專利名稱：聚芳族鈉通道阻斷劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鈉通道阻斷劑。本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明這些鈉通道阻斷劑的多種治 療方法。
背景技術(shù)：
在環(huán)境和機體之間界面的粘膜表面上發(fā)展出了許多“固有防御”，即保護性機制。 這樣的固有防御的主要形式是用液體清潔這些表面。通常，粘膜表面上液體層的量反映出 上皮液體分泌和上皮液體吸收之間的平衡，所述上皮液體分泌常反映出與水(和抗衡陽離 子(cation counter ion))相結(jié)合的陰離子(Cl_和/或HC03_)的分泌，所述上皮液體吸收 常反映出與水和抗衡陰離子(Cl—和/或HC03-)相結(jié)合的Na+的吸收。粘膜表面的許多疾 病都是由于分泌(太少)和吸收(相對太多)之間失衡導(dǎo)致粘膜表面上產(chǎn)生保護性液體太 少而引起的。以這些粘膜功能障礙為特征的有缺陷的鹽轉(zhuǎn)運過程存在于所述粘膜表面的上 皮層。一種補充粘膜表面上保護性液體層的方法是通過阻斷Na+通道和液體吸收來“重 新平衡”所述系統(tǒng)。介導(dǎo)Na+和液體吸收的限速步驟的上皮蛋白是上皮Na+通道(ENaC)。 ENaC位于上皮細胞的表面頂端，即粘膜表面_環(huán)境界面。因此，要抑制ENaC介導(dǎo)的Na+和 液體吸收，就必須將阿米洛利類ENaC阻斷劑(其從ENaC的胞外結(jié)構(gòu)域進行阻斷)遞送至 粘膜表面，并且重要地是使其保留在該位點，以實現(xiàn)治療用途。本發(fā)明描述了以粘膜表面上 液體太少為特征的疾病和治療這些疾病所需的“表面”(“opical”)鈉通道阻斷劑，該阻斷 劑被設(shè)計成顯示出效力增加、粘膜吸收減少和ENaC解離(“分離”或脫離)減慢。慢性阻塞性肺病的特征是氣道表面脫水和粘液分泌物潴留在肺內(nèi)。這些疾病的實 例包括囊性纖維化、慢性支氣管炎和原發(fā)性或繼發(fā)性纖毛運動障礙。在美國，這些疾病影響 約1500萬患者，是第六大死亡原因。以潴留的粘液分泌積聚為特征的其它氣道疾病或肺病 包括竇炎(sinusitis)(與上呼吸道感染相關(guān)的副鼻竇的炎癥)和肺炎。慢性支氣管炎(CB)包括最常見的致死遺傳形式的慢性支氣管炎，即囊性纖維化 (CF)，其為反映出身體無法從肺中正常清除粘液的疾病，最終會產(chǎn)生慢性氣道感染。在正常 肺中，抵抗慢性肺內(nèi)氣道感染(慢性支氣管炎)的主要防御是由從支氣管的氣道表面連續(xù) 清除粘液而介導(dǎo)的。在健康者中，該功能可從肺內(nèi)有效地除去可能有害的毒素和病原體。 最新數(shù)據(jù)表明，在CB和CF中，初始問題即“基本缺陷”都是無法從氣道表面清除粘液。無 法清除粘液反映出氣道表面上液體和粘蛋白的量之間的失衡。該“氣道表面液體”(ASL) 主要由比例類似于血漿(即等滲的)的鹽和水組成。粘蛋白大分子組織成邊界明確的“粘
18液層”，其通常捕獲吸入的細菌，并通過纖毛的運動運送出肺，所述纖毛在被稱為“纖毛周圍 液”(“periciliary liquid”)(PCL)的水樣低粘度溶液中擺動。在疾病狀態(tài)下，存在著氣 道表面上粘液(如ASL)的量的失衡。這導(dǎo)致ASL相對減少，其導(dǎo)致粘液濃縮、PCL的潤滑活 性降低和無法通過纖毛活動將粘液清除至口腔。粘液從肺中機械性清除的減少會導(dǎo)致細菌 長期定殖在粘附于氣道表面的粘液中。正是由于細菌的長期滯留、局部抗微生物物質(zhì)無法 長期殺死粘液捕獲的細菌以及機體對這類表面感染的繼發(fā)慢性炎癥應(yīng)答，導(dǎo)致了 CB和CF 的綜合征。在美國，目前有此病患的人群為1200萬名患有獲得性(主要來自香煙煙霧暴露) 形式的慢性支氣管炎的患者和約3萬患有遺傳形式的囊性纖維化的患者。在歐洲，有大約 相同數(shù)目的這兩類人群。在亞洲，CF的發(fā)病率低，但CB的發(fā)病率高，同世界上的其它地區(qū) 一樣，正在不斷增加。目前，對于在引起這些疾病的基礎(chǔ)缺陷的水平上特異性治療CB和CF之產(chǎn)品的醫(yī) 學(xué)需求遠未得到滿足。目前針對慢性支氣管炎和囊性纖維化的治療集中于治療這些疾病的 癥狀和/或晚期效應(yīng)。因此，對于慢性支氣管炎而言，β "激動劑、吸入類固醇、抗膽堿能藥 和口服茶堿類以及磷酸二酯酶抑制劑都在開發(fā)中。然而，這些藥物中沒有一種能有效地治 療無法從肺中清除粘液的基本問題。類似地，在囊性纖維化中，使用相同治療譜的藥物。這 些策略已經(jīng)得到最新策略和使用吸入式抗生素(“Τ0ΒΙ”)的補充，所述最新策略被設(shè)計成 通過嗜中性粒細胞清除沉積在CF肺中的DNA( “Pulm0Zyme”;Genentech)，其嘗試殺死粘附 生長于粘液物質(zhì)中的細菌但無效，所述吸入式抗生素被設(shè)計成增強肺自身的殺傷機制以清 除粘附的粘液細菌斑。機體的一般原理是如果在粘液滯留/阻塞的情況下不治療最初的 損傷，細菌感染就會變成慢性的并且對抗微生物治療的抗性逐漸增強。因此，對于CB和CF 兩種肺病來說主要未滿足的治療需求是將氣道粘液再水化(即恢復(fù)/擴大ASL的體積)和 促進其與細菌一起從肺中清除的有效方法。R. C. Boucher在美國專利6，264，975中描述了用于水化粘膜表面的吡嗪?；?(pyrazinoylguanidine)鈉通道阻斷劑。這些化合物是有效的，其代表為眾所周知的利尿劑 阿米洛利(amiloride)、苯扎米爾(benzamil)和非那米爾(phenamil)。然而，這些化合物 具有明顯的缺點，即它們(1)是相對無效的，這很重要，因為可被肺吸入的藥物的質(zhì)量有 限；(2)被快速吸收，這限制了藥物在粘膜表面上的半衰期；和(3)可與ENaC自由解離。這 些熟知利尿藥所表現(xiàn)出的這些缺點加在一起導(dǎo)致化合物的水化粘膜表面之治療益處的功 效不足和/或在粘膜表面上的有效半衰期不足。R. C. Boucher在美國專利No. 6，926，911中提出使用相對無效的鈉通道阻斷劑比 如阿米洛利與滲透質(zhì)(osmolyte) —起來治療氣道疾病。這一組合沒有給出相對于任一種 單獨治療的實際優(yōu)點，并且在臨床上是無用的，參見Donaldson等人的N Eng J Med2006 ； 353 :241-250。發(fā)現(xiàn)阿米洛利阻斷氣道的滲透性，并抵消了同時使用高滲鹽水和阿米洛利的 可能益處。Anderson的美國專利No. 5，817，028描述了一種通過吸入甘露醇來激發(fā)對象氣道 變窄(用于評價對哮喘的敏感性)和/或誘導(dǎo)對象痰液的方法。其提議相同的技術(shù)可用于 誘導(dǎo)痰液和促進粘膜纖毛清除。提議的物質(zhì)包括氯化鈉、氯化鉀、甘露醇和葡萄糖。顯然，所需要的是更有效地恢復(fù)從CB/CF患者的肺中清除粘液的藥物。這些新療法的價值將反映在改善CF和CB兩類人群的生活質(zhì)量和生存時間上。機體上和機體內(nèi)的其它粘膜表面顯示出其表面上保護性表面液體在正常生理學(xué) 上的細微差異，但是疾病的病理生理學(xué)則反映出共同的問題，即保護性表面液體太少。例 如，在口腔干燥(口干)中，盡管Na+(ENaC)轉(zhuǎn)運持續(xù)介導(dǎo)從口腔吸收液體，但是由于腮 腺、舌下腺和下頌下腺不能分泌液體，導(dǎo)致口腔中液體耗盡。類似地，干燥性角膜結(jié)膜炎 (keratoconjunctivitis sica)(干眼)是由于淚腺不能分泌液體而結(jié)膜表面上卻持續(xù)存 在Na+依賴性液體吸收而引起的。在鼻竇炎(rhinosinusitis)中，如同在CB中一樣，存在粘 蛋白分泌和ASL相對消耗之間的不平衡。最后，在胃腸道中，在近端小腸中不能分泌Cl—(和 液體)加之回腸末端Na+(和液體)吸收增加導(dǎo)致遠端腸梗阻綜合征(DIOS)。在老年患者 中，降結(jié)腸中Na+(和體積)吸收過量產(chǎn)生便秘和憩室炎。五千萬美國人和數(shù)以億計的全世界其他人患有高血壓以及導(dǎo)致充血性心力衰竭 和死亡率增加的繼發(fā)性后遺癥(subsequent sequale)。其是西方世界人群的主要殺手，存 在治療這些疾病的新藥的需要。因此，另外，本發(fā)明的一些新的鈉通道阻斷劑可以設(shè)計成 靶向腎臟，因而，它們可用作治療高血壓、充血性心力衰竭(CHF)和其他心血管疾病的利尿 劑。這些新的試劑可以單獨使用，或者與β-阻斷劑、ACE抑制劑、HMGCoA還原酶抑制劑、鈣 離子通道阻斷劑及其它心血管藥劑組合使用。發(fā)明簡述本發(fā)明的一個目的是提供與已知化合物相比更有效和/或從粘膜表面吸收較不 迅速、和/或可逆性較小的化合物。本發(fā)明的另一個目的是提供與化合物(比如阿米洛利(amilorde)、苯扎米爾和非 那米爾)相比更有效和/或吸收較不迅速和/或顯示出較小可逆性的化合物。因此，與已 知的化合物相比，所述化合物將提供在粘膜表面上延長的藥效半衰期。本發(fā)明的另一個目的是提供具有下述性質(zhì)的化合物(1)與已知的化合物相比， 從粘膜表面特別是氣道表面的吸收較不迅速；和(2)當在施用至粘膜表面后從粘膜表面吸 收時，其在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成其代謝衍生物，與施用的母體化合物相比，該代謝衍生物阻斷鈉通道 的功效降低。本發(fā)明的另一個目的是提供與化合物比如阿米洛利、苯扎米爾和非那米爾相比， 更有效和/或吸收較不迅速和/或顯示出較小可逆性的化合物。因此，與前述化合物相比， 這樣的化合物將提供在粘膜表面上延長的藥效半衰期。本發(fā)明的另一個目的是提供靶向腎臟用于治療心血管疾病的化合物。本發(fā)明的另一個目的是提供利用如上所述化合物的藥理學(xué)性質(zhì)的治療方法。特別地，本發(fā)明的一個目的是提供依賴于再水化粘膜表面的治療方法。特別地，本發(fā)明的一個目的是提供治療心血管疾病的方法。本發(fā)明的目的可以用式⑴化合物代表的一類吡嗪?；?(pyrazinoylguanidine) 實現(xiàn)
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權(quán)利要求
式(I)代表的化合物及其外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物、假多晶型物和可藥用鹽，其中X為氫、鹵素、三氟甲基、低級烷基、未取代或取代的苯基、低級烷基 硫基、苯基 低級烷基 硫基、低級烷基 磺?；虮交?低級烷基 磺酰基；Y為氫、羥基、巰基、低級烷氧基、低級烷基 硫基、鹵素、低級烷基、未取代或取代的單核芳基，或 N(R2)2；R1為氫或低級烷基；每個R2獨立地為 R7、 (CH2)m OR8、 (CH2)m NR7R10、 (CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n CH2OR8、 (CH2CH2O)m R8、 (CH2CH2O)m CH2CH2NR7R10、 (CH2)n C(＝O)NR7R10、 (CH2)n (Z)g R7、 (CH2)m NR10 CH2(CHOR8)(CHOR8)n CH2OR8、 (CH2)n CO2R7或R3和R4各自獨立地為氫、低級烷基、羥基 低級烷基、苯基、(苯基) 低級烷基、(鹵代苯基) 低級烷基、((低級烷基)苯基) 低級烷基、((低級烷氧基)苯基) 低級烷基、(萘基) 低級烷基或(吡啶基) 低級烷基，或者式A或式B代表的基團，前提是R3和R4中至少一個是式A或式B代表的基團；式A (C(RL)2)o x (C(RL)2)pA1式B (C(RL)2)o x (C(RL)2)pA2A1是被至少一個R5所取代的C7 C15元芳香族碳環(huán)，并且其余取代基為R6；A2是被至少一個R5所取代的七至十五元芳香族雜環(huán)，并且其余取代基為R6，其中所述芳香族雜環(huán)包含1 4個選自O(shè)、N和S的雜原子；每個RL獨立地為 R7、 (CH2)n OR8、 O (CH2)m OR8、 (CH2)n NR7R10、 O (CH2)m NR7R10、 (CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n CH2OR8、 O (CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n CH2OR8、 (CH2CH2O)m R8、 O (CH2CH2O)m R8、 (CH2CH2O)m CH2CH2NR7R10、 O (CH2CH2O)m CH2CH2NR7R10、 (CH2)n C(＝O)NR7R10、 O (CH2)m C(＝O)NR7R10、 (CH2)n (Z)g R7、 O (CH2)m 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CONR7COR13、 (CH2)n CONR7CO2R13、 (CH2)n (Z)g CONR7CO2R13、 Het (CH2)m (Z)g CONR7CO2R13、 (CH2)n NR10 (CH2)m(CHOR8)n CONR7CO2R13、 Het (CH2)m NR10 (CH2)m(CHOR8)n CO NR7CO2R13、 (CH2)n (CHOR8)m CONR7CO2R13、 Het (CH2)m (CHOR8)m CONR7CO2R13、 (CH2)n (CHOR8)m (Z)g CONR7CO2R13、 Het (CH2)n (CHOR8)m (Z)g CONR7CO2R13、 (CH2)n (Z)g (CH2)mCONR7CO2R13、 Het (CH2)n (Z)g (CH2)mCONR7CO2R13、 (CH2)n (Z)g (CHOR8)m (Z)g CONR7CO2R13、 Het (CH2)n (Z)g (CHOR8)m (Z)g CONR7CO2R13、 (CH2)n NH C(＝NR13) NR13R13、 Het (CH2)m NH C(＝NR13) NR13R13、 (CH2)n (Z)g NH C(＝NR13) NR13R13、 Het (CH2)m (Z)g NH C(＝NR13) NR13R13、 (CH2)n NR10 (CH2)m(CHOR8)n NH C(＝NR13) NR13R13、 Het (CH2)m NR10 (CH2)m(CHOR8)n NH C(＝NR13) NR13R13、 (CH2)n (CHOR8)m NH C(＝NR13) NR13R13、 Het (CH2)m (CHOR8)m NH C(＝NR13) NR13R13、 (CH2)n (CHOR8)m (Z)g NH C(＝NR13) NR13R13、 Het (CH2)n (CHOR8)m (Z)g NH C(＝NR13) NR13R13、 (CH2)n (Z)g (CH2)mNH C(＝NR13) NR13R13、 Het (CH2)n (Z)g (CH2)mNH C(＝NR13) NR13R13、 (CH2)n (Z)g (CHOR8)m (Z)g NH C(＝NR13) NR13R13、 Het (CH2)n (Z)g (CHOR8)m (Z)g NH C(＝NR13) NR13R13、 (CH2)n C(＝NR13) NR13R13、Het (CH2)m C(＝NH) NR13R13、 (CH2)n (Z)g C(＝NH) NR13R13、Het (CH2)m (Z)g C(＝NH) NR13R13、 (CH2)n NR10 (CH2)m(CHOR8)n C(＝NR13) NR13R13、Het (CH2)m NR10 (CH2)m(CHOR8)n C(＝NR13) NR13R13、 (CH2)n (CHOR8)m C(＝NR13) NR13R13、 Het (CH2)m (CHOR8)m C(＝NR13) NR13R13、 (CH2)n (CHOR8)m (Z)g C(＝NR13) NR13R13、 Het (CH2)n (CHOR8)m (Z)g C(＝NR13) NR13R13、 (CH2)n (Z)g (CH2)m C(＝NHC(＝NR13) NR13R13、Het (CH2)n (Z)g (CH2)m C(＝N R13) NR13R13、 (CH2)n (Z)g (CHOR8)m (Z)g C(＝NR13) NR13R13、 Het (CH2)n (Z)g (CHOR8)m (Z)g C(＝NR13) NR13R13、 (CH2)n NR12R12、 O (CH2)m NR12R12、 O (CH2)n NR12R12、 O (CH2)m(Z)gR12、 (CH2)nNR11R11、 O (CH2)mNR11R11、 (CH2)n (Z)g (CH2)m NR10R10、 O (CH2)m (Z)g (CH2)m NR10R10、 (CH2CH2O)m CH2CH2NR12R12、 O (CH2CH2O)m CH2CH2NR12R12、 (CH2)n (C＝O)NR12R12、 O (CH2)m (C＝O)NR12R12、 O (CH2)m (CHOR8)mCH2NR10 (Z)g R10、 (CH2)n (CHOR8)mCH2 NR10 (Z)g R10、 (CH2)nNR10 O(CH2)m(CHOR8)nCH2NR10 (Z)g R10、 O(CH2)m NR10 (CH2)m (CHOR8)nCH2NR10 (Z)g R10、 (Het) (CH2)m OR8、 (Het) (CH2)m NR7R10、 (Het) (CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n CH2OR8、 (Het) (CH2CH2O)m R8、 (Het) (CH2CH2O)m CH2CH2NR7R10、 (Het) (CH2)m C(＝O)NR7R10、 (Het) (CH2)m (Z)g R7、 (Het) (CH2)m NR10 CH2(CHOR8)(CHOR8)n CH2OR8、 (Het) (CH2)m CO2R7、 (Het) (CH2)m NR12R12、 (Het) (CH2)n NR12R12、 (Het) (CH2)m (Z)gR12、 (Het) (CH2)mNR11R11、 (Het) (CH2)m (Z)g (CH2)m NR10R10、 (Het) (CH2CH2O)m CH2CH2NR12R12、 (Het) (CH2)m (C＝O)NR12R12、 (Het) (CH2)m (CHOR8)mCH2NR10 (Z)g R10、 (Het) (CH2)m NR10 (CH2)m (CHOR8)nCH2NR10 (Z)g R10、 (CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n CH2OR8、 O (CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n CH2OR8、 (CH2)n NR10 CH2(CHOR8)(CHOR8)n CH2OR8、 O (CH2)m NR10 CH2(CHOR8)(CHOR8)n CH2OR8、Link (CH2)n CAP、Link (CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n CAP、Link (CH2CH2O)m CH2 CAP、Link (CH2CH2O)m CH2CH2 CAP、Link (CH2)n (Z)g CAP、Link (CH2)n(Z)g (CH2)m CAP、Link (CH2)n NR13 CH2(CHOR8)(CHOR8)n CAP、Link (CH2)n (CHOR8)mCH2 NR13 (Z)g CAP、Link (CH2)nNR13 (CH2)m(CHOR8)nCH2NR13 (Z)g CAP、 Link (CH2)m (Z)g (CH2)m CAP、Link NH C(＝O) NH (CH2)m CAP、Link (CH2)m C(＝O)NR13 (CH2)m C(＝O)NR10R10、Link (CH2)m C(＝O)NR13 (CH2)m CAP、Link (CH2)m C(＝O)NR11R11、Link (CH2)m C(＝O)NR12R12、Link (CH2)n (Z)g (CH2)m (Z)g CAP、Link (Z)g (CH2)m Het (CH2)m CAP、Link (CH2)n CR11R11 CAP、Link (CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n CR11R11 CAP、Link (CH2CH2O)m CH2 CR11R11 CAP、Link (CH2CH2O)m CH2CH2 CR11R11 CAP、Link (CH2)n (Z)g CR11R11 CAP、Link (CH2)n(Z)g (CH2)m CR11R11 CAP、Link (CH2)n NR13 CH2(CHOR8)(CHOR8)n CR11R11 CAP、Link (CH2)n (CHOR8)mCH2 NR13 (Z)g CR11R11 CAP、Link (CH2)nNR13 (CH2)m(CHOR8)nCH2NR13 (Z)g CR11R11 CAP、Link (CH2)m (Z)g (CH2)m CR11R11 CAP、Link NH C(＝O) NH (CH2)m CR11R11 CAP、Link (CH2)m C(＝O)NR13 (CH2)m CR11R11 CAP、Link (CH2)n (Z)g (CH2)m (Z)g CR11R11 CAP或Link (Z)g (CH2)m Het (CH2)m CR11R11 CAP；每個R6獨立地為R5、 R7、 OR11、 N(R7)2、 (CH2)m OR8、 O (CH2)m OR8、 (CH2)n NR7R10、 O (CH2)m NR7R10、 (CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n CH2OR8、 O (CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n CH2OR8、 (CH2CH2O)m R8、 O (CH2CH2O)m R8、 (CH2CH2O)m CH2CH2NR7R10、 O (CH2CH2O)m CH2CH2NR7R10、 (CH2)n C(＝O)NR7R10、 O (CH2)m C(＝O)NR7R10、 (CH2)n (Z)g R7、 O (CH2)m (Z)g R7、 (CH2)n NR10 CH2(CHOR8)(CHOR8)n CH2OR8、 O (CH2)m NR10 CH2(CHOR8)(CHOR8)n CH2OR8、 (CH2)n CO2R7、 O (CH2)m CO2R7、 OSO3H、 O 葡糖苷酸、 O 葡萄糖、其中當兩個R6為 OR11且彼此相鄰位于芳香族碳環(huán)或芳香族雜環(huán)上時，這兩個OR11可形成亞甲基二氧基；每個R7獨立地為氫、低級烷基、苯基、取代的苯基或 CH2(CHOR8)m CH2OR8；每個R8獨立地為氫、低級烷基、 C(＝O) R11、葡糖苷酸、2 四氫吡喃基或每個R9獨立地為 CO2R7、 CON(R7)2、 SO2CH3、 C(＝O)R7、 CO2R13、 CON(R13)2、 SO2CH2R13或 C(＝O)R13；每個R10獨立地為 H、 SO2CH3、 CO2R7、 C(＝O)NR7R9、 C(＝O)R7或 CH2 (CHOH)n CH2OH；每個Z獨立地為 (CHOH) 、 C(＝O) 、 (CHNR7R10) 、 (C＝NR10) 、 NR10 、 (CH2)n 、 (CHNR13R13) 、 (C＝NR13) 或 NR13 ；每個R11獨立地為氫、低級烷基、苯基低級烷基或取代的苯基低級烷基；每個R12獨立地為 SO2CH3、 CO2R7、 C(＝O)NR7R9、 C(＝O)R7、 CH2(CHOH)n CH2OH、 CO2R13、 C(＝O)NR13R13或 C(＝O)R13；每個R13獨立地為R7、R10、 (CH2)m NR7R10、 (CH2)m NR7R7、 (CH2)m NR11R11、 (CH2)m (NR11R11R11)+、 (CH2)m (CHOR8)m (CH2)mNR11R11、 (CH2)m (CHOR8)m (CH2)mNR7R10、 (CH2)m NR10R10、 (CH2)m (CHOR8)m (CH2)m (NR11R11R11)+、 (CH2)m (CHOR8)m (CH2)mNR7R7、前提是在結(jié)構(gòu)部分 NR13R13中，兩個R13與它們所連接的氮一起可任選地形成選自下述的環(huán)每個V獨立地為 (CH2)m NR7R10、 (CH2)m NR7R7、 (CH2)m (NR11R11R11)+、 (CH2)n (CHOR8)m (CH2)mNR7R10、 (CH2)n NR10R10 (CH2)n (CHOR8)m (CH2)mNR7R7、 (CH2)n (CHOR8)m (CH2)m (NR11R11R11)+，前提是當V直接連接到氮原子時，則V也可以獨立地為R7、R10或(R11)2；每個R14獨立地為H、R12、 (CH2)n SO2CH3、 (CH2)n CO2R13、 (CH2)n C(＝O)NR13R13、 (CH2)n C(＝O)R13、 (CH2)n (CHOH)n CH2OH、 NH (CH2)n SO2CH3、NH (CH2)n C(＝O)R11、NH C(＝O) NH C(＝O)R11、 C(＝O)NR13R13、 OR11、 NH (CH2)n R10、 Br、 Cl、 F、 I、SO2NHR11、 NHR13、 NH C(＝O) NR13R13、 (CH2)n NHR13或 NH (CH2)n C(＝O) R13；每個g獨立地為1至6的整數(shù)；每個m獨立地為1至7的整數(shù)；每個n獨立地為0至7的整數(shù)；每個 Het 獨立地為 N(R7) 、 N(R10) 、 S 、 SO 、 SO2 、 O 、 SO2NH 、 NHSO2 、 NR7CO 、 CONR7 、 N(R13) 、 SO2NR13 、 NR13CO 或 CONR13 ；每個Link獨立地為 O 、 (CH2)n 、 O(CH2)m 、 NR13 C(＝O) NR13 、 NR13 C(＝O) (CH2)m 、 C(＝O)NR13 (CH2)m、 (CH2)n (Z)g (CH2)n 、 S 、 SO 、 SO2 、 SO2NR7 、 SO2NR10 或 Het ；每個CAP獨立地為噻唑烷二酮、噁唑烷二酮、 雜芳基 C(＝O)NR13R13、雜芳基 W、 CN、 O C(＝S)NR13R13、 (Z)gR13、 CR10((Z)gR13)((Z)gR13)、 C(＝O)OAr、 C(＝O)NR13Ar、咪唑啉、四唑、四唑酰胺、 SO2NHR13、 SO2NH C(R13R13) (Z)g R13、環(huán)狀糖或低聚糖、環(huán)狀氨基糖、低聚糖、 CR10( (CH2)m R9)( (CH2)m R9)、 N( (CH2)m R9)( (CH2)m R9)、 NR13( (CH2)m CO2R13)、每個Ar獨立地為苯基、取代苯基，或者是雜芳基，其中所述取代苯基的取代基為1 3個獨立地選自下述的取代基OH、OCH3、NR13R13、Cl、F和CH3；和每個W獨立地為噻唑烷二酮、噁唑烷二酮、雜芳基 C(＝O)NR13R13、 CN、 O C(＝S)NR13R13、 (Z)gR13、 CR10((Z)gR13)((Z)gR13)、 C(＝O)OAr、 C(＝O)NR13Ar、咪唑啉、四唑、四唑酰胺、 SO2NHR13、 SO2NH C(R13R13) (Z)g R13、環(huán)狀糖或低聚糖、環(huán)狀氨基糖、低聚糖、前提是當任一個 CHOR8 或 CH2OR8基團相對于彼此位于1，2 或1，3 位時，則R8基團可以任選地一起形成環(huán)狀單 或二 取代的1，3 二氧環(huán)己環(huán)或1，3 二氧環(huán)戊烷。FPA00001207558800011.tif,FPA00001207558800012.tif,FPA00001207558800021.tif,FPA00001207558800031.tif,FPA00001207558800061.tif,FPA00001207558800062.tif,FPA00001207558800071.tif,FPA00001207558800081.tif,FPA00001207558800082.tif,FPA00001207558800091.tif,FPA00001207558800101.tif,FPA00001207558800111.tif,FPA00001207558800121.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其由式II或式III表示
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物或其可藥用鹽，其中A1的C7-C15元芳香族碳環(huán)選自茚 基、萘基、1，2_ 二氫萘基、1，2，3，4-四氫萘基、蒽基、芴基、菲基、奧基、環(huán)庚-1，3，5-三烯基 或5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的化合物或其可藥用鹽，其中A2的七至十五元芳香族雜 環(huán)選自吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基、2，3_二氫苯并[b]呋喃基、 苯并[b]噻吩基、2，3-二氫苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉 基、1，2，3，4-四氫喹啉基、3，4- 二氫-2H-苯并吡喃基、3，4- 二氫-2H-苯并噻喃基、異喹啉 基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8_萘啶基、蝶啶基、卡唑基、吖啶基、吩嗪基、盼 噻嗪基、吩噁嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、IH-氮雜革基、5H-二苯并[b，f]氮雜革 基或10，11- 二氫-5H- 二苯并[b，f]氮雜革基。
5.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物或其可藥用鹽，其中A1或A2由下式表示或
6.
7.權(quán)利要求1-6中任一項的化合物或其可藥用鹽，其中一個Q為C-R5且其余的Q為 C-H或氮原子。
8.權(quán)利要求1-7中任一項的化合物或其可藥用鹽，其中A1由下式表示
9.權(quán)利要求1-8中任一項的化合物或其可藥用鹽，其中R5為 -0H,
10.權(quán)利要求1-9中任一項的化合物或其可藥用鹽，其中R5為
11.權(quán)利要求1-10中任一項的化合物或其可藥用鹽，其中 Xjj^Rln R3各自為氫；R4由式A1表示；A1為萘基或1，2，3，4_四氫萘基，其被一個R5基團取代并且其余的取代基為氫； 每個鏟基團為氫； χ為單鍵；和 O禾口 P的禾口為2至Ij 6。
12.權(quán)利要求11的化合物或其可藥用鹽，其中R5為 -0H,-O-(CH2)m(Z)gR12,-Het-(CH2) m-NH-C( = NR13) -NR13R13,-Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2) mNH-C( = NR13) -NR13R13,-Link- (CH2) m- (Z) g- (CH2) m_CAP，-Link- (CH2) ^CR11R1'-CAP,-Het-(CH2)m-CONR13R13,-(CH2)n-NR12R12,-O-(CH2)mNR11R11,
13.權(quán)利要求11的化合物或其可藥用鹽，其中R5為-O-CH2- (CHOH) -CH2OH, -OH、-0- (CH2) 3NH2、-O-(CH2)m-Nffi-(R
14.權(quán)利要求1-13中任一項的化合物或其可藥用鹽，其由下式表示
15.權(quán)利要求1-13中任一項的化合物或其可藥用鹽，其由下式表示
16.權(quán)利要求1-15中任一項的化合物，其為與無機酸或有機酸形成的酸加成鹽，所 述無機酸或有機酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、馬來 酸、富馬酸、葡糖酸、檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、丹寧酸、棕櫚酸、藻酸、聚谷氨酸、 萘磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸、丙二酸、磺基水楊酸、乙醇酸、2_羥 基-3-萘甲酸、雙羥萘酸、水楊酸、硬脂酸、鄰苯二甲酸、扁桃酸和乳酸。
17.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-15中任一項的化合物或其可藥用鹽以及可藥 用載體。
18.一種組合物，其包含權(quán)利要求1-15中任一項的化合物或其可藥用鹽；和P2Y2受體激動劑。
19.一種組合物，其包含權(quán)利要求1-15中任一項的化合物或其可藥用鹽；和支氣管擴張藥。
20.一種促進粘膜表面水化的方法，包括向?qū)ο蟮恼衬け砻媸┯糜行Я康臋?quán)利要求1-15中任一項的化合物或其可藥用鹽。
21.一種阻斷鈉通道的方法，包括使鈉通道與有效量的權(quán)利要求1-15中任一項的化合物或其可藥用鹽相接觸。
22.—種治療慢性支氣管炎、治療支氣管擴張、治療囊性纖維化、治療竇炎、治療陰道干 燥、治療干眼、促進眼部水化、促進角膜水化、促進粘膜表面粘液清除、治療舍格倫病、治療 遠端腸梗阻綜合征、治療干皮病、治療食管炎、治療口干、治療鼻脫水、治療呼吸機誘導(dǎo)的肺 炎、治療哮喘、治療原發(fā)性纖毛運動障礙、治療中耳炎、出于診斷目的誘導(dǎo)痰液、治療慢性阻 塞性肺病、治療肺氣腫、治療肺炎、治療便秘、治療慢性憩室炎、治療鼻竇炎、治療高血壓、降 低血壓、治療水腫、促進利尿、促進尿鈉排泄和/或促進尿鹽排泄的方法，包括向有此需要的人施用有效量的權(quán)利要求1-15中任一項的化合物或其可藥用鹽。
23.一種治療通過增加粘膜纖毛清除或粘膜水化而得到改善的疾病的方法，包括向需 要增加粘膜纖毛清除或粘膜水化的人施用有效量的滲透質(zhì)和權(quán)利要求1-15中任一項的化 合物或其可藥用鹽。
24.一種治療以下疾病的方法慢性支氣管炎、支氣管擴張、囊性纖維化、竇炎、呼吸機 誘導(dǎo)的肺炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、肺氣腫、肺炎或鼻竇炎，包括向有此需要的人施用有效量的權(quán)利要求1-15中任一項的化合物或其可藥用鹽。
25.權(quán)利要求22-24中任一項的方法，其中在施用所述滲透質(zhì)之前施用所述化合物或 其可藥用鹽。
26.權(quán)利要求22-24中任一項的方法，其中在施用所述滲透質(zhì)的同時施用所述化合物 或其可藥用鹽。
27.權(quán)利要求22-24中任一項的方法，其中在施用所述滲透質(zhì)之后施用所述化合物或其可藥用鹽。
28.權(quán)利要求22-24中任一項的方法，其中所述滲透質(zhì)是高滲鹽水或甘露醇。
29.權(quán)利要求22-24中任一項的方法，其中所述滲透質(zhì)是以可吸入尺寸的微粉化顆粒 遞送的氯化鈉。
30.權(quán)利要求22-24中任一項的方法，其中利用能將制劑遞送至鼻道或肺氣道的裝置 通過氣霧化來施用有效量的滲透質(zhì)和權(quán)利要求1-15中任一項的化合物或其可藥用鹽，其 中所述氣霧劑具有可吸入尺寸。
31.一種組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽和滲透活性化合物。
32.—種誘導(dǎo)痰液的方法，包括向需要增加粘膜纖毛清除或粘膜水化的人施用有效量 的滲透質(zhì)和權(quán)利要求1-15中任一項的化合物或其可藥用鹽。
33.一種預(yù)防、暴露后預(yù)防、預(yù)防性或治療性治療由病原體引起的疾病或病癥的方法，包括向需要增加粘膜纖毛清除或粘膜水化的人施用有效量的權(quán)利要求1-15中任一項的化 合物或其可藥用鹽。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述病原體為炭疽或鼠疫。
35.下式代表的化合物
36.權(quán)利要求35之化合物的甲磺酸鹽形式。
37.權(quán)利要求35的化合物。其為
38.
39.權(quán)利要求38的組合物，其中所述化合物為權(quán)利要求36或37的化合物。
40.一種治療以下疾病的方法慢性支氣管炎、支氣管擴張、囊性纖維化、竇炎、呼吸機 誘導(dǎo)的肺炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、肺氣腫、肺炎或鼻竇炎，包括向有此需要的人施用有效 量的權(quán)利要求35的化合物或其可藥用鹽。
41.權(quán)利要求40的方法，其中所述化合物是權(quán)利要求36或37的化合物。
42.一種治療慢性支氣管炎的方法，包括向有此需要的人施用有效量的權(quán)利要求35的 化合物或其可藥用鹽。
43.一種治療支氣管擴張的方法，包括向有此需要的人施用有效量的權(quán)利要求35的化 合物或其可藥用鹽。
44.一種治療囊性纖維化的方法，包括向有此需要的人施用有效量的權(quán)利要求35的化 合物或其可藥用鹽。
45.一種治療哮喘的方法，包括向有此需要的人施用有效量的權(quán)利要求35的化合物或 其可藥用鹽。
46.一種治療慢性阻塞性肺病的方法，包括向有此需要的人施用有效量的權(quán)利要求35 的化合物或其可藥用鹽。
47.一種治療肺氣腫的方法，包括向有此需要的人施用有效量的權(quán)利要求35的化合物 或其可藥用鹽。
全文摘要
提供了下式(I)代表的聚芳族鈉通道阻斷劑其中結(jié)構(gòu)變量如本文中所定義。本發(fā)明還包括多種組合物、組合和使用本發(fā)明這些鈉通道阻斷劑的治療方法。
文檔編號A61K31/55GK101951913SQ200980106218
公開日2011年1月19日 申請日期2009年2月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月26日
發(fā)明者邁克爾·R·約翰遜 申請人:帕里昂科學(xué)公司