專利名稱：：用于治療疼痛和/或炎癥的α-腎上腺素能受體激動劑的制作方法用于治療疼痛和/或炎癥的α-腎上腺素能受體激動劑本申請要求于2008年4月18日提交的、名稱為“ClonidineFormulationsInABiodegradabIePoIymerCarrier(生物可降解聚合物載體中的可樂定制劑)”的美國臨時專利申請第61/046,201號；2009年1月22日提交的、名稱為“AlphaAdrenergicReceptorAgonistsForTreatmentOfPainAnd/OrInfIammation(用于治療疼痛禾口/或炎癥白勺α-腎上腺素能受體激動劑)，，的美國臨時專利申請第61/146,479號；和2009年4月15曰提交白勺、名稱為“AlphaAdrenergicReceptorAgonistsForTreatmentOfPaiηAnd/OrInflammation(用于治療疼痛和/或炎癥的α_腎上腺素能受體激動劑)”的美國專利申請第12/424,271號的申請日權(quán)益。這些整體公開因此通過參考并入本公開。
背景技術(shù)：
：當痛覺受體的游離神經(jīng)末梢受到機械、熱、化學或其它傷害性刺激時，通常會經(jīng)歷疼痛。這些痛覺受體能夠沿著傳入神經(jīng)元傳遞信號至中樞神經(jīng)系統(tǒng)然后傳遞至大腦。當人感覺疼痛時，大量問題中的任一種或多種可與這種感覺相關(guān)，其包括但不限于機能降低、活動減少、睡眠型式并發(fā)癥以及生活質(zhì)量降低。疼痛的起因包括但不限于炎癥、損傷、疾病、肌肉應(yīng)激、神經(jīng)病事件或綜合癥發(fā)作以及可源自手術(shù)或不利的物理、化學或熱事件或源自生物制劑感染的損傷。當組織被損害時，許多內(nèi)源性疼痛誘導物質(zhì)例如緩激肽和組胺可從損傷組織釋放。疼痛誘導物質(zhì)可以與受體在感覺神經(jīng)末梢結(jié)合并因此引發(fā)傳入疼痛信號。在初級感覺傳入神經(jīng)元激活之后，投射神經(jīng)元可能被激活。這些神經(jīng)元經(jīng)由脊髓丘腦束攜帶信號到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的高級部分。一種已知的治療疼痛的藥物種類是類罌粟堿。這類化合物被公認為是控制疼痛如術(shù)后疼痛的最有效藥物類型之一。遺憾的是，因為類罌粟堿被全身給藥，因此相關(guān)的副作用引起顯著關(guān)注，其包括使患者致殘、抑制呼吸系統(tǒng)、便秘以及精神行為影響諸如鎮(zhèn)靜和精神愉快，從而對康復和運動恢復造成障礙。因此，醫(yī)師通常將類罌粟堿給藥限于手術(shù)后首個24小時內(nèi)。因此，使用在手術(shù)部位傳遞直接的局部的疼痛控制的非麻醉性藥物將是優(yōu)選的。醫(yī)藥行業(yè)已知的一種藥物類型是α-腎上腺素能受體激動劑。一般而言，α-腎上腺素能受體介導興奮和抑制功能α"I腎上腺素能受體通常是興奮性突觸后受體，其一般介導效應(yīng)器官中的響應(yīng)，而α-2腎上腺素能受體是突觸后及突觸前定位的，在那里它們抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。W002]臨床治療不同病癥所使用的α-腎上腺素能受體激動劑的實例包括可樂定、酚芐明和哌唑嗪(用于治療高血壓和阿片脫癮)、萘唑啉(用于鼻消減充血)、UK-14，304和ρ-氨基可樂定(用于青光眼)。然而，迄今為止，α-腎上腺素能受體激動劑一直未被廣泛認識到可有效治療疼痛和/或炎癥。因此，需要開發(fā)α-腎上腺素能受體激動劑，以預防、治療或減輕疼痛和/或炎癥。
發(fā)明內(nèi)容W001]提供了用于有效減輕、預防或治療有害疼痛和/或炎癥的新型組合物和方法。疼痛和/或炎癥可以被減輕很長時間。W002]在一個實施方式中，提供了可植入長效制劑(implantabledrugcbpot)，用于減輕、預防或治療需要此類治療的患者中的疼痛和/或炎癥，所述可植入長效制劑包含治療上有效量的α"腎上腺素能受體激動劑，長效制劑可植入在皮膚下面的部位，以減輕、預防或治療疼痛和炎癥，其中長效制劑能夠在至少一天的期間內(nèi)釋放有效量的α“腎上腺素能受體激動劑。W003]在另一實施方式中，提供了用于治療或預防需要此類治療的患者中的疼痛和/或炎癥的方法，所述方法包括給予皮膚下面的靶組織部位一種或多種生物可降解的長效制劑，該長效制劑包含治療上有效量的α“腎上腺素能受體激動劑，其中長效制劑在至少1天的期間內(nèi)釋放有效量的α-腎上腺素能受體激動劑。在一個示例性實施方式中，提供了減輕需要此類治療的患者中的疼痛和/或炎癥的方法，所述方法包括向患者的皮膚下面的靶組織部位遞送一種或多種生物可降解的長效制劑，該長效制劑包含治療上有效量的α_2腎上腺素能受體激動劑，其中長效制劑在至少1天的期間內(nèi)釋放有效量的α"2腎上腺素能受體激動劑。在另一示例性實施方式中，提供了可植入長效制劑，用于減輕、預防或治療患者中的疼痛和炎癥(例如，來自坐骨神經(jīng)痛、脊髓前移(spondilothesis)、狹窄等)，所述可植入長效制劑包含治療上有效量的α-腎上腺素能受體激動劑和聚合物；其中長效制劑可植入在皮膚下面的部位，以減輕、預防或治療疼痛和/或炎癥，并且所述長效制劑能夠(i)在可達48小時的第一期間內(nèi)，釋放相對于長效制劑中裝載的α-腎上腺素能受體激動劑總量約5%至約20%的α-腎上腺素能受體激動劑，和(ii)在隨后可達3到90天或6個月的期間內(nèi)，釋放相對于長效制劑中裝載的α“腎上腺素能受體激動劑總量約21%至約99%的α-腎上腺素能受體激動劑。所提供的組合物和方法可以用于減輕、預防或治療炎癥和/或疼痛，其包括但不限于伴隨下述狀況的炎癥和/或疼痛手術(shù)、慢性炎性疾病、慢性炎性腸病、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)溶解、腱炎、坐骨神經(jīng)痛、椎間盤突出、狹窄、肌病、脊髓前移、下腰痛、面痛(facetpain)、腕管綜合癥、跗骨小管綜合癥、衰退性背痛(failedbackpain)等。藥物組合物例如可以是長效制劑的一部分。長效制劑可以(i)由α-腎上腺素能受體激動劑和生物可降解組合物(一種或多種)組成；或(ii)主要由α-腎上腺素能受體激動劑組成；或(iii)包括α-腎上腺素能受體激動劑和一種或多種其它或活性成分、表面活性劑、賦形劑或其它成分或其組合。在一些實施方式中，當制劑中存在其它活性成分、表面活性劑、賦形劑、或其它成分或其組合時，這些其它化合物或其組合占小于20wt.小于19wt.%、小于18wt.%、小于17wt.%、小于16wt.%、小于15wt.%、小于14wt.%、小于13wt.%、小于12wt.%、小于llwt.%、小于IOwt.%、小于9wt.%、小于8wt.%、小于7wt.%、小于6wt.%、小于5wt.%、小于4wt.%、小于3wt.%、小于2wt.%、小于lwt.%或小于0.5wt.%。在一些實施方式中，長效制劑包含基于長效制劑的總重量為按重量計(wt%)約99.5%,99%,98%,97%,96%,95%,94%,93%,92%,91%,90%,89%,88%,87%,86%,85%,84%,83%,82%,81%,80%,79%,78%,76%,75%,74%,73%,72%,7165%、60%、55%、50%、45%、35%、25%、20%、15%、10%或5%的至少一種生物可降解聚合物，并且剩余物是活性和/或無活性的藥物成分。在一些實施方式中，存在藥物制劑，其包括α-腎上腺素能受體激動劑，其中α-腎上腺素能受體激動劑占所述制劑的約0.Iwt.%至約40wt.%，和至少一種生物可降解聚合物。在一些實施方式中，α-腎上腺素能受體激動劑占所述制劑的約0.5wt.%至約20wt.%、約3wt.%至約18wt.%、約5wt.%至約15wt.%或約7.5wt.%至約12.5wt.V0o在一些實施方式中，長效制劑提供治療有效劑量(例如α-激動劑)，并且釋放率曲線足夠減輕炎癥和/或疼痛至少一天的時期，例如1-90天、1-10天、1-3天、3-7天、3_12天；3-14天、7-10天、7-14天、7-21天、7-30天、7-50天、7-90天、7-140天、14-140天、3天到135天、3天到180天或3天到6個月或1年或更長時間。各種實施方式的其它特征和優(yōu)勢將在下面的說明書中進行部分闡述，并且部分地根據(jù)說明書其將是顯而易見的，或者可以通過各種實施方式的實踐得到了解。各種實施方式的目標和其它優(yōu)勢將通過特別是在說明書和所附權(quán)利要求書中所指出的要素及組合得以實現(xiàn)和達到。附圖簡述部分地，實施方式的其它方面、特征、優(yōu)點和優(yōu)勢就下面的說明書、所附權(quán)利要求書和附圖而言將是顯而易見的，其中圖1圖解了在可以是發(fā)生疼痛的部位的患者內(nèi)的多種常見位置以及含有α-腎上腺素能受體激動劑的長效制劑可以被局部施用于此的位置。圖2圖解了脊柱的示意性背視圖以及含有α-腎上腺素能受體激動劑的長效制劑可以被局部施用于此的部位。圖3是就使用α-2腎上腺素能受體激動劑的下述給藥而言，作為基線百分比的熱縮足潛伏期(thermalpawwithdrawallatency)的圖示可樂定0.02mg/kg/天，皮下，100DL7E對照，5%CL-HCL，CL5%,CL8%,ICL7%，POE對照和POECL-Base，在第7天、14天、21天、28天、35天、42天、49天、56天和63天。CL-HCL指鹽酸考可樂定?！唉?Ε”指聚(原酸酯)。“CL-Base”指堿形式的可樂定。圖4是關(guān)于下述給藥作為基線百分比的機械閾值的圖示可樂定0.02mg/kg/,皮下，100DL7E對照，5%CL-HCL,CL5%,CL8%,CL7%,POE對照和POECL-Base，在第8天、15天、22天、29天、36天、43天、50天、57天和64天。圖5是來自三丸劑量的可樂定體外釋放的圖示，通過釋放百分比和所釋放的微克數(shù)測量。圖6是來自三丸劑量的可樂定計算日釋放的圖示，通過所釋放的微克數(shù)測量。圖7是鹽酸可樂定動物研究制劑的圖示，通過累積可樂定釋放百分比測量。圖8是不同制劑的鹽酸可樂定釋放圖示，通過累積可樂定釋放百分比測量。圖9是一些可樂定制劑的累積體外釋放曲線的圖示。圖10是一些輻射鹽酸可樂定制劑的累積釋放曲線的圖示。圖11是來自2/3/4丸劑量的可樂定的一些計算日釋放測量的圖示。圖12是來自一些三丸劑量的可樂定的計算日釋放的圖示。圖13是來自一些2/3丸劑量同軸制劑(coaxialformulation)的可樂定的計算日釋放的圖示。圖14是一些輻射可樂定制劑的累積體外釋放曲線的圖示。圖15是一些三丸劑量制劑的可樂定的計算日釋放的圖示。圖16是一些三丸劑量制劑釋放的可樂定微克數(shù)的圖示。圖17是一些制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。圖18是一些制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。圖19是一些制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。圖20是一種制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。圖21是一些制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。圖22是一些制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。圖23是一些制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。圖24是一些制劑的可樂定的累積流出百分比的圖示。圖25是一些制劑的可樂定的累積流出百分比的圖示。圖26是一些制劑的可樂定的累積流出百分比的圖示。圖27是一種制劑的可樂定的累積流出百分比的圖示。圖28是一種制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。圖29是一些制劑的可樂定的累積流出百分比的圖示。圖30是一些制劑的可樂定的累積流出百分比的圖示。圖31是一種制劑的可樂定的累積流出百分比的圖示。圖32是一些制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。圖33是一種制劑的可樂定的累積流出百分比的圖示。圖34是一種制劑的可樂定的累積流出百分比的圖示。圖35是下述藥物的大鼠特定處理中的機械閾值的圖示，其表示為基線的百分數(shù)可樂定0.02mg/kg、替扎尼定100微克/kg、替扎尼定50微克/kg、美托咪定200微克/kg、美托咪定100微克/kg、胍法辛5mg/kg和胍法辛lmg/kg，它們被每天皮下注射，持續(xù)15天，并且在第8天和第15天檢測機械異常性疼痛。圖36是給予下述藥物的大鼠中熱縮足潛伏期的圖示，其表示為基線的百分數(shù)可樂定0.02mg/kg、替扎尼定100微克/kg、替扎尼定50微克/kg、美托咪定200微克/kg、美托咪定100微克/kg、胍法辛5mg/kg和胍法辛lmg/kg，它們被每天皮下注射，持續(xù)15天。圖37是給予下述藥物的大鼠中熱縮足潛伏期的圖示，其表示為基線的百分數(shù)可樂定0.02mg/kg、胍那芐5mg/kg、胍那芐lmg/kg、氧甲唑啉0.3mg/kg、氧甲唑啉0.lmg/kg、去氧腎上腺素10mg/kg和去氧腎上腺素2mg/kg，它們被每天皮下注射，持續(xù)15天。圖38是給予下述藥物的大鼠中的機械閾值的圖示，其表示為基線的百分數(shù)可樂定0.02mg/kg、胍那芐5mg/kg、胍那芐lmg/kg、氧甲唑啉0.3mg/kg、氧甲唑啉0.lmg/kg、去氧腎上腺素10mg/kg和去氧腎上腺素2mg/kg，它們被每天皮下注射，持續(xù)15天，并且在第8天和第15天檢測機械異常性疼痛。應(yīng)當理解，附圖并非按比例繪制。此外，圖中對象之間的關(guān)系可以不是按比例的，并且實際上關(guān)于尺寸可以具有相反的關(guān)系。附圖意圖使所示每個對象被理解和更清晰，因此，一些特征可以被放大，以便說明結(jié)構(gòu)的具體特征。發(fā)明詳述為了本說明書和所附權(quán)利要求的目的，除非另外指出，所有表達成分數(shù)量、材料的百分比或比例、反應(yīng)條件的數(shù)字以及在說明書和權(quán)利要求書中使用的其它數(shù)值，都應(yīng)當被理解為在所有情況下被術(shù)語“約”修飾。因此，除非相反指示，在下面的說明書和所附權(quán)利要求書中列舉的數(shù)值參數(shù)是近似值，其可以取決于本發(fā)明要求獲得的期望性質(zhì)而變。絲毫且并非試圖使等價原則的應(yīng)用限于權(quán)利要求書的范圍，每個數(shù)值參數(shù)至少應(yīng)當根據(jù)所報告的有效數(shù)字的數(shù)目并且通過應(yīng)用常規(guī)舍去技術(shù)進行解釋。盡管本文列舉了數(shù)值范圍和參數(shù)，但是本發(fā)明的寬范圍是近似值，具體實施例中列舉的數(shù)值盡可能精確地報告。然而，任何數(shù)值固有地含有不可避免地由在其各自試驗測量中遇到的標準偏差產(chǎn)生的一定誤差。此外，本文公開的所有范圍應(yīng)當被理解為包括其中包含的任何和所有子范圍。例如，“1到10”的范圍包括最小值1和最大值10(包括1和10)之間的任何和所有子范圍，也就是說，包括具有最小值等于或大于1和最大值等于或小于10的任何和所有子范圍，例如5.5到10?，F(xiàn)在將詳細地參考本發(fā)明的一些實施方式，其中的實例在附圖中被闡述。盡管本發(fā)明結(jié)合圖解的實施方式進行描述，但是應(yīng)當理解，它們并非意圖使本發(fā)明限于那些實施方式。相反，本發(fā)明意圖覆蓋可以被所附權(quán)利要求書限定的本發(fā)明包括在內(nèi)所有替換、修改和等價物。下面的標題并不意味著以任何方式限制本公開；在任一標題下的實施方式可以結(jié)合任何其它標題下的實施方式使用。應(yīng)當注意，如在本說明書和所附權(quán)利要求書中所使用的，單數(shù)形式“一個(a)”、“一個(an)”和“該(the)”包括復數(shù)指代物，除非清楚且明確地限于一個指代物。因此，例如，“長效制劑(adrugd印ot)”的提及包括一個、兩個、三個或多個長效制劑?？s寫“DLG”指聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)。縮寫“DL”指聚(DL-丙交酯)?？s寫“LG”指聚(L-丙交酯-共-乙交酯)。縮寫“CL”指聚己內(nèi)酯。縮寫“DLCL”指聚(DL-丙交酯-共-己內(nèi)酯)。縮寫“LCL”指聚(L-丙交酯-共-己內(nèi)酯)?？s寫“G”指聚乙交酯?？s寫“PEG”指聚(乙二醇)?？s寫“PLGA”指聚(丙交酯-共-乙交酯)也稱為聚(乳酸-共-乙醇酸)，它們互換使用?？s寫“PLA”指聚交酯?？s寫“Ρ0Ε”指聚(原酸酯)。α_腎上腺素能受體激動劑本申請的方法和組合物利用α-腎上腺素能受體激動劑。人腎上腺素能受體激動劑是膜內(nèi)在蛋白，其已經(jīng)分成兩種寬類別，S卩α-腎上腺素能受體和β-腎上腺素能受體。在結(jié)合兒茶酚胺類、去甲腎上腺素和腎上腺素后，兩種類型都介導周圍交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動。去甲腎上腺素由腎上腺素能神經(jīng)末梢產(chǎn)生，而腎上腺素由腎上腺髓質(zhì)產(chǎn)生。腎上腺素能受體對這些化合物的結(jié)合親和性形成分類基礎(chǔ)α-受體與去甲腎上腺素的結(jié)合傾向于更強于與腎上腺素的結(jié)合，并且比與合成化合物異丙腎上腺素的結(jié)合要強得多。這些激素的優(yōu)選的結(jié)合親和性對于受體而言是反向的。在很多組織中，由α-受體激活誘導的功能響應(yīng)諸如平滑肌收縮與由β"受體結(jié)合誘導的響應(yīng)相反。隨后，α-受體與β-受體之間的功能差異通過來自不同動物和組織來源的這些受體的藥理學特征而被進一步突出和細化(refine)。結(jié)果是，α-腎上腺素能受體和β-腎上腺素能受體進一步被細分為α-1、α_2、α-1/α-2亞型。α-1受體與α-2受體之間的功能差異已經(jīng)得到承認，并且已經(jīng)開發(fā)了在這兩種亞型之間展示出選擇性結(jié)合的化合物。因此，在公開的國際專利申請WO92/0073中，報告了特拉唑嗪(terazosin)的R(+)對映體選擇性結(jié)合α-1亞型的腎上腺素能受體的選擇能力。該化合物的α-1/α-2選擇性被公開是顯著的，原因在于α-2受體的激動劑刺激據(jù)說抑制腎上腺素和去甲腎上腺素的分泌，而α-2受體的拮抗作用據(jù)說增加這些激素的分泌。關(guān)于α-腎上腺素能受體激動劑進一步概括的
背景技術(shù)：
，讀者可參考本領(lǐng)域已知的教材，諸如RobertR.Ruffolo，Jr.，alpha—Adrenoreceptors:MolecularBiology,BiochemistryandPharmacology,(ProgressinBasicandClinicalPharmacologyseries，Karger,1991)。來自動物組織的α-受體亞型的克隆、測序和表達已經(jīng)使得將α-l腎上腺素能受體細分為α-1Α、α-IB和α_1D。類似地，α_2腎上腺素能受體基于它們的藥理學和分子特征也被分為α_2Α、α-2Β和α-2C受體α-2A/D(α-2Α在人類中，α-2D在大鼠中)；α-2Β;和α-2C(Bylund等，Pharmacol.Rev.46121-136(1994)；和HeinandKobilka,Neuropharmaco1.357-366(1995))α-2A和α-2Β亞型能夠調(diào)節(jié)一些血管床(vascularbed)中的動脈收縮，而α-2Α和α-2C亞型介導來自交感神經(jīng)末梢的去甲腎上腺素釋放的反饋抑制。α-2Α亞型也介導α_2腎上腺素能受體激動劑的很多中樞作用(CalzadaandArtinano,Pharmacol.Res.44195-208(2001)；Heinφ,Ann.NYAcad.Science881265-271(1999)。每個α-2受體亞型展示出其自身的藥理學和組織特異性。對這些亞型中的一種或多種具有一定程度特異性的化合物對于特定的指征比例如α_2受體pan-激動劑(諸如藥物可樂定)可以是更特異性的治療劑。如本文使用，術(shù)語“α-腎上腺素能受體激動劑”是指在任意程度上結(jié)合和/或激活和/或刺激(agonizes)至少一種或多種α-腎上腺素能受體或其亞型，和/或以活性或無活性構(gòu)象穩(wěn)定至少一種或多種α-腎上腺素能受體或其亞型的任何化合物。因此，術(shù)語α-腎上腺素能受體激動劑意欲包括部分激動劑、反激動劑以及一種或多種α-腎上腺素能受體或其亞型的完全激動劑。如本文所用，術(shù)語“α-腎上腺素能受體激動劑”、“α-腎上腺素能受體激動劑”和“α_激動劑”是同義詞。α"腎上腺素能受體激動劑可以是選擇性α"1腎上腺素能受體激動劑、選擇性α"2腎上腺素能受體激動劑或混合α-l/a-2腎上腺素能受體激動劑。如本文使用，術(shù)語“混合α"1/α-2激動劑”是指激活α_1受體和α_2受體——包括一種或多種其亞型——的藥物。其也可以被稱為非選擇性α激動劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當理解，選擇性α-2激動劑可以弱激活α-1受體，而α_1激動劑可以弱激活α"2受體，但是這種弱激活將不具有任何顯著的量，因此化合物仍被劃分為選擇性α-1或α-2激動劑。如本文使用，術(shù)語“激活”或其語法變體是指與受體結(jié)合并引起受體產(chǎn)生細胞或生理變化。激動劑激活可以使用多種常規(guī)試驗中的任一種來表征，其包括例如受體選擇和擴增技術(shù)(RSAT)分析(Messier等，Pharmacol.Toxicol.76308-11(1995)；環(huán)AMP分析(Shimizu等，J.Neurochem.161609-1619(1969))；和細胞傳感器微生理功能分析(cytosensormicrophysiometryassays)(Neve等，J.Biol.Chem.26725748-25753(1992))。例如，這些分析通常利用天然僅表達一種α腎上腺素能受體亞型的細胞進行，或利用表達一種重組α-腎上腺素能受體亞型的轉(zhuǎn)染細胞進行。腎上腺素能受體可以是人受體或具有相似藥理學的人受體的同系物。RSAT試驗測量受體介導的接觸抑制的喪失——其導致匯合細胞的混合種群中含受體細胞的選擇性增殖。細胞數(shù)目的增加利用適當?shù)目蓹z測標記基因諸如半乳糖苷酶評價，如果需要，則以高通量或超高通量試驗形式。激活G蛋白Gq的受體引發(fā)增殖反應(yīng)。當與含有Gi受體識別域的雜化Gq蛋白共表達——稱為Gq/i5時，α-腎上腺素能受體激動劑——其通常與Gi偶聯(lián)——可激活RSAT反應(yīng)(Conklin等，Nature363:274_6(1993))。在一些實施方式中，α-腎上腺素能受體激動劑包括α-1腎上腺素能受體激動齊U，其充當止痛劑和/或抗炎劑。α1-腎上腺素能受體是G蛋白偶聯(lián)受體超家族的成員。激活后，異源三聚體G蛋白Gq激活磷脂酶C(PLC)，其引起IP3和鈣的增加。這引發(fā)了生理效應(yīng)。α-1腎上腺素能受體激動劑的實例包括但決不限甲氧明、甲基去甲腎上腺素、去甲腎上腺素、間羥胺、氧甲唑啉、賽洛唑啉、去氧腎上腺素、2_(苯胺基甲基)咪唑啉、交感酚或其組合。在一些實施方式中，α-腎上腺素能受體激動劑包括α_2腎上腺素能受體激動齊U，其充當止痛劑和/或抗炎劑。在本申請中使用的α-2腎上腺素能受體激動劑的實例包括但絕不限于L-去甲腎上腺素、可樂定、右旋美托咪啶(dexmetdetomidine)、阿拉可樂定、甲基多巴、替扎尼定、溴莫尼定、丁芐唑啉、四氫唑啉(tetrahydrozoline)、氧甲唑啉、胍法辛、胍那芐、胍羥苯、胍乙啶、甲苯噻嗪、美托咪定、米伐西醇、利美尼定、UK14，304、B-HT933、B-HT920、去甲新福林或其組合。其它α-腎上腺素能受體激動劑包括但不限于amid印hrine、阿米曲士、山莨菪堿、山莨菪堿、西拉唑啉、地托咪定、腎上腺素、麥角胺、乙去氧腎上腺素、吲達尼定、洛非西定、美托咪定、美芬丁胺、間羥胺、甲氧明、米多君、萘甲唑啉、去甲腎上腺素、去甲新福林、去甲新福林、氧甲唑啉、苯丙醇胺、利美尼定、羅米非定、辛弗林、他利克索、替扎尼定或其組I=IO可以包括在長效制劑中的示例性α-2腎上腺素能受體激動劑包括可樂定、P-氨基可樂定、胍那芐、利達脒、替扎尼定、嗎氧定、甲基多巴、甲苯噻嗪、胍法辛、地托咪定、美托咪定、右旋美托咪啶或其組合。在一個實施方式中，α-腎上腺素能受體激動劑可以作為外消旋混合物使用。在又一實施方式中，α-腎上腺素能受體激動劑以單立體異構(gòu)體使用。在另一實施方式中，α-腎上腺素能受體激動劑作為等量(11)或不等量立體異構(gòu)體的立體異構(gòu)體混合物使用。例如，在一些實施方式中，α-腎上腺素能受體激動劑可以包括激動劑的(+)R和(-)S對映體的混合物。在不同的實施方式中，α-腎上腺素能受體激動劑可以包括11的激動劑外消旋混合物。在病癥被治療之后，選擇用于α-激動劑遞送的靶組織部位取決于在患者中待實現(xiàn)的期望的藥物治療濃度以及必須被持續(xù)的藥物濃度持續(xù)期間，以及其它。在一些實施方式中，在靶組織部位或其附近局部施用長效制劑使得被使用的α_腎上腺素能受體激動劑的劑量比通常的口服、靜脈內(nèi)或肌內(nèi)劑量要低。例如，局部施用長效制劑可以以通常的口服、靜脈內(nèi)或肌內(nèi)劑量的20%、15%、10%、5%、1%、0.5%、0.1%、0.01%的日劑量完成。進而，可以減少或消除全身副作用，諸如肝轉(zhuǎn)氨酶升高、肝炎、肝衰竭、肌病、便秘等。在長效制劑中包含和在本文所述方法中使用的α-腎上腺素能受體激動劑(例如，α-Uα-2、α-l和α_2)的濃度是有效產(chǎn)生預防、治療或減輕疼痛和/或炎癥的治療效果的濃度。用于在局部施用后在人類患者中產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的α-腎上腺素能受體激動劑例如可樂定的劑量，在一些實施方式中，通?？梢栽诖蠹s150微克至800微克/天的范圍內(nèi)，或者通過局部注射在3-12微克/小時的范圍內(nèi)。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員在閱讀本公開后應(yīng)當理解，有效濃度將取決于所選擇的α-腎上腺素能受體激動劑、給藥途徑、給藥頻率、給予的劑型以及被治療的病癥而變。在一個實施方式中，α-腎上腺素能受體激動劑以約0.0001mg/kg/天至約40mg/kg/天的量施用。在另一實施方式中，α-腎上腺素能受體激動劑以約0.001mg/kg/天至約4mg/kg/天的量施用。在一個實施方式中，α-腎上腺素能受體激動劑以約0.01mg/kg/天至約0.4mg/kg/天的量施用。在一個實施方式中，一種或多種α-腎上腺素能受體激動劑可以在長效制劑中施用，該長效制劑也含有另一種抗炎藥和/或止痛劑。通過在長效制劑中包含一種或多種α-腎上腺素能受體激動劑，這可以增強止痛和/或抗炎的作用。在一個實施方式中，“增強的作用”指，當與α"腎上腺素能受體激動劑共同給予時，與單獨給予止痛和/或抗炎藥時相比，可能需要較低劑量的已選止痛藥和/或抗炎劑而達到相同的鎮(zhèn)痛作用，或者當通常劑量的已選止痛劑和/或抗炎藥與α"腎上腺素能受體激動劑一起給予時，達到更大的鎮(zhèn)痛或抗炎作用。止痛劑是指能夠減輕、緩解或消除疼痛的藥劑或化合物。除α-腎上腺素能受體激動劑之外，止痛劑的實例包括但不限于撲熱息痛，一種局部麻醉劑，諸如利多卡因、布比卡因(bupivicaine)、羅哌卡因、類罌粟堿止痛劑諸如丁丙諾啡叔丁啡、環(huán)丁甲二羥嗎喃、嗎拉邁得、地佐辛、右丙氧芬、二乙酰嗎啡、芬太尼、阿芬他尼、舒芬太尼、二氫可待因酮、氫嗎啡酮、酚哌丙酮、levomethadyl、左嗎南、m印iridine、美沙酮、嗎啡、環(huán)丁甲羥氫嗎啡、阿片、羥氫可待酮、阿片金堿、噴他佐辛、哌替啶、苯哌利定、氰苯雙哌酰胺、右丙氧芬、雷米芬太尼、雷米芬太尼、替立定、曲螞多、可待因、二氫可待因、甲氮草酚、地佐辛、依他佐辛、氟吡丁或其組合。短語“抗炎劑”是指具有抗炎作用的藥劑或化合物。這些藥劑可以通過減輕炎癥治療疼痛。除α-腎上腺素能受體激動劑之外，抗炎劑的實例包括但不限于抑制素、舒林酸、柳氮磺吡啶、胍基乙基二硫化物(guanidinoethyldisulfide)、naroxyn、雙氯芬酸、吲哚美辛、布洛芬、氟吡洛芬、酮基布洛芬、aclofenac、阿洛普令、aproxen、阿斯匹林、雙氟尼酸、非諾洛芬、甲芬那酸、甲氧萘丙酸、苯丁唑酮、吡羅昔康、美洛昔康、水楊酰胺、水楊酸、desoxysulindac、替諾昔康、ketoralac、氟苯乙酰水楊酸、雙水楊酯、三乙醇胺水楊酸酯、氨基比林、安替比林、羥基保泰松、阿扎丙宗、辛噴他宗、氟芬那酸、氯氨煙酸甘油酯、氯尼辛、甲氯滅酸、氟胺煙酸、秋水仙堿、地美可辛、別嘌醇、別嘌呤二醇、鹽酸芐達明、二甲法登、雙甲氧苯吲哚、吲四唑、鹽酸甲基育亨烷、paranylenehydrochloride、四氫甲吲胺、鹽酸苯吲吡林、氟聯(lián)苯丙酸、異丁芬酸、異丁芬酸、芬布芬、辛可芬、二氟米酮鈉、苯四唑胺、氟替阿嗪、甲氧苯咪酮、鹽酸來替米特、鹽酸萘西利定、奧他酰胺、嗎啉苯三嗪酮、新辛可芬、腈胺唑酮、枸櫞酸普羅沙唑、氧喹苯胺、芐叉異喹酮、托美汀、三氟米酯、滅酸酯類(甲芬那酸、甲氯滅酸)、萘普酮、塞來考昔、依托度酸、尼美舒禾U、阿扎丙宗、金、替泊沙林；二硫代氨基甲酸鹽、或其組合?？寡讋┮舶ㄆ渌衔镏T如類固醇，諸如氟輕松、考的松、可的松、氫化可的松、氟氫可的松、潑尼松、去氫氫化可的松、甲基氫化潑尼松、去炎松、倍他米松、地塞米松、倍氯米松、氟輕松、氟地松白細胞介素-1受體拮抗劑、沙立度胺(TNF-α釋放抑制劑)、沙立度胺類似物(其通過巨噬細胞減少TNF-α產(chǎn)生)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白1^)2型或81^_4(胱天蛋白酶8抑制劑，TNF-α活化劑)、喹那普利(血管緊張素II抑制劑，其上調(diào)TNF-α)、干擾素諸如IL-Il(其調(diào)節(jié)TNF-α受體表達)和金精三羧酸(其抑制TNF-α)、胍基乙基二硫化物或其組合。示例性抗炎劑例如包括甲氧萘丙酸；雙氯芬酸；塞來考昔；舒林酸；雙氟尼酸；吡羅昔康；吲哚美辛；依托度酸；美洛昔康；布洛芬；酮基布洛芬；r-氟吡洛芬；甲滅酸；萘普酮；柳氮磺吡啶、舒林酸、托美汀、和上述每種物質(zhì)的鈉鹽；痛力克溴甲胺(ketorolacbromethamine)；酮咯酸氨丁三醇；酮咯酸(ketorolacacid)；三水楊酸膽堿鎂；羅非考昔；伐地考昔；lumiracoxib；艾托考昔；阿斯匹林；水楊酸及其鈉鹽；α、β、γ-生育酚和生育三烯酚類(以及它們所有的d異構(gòu)體、1異構(gòu)體和外消旋異構(gòu)體)的水楊酸酯；乙酰水楊酸的甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、正丁酯、仲丁酯、叔丁酯；替諾昔康；醋氯芬酸；尼美舒利；奈帕芬胺；氨芬酸；溴芬酸；flufenamate；苯丁唑酮或其組合。示例性類固醇例如包括21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿爾孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯強的松、氯氟美松、氯氟美松銅、氯氟土龍、氯潑尼醇、皮甾酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、丙縮羥強龍、去羥米松、地塞米松、地塞米松21-醋酸酯、地塞米松21-磷酸二鈉鹽、二氟拉松、二氟可龍、醋丁二氟龍、烏拉爾甘草次酸、氟扎可特、氟二氯松、二氟美松、9_去氟膚輕松、氟西奈德、氟輕松、氟考丁酯、氟考龍、氟氫縮松、醋酸甲氟龍、醋酸氟甲叉龍、氟強的松龍、氟羥可舒松、丙酸氟替卡松、氟甲酰龍、氯氟舒松、丙酸鹵倍他索、氯二氟美松、醋酸鹵潑尼松、氫化松氨酯、氫化可的松、氯替潑諾碳酸乙酯、甲哌地強龍、甲羥松、甲基強的松、甲基氫化潑尼松、糠酸莫米松、對氟米松、潑尼卡酯、去氫氫化可的松、去氫氫化可的松25-二乙氨基-乙酸酯、強的松龍磷酸鈉、潑尼松、強的松龍戊酸酯、甲烯強的松龍、利美索龍、巰氫可的松、去炎松、曲安縮松、苯曲安奈德、己酸丙炎松或其組合。用于治療疼痛和/或炎癥的有用的抑制素的實例包括但不限于阿伐他汀、新伐他丁、帕伐他丁、西立伐他汀、米法斯丁(參見美國專利3，883，140，其全部公開通過引用并入本文)、velostatin(也稱為新伐他??；參見美國專利4，448，784和4，450，171，其全部公開通過引用并入本文)、氟伐地汀、洛伐它丁、羅蘇伐他汀和fluindostatir^山德士XU-62-320)、達爾伐他停(EP申請公開738510A2，其全部公開通過引用并入本文)、帕伐他丁、匹伐他汀，或其藥學上可接受的鹽或其組合。在不同的實施方式中，抑制素可以包括抑制素的(+)R和(_)-S對映體的混合物。在不同的實施方式中，抑制素可以包括抑制素的11外消旋混合物?？寡讋┮舶切┚哂锌寡仔再|(zhì)的物質(zhì)，諸如阿米替林、酰胺咪嗪、加巴噴丁、普加巴林、可樂定，或其組合。除非另外說明或根據(jù)上下文是顯而易見的，在隨后的該說明書和權(quán)利要求書提到α-腎上腺素能受體激動劑或α-激動劑(例如，α-2激動劑、α-2選擇性激動劑、α-1選擇性激動劑、α-1/α-2混合或非選擇性激動劑等)時，本發(fā)明人也是指包括立體異構(gòu)體在內(nèi)的α-腎上腺素能受體激動劑的藥學上可接受的鹽。藥學上可接受的鹽包括那些基本不增加化合物毒性的酸和堿形成的鹽。潛在合適的鹽的一些實例包括堿金屬如鎂、鈣、鈉、鉀和銨的鹽，無機酸諸如氫氯酸、氫碘酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的鹽，以及有機酸諸如酒石酸、乙酸、檸檬酸、蘋果酸、苯甲酸、乙醇酸、葡糖酸、古洛糖酸、琥珀酸、芳基磺酸如對甲苯磺酸等的鹽?！伴L效制劑”是其中至少一種α-腎上腺素能受體激動劑被給予身體的組合物。因此，長效制劑可以包括促進在期望部位(例如，椎間盤間隙、脊椎管、患者的組織，特別是在手術(shù)部位或其附近，或者其它炎癥部位等)植入和保留的物理結(jié)構(gòu)。長效制劑還包括藥物本身。如本文使用，術(shù)語“藥物”通常指改變患者的生理學的任何物質(zhì)。術(shù)語“藥物”在此可以與術(shù)語“治療劑”、“治療上有效量”和“活性藥物成分”或“API”互換使用。應(yīng)當理解，除非另外說明，“藥物”制劑可以包括多于一種治療劑，其中示例性的治療劑組合包括兩種或多種藥物的組合。藥物提供了用于遞送至部位的治療劑濃度梯度。在不同的實施方式中，長效制劑在距離植入部位可達約0.Imm至約5cm的距離處提供最佳的治療劑濃度梯度，并且其包括至少一種α"腎上腺素能受體激動劑或其藥學上可接受的鹽?！伴L效制劑(cbpot)”包括但不限于膠囊、微球、微粒、微膠囊、微纖維顆粒、納米球、納米顆粒、包衣、基質(zhì)(matrices)、薄片(wafers)、丸劑、片劑、乳劑、脂質(zhì)體、膠束、凝膠、纖維、條帶(strip)、片或其它藥物遞送組合物，或其組合。長效制劑可以包括容納并施用藥物的泵。在一些實施方式中，長效制劑具有允許藥物從長效制劑釋放的孔。長效制劑允許長效制劑中的流體轉(zhuǎn)移藥物。然而，細胞向長效制劑中的滲透將被長效制劑的孔大小阻止。這樣，在一些實施方式中，長效制劑將不充當組織支架并允許組織生長。相反，長效制劑將僅用于藥物遞送。在一些實施方式中，長效制劑中的孔小于250至500微米。這種孔大小將阻止細胞滲入長效制劑并放棄支架細胞。因此，在這種實施方式中，隨著流體進入長效制齊U，藥物將從長效制劑中流出出來，但細胞被阻止進入。在一些實施方式中，在存在很少或沒有孔的情況下，藥物將通過酶的作用、通過水解作用和/或通過人體中其它類似地機制從長效制劑中流出出來。用于長效制劑的適當材料理想地為藥學上可接受的生物可降解的材料和/或優(yōu)選為FDA認可的任何生物可吸收材料或GRAS材料。這些材料可以是聚合的或非聚合的，以及合成的或天然存在的，或其組合。在不同的實施方式中，長效制劑可以不是生物可降解的或包括非生物可降解的材料。非生物可降解的聚合物包括但不限于各種纖維素衍生物(羧甲基纖維素、乙酸纖維素、乙酸丙酸纖維素(celluloseacetatepropionate)、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥烷基甲基纖維素和烷基纖維素)、硅和硅基聚合物(諸如聚二甲基硅氧烷)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚羥體、聚乙烯吡咯烷酮、poloxamine、聚丙烯、聚酰胺、聚縮醛、聚酯、聚乙烯-氯三氟乙烯、聚四氟乙烯(PTFE或“Teflon”)、苯乙烯丁二烯橡膠、聚乙烯、聚丙烯、聚苯醚-聚苯乙烯、聚-α-氯-對二甲苯、聚甲基戊烯、聚砜、非降解性乙烯-乙酸乙烯酯(例如，乙烯乙烯乙酸酯盤(ethylenevinylacetatedisks)和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物)，以及其它相關(guān)的生物穩(wěn)定聚合物或其組合。長效制劑也可以包括非再吸收性聚合物。這些非再吸收性聚合物可以包括但不限于迭爾林(delrin)、聚氨酯、硅酮和聚氨酯的共聚物、聚烯烴(諸如聚異丁烯和聚異二戊烯)、丙烯酰胺(諸如聚丙烯酸和聚(丙烯腈-丙烯酸))、氯丁橡膠、腈、丙烯酸酯(諸如聚丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸2-羥基乙酯)、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸2-羥基乙酯，以及丙烯酸酯與N-乙烯基吡咯烷酮的共聚物)、N-乙烯基內(nèi)酰胺、聚丙烯腈、葡甘露聚糖凝膠、硫化橡膠(vulcanizedrubber)和其組合。聚氨酯的實例包括熱塑性聚氨酯、脂族聚氨酯、鏈段聚氨酯(segmentedpolyurethanes)、親水性聚氨酯、聚醚型聚氨酯、聚碳酸酯聚氨酯和硅酮聚醚型聚氨酯。通常，非降解性長效制劑可能必須被移走?！爸委熒嫌行Я俊被颉坝行Я俊笔沁@樣的量，當給予時，該藥物導致生物學活性改變，諸如抑制炎癥、減輕或緩解疼痛、通過肌肉松弛改善病癥等。除非另外說明或根據(jù)上下文是顯而易見的，給予患者的劑量可以是單劑量或多劑量，這取決于多種因素，包括施用的藥物的藥物代謝動力學性質(zhì)、給藥途徑、患者狀態(tài)和特征(性別、年齡、體重、健康、尺寸等)、癥狀程度、并存治療、治療頻率和期望的效果。在一些實施方式中，制劑被設(shè)計用于速釋。在其它實施方式中，制劑被設(shè)計用于緩釋。在其它實施方式中，制劑包含一個或多個速釋表面和一個或多個緩釋表面。短語“持續(xù)的釋放”或“緩釋”(也稱為延長釋放或控釋)在本文用于指一種或多種治療劑，其被引入人或其它哺乳動物體內(nèi)，并且在預定的時間期間內(nèi)以及在足以貫穿該預定時間期間內(nèi)實現(xiàn)期望的治療效果的治療水平下持續(xù)或連續(xù)地釋放一種或多種治療劑流。對持續(xù)或連續(xù)釋放流的提及意圖包括作為長效制劑或其基質(zhì)或組分在體內(nèi)生物降解的結(jié)果而發(fā)生的釋放，或者包括作為治療劑(一種或多種)或治療劑(一種或多種)偶聯(lián)物的代謝轉(zhuǎn)化或溶解的結(jié)果而發(fā)生的釋放。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚的是，緩釋制劑，舉例來說，可以以膜、板、片、丸、微粒、微球、微膠囊、球形體、成形衍生物或糊劑產(chǎn)生。制劑可以是適合懸浮在等滲鹽水、生理緩沖液或其它注射入患者體內(nèi)可接受的溶液中的形式。此外，制劑可以與技術(shù)人員理解為與本文實施方式結(jié)合使用的任何可植入、可插入或可注射系統(tǒng)結(jié)合使用，其包括但不限于腸胃外制劑、微球、微膠囊、凝膠、糊劑、可植入棒、丸劑、板或纖維等。短語“速釋”在本文中用于指一種或多種治療劑，其被引入體內(nèi)并且被允許在其被施用的位置溶解或吸收，而無意延遲或延長該藥物的溶解或吸收。速釋是指藥物在施用后很短時間內(nèi)釋放，例如通常在幾分鐘至約1小時內(nèi)。術(shù)語“哺乳動物”是指來自分類學分類“哺乳動物(mammalian)”的生物體，包括但不限于人、其它靈長類諸如黑猩猩、猿、猩猩和猴子、大鼠、小鼠、貓、犬、牛、馬等。在不同的實施方式中，哺乳動物是人類患者。短語“釋放率曲線(releaserateprofile)”是指在固定的時間單位內(nèi)所釋放的活性成分的百分比，例如mcg/hr、mcg/天、mg/hr、mg/天，10%/天共10天等。本領(lǐng)域技術(shù)人員明白，釋放率曲線可以是但并非必須是線性的。舉非限定性實例來說，長效制劑可以是在一段時期內(nèi)釋放至少一種α-激動劑的丸劑。治療或處置疾病或病癥是指執(zhí)行一項方案，其可以包括給予患者(人，正常的或其它情況，或者其它哺乳動物)一種或多種藥物，以努力減輕疾病的體征或癥狀。減輕可以在疾病或病癥的體征或癥狀出現(xiàn)之前以及在其出現(xiàn)之后發(fā)生。因此，“治療”或“處置”包括疾病或不良病癥的“預防”或“阻止”。另外，“治療”或“處置”不需要完全減輕體征或癥狀，不需要治愈，并且其特別包括僅對患者具有微小效果的方案。“減輕疼痛和/或炎癥”包括疼痛和/或炎癥減少，并且不需要疼痛和/或炎癥體征或癥狀完全減輕，并且不需要治愈。在不同的實施方式中，減輕疼痛和/或炎癥甚至包括疼痛和/或炎癥的微小減輕。舉例來說，給予有效劑量的α-腎上腺素能受體激動劑可用于預防、治療或減輕不同疾病或病癥的疼痛和/或炎癥的癥狀。這些疾病/病癥可以包括慢性炎性疾病，其包括但不限于自身免疫性疾病，諸如多發(fā)性硬化，類風濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，胰島素依賴型糖尿病(I型糖尿病)，全身性紅斑狼瘡和銀屑病，傳染源誘導的免疫病癥，諸如蠕蟲(例如利什曼病)，以及一些病毒感染，包括HIV，以及細菌感染，包括萊姆病、結(jié)核病和瘤型麻風，組織移植排斥，移植物抗宿主病和特應(yīng)性病癥，諸如哮喘和過敏癥，包括過敏性鼻炎，胃腸道變態(tài)反應(yīng)，包括食物變態(tài)反應(yīng)、嗜曙紅細胞增多、結(jié)膜炎或腎小球腎炎。一種慢性病癥是坐骨神經(jīng)痛。一般而言，“坐骨神經(jīng)痛”是可以從急性疼痛轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)病理性疼痛的疼痛實例。坐骨神經(jīng)痛是指與坐骨神經(jīng)相關(guān)的疼痛，坐骨神經(jīng)從脊髓下部(腰區(qū))向下穿行腿的背部并到達足部。坐骨神經(jīng)痛通常開始于椎間盤突出。椎間盤突出本身導致局部免疫系統(tǒng)激活。椎間盤突出還可以通過擠壓或壓迫神經(jīng)根而使其受損，導致在該區(qū)域其它免疫系統(tǒng)激活。在不同的實施方式中，通過在一個或多個靶組織部位(例如，神經(jīng)根、背根神經(jīng)節(jié)、疼痛的病灶部位，在脊柱或其附近等)局部施用α-腎上腺素能受體激動劑，α-腎上腺素能受體激動劑可用于減輕、治療或預防坐骨疼痛和/或炎癥?！熬植炕边f送包括其中一種或多種藥物被儲存在組織內(nèi)例如神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)根或腦部區(qū)域或在其附近(例如，在約IOcm內(nèi)，或約5cm內(nèi)，或0.1cm內(nèi))的遞送?！鞍邢蜻f送系統(tǒng)”提供了一種或多種長效制劑、凝膠或分散于凝膠中的長效制劑的遞送，其具有一些可以被儲存在靶部位或其附近的治療劑，可根據(jù)需要治療疼痛、炎癥或其它疾病或病癥。術(shù)語“生物可降解的”包括所有的或部分的長效制劑將通過酶的作用、通過水解作用和/或通過其它類似機理在人體內(nèi)隨時間而降解。在不同的實施方式中，“生物可降解的”包括在治療被釋放之后或治療劑被釋放的同時，長效制劑(例如，微粒、微球等)能夠在體內(nèi)分解或降解成無毒成分?！吧镂g解的”，是指至少部分由于與在周圍組織中發(fā)現(xiàn)的物質(zhì)、流體接觸或由于細胞作用，長效制劑將隨時間蝕解或降解?！吧锟晌盏摹笔侵搁L效制劑通過例如細胞或組織而在人體內(nèi)被分解和吸收?！吧锵嗳莸摹敝搁L效制劑在靶組織部位將不引起基本的組織刺激或壞死。短語“疼痛處理療法(painmanagementmedication)”包括一種或多種被給予以預防、減輕或完全去除疼痛的治療劑。這些包括一種或多種單獨的或與抗炎劑、肌肉松弛劑、止痛劑、麻醉劑、麻醉藥等或其組合結(jié)合的α-腎上腺素能受體激動劑。在不同的實施方式中，長效制劑可以被設(shè)計為在植入后最初的24小時、2天、3天、4天或5天產(chǎn)生初始爆發(fā)劑量的治療劑?！俺跏急l(fā)(Initialburst)”或“爆發(fā)效應(yīng)(bursteffect)”或“彈丸劑量(單次給藥劑量，bolusdose)”是指在長效制劑與水性流體(例如滑膜液、腦脊髓液等)接觸后最初的24小時、2天、3天、4天或5天期間治療劑從所述長效制劑的釋放。這種爆發(fā)效應(yīng)對止痛劑而言是特別有利的，而在不同的實施方式中，對于抗炎劑而言，可能需要較長持續(xù)時間的更線性釋放?！氨l(fā)效應(yīng)”據(jù)認為是由于來自長效制劑的治療劑的釋放增加。在可選實施方式中，長效制劑(例如，凝膠、丸劑、糯米紙囊劑(wafer)等)被設(shè)計成避免這種初始爆發(fā)效應(yīng)。包含至少一種α-2腎上腺素能受體激動劑或其藥學上可接受鹽的長效制劑可以與肌肉松弛劑共施用。共施用可以包括在單獨的長效制劑中同時施用或者在同一長效制劑中配制在一起。示例性肌肉松弛劑舉例但非限定性地包括阿庫氯銨、阿曲庫銨、巴氯芬、氨膽堿、卡立普多、氨甲酸氯酚醚酯、氯羥苯惡唑、環(huán)苯扎珠、硝苯呋海因、十烴溴銨、肌之定、弛肌碘、己芴銨、美他沙酮、嘜酚生(mephensin)、間沙龍、舒筋靈、舒筋靈、雙哌雄雙酯、甲磺酸哌二苯丙醇、氨甲酸羥苯乙酯、氯化琥珀膽堿、琥乙氧銨(suxethonium)、硫代秋水仙堿苷、替扎尼定、甲哌酮、筒箭毒堿、維庫溴銨(vecuronium)，或其組合。除至少一種α-2腎上腺素能受體激動劑或其藥學上可接受的鹽之外，長效制劑也可以包括其它治療劑或活性成分。合適的其它治療劑包括但不限于，整合素拮抗劑、α-4β-7整合素拮抗劑、細胞粘附抑制劑、干擾素γ拮抗劑、CTLA4-Ig激動劑/拮抗劑(BMS-188667)、CD40配體拮抗劑、人源化抗-IL_6mAb(MRA，Tocilizumab,Chugai)、HMGB-ImAb(CriticalTherapeuticsInc.)、抗-IL2R抗體(達珠單抗dazlizumab)、basilicimab)、ABX(抗IL-8抗體)、重組人IL-IO或HuMaxIL_15(抗-IL15抗體)?？梢耘cα-腎上腺素能受體激動劑共施用的其它合適的治療劑包括IL-I抑制劑，諸如Kineret(anakinra)，其是人白細胞介素-1受體拮抗劑(IL-IRa)的重組、非糖基化形式，或AMG108，其是阻斷IL-I作用的單克隆抗體。治療劑還包括興奮性氨基酸，諸如谷氨酸和天冬氨酸，與NMDA受體、AMPA受體和/或激酶受體結(jié)合的谷氨酸的拮抗劑或抑制劑。應(yīng)當考慮，在需要時，可以使用上述物質(zhì)的聚乙二醇化形式(pegylatedform)。其它治療劑的實例包括NFκB抑制劑諸如糖皮質(zhì)激素，或抗氧化劑諸如dilhiocarbamate。適合使用的其它治療劑的具體實例包括但不限于合成代謝生長因子或抗分解代謝生長因子，或骨誘導性生長因子或其組合。合適的合成代謝生長因子或抗分解代謝生長因子包括但不限于骨形態(tài)發(fā)生蛋白、生長分化因子、LIM礦化蛋白質(zhì)、CDMP或祖細胞或其組合。除α激動劑之外，合適的止痛劑包括但不限于，撲熱息痛、布比卡因、曲螞多、類罌粟堿止痛劑諸如阿米替林(amitriptyline)、卡馬西平(carbamaz印ine)、加巴噴丁、普加巴林、類罌粟堿止痛劑或其組合。類罌粟堿止痛劑包括包括阿芬他尼、烯丙苯哌啶、α普魯丁、阿尼利定、芐嗎啡、氰苯咪呱啶、丁丙諾啡叔丁啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、地索嗎啡、嗎拉邁得、地佐辛、地恩丙胺、diamorphone、二氫可待因、二氫嗎啡、苯醋胺乙酯、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、二苯哌己酮、氫溴酸依他佐辛、氫氮革乙酯、乙甲噻嗯廠烯、乙基嗎啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、二氫可待因酮、氫嗎啡酮、羥基哌替啶、異美沙酮、酚哌丙酮、左嗎南、左芬啡烷、羅芬太尼、哌替啶、甲氮草酚、間唑辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、芐嗎啡十四酸酯、那碎因、二煙酰嗎啡、左旋3-羥嗎啡烷、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、環(huán)丁甲羥氫嗎啡、去甲嗎啡、二苯哌己酮、鴉片、羥氫可待酮、氧嗎啡酮、阿片金堿、戊唑星、苯嗎庚酮、羥苯乙嗎喃、非那佐辛、苯哌利定、去痛定、氰苯雙哌酰胺、proph印tazine、二甲哌替啶、異丙哌替啶、丙氧酚、芬太尼、替利定、曲螞多或其組合。對于每種α-腎上腺素能受體激動劑，在一些實施方式中，每種化合物的釋放可以持續(xù)至少一天、至少兩天、至少三天、至少四天、至少五天、至少六天、至少七天、至少八天、至少九天、至少十天、至少十一天、至少十二天、至少十三天、至少十四天或至少十五天或更長。治療劑(例如，α-激動劑、肌肉松弛劑、類固醇等)也包括其藥學上可接受的鹽。如本文所用，“藥學上可接受的鹽”是指所公開的化合物的衍生物(例如，酯或胺)，其中母體化合物可以通過制成其酸式鹽或堿式鹽而被改性。藥學上可接受的鹽是實例包括但不限于堿性殘基諸如胺的無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基諸如羧酸的堿金屬鹽或有機鹽。藥學上可接受的鹽包括例如由無毒無機酸或有機酸形成的母體化合物的常規(guī)無毒鹽或季銨鹽。例如，此類常規(guī)無毒鹽包括衍生自無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、sulfamic、磷酸或硝酸的那些鹽；或制備自有機酸諸如乙酸、fuoric、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸(pamoic)、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙磺酸的鹽。藥學上可接受的鹽也包括外消旋混合物((+)_R和(_)-S對映體)或單獨地治療劑的每種右旋異構(gòu)體和左旋異構(gòu)體。治療劑可以是游離酸或游離堿的形式或者可以是聚乙二醇化的以實現(xiàn)長效活性。美托咪定/右旋美托咪定/替扎尼定/羅米非定在一些實施方式中，長效制劑包括α-激動劑美托咪定、右旋美托咪定、替扎尼定、羅米非定或其組合。當涉及這些化合物時，除非另作說明或從上下文是明顯的，應(yīng)該理解，發(fā)明人也意指其藥學上可接受的鹽、外消旋物、對映體、酰胺或酯。可能地藥學上可接受的鹽包括那些基本上不增加化合物毒性的酸和堿形成的鹽，例如堿金屬如鎂、鉀和銨的鹽，無機酸例如氫碘酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、琥珀酸和硫酸的鹽，以及有機酸例如酒石酸、醋酸、檸檬酸、蘋果酸、安息香酸、乙二醇酸、葡糖酸、古洛糖酸、琥珀酸、芳基磺酸例如對-甲苯磺酸等的鹽。在一些實施方式中，美托咪定、右旋美托咪定、替扎尼定或羅米非定不但可以為鹽形式，而且可以為堿形式(例如，游離堿)。劑量可以為從大約0.0005到15，OOOyg/天。美托咪定、右旋美托咪定、替扎尼定或羅米非定的另外劑量包括從大約0.0005到大約900μg/天；大約0.0005到大約500μg/天；大約0.0005到大約250μg/天；大約0.0005到大約100μg/天；大約0.0005到大約75μg/天；大約0.001到大約70μg/天；大約0.001到大約65μg/天；大約0.001到大約60μg/天；大約0.001到大約55μg/天；大約0.001到大約50μg/天；大約0.001到大約45μg/天；大約0.001到大約40μg/天；大約0.001到大約35μg/天；大約0.0025到大約30μg/天；大約0.0025到大約25μg/天;大約0.0025到大約20μg/天；大約0.0025到大約15μg/天；大約0.0025到大約10μg/天；大約0.0025到大約5μg/天；和大約0.0025到大約2.5μg/天。在另一實施方式中，美托咪定、右旋美托咪定、替扎尼定或羅米非定的劑量可以是從大約0.005到大約15μg/天。在另一實施方式中，美托咪定、右旋美托咪定、替扎尼定或羅米非定的劑量可以是從大約0.005到大約10μg/天。在另一實施方式中，美托咪定、右旋美托咪定、替扎尼定或羅米非定的劑量可以是從大約0.005到大約5μg/天。在另一實施方式中，美托咪定、右旋美托咪定、替扎尼定或羅米非定的劑量可以是從大約0.005到2.5μg/天。在一些實施方式中，美托咪定、右旋美托咪定、替扎尼定或羅米非定的劑量可以是40和600μg/天之間。在一些實施方式中，美托咪定、右旋美托咪定、替扎尼定或羅米非定的量可以是200和400μg/天之間。甲苯噻嗪/胍法辛/胍那芐在一些實施方式中，長效制劑包括α-激動劑甲苯噻嗪、胍法辛、胍那芐或其組合。當涉及這些化合物時，除非另作說明或從上下文是明顯的，應(yīng)該理解，發(fā)明人也意指其藥學上可接受的鹽、外消旋物、對映體、酰胺或酯?？赡艿厮帉W上可接受的鹽包括那些基本上不增加化合物毒性的酸和堿形成的鹽，例如堿金屬如鎂、鉀和銨的鹽，無機酸例如氫碘酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、琥珀酸和硫酸的鹽，以及有機酸例如酒石酸、醋酸、檸檬酸、蘋果酸、安息香酸、乙二醇酸、葡糖酸、古洛糖酸、琥珀酸、芳基磺酸例如對_甲苯磺酸等的鹽。甲苯噻嗪、胍法辛或胍那芐的劑量可以為每天從0.OOOlmg到5000mg。例如，甲苯噻嗪、胍法辛或胍那芐的劑量可以為大約0.0005到大約900μg/天；大約0.0005到大約500μg/天；大約0.0005到大約250μg/天；大約0.0005到大約100μg/天；大約0.0005到大約75μg/天；大約0.001到大約70μg/天；大約0.001到大約65μg/天；大約0.001到大約60μg/天；大約0.001到大約55μg/天；大約0.001到大約50μg/天；大約0.001到大約45μg/天；大約0.001到大約40μg/天；大約0.001到大約35μg/天；大約0.0025到大約30μg/天；大約0.0025到大約25μg/天；大約0.0025到大約20μg/天；大約0.0025到大約15μg/天；大約0.0025到大約10μg/天；大約0.0025到大約5μg/天；和大約0.0025到大約2.5μg/天。在一些實施方式中，甲苯噻嗪、胍法辛或胍那芐的劑量可以為例如每天0.Img至Ij2mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、lOOmg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg或500mg的甲苯噻嗪、胍法辛或胍那芐。氧甲唑啉在一些實施方式中，長效制劑包含α-1激動劑氧甲唑啉。當涉及氧甲唑啉時，除非另作說明或從上下文是明顯的，應(yīng)該理解，發(fā)明人也意指其藥學上可接受的鹽、外消旋物、對映體、酰胺或酯?？赡艿厮帉W上可接受的鹽包括那些基本上不增加化合物毒性的酸和堿形成的鹽，例如堿金屬如鎂、鉀和銨的鹽，無機酸例如氫碘酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、琥珀酸和硫酸的鹽，以及有機酸例如酒石酸、醋酸、檸檬酸、蘋果酸、安息香酸、乙二醇酸、葡糖酸、古洛糖酸、琥珀酸、芳基磺酸例如對_甲苯磺酸等的鹽。在一些實施方式中，氧甲唑啉不但可以是鹽的形式，而且可以是堿的形式(例如，游離堿)。劑量可以為大約0.0005到大約15，OOOyg/天。另外的劑量可以為每天0.Img到5000mg。例如氧甲唑啉的劑量可以為例如每天0.Img到2mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、lOOmg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg或50mg的氧甲唑啉。去氧腎上腺素在一些實施方式中，長效制劑包含α-1激動劑去氧腎上腺素。當涉及去氧腎上腺素時，除非另作說明或從上下文是明顯的，應(yīng)該理解，發(fā)明人也意指其藥學上可接受的鹽、外消旋物、對映體、酰胺或酯?？赡艿厮帉W上可接受的鹽包括那些基本上不增加化合物毒性的酸和堿形成的鹽，例如堿金屬如鎂、鉀和銨的鹽，無機酸例如氫碘酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、琥珀酸和硫酸的鹽，以及有機酸例如酒石酸、醋酸、檸檬酸、蘋果酸、安息香酸、乙二醇酸、葡糖酸、古洛糖酸、琥珀酸、芳基磺酸例如對-甲苯磺酸等的鹽。在一些實施方式中，去氧腎上腺素不但可以是鹽的形式，而且可以是堿的形式(例如，游離堿)。劑量可以為大約0.0005到大約15，OOOyg/天。另外的劑量可以為每天0.Img到5000mg。例如，去氧腎上腺素的劑量可以為每天例如0.Img到2mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、lOOmg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg或500mg的去氧腎上腺素。可樂定當提到可樂定時，除非另外說明或根據(jù)上下文是顯而易見的，應(yīng)當理解，本發(fā)明人也是指藥學上可接受的鹽。一種熟知的可樂定的商業(yè)可得鹽是其鹽酸鹽。潛在的藥學上可接受鹽的一些其它實例包括那些基本不增加化合物毒性的鹽的酸和堿形成的鹽，諸如，堿金屬如鎂、鉀和銨的鹽，無機酸諸如氫碘酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的鹽，以及有機酸諸如酒石酸、乙酸、檸檬酸、蘋果酸、苯甲酸、乙醇酸、葡糖酸、古洛糖酸、琥珀酸、芳基磺酸如對甲苯磺酸等的鹽。此外，當提到可樂定時，活性成分不僅可以是鹽的形式，而且可以是堿形式(例如，游離堿)。在不同的實施方式中，如果其處于堿形式，其可以與聚合物在不存在嚴重聚合物降解的條件下結(jié)合，這種情況可在可能與PLGA或PLA—起發(fā)生的加熱或溶劑處理之后見至IJ。以非限定性實例的方式，當用聚(原酸酯)配制可樂定時，使用可樂定堿制劑可能是期望的。對比而言，當用PLGA配制可樂定時，可能期望使用HCl鹽形式。在一個實施方式中，α-腎上腺素能受體激動劑是包含可樂定的α_2腎上腺素能受體激動劑，也稱為2，6-二氯-Ν-2-亞咪唑烷基苯胺(imidazolidinyldenebenzenamine)。可樂定或其藥學上可接受的鹽可得自不同的藥物制造商。劑量可以為大約0.0005至約960μg/天?？蓸范ǖ钠渌鼊┝堪ù蠹s0.0005至約900μg/天；大約0.0005至約500μg/天；大約0.0005至約250μg/天；大約0.0005至約100μg/天’大約0.0005至約75μg/天；大約0.001至約70μg/天；大約0.001至約65μg/天；大約0.001至約60μg/天；大約0.001至約55μg/天；大約0.001至約50μg/天；大約0.001至約45μg/天；大約0.001至約40μg/天；大約0.001至約35μg/天’大約0.0025至約30μg/天；大約0.0025至約25μg/天；大約0.0025至約20μg/天；大約0.0025至約15μg/天；大約0.0025至約10μg/天；大約0.0025至約5μg/天；和大約0.0025至約2.5μg/天。在另一實施方式中，可樂定的劑量是大約0.005至約15μg/天。在另一實施方式中，可樂定的劑量是大約0.005至約IOyg/天。在另一實施方式中，可樂定的劑量是大約0.005至約5μg/天。在另一實施方式中，可樂定的劑量是大約0.005至2.5μg/天。在一些實施方式中，可樂定的量在40與600μg/天之間。在一些實施方式中，可樂定的量在200與400μg/天之間。在不同的實施方式中，存在藥物制劑，其包括可樂定，其中可樂定占該制劑的Iwt.%至約20wt.%，和至少一種生物可降解的聚合物。在一些實施方式中，藥物可樂定占該制劑的約3wt.%至約20wt.%、約3wt.%至約18wt.%、約5wt.%至約15wt.%或約7.5wt.%至約12.5wt.%。以舉例的方式，當使用5%-15%可樂定組合物時，可樂定與聚合物的摩爾比將是大約16-52，此時使用大約80千道爾頓聚合物，其具有267克/摩爾比。在一些實施方式中，所述至少一種生物可降解聚合物包括聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)或聚(原酸酯)(POE)或其組合。聚(丙交酯-共-乙交酯)可以包括聚乙交酯(PGA)和聚交酯的混合物，并且在一些實施方式中，在該混合物中，存在的聚交酯多于聚乙交酯。在不同的實施方式中，存在100%聚交酯和0%聚乙交酯；95%聚交酯和5%聚乙交酯；90%聚交酯和10%聚乙交酯；85%聚交酯和15%聚乙交酯；80%聚交酯和20%聚乙交酯；75%聚交酯和25%聚乙交酯；70%聚交酯和30%聚乙交酯；65%聚交酯和35%聚乙交酯；60%聚交酯和40%聚乙交酯；55%聚交酯和45%聚乙交酯；50%聚交酯和50%聚乙交酯；45%聚交酯和55%聚乙交酯；40%聚交酯和60%聚乙交酯；35%聚交酯和65%聚乙交酯；30%聚交酯和70%聚乙交酯；25%聚交酯和75%聚乙交酯；20%聚交酯和80%聚乙交酯；15%聚交酯和85%聚乙交酯；10%聚交酯和90%聚乙交酯；5%聚交酯和95%聚乙交酯；和0%聚交酯和100%聚乙交酯。在包括聚交酯和聚乙交酯的各種實施方式中；存在至少95%聚交酯；至少90%聚交酯；至少85%聚交酯；至少80%聚交酯；至少75%聚交酯；至少70%聚交酯；至少65%聚交酯；至少60%聚交酯；至少55%聚交酯；50%聚交酯；至少45%聚交酯；至少40%聚交酯；至少35%聚交酯；至少30%聚交酯；至少25%聚交酯；至少20%聚交酯；至少15%聚交酯；至少10%聚交酯；或至少5%聚交酯；并且生物聚合物的剩余部分為聚乙交酯。在一些實施方式中，存在包含可樂定的藥物制劑，其中可樂定是鹽酸可樂定和可樂定堿的混合物，并且混合物占制劑的大約0.Iwt.%到大約30wt.%，并且聚合物占制劑的至少70%。在一些實施方式中，該制劑中的聚合物是聚原酸酯。在不同的實施方式中，藥物顆粒大小是約5至30微米，然而，在不同的實施方式中，可以使用約1微米至250微米的范圍。在一些實施方式中，生物可降解聚合物占所述制劑的至少50wt.%、至少60wt.%、至少70wt.%、至少80wt.%、占所述制劑的至少85wt.占所述制劑的至少90wt.%、占所述制劑的至少95wt.%，或占所述制劑的至少97wt.%。在一些實施方式中，至少一種生物可降解聚合物和可樂定是藥物制劑的僅有組分。在一些實施方式中，至少75%的顆粒具有約10微米至約200微米的大小。在一些實施方式中，至少85%的顆粒具有約10微米至約200微米的大小。在一些實施方式中，至少95%的顆粒具有約10微米至約200微米的大小。在一些實施方式中，所有顆粒具有約10微米至約200微米的大小。在一些實施方式中，至少75%的顆粒具有約20微米至約180微米的大小。在一些實施方式中，至少85%的顆粒具有約20微米至約180微米的大小。在一些實施方式中，至少95%的顆粒具有約20微米至約180微米的大小。在一些實施方式中，所有的顆粒具有約20微米至約180微米的大小。在一些實施方式中，存在藥物制劑，其包括可樂定，其中可樂定為鹽酸鹽的形式，并且占所述制劑的約Iwt.%至約20wt.%；和至少一種生物可降解聚合物，其中所述至少一種生物可降解聚合物包括聚(丙交酯-共-乙交酯)(或聚(乳酸-共-乙醇酸))或聚(原酸酯)或其組合，并且所述至少一種生物可降解聚合物占所述制劑的至少80wt.%。在一些實施方式中，存在治療急性痛的方法。這些方法包括給予生物體藥物組合物，其中所述藥物組合物包含約Iwt.%至約20wt.%的制劑和至少一種生物可降解聚合物。在一些實施方式中，裝載量是約5wt.%至約IOwt.%。在一些實施方式中，裝載量是約IOwt.%至約20wt.%0在一些實施方式中，具有更高的可樂定裝載量，例如，至少20wt.%、至少30wt.%、至少40wt.%、至少50wt.%、至少60wt.%、至少70wt.%、至少80wt.%或至少90wt.%。在一些實施方式中，長效制劑包含賦形劑和可樂定。除了生物可降解聚合物之夕卜，可以與可樂定一起配制的示例性賦形劑包括但不限于MgO(例如，lwt.%)、5050DLG6E、5050DLG1A、mPEG、TBO-Ac,mPEG、司盤-65、司盤-85、pluronicF127、TBO-Ac,山梨糖醇、環(huán)糊精、麥芽糖糊精、pluronicF68、CaCl、50507A和其組合。在一些實施方式中，賦形劑占制劑的大約0.OOlwt.%至大約50wt.%。在一些實施方式中，賦形劑占制劑的大約0.OOlwt.%至大約40wt.%。在一些實施方式中，賦形劑占制劑的大約0.OOlwt.%至大約30wt.%。在一些實施方式中，賦形劑占制劑的大約O.OOlwt.%至大約20wt.%。在一些實施方式中，賦形劑占制劑的大約0.OOlwt.%至大約IOwt.%。在一些實施方式中，賦形劑占制劑的大約0.OOlwt.%至50wt.%。在一些實施方式中，賦形劑占制劑的大約0.OOlwt.%至大約2wt.%。三角化策略(stregyoftriangulation)可以在施用這些藥物制劑時有效。因此，多個(至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個等)包含藥物制劑的長效制劑可以被放置在靶組織部位(也稱為疼痛發(fā)生點或疼痛發(fā)生部位)周圍，以便靶組織部位在具有兩個制劑時落入它們之間的區(qū)域內(nèi)，或落入周界由一組多個制劑所限定的區(qū)域內(nèi)。在一些實施方式中，制劑有一些堅硬，具有不同的長度、寬度、直徑等。例如，某些制劑的直徑可以為0.50mm，長度為4mm。應(yīng)該注意，顆粒大小可以通過諸如使用研缽和碾槌、噴射干燥或噴射研磨的技術(shù)來改變。在一些實施方式中，可樂定在至少三天的時間期間內(nèi)以每天2-3μg的速率釋放。在一些實施方式中，該釋放率持續(xù)至少10天、至少15天、至少25天、至少50天、至少90天、至少100天、至少135天、至少150天或至少180天。對于一些實施方式，與生物聚合物一起配制的300-425微克的可樂定被植入人的靶組織部位處或靶組織部位附近。如果可樂定被植入在將靶部位分成三角形的多個部位處，那么在一些實施方式中，在每一部位處的可樂定的總量是總的300-425微克的一部分。例如，可以在一個部位植入324微克的單劑量，或在兩個部位植入兩個162微克的單獨劑量，或在將靶部位分成三角形的三個部位處植入三個108微克的單獨劑量。重要的是將總劑量限制在小于將對機體有害的量。然而，在一些實施方式中，雖然具有多個部位——每個部位可以包含小于可在單一應(yīng)用中施用的總劑量，但是重要的是記住每個部位將獨立地具有釋放曲線(releaseprofile)，并且生物聚合物的濃度和物質(zhì)應(yīng)該相應(yīng)地進行調(diào)整以保證在足夠的時間內(nèi)持續(xù)地釋放。在一些實施方式中，具有包含可樂定或鹽酸可樂定和聚合物的長效制劑，其中，聚合物是多個實施方式中的不只一個，該長效制劑包括聚(丙交酯-共_乙交酯)(PLGA)、聚交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-共-ε-己內(nèi)酯、D，L-丙交酯-共-乙交酯-共-ε-己內(nèi)酯或其組合。在一個示例性給藥方案中，大鼠可以被提供生物可降解聚合物中的足夠的可樂定，以維持0.240yg/天的釋放135天。在該時間期間內(nèi)施用的可樂定的總量為大約32.4μg。在另一示例性給藥方案中，將生物可降解聚合物中的足夠的可樂定提供給人，以維持2.4μg/天的釋放135天。在該時間期間內(nèi)施用的可樂定的總量為大約324μg。當使用多個丸劑時，丸劑數(shù)取決于裝載到適當大小的丸劑中的藥物的量(即，0.5mm直徑X4mm長度)和多少藥物被需要(例如，大約325μg可樂定(3個丸劑))。在一些實施方式中，具有這樣的聚合物，其在其駐留并且以2.5mg/天釋放135天之前的最初幾天(大約5天)期間釋放彈丸量(bolusamount，一丸量)的化合物。示例性的制劑為5%wt.可樂定，100DL5E。在一些實施方式中，本申請的聚合物長效制劑使得能夠提供等于皮下注射——其遞送大于2.5倍的藥物——的活性成分的效力。氟新諾龍(FLU0CIN0L0NE)在一個實施方式中，除了α激動劑，抗炎劑包括氟新諾龍或其藥學上可接受的鹽，如丙酮化合物鹽。氟新諾龍可從不同的制藥商獲得。氟新諾龍的劑量可以是大約0.0005至大約100μg/天。氟新諾龍的其它劑量包括大約0.0005至大約50μg/天；大約0.0005至大約25μg/天；大約0.0005至大約10μg/天；大約0.0005至大約5μg/天；大約0.0005至大約ιμg/天；大約0.0005至大約0.75μg/天；大約0.0005至大約0.5μg/天；大約0.0005至大約0.25yg/天；大約0.0005至大約0.Iyg/天；大約0.0005至大約0.075μg/天；大約0.0005至大約0.05μg/天；大約0.001至大約0.025μg/天；大約0.001至大約0.01μg/天；大約0.001至大約0.0075μg/天；大約0.001至大約0.005μg/天；大約0.001至大約0.025μg/天以及大約0.002μg/天。在另一實施方式中，氟新諾龍的劑量為大約0.001至大約15μg/天。在另一實施方式中，氟新諾龍的劑量大約0.001至大約IOyg/天。在另一實施方式中，氟新諾龍的劑量大約0.001至大約5μg/天。在另一實施方式中，氟新諾龍的劑量大約0.001至2.5μg/天。在一些實施方式中，氟新諾龍的量在40至600μg/天之間。在一些實施方式中，氟新諾龍的量在200至400μg/天之間。地塞米松在本發(fā)明的一個實施方式中，除了α激動劑，抗炎劑是地塞米松游離堿或醋酸地塞米松，也稱為8S，9R，10S,11S,13S，14S，16R，17R)-9-氟-11，17-二羥基-17-(2-羥基乙?；?_10，13，16-三甲基-6，7,8,11,12，14，15，16八氫環(huán)戊[a]_菲_3_酮)，或其藥學上可接受的鹽，其可從多個廠商獲得。在不同的實施方式中，地塞米松可以以下述劑量從所述長效制劑中釋放大約IOpg至大約80mg/天、大約2.4ng/天至大約50mg/天、大約50ng/天至大約2.5mg/天、大約250ng/天至大約250ug/天、大約250ng/天至大約50ug/天、大約250ng/天至大約25ug/天、大約250ng/天至大約Iug/天、大約300ng/天至大約750ng/天或約0.50ug/天。在不同的實施方式中，所述劑量可以是大約0.01至大約IOyg/天或大約Ing至大約120μg/天。在一個示例性實施方式中，地塞米松是地塞米松磷酸鈉。GED在一個實施方式中，除了α激動劑，治療劑是GED(胍基乙基二硫化物)，其是誘導性一氧化氮合酶的抑制劑，具有抗炎特性。GED可以是其碳酸氫鹽的形式。GED的劑量可以是大約0.0005μg/天至大約IOOmg/天。另外的GED劑量包括大約0.0005μg/天至大約50mg/天；大約0.0005μg/天至大約IOmg/天；大約0.0005μg/天至大約Img/天；大約0.0005至大約800μg/天；大約0.0005至大約50μg/天；大約0.001至大約45μg/天；大約0.001至大約40μg/天；大約0.001至大約35μg/天；大約0.0025至大約30μg/天；大約0.0025至大約25μg/天；大約0.0025至大約20μg/天；和大約0.0025至大約15μg/天。在另一實施方式中，GED的劑量為大約0.005至大約Myg/天。在另一實施方式中，GED的劑量為大約0.005至大約IOyg/天。在另一實施方式中，GED的劑量為大約0.005至大約5μg/天。在另一實施方式中，GED的劑量為大約0.005至2.5μg/天。在一些實施方式中，GED的量在40至600μg/天之間。在一些實施方式中，GED的量在200至400μg/天之間。在一個示例性實施方式中，GED的劑量在0.5至4mg/天之間。在另一示例性實施方式中，GED的劑量在0.75至3.5mg/天之間。洛伐他丁在一個示例性實施方式中，除了α激動劑，抗炎劑包括洛伐他丁。洛伐他丁是可以從多個制造商以各種形式(例如，注射劑、粉劑等)獲得的他汀類。例如，洛伐他丁可以從默克(Merck)獲得，為Mevacor(參見，美國專利號4，231，938，在此通過引用并入全部公開)。合適的洛伐他丁藥學上可接受的鹽包括源自堿的一種或多種化合物，所述堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、1-脫氧-2-(甲氨基)-D-葡萄糖醇、氫氧化鎂、氫氧化鋅、氫氧化鋁、氫氧化亞鐵或氫氧化鐵、氫氧化銨或有機胺諸如N-甲基葡糖胺、膽堿、精氨酸等或它們的組合。合適的洛伐他丁藥學上可接受的鹽包括其鋰、鈣、半鈣(hemicalcium)、鈉、鉀、鎂、鋁、亞鐵或鐵鹽或它們的組合。在不同的實施方式中，洛伐他丁的治療有效量包括大約0.Ipg至大約2000mg，例如，每天0.Ing至1000mg、500mg、100mg、50mg、25mg、10mg、lmg、50μg、25μg、10μg、lμg、500ng、250ng、100ng、75ng、50ng、25ng、15ng、10ng、5ng或Ing的洛伐他丁。在不同的實施方式中，劑量可以是例如大約3ng/天至0.3μg/天。嗎啡在本發(fā)明的一個實施方式中，除了α激動劑，止痛劑是嗎啡。嗎啡也稱為(5α，6α)-7，8-二脫氫-4，5-環(huán)氧_17_甲基嗎啡喃_3，6_二醇并且具有化學式C17H19N03。嗎啡和其藥學上可接受的鹽可從多個制造商獲得。在一個示例性實施方式中，嗎啡包括嗎啡硫酸鹽或鹽酸鹽。嗎啡的劑量可以是每天0.Img至lOOOmg。例如，嗎啡的劑量可以是例如每天0.Img至2mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、IOOmg>120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg的嗎啡。曲螞多在一個實施方式中，除了α激動劑，止痛劑是曲螞多。曲螞多也稱為(士)順式-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環(huán)己醇鹽酸鹽并且具有化學式C16H25N02。曲螞多或其藥學上可接受的鹽可從多個制造商獲得。在不同的實施方式中，使用曲螞多HCL。曲螞多的劑量可以為每天0.Olmg至500mg。例如，曲螞多的劑量可以是例如每天0.Img至2mg、5mg、IOmg,15mg,20mg,25mg,30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、lOOmg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg或500mg的曲螞多。在一個實施方式中，長效制劑包含足夠的曲螞多以釋放2.5至30mg/kg/天。在另一實施方式中，長效制劑包含足夠的曲螞多以釋放3至27.5mg/kg/天。α腎上腺素能受體激動劑也可以與非活性成分一起施用。這些非活性成分可以具有多功能用途，包括攜帶、穩(wěn)定和控制治療劑(一種或多種)的釋放。例如，緩釋方法可以通過溶液擴散機制，或可以通過持續(xù)侵蝕過程(erosion-sustainedprocess)來控制。一般地，所述長效制劑是由生物可降解的生物相容性材料組成的固體或半固體制劑。術(shù)語“固體”意圖表示堅硬的材料，而“半固體”意圖表示具有一定程度的柔韌性的材料，因而允許所述長效制劑彎曲并符合周圍組織的要求。在不同的實施方式中，非活性成分在組織部位內(nèi)穩(wěn)定一段時間，所述一段時間等于(對于生物可降解成分)或大于(對于非生物可降解成分)計劃的藥物遞送時間。例如，長效制劑材料可以具有接近或高于體溫但低于治療劑的分解或降解溫度的熔點或玻璃轉(zhuǎn)化溫度。然而，預定的長效制劑材料侵蝕也可以被用于提供用于所裝載的治療劑(一種或多種)的緩慢釋放。生物可降解物在不同的實施方式中，長效制劑可以不是生物可降解的。例如，長效制劑可包括聚氨酯、聚脲、聚醚(酰胺)、PEBA、熱塑性彈性體烯烴、共聚酯和苯乙烯熱塑性彈性體、鋼、鋁、不銹鋼、鈦、具有高非鐵金屬含量和低的鐵相對比例的金屬合金、碳纖維、玻璃纖維、塑料、陶瓷或其組合。一般地，這些類型的長效制劑可能需要除去。在一些情況下，可能期望避免在使用后必須除去長效制劑。在這些情況下，長效制劑可以包括生物可降解的材料。具有許多可用于此目的的材料，所述材料具有能夠在置于靶組織處或附近時，在延長的時間段內(nèi)分解或崩解的特性。作為生物可降解材料的化學性質(zhì)的函數(shù)，降解過程的機制在性質(zhì)上可以是水解或酶促的，或兩者。在不同的實施方式中，降解可以發(fā)生在表面(不均勻的或表面侵蝕)或可均勻發(fā)生在整個藥物遞送系統(tǒng)長效制劑中(均勻的或整體侵蝕)。在不同的實施方式中，長效制劑可以包括生物可吸收的和/或生物可降解的生物聚合物，所述生物聚合物可以提供至少一種止痛劑和至少一種抗炎劑的速釋或緩釋。合適的緩釋生物聚合物的實例包括但不限于聚(α“羥基酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA或PLG)、聚交酯(PLA)、聚乙交酯(PG)、聚(α-羥基酸)的聚乙二醇(PEG)結(jié)合物、聚原酸酯、聚阿司匹林(polyaspirins)、聚磷酸肌酸(polyphosphagenes)、膠原、淀粉、預凝膠化的淀粉、透明質(zhì)酸、殼聚糖、明膠、藻酸鹽、白蛋白、血纖蛋白、維生素E類似物如α生育酚醋酸鹽(tocopherylacetate)、d_α生育酚琥珀酸鹽、D，L-丙交酯或L-丙交酯、_己內(nèi)酯、葡聚糖、乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、PVA-g-PLGA、PEGT-PBT共聚物(多活性的(polyactive)),甲基丙烯酸酯、聚(N-異丙基丙烯酰胺)、ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0(pluronics)、ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΑΑ共聚物、PLGA-PEO-PLGA、PEG-PLG,PLA-PLGA、泊洛沙姆407、PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物、SAIB(蔗糖醋酸異丁酸鹽)或其組合。如同普通技術(shù)人員知道的，mPEG可以用作PLGA的增塑劑，但是其它聚合物/賦形劑可以用于達到相同的效果。mPEG將韌性賦予得到的制劑。在一些實施方式中，這些生物聚合物也可以被包衣在長效制劑上以提供期望的釋放曲線。在一些實施方式中，包衣厚度可以是薄的，例如，大約5、10、15、20、25、30、35、40、45或50微米至較厚的包衣60、65、70、75、80、85、90、95或100微米，以延遲藥物從長效制劑中的釋放。在一些實施方式中，在長效制劑上的包衣的范圍在大約5微米至大約250微米或5微米至大約200微米的范圍內(nèi)，以延長從長效制劑的釋放。在長效制劑中使用不同聚合物組合(二、三(例如，PLGA-PEO-PLGA)或三元共聚物)時，它們可以以不同的摩爾比使用11、21、31、41、51、61、71、81、91或101。在不同的實施方式中，對于130天釋放，長效制劑包含5050的PLGA與IOOPLA0分子量范圍是0.45至0.8dl/g。在不同的實施方式中，聚合物的分子量可以是寬范圍的值。聚合物的平均分子量可以是大約1000至大約10，000,000；或大約1，000至大約1，000,000；或大約5，000至大約500，000；或大約10，000至大約100，000；或大約20，000至50，000。在一些實施方式中，這些生物聚合物以可被包衣在長效制劑上以提供期望的釋放曲線。在一些實施方式中，包衣厚度可以是薄的，例如從大約5、10、15、20、25、30、35、40、45或50微米到更厚的包衣60、65、70、75、80、85、90、95、100微米，以延遲從該長效制劑釋放藥物。在一些實施方式中，長效制劑上的包衣的范圍為大約5微米到大約250微米，或5微米到大約200微米，以延遲從該長效制劑釋放。在一些實施方式中，所述至少一種生物可降解聚合物包括聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLA)或聚(原酸酯)(POE)或其組合。聚(乳酸-共-乙醇酸)可以包括聚乙交酯(PGA)和聚交酯的混合物，并且在一些實施方式中，在混合物中，具有比聚乙交酯更多的聚交酯。在各種其它實施方式中，具有100%聚交酯和0%聚乙交酯；95%聚交酯和5%聚乙交酯；90%聚交酯和10%聚乙交酯；85%聚交酯和15%聚乙交酯；80%聚交酯和20%聚乙交酯；75%聚交酯和25%聚乙交酯；70%聚酯和30%聚乙交酯；65%聚交酯和35%聚乙交酯；60%聚交酯和40%聚乙交酯；55%聚交酯和45%聚乙交酯；50%聚交酯和50%聚乙交酯；45%聚交酯和55%聚乙交酯；40%聚交酯和60%聚乙交酯；35%聚交酯和65%聚乙交酯；30%聚交酯和70%聚乙交酯；25%聚交酯和75%聚乙交酯；20%聚交酯和80%聚乙交酯；15%聚交酯和85%聚乙交酯；10%聚交酯和90%聚乙交酯；5%聚交酯和95%聚乙交酯；以及0%聚交酯和100%聚乙交酯。在包含聚交酯和聚乙交酯的各種實施方式中，具有至少95%的聚交酯；至少90%聚交酯；至少85%的聚交酯；至少80%的聚交酯；至少75%的聚交酯；至少70%的聚交酯；至少65%的聚交酯；至少60%的聚交酯；至少55%；至少50%的聚交酯；至少45%的聚交酯；至少40%的聚交酯；至少35%的聚交酯；至少30%的聚交酯；至少25%的聚交酯；至少20%的聚交酯；至少15%的聚交酯；至少10%的聚交酯；或至少5%的聚交酯；并且生物聚合物的其余部分為聚乙交酯。在不同的實施方式中，長效制劑包括聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-共_ε_己內(nèi)酯、D，L-丙交酯-共-乙交酯-共-ε-己內(nèi)酯、乙交酯-己內(nèi)酯或其組合。在不同的實施方式中，長效制劑可包含生物可降解的聚原酸酯。聚原酸酯的降解過程的機制本質(zhì)上可以是水解的或酶解的，或兩者。在不同的實施方式中，降解可在表面(不均勻的或表面侵蝕)處或均勻地在整個藥物遞送系統(tǒng)長效制劑(均勻的或整體侵蝕)發(fā)生。聚原酸酯可以從A.P.Pharma，InC.(RedwoodCity,CA)獲得，或通過雙(乙烯酮縮二乙醇)例如3，9-二亞乙基-2，4，8，10-四氧代螺[5，5]i^一烷(DETOSU)與二醇(一種或多種)和/或多元醇(一種或多種)例如1，4_反式-環(huán)己烷二甲醇和1，6_己二醇的適當組合反應(yīng)獲得，或通過產(chǎn)生包含原酸酯部分的聚合物的任何其它化學反應(yīng)獲得。如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知道的，使用具有帶不同端基的聚合物的混合物的可植入彈性體長效制劑組合物，得到的制劑將具有較低的耐破指數(shù)(burstindex)和受控的遞送持續(xù)時間(durationofdelivery)。例如，可以使用具有酸(例如，羧酸)和酯端基(例如，月桂酯、甲酯或乙酯端基)的聚合物。此外，通過改變形成聚合物的各種單體的單體配比(例如，特定聚合物的L/G/CL或G/CL比)，將會產(chǎn)生具有受控耐破指數(shù)和遞送持續(xù)時間的長效制劑組合物。例如，具有5050的L/G比的聚合物的長效制劑組合物可以具有短的遞送持續(xù)時間，其范圍為大約兩天至大約一個月；具有6535的L/G比的聚合物的長效制劑組合物可以具有大約兩個月的遞送持續(xù)時間；具有7525的L/G比或7525的L/CL比的聚合物的長效制劑組合物可以具有大約三個月至大約四個月的遞送持續(xù)時間；具有8515的L/G比的聚合物比的長效制劑組合物可以具有大約五個月的遞送持續(xù)時間；具有2575的L/CL比的聚合物或PLA的長效制劑組合物可以具有大于或等于六個月的遞送持續(xù)時間；具有CL/G/L(CL指己內(nèi)酯，G指乙醇酸而L指乳酸)的三元共聚物——其中G大于50%和L大于10%——的長效制劑組合物可以具有大約1個月的遞送持續(xù)時間，而具有CL/G/L的三元共聚物——其中G小于50%和L小于10%——的長效制劑組合物可以具有長至6個月的遞送持續(xù)時間。一般而言，相對于CL含量增加G含量縮短了遞送持續(xù)時間，而相對于G含量增加CL含量則延長了遞送持續(xù)時間。在一些實施方式中，生物可降解聚合物占制劑的至少IOwt%、至少50wt.%、至少60wt.%、至少70wt.%、至少80wt.%、至少85wt.%、至少90wt.%、至少95wt.%或至少99wt.%。在一些實施方式中，所述至少一種生物可降解聚合物和至少一種α激動劑為藥物制劑的唯一成分。在一些實施方式中，至少75%的顆粒的大小為大約1微米至大約200微米。在一些實施方式中，至少85%的顆粒的大小為大約1微米至大約100微米。在一些實施方式中，至少95%的顆粒大小為大約5微米至大約50微米。在一些實施方式中，所有顆粒的大小為大約10微米至大約50微米。在一些實施方式中，至少75%的顆粒的大小為大約5微米至大約20微米。在一些實施方式中，至少85%的顆粒的大小為大約5微米至大約20微米。在一些實施方式中，至少95%的顆粒的大小為大約5微米至大約20微米。在一些實施方式中，所有顆粒的大小為大約5微米至大約20微米。所述長效制劑可以任選地包含無活性材料如緩沖劑和pH調(diào)節(jié)劑如碳酸氫鉀、碳酸鉀、氫氧化鉀、醋酸鈉、硼酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉或磷酸鈉；降解/釋放改性劑；藥物釋放調(diào)節(jié)劑；乳化劑；防腐劑如苯扎氯銨(benzalkoniumchloride)、氯丁醇、乙酸苯汞和硝酸苯汞、亞硫酸氫鈉、硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、乙基汞硫代水楊酸鈉、羥苯甲酸甲酯、聚乙烯醇和苯乙醇；溶解度調(diào)節(jié)劑；穩(wěn)定劑；和/或凝聚改性劑(cohesionmodifier)。典型地，任何這種無活性材料都將在0-75wt%的范圍內(nèi)，更典型地，在0-30wt%的范圍內(nèi)存在。在不同的實施方式中，如果長效制劑將被放置在脊柱區(qū)域，則該長效制劑可以包含無菌的無防腐劑材料。長效制劑可以是不同的大小、形狀和構(gòu)造。在決定長效制劑的大小、形狀和構(gòu)造時，存在可以考慮的幾個因素。例如，大小和形狀可以允許長效制劑容易地安放在選擇作為植入或注射部位的靶組織部位。此外，應(yīng)該選擇系統(tǒng)的形狀和大小以最小化或防止長效制劑在植入或注射后移動。在不同的實施方式中，長效制劑可以成形，如小丸、球體、圓柱體如棒或纖維、扁平表面如圓盤、薄膜或片等。柔韌性可以被考慮，以便于安放長效制劑。在不同的實施方式中，長效制劑可以是不同的大小，例如，長效制劑可以具有大約0.5mm至5mm的長度并具有大約0.01至大約2mm的直徑。在不同的實施方式中，長效制劑可以具有大約0.005至1.Omm的層厚度，如，例如，大約0.05至0.75mm的層厚度。在不同的實施方式中，當長效制劑包括丸劑時，其可以在切口部位閉合前安放在該部位。例如，丸劑可以由熱塑性材料制造。此外，可以有利地用于丸劑的具體材料包括但不限于上面確定為緩釋生物聚合物的化合物。長效制劑可以通過將至少一種α-腎上腺素能受體激動劑與聚合物混合而形成。放射顯影標記可以被包括在長效制劑上，以允許使用者將該長效制劑精確地定位到患者的靶部位。這些放射顯影標記也將允許使用者追蹤所述長效制劑在該部位處隨時間的運動和降解。在這種實施方式中，使用者可以使用許多診斷成像方法中的任一種精確定位在該部位的長效制劑。這樣的診斷成像方法包括，例如，X-射線成像或熒光屏檢查。這種放射顯影標記的實例包括但不限于，鋇、鉍、鉭、鎢、碘、磷酸鈣和/或金屬珠或金屬顆粒。在不同的實施方式中，放射顯影標記可以是圍繞長效制劑的球形或環(huán)。GEL在不同的實施方式中，凝膠具有在大約1至大約2000厘泊(cps)、l至大約500cps、l至大約200cps或1至大約IOOcps范圍內(nèi)的給藥前粘度(pre-dosedviscosity)。在凝膠被施用到靶部位后，該凝膠的粘度將增加并且該凝膠將具有在大約IXIO2至大約6XIO5達因/cm2,或2XIO4至大約5XIO5達因/cm2，或5XIO4至大約5XIO5達因/cm2范圍內(nèi)的彈性模量(楊式模量(Young，smodulus))。在一個實施方式中，長效制劑含有粘合凝膠，其包含均勻分布在整個凝膠中的至少一種止痛劑和至少一種抗炎劑。如前面指出的，該凝膠可以為任何合適的類型，并且應(yīng)該具有足夠的粘性以防止凝膠在展開時從靶向遞送部位移動；實際上，凝膠應(yīng)該"粘著"或粘附到靶向組織部位。例如，凝膠可以在與靶向組織接觸后固化或在從靶向遞送系統(tǒng)展開之后固化。靶向遞送系統(tǒng)可以是，例如注射器、導管、針或套管或任何其它合適的裝置。靶向遞送系統(tǒng)可將凝膠注入到靶向組織部位中或注射在靶向組織部位上。在凝膠在靶向組織部位展開之前，治療劑可以被混合到凝膠中。在不同的實施方式中，凝膠可以是雙組分遞送系統(tǒng)的一部分，并且當該雙組分被混合時，化學過程被激活以形成凝膠并使其粘著或粘附到靶組織。在不同的實施方式中，提供了在遞送后硬化或變硬的凝膠。典型地，硬化的凝膠制劑可以具有在大約IXIO2至大約3XIO5達因/cm2或2XIO4至大約2XIO5達因/cm2或5X104至大約IXlO5達因/cm2的范圍內(nèi)的給藥前彈性模量。給藥后(post-dosed)硬化凝膠(遞送后)可以具有橡膠態(tài)稠度并且具有在大約IXlO4至大約2X106達因/cm2，或1XIO5至大約7XIO5達因/cm2,或2XIO5至大約5XIO5達因/cm2范圍內(nèi)的彈性模量。在不同的實施方式中，對于那些包含聚合物的凝膠制劑來說，聚合物濃度可以影響凝膠硬化的速率(例如，具有較高濃度聚合物的凝膠可以比具有較低濃度聚合物的凝膠更快地凝結(jié))。在不同的實施方式中，當凝膠硬化時，得到的基體是固體，但其也能夠與組織的不規(guī)則表面相符(例如，骨中的凹進和/或凸出)。存在于凝膠中的聚合物的百分比也可以影響聚合組合物的粘度。例如，具有較高聚合物百分比重量的組合物一般比具有較低聚合物重量百分比的組合物更稠并且更具粘性。更具粘性的組合物傾向于流動更慢。因此，具有較低粘度的組合物在一些情況下可能是優(yōu)選的。在不同的實施方式中，凝膠的分子量可以通過多種本領(lǐng)域已知方法中的任一種來改變。改變分子量的方法選擇一般由凝膠的組成(例如，聚合物對非聚合物)來確定。例如，在不同的實施方式中，當凝膠包括一種或多種組合物時，聚合程度可以通過改變聚合物引發(fā)劑(例如，過氧化苯甲酰)、有機溶劑或活化劑(例如，DMPT)、交聯(lián)劑、聚合劑的量，鏈轉(zhuǎn)移劑或鏈封端劑的摻入，和/或反應(yīng)時間來控制。合適的凝膠聚合物在有機溶劑中可以是可溶的。聚合物在溶劑中的溶解度取決于聚合物的結(jié)晶度、疏水性、氫鍵鍵合和分子量而不同。較低分子量的聚合物通常比高分子量聚合物更容易溶解在有機溶劑中。包括高分子量聚合物的聚合凝膠比包括低分子量聚合物的聚合組合物傾向于更快地凝固或固化。與包含低分子量聚合物的聚合凝膠相比，包含高分子量聚合物的聚合凝膠制劑也傾向于具有較高的溶液粘度。當凝膠被設(shè)計為可流動凝膠時，其可從類似于水的低粘度變?yōu)轭愃朴跐{糊的高粘度，這取決于凝膠中使用的聚合物的分子量和濃度。凝膠的粘度可以改變，以便聚合組合物可以通過任何方便的技術(shù)例如通過刷擦、噴霧、滴注、注射或涂敷施加到患者的組織。凝膠的不同粘度將依賴于用于施加組合物的技術(shù)。在不同的實施方式中，凝膠具有比濃對數(shù)粘度(縮寫為“I.V.”，單位為分升/克)，其是凝膠分子量和降解時間的量度(例如，具有高比濃對數(shù)粘度的凝膠具有較高的分子量并且可以具有更長的降解時間)。典型地，具有高分子量的凝膠提供了更堅韌的基體，并且該基體降解花費更多的時間。相反地，具有低分子量的凝膠降解更快并且提供了更柔軟的基體。在不同的實施方式中，凝膠具有大約0.10dL/g至大約1.2dL/g或大約0.IOdL/g至大約0.40dL/g的由比濃對數(shù)粘度顯示的分子量。在不同的實施方式中，凝膠可以具有大約300至大約5，000厘泊(cp)的粘度。在其它的實施方式中，在室溫下，凝膠可以具有大約5至大約300cps、大約IOcps至大約50cps、大約15cps至大約75cps的粘度。凝膠可以任選地具有粘度增強劑如，例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羧甲基纖維素和其鹽、卡波姆(Carbopol)、聚_(甲基丙烯酸羥乙酯)、聚_(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)、明膠、聚乙烯醇、丙二醇、PEG200、PEG300、PEG400、PEG500、PEG600、PEG700、PEG800、PEG900、PEG1000、PEG1450、PEG3350、PEG4500、PEG8000或其組合。在不同的實施方式中，當聚合物被用在凝膠中時，聚合組合物包括大約10襯％至大約90wt%或大約30wt%至大約60wt%的聚合物。在不同的實施方式中，凝膠是由合成或天然來源的高分子量生物相容性彈性體聚合物制成的水凝膠。水凝膠所具有的期望特性是對人體內(nèi)的機械應(yīng)力，特別是剪切和負載快速反應(yīng)的能力。.獲自天然來源的水凝膠特別引人注意，原因是對于體內(nèi)應(yīng)用，它們更可能是生物可降解的和生物相容的。合適的水凝膠包括天然的水凝膠，如例如，明膠、膠原、絲、彈性蛋白、纖溶蛋白和多糖來源的聚合物如瓊脂和殼聚糖、葡甘露聚糖凝膠、透明質(zhì)酸、多糖如交聯(lián)的含羧基多糖，或它們的組合。合成水凝膠包括但不限于從下述形成的那些聚乙烯醇，丙烯酰胺如聚丙烯酸和聚(丙烯腈-丙烯酸)，聚氨酯，聚乙二醇(例如，PEG3350、PEG4500、PEG8000)，硅氧烷，聚烯烴如聚異丁烯和聚異戊二烯，硅氧烷和聚氨酯的共聚物，氯丁橡膠，腈，硫化橡膠，聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)，丙烯酸酯如聚(甲基丙烯酸2-羥基乙酯)和丙烯酸酯與N-乙烯基吡咯烷酮(pyrolidone)、N-乙烯基內(nèi)酰胺、聚丙烯腈的共聚物，或其組合。水凝膠材料可以進一步被交聯(lián)以提供所需要的更大的強度。不同類型的聚氨酯的實例包括熱塑性或熱固性聚氨酯、脂族或芳族聚氨酯、聚醚氨酯、聚碳酸酯氨酯或硅氧烷聚醚氨酯，或其組合。在不同的實施方式中，并非直接將治療劑混合到凝膠中，微球體可以分散在凝膠中，該微球體裝載有至少一種止痛劑和至少一種抗炎劑。在一個實施方式中，提供了用于至少一種α_2腎上腺素能受體激動劑的緩釋的微球體。而在又一實施方式中，生物可降解的凝膠防止微球體釋放至少一種α-腎上腺素能受體激動劑；微球體因而直到其已經(jīng)從凝膠中釋放才釋放至少一種α-腎上腺素能受體激動劑。例如，凝膠可以在靶組織部位(例如，神經(jīng)根)周圍展開。分散在凝膠中的是多個封裝期望的治療劑的微球體。這些微球體中的某些在從凝膠中釋放時降解，因而釋放至少一種α-腎上腺素能受體激動劑。α-腎上腺素能受體激動劑可以被放置到單獨的微球體中并且隨后該微球體組合，或活性成分可以首先組合，隨后一起放置到微球體中。微球體，非常像流體，可以相當快速地分散，這取決于周圍組織類型，并且因此分散至少一種止痛劑和至少一種抗炎劑。在一些實施方式中，微球體的直徑在大約10微米至大約200微米的范圍。在一些實施方式中，它們的直徑范圍為大約20至120微米。制造微球體的方法包括但不限于溶劑蒸發(fā)、相分離和流化床包衣。在一些情況下，這可能是期望的；在另外的情況下，可能更期望將至少一種止痛劑和至少一種抗炎劑牢固約束地保持在明確的靶部位。本發(fā)明也可慮了使用粘合凝膠來限制治療劑的分散。這些凝膠可以在例如椎間盤間隙、脊椎管或周圍組織內(nèi)展開。套管和針本領(lǐng)域技術(shù)人員將會意識到，可以使用“套管”或“針”將長效制劑施用到靶部位，所述套管或針可以是藥物遞送裝置例如注射器、槍藥物遞送裝置或任何適合于將藥物施加于靶向器官或解剖區(qū)的醫(yī)療器械的一部分。長效制劑裝置的套管或針被設(shè)計為對患者的身體和心理損傷最小化。套管或針包括可以由材料如例如聚氨酯、聚脲、聚醚(酰胺)、ΡΕΒΑ、熱塑性彈性體烯烴、共聚酯和苯乙烯熱塑性彈性體、鋼、鋁、不銹鋼、鈦、具有高非鐵金屬含量和低的鐵相對比例的金屬合金、碳纖維、玻璃纖維、塑料、陶瓷或其組合制造的管。套管或針可以任選地包括一個或多個錐形區(qū)。在不同的實施方式中，套管或針可以有斜面。套管或針也可以具有尖端樣式(tipstyle)，其對于根據(jù)植入部位精確治療患者是至關(guān)重要的。尖端樣式的實例包括例如，環(huán)鋸(Tr印hine)、庫爾南(Cournand)、氣腹針(威拉士，Veress)、胡伯(Huber)、塞爾丁格(Seldinger)、千葉(Chiba)、弗朗辛(Francine)、斜線(Bias)、克勞福德(Crawford)、偏尖(deflectedtips)、赫斯特德(Hustead)、柳葉刀或托黑(Tuohey)。在不同的實施方式中，套管或針也可以是蝶形彎針(non-coring)并且具有覆蓋其的外殼以避免不希望的針刺。此外，中空套管或針的尺寸將取決于植入的部位。例如，對于胸區(qū)，硬膜外隙的寬度僅僅為大約3-5mm，而對于腰區(qū)，硬膜外隙的寬度為大約5_7mm。因而，在不同的實施方式中，可以針對這些具體的區(qū)設(shè)計套管或針。在不同的實施方式中，可以使用經(jīng)椎間孔入路方法(transforaminalapproach)，例如沿著發(fā)炎的神經(jīng)根將套管或針插入椎孔間隙和在此部位植入長效制劑，用于治療病癥。一般地，經(jīng)椎間孔入路方法包括通過椎間孔接近椎間隙。套管或針的長度的一些實例可以包括但不限于，大約50至150mm的長度，例如，用于小兒硬膜外使用，大約65mm，用于標準成人，大約85mm，以及用于肥胖的成人患者，大約110mm。套管或針的厚度也取決于植入的部位。在不同的實施方式中，厚度包括但不限于，大約0.05至大約1.655。套管或針的規(guī)格可以是最寬或最小的直徑或在插入人或動物體之間的直徑。最寬直徑一般為大約14號(gauge)，而最小直徑為大約25號。在不同的實施方式中，套管或針的規(guī)格是大約18至大約22號。在不同的實施方式中，如同長效制劑和/或凝膠，套管或針包括劑量放射顯影標記，其指示在皮膚下的部位或附近的位置，以便使用者可以利用多種診斷成像方法中的任一種來精確地定位在該部位處或附近的長效制劑。這樣的診斷成像方法包括，例如，X-射線成像或熒光屏檢查。這種放射顯影標記的實例包括但不限于，鋇、鉍、鉭、鎢、碘、磷酸鈣和/或金屬珠或金屬顆粒。在不同的實施方式中，套管或針可以包括通過超聲、熒光屏檢查、X-射線或其它成像技術(shù)能夠顯現(xiàn)的透明或半透明部分。在這種實施方式中，透明或半透明部分可以包括不透射線的材料或超聲響應(yīng)圖像(ultrasoundresponsivetopography)，相對于沒有該材料或圖像的情況其增加了針或套管的對比。滅菌長效制劑和/或施用藥物的醫(yī)療器械是可滅菌的。在不同的實施方式中，長效制劑的一種或多種成分和/或施用藥物的醫(yī)療器械在最后包裝中的最終消毒步驟中通過輻射滅菌。與諸如無菌處理的過程——其要求單個產(chǎn)品成分單獨滅菌并且在無菌環(huán)境中裝配最后包裝——相比，產(chǎn)品的最終消毒提供了更大的無菌保證。通常，在不同的實施方式中，Y輻射被用于最終消毒步驟，所述Y輻射包括利用來自深深穿入裝置中的Y射線的電離能。Y射線在殺死微生物方面非常有效，它們既沒有留下殘余也沒有足夠的能量賦予裝置放射能。當裝置在包裝中時，可以使用Y射線，并且Y滅菌不需要高壓或真空條件，因而，不強調(diào)包裝密封和其它部分。此外，Y輻射消除了對于可透性包裝材料的需要。在不同的實施方式中，電子束(e_束)輻射可以用于對裝置的一個或多個組件進行滅菌。e_束輻射包括電離能的形式，其一般以低穿透和高劑量率為特征。e-束輻射類似于Y處理，原因在于其在接觸時改變了不同的化學和分子鍵，包括微生物的生殖細胞。產(chǎn)生用于e-束滅菌的束是集中的、高度充電的電子流，所述電子流由電流的加速和轉(zhuǎn)化產(chǎn)生。e_束滅菌可以在例如長效制劑包括在凝膠中時使用。其它方法也可以用于對長效制劑和/或裝置的一個或多個組件進行滅菌，其包括但不限于，氣體滅菌如例如，用環(huán)氧乙烷或蒸汽滅菌。試劑盒在不同的實施方式中，提供了試劑盒，其包括其它部分和長效制劑和/或醫(yī)療器械，它們被組合在一起用于植入長效制劑(例如，丸劑)。試劑盒可以包括在第一室中的長效制劑裝置。第二室可以包括保持長效制劑的罐和用于局部化藥物遞送所需要的任何其它器具。第三室可以包括手套、消毒蓋布、傷口敷料和其它用于保持植入過程無菌的程序性供應(yīng)品，以及用法說明冊。第四室可以包括另外的套管和/或針。第五室可以包括用于放射成像的試劑。每個工具可以單獨包裝在經(jīng)輻射滅菌的塑料袋中。試劑盒的蓋子可以包括植入程序的說明，并且透明的塑料蓋可以放置在室上以保持無菌。施用在不同的實施方式中，α-腎上腺素能受體激動劑可以腸胃外施用。如本文所用，術(shù)語“腸胃外”是指施用的方式，其通過胃腸道，并且包括例如，局部的靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、連續(xù)地或間歇地輸注、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下、手術(shù)中、鞘內(nèi)、椎間盤內(nèi)(intradiscally)、椎間盤周圍(peridiscally)、硬膜外、脊柱周圍(perispinally)、關(guān)節(jié)內(nèi)注射或其組合。腸胃外施用可以另外包括，例如，通過脊柱或一個或多個發(fā)炎的關(guān)節(jié)附近的套管局部施用藥物組合物(例如，α腎上腺素能受體激動劑)的輸注泵，可以插入靶部位處或附近的可植入迷你泵，可以每小時持續(xù)釋放或以間斷的彈丸劑量釋放一定量的組合物的可植入控釋裝置或緩釋遞送裝置。適合使用泵的一個實例是SynchroMed(Medtronic,Minneapolis,Minnesota)泵。這種泵具有三個密封的室。一個室包含電子模塊和電池。第二室含有蠕動泵和長效制劑。第三個室包含惰性氣體，其提供將藥物組合物壓入蠕動泵中所需要的壓力。為了填充泵，注射藥物組合物通過儲庫填充口到可膨脹的儲庫。惰性氣體對儲庫產(chǎn)生壓力，該壓力迫使藥物組合物通過濾器并進入到泵室中。然后，將藥物組合物從泵室泵出裝置外并進入導管，這將引導其在靶部位沉積。藥物組合物的遞送速率由微處理器控制。這允許泵用于在具體的時間或在遞送之間設(shè)定的時間間隔持續(xù)遞送相似或不同量的藥物組合物。潛在的適用于本文描述的方法的藥物遞送裝置包括但不限于例如下列描述的那些美國專利號6，551，290(轉(zhuǎn)讓給Medtronic，全部公開通過引用并入)——其描述了用于靶特異性藥物遞送的醫(yī)學套管；美國專利號6，571，125(轉(zhuǎn)讓給Medtronic，全部公開通過引用并入)——其描述了用于可控地釋放生物學活性劑的可植入醫(yī)療器械；美國專利號6，594，880(轉(zhuǎn)讓給Medtronic，全部公開通過引用并入)——其描述了用于遞送治療劑至機體內(nèi)選擇部位的實質(zhì)內(nèi)輸注套管系統(tǒng)；和美國專利號5，752，930(轉(zhuǎn)讓給Medtronic，全部公開通過引用并入)——其描述了用于輸送相同體積的藥劑至間隔部位的可植入套管。在不同的實施方式中，泵可以利用下述進行改裝具有反饋調(diào)節(jié)遞送的可預編程的可植入裝置、用于控制化學品釋放的微儲庫滲透性釋放系統(tǒng)、用于遞送液體藥劑的小的輕質(zhì)裝置、可植入微型輸注裝置、可植入陶瓷閥泵組件或具有可塌陷(collapsible)流體室的可植入輸注泵。Alzet滲透泵(DurectCorporation,Cupertino,California)也可以以多種尺寸、泵速率和持續(xù)時間得到，適合用于描述方法。在不同的實施方式中，提供了遞送治療劑到患者手術(shù)部位的方法。例如，可植入的Alzet滲透泵在持續(xù)的基礎(chǔ)上局部遞送α激動劑至靶組織部位(例如，Alzet滲透泵允許在坐骨神經(jīng)附近的鞘內(nèi)以微克/hr持續(xù)輸注遞送α激動劑)。本申請的方法包括將套管插入在靶組織部位處或附近，將長效制劑植入在患者皮膚下面的靶部位，并將凝膠刷擦、滴注、噴射、注射或涂敷在靶部位，以保持或使長效制劑粘附到該靶部位。以這種方式，遠離靶部位的不需要的長效制劑移動得以減少或去除。在不同的實施方式中，因為α腎上腺素能受體激動劑被局部施用，治療有效的劑量可以小于其它途徑(口服、局部等)施用的劑量。例如，從長效制劑遞送的藥物劑量可以是例如，小于口服劑量或可注射劑量的10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%或99.9%。從而，可以減少或消除全身副作用，如例如，肝轉(zhuǎn)氨酶升高、肝炎、肝衰竭、肌病、便秘等。在不同的實施方式中，為了將長效制劑分散在其中的凝膠施用到期望的部位，首先，套管或針可以插入穿過皮膚和軟組織向下到靶組織，并且在靶部位處或附近施用(刷涂、滴注、注射或涂敷等)凝膠。在長效制劑與凝膠分開的那些實施方式中，首先，套管或針可以插入穿過皮膚和軟組織向下到注射部位，并可以將一個或多個凝膠基層(一層或多層)施用給靶部位。在施用一個或多個基層(一層或多層)之后，長效制劑可以植入在基層(一層或多層)之上或之中，以便該凝膠能夠?qū)㈤L效制劑保持在合適的地方或減少移動。如果需要，隨后的凝膠層或多個凝膠層可以被施加在長效制劑上，以便包圍該長效制劑并且進一步將其保持在合適的位置?？蛇x地，長效制劑可以首先植入，然后將凝膠放置(例如，刷涂、滴注、注射或涂敷等)在長效制劑的周圍以將其保持在適當?shù)奈恢?。通過使用凝膠，可以在對患者最小身體和心理傷害的情況下實現(xiàn)準確和精確的長效制劑植入。凝膠也避免了將長效制劑縫合到靶部位的需要，這降低了對患者的身體和心理傷害。在不同的實施方式中，當靶部位包括脊柱區(qū)時，一部分流體(例如，脊髓液等)可以首先通過套管或針從靶部位收回，然后施用(例如，放置、滴注、注射或植入等)長效制齊。靶部位將重新水合(例如，重新裝滿流體)并且這種水環(huán)境將使藥物從長效制劑中釋放。圖1圖解了在患者內(nèi)可以是發(fā)生炎癥和/或疼痛的部位的很多常見位置。應(yīng)當了解，在圖1所圖解的位置僅僅示例了在患者內(nèi)可以是炎癥和/或疼痛部位的很多不同位置。例如，炎癥和/或疼痛可以發(fā)生在患者的膝部21、臀部22、手指23、拇指24、頸部25和脊柱26。圖2圖解了藥劑適合用于起因于炎癥的疼痛處理的一個示例性實施方式。在圖2中圖示顯示的是脊柱30的背部視圖和利用套管或針可以將長效制劑在皮膚34之下插入直至脊柱部位32的部位(例如，椎間盤間隙(spinaldiscspace)、脊椎管、脊柱周圍的軟組織、神經(jīng)根等)，以及一個或多個長效制劑28和32被遞送至沿著脊柱的不同部位。這樣，當數(shù)種長效制劑待被植入時，它們以最優(yōu)化位置、精確間隔和藥物分布的方式被植入。盡管如上所述顯示的是脊柱部位，但是長效制劑可以被遞送至皮膚下的任何部位，包括但不限于肌肉、韌帶、腱、軟骨、椎間盤、脊椎管間隙(spinalforaminalspace)、脊神經(jīng)根附近或脊椎管中至少一種。至少一種α-腎上腺素能受體激動劑配制物可以被用于形成不同的藥物制劑(例如，長效制劑、可注射制劑等)。藥物制劑可以在合適的藥物載體中形成并與合適的藥物載體一起給予，所述藥物載體可以是固體或液體，并且以適當?shù)男问奖环胖糜靡愿鶕?jù)需要進行腸胃外或其它施用。本領(lǐng)域技術(shù)人員明白，已知的載體包括但不下水、鹽水溶液、明膠、乳糖、淀粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂醇(sicarylalcohol)、滑石、植物油、苯甲醇、膠、蠟、丙二醇、聚(亞烷基)二醇和其它已知載體。另一實施方式提供了用于治療患有疼痛和/或炎癥的哺乳動物的方法，所述方法包括在皮膚之下的靶部位或在靶部位或其附近給予治療上有效量的至少一種α-腎上腺素能受體激動劑。至少一種α-腎上腺素能受體激動劑例如可以作為長效制劑被局部給予靶組織部位。在一些實施方式中，治療上有效的劑量(例如α-腎上腺素能受體激動劑劑量)和釋放率曲線足以減輕炎癥和/或疼痛至少一天的期間，例如1-90天、1-10天、1-3天、3-7天、3-12天；3-14天、7-10天、7-14天、7-21天、7-30天、7-50天、7-90天、7-140天、14-140天、3天至135天、3天至150天或3天至6個月。在一些實施方式中，至少一種α-腎上腺素能受體激動劑或至少一種α_腎上腺素能受體激動劑的一部分作為彈丸劑量(bolusdose)在靶組織施用，以提供α-腎上腺素能受體激動劑的速釋。在一些實施方式中，存在一種用于治療炎癥的包含有效量的至少一種α-腎上腺素能受體激動劑的組合物，該組合物能夠局部施用于靶組織部位。舉例而言，它們可以被局部施用于孔脊柱(foraminalspine)、硬膜外腔或脊髓的鞘內(nèi)空隙。示例性給藥途徑包括但不限于導管藥泵、一種或多種局部注射、聚合物釋放及其組合。在一些實施方式中，至少一種α-腎上腺素能受體激動劑被腸胃外給予，例如通過注射。在一些實施方式中，注射是鞘內(nèi)的，其是指注射進入脊椎管中(脊髓周圍的鞘內(nèi)空隙)。注射也可以是進入肌肉或其它組織中。在其它實施方式中，α-腎上腺素能受體激動劑通過在手術(shù)期間放置到開放的患者腔內(nèi)而被施用。在一些實施方式中，制劑可在手術(shù)時植入手術(shù)部位中。活性成分然后可以從長效制劑經(jīng)由擴散以持續(xù)的方式在一段時間期間內(nèi)釋放，例如手術(shù)后3-15天、5-10天或7-10天，以便解決疼痛和炎癥。在一些實施方式中，活性成分可以為如上討論的慢性疾病/狀況提供更長的疼痛和/或炎癥緩解持續(xù)時間，其中一種或多種藥物的釋放可達6個月或1年(例如，90、100、135、150、180天或更長)。在一些實施方式中，在長效制劑被施用于靶組織部位之后3至12天、5至10天或7至10天的期間，相對于在長效制劑中裝載的至少一種α_腎上腺素能受體激動劑的總量，長效制劑可釋放5%,10%,15%,20%,25%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,95%或99%的至少一種α-腎上腺素能受體激動劑或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，活性成分可以為如上討論的慢性疾病/病癥提供更長的疼痛和/或炎癥緩解持續(xù)時間，其中一種或多種藥物的釋放可達6個月或1年(例如，90、100、135、150、180天或更長)。在不同的實施方式中，提供在了用于在需要治療的患者中減輕、預防或治療疼痛和/或炎癥的可植入長效制劑，所述可植入長效制劑包含治療上有效量的α-腎上腺素能受體激動劑或其藥學上可接受的鹽，該長效制劑在皮膚下面的部位是可植入的，以減輕、預防或治療疼痛和/或炎癥，其中所述長效制劑(i)包含一個或多個速釋層(一層或多層)，其能夠在可達48小時的第一期間內(nèi)釋放相對于在長效制劑中裝載的α-腎上腺素能受體激動劑或其藥學上可接受的鹽的總量而言為大約5%至約20%的α-腎上腺素能受體激動劑或其藥學上可接受的鹽，和(ii)一個或多個緩釋層(一層或多層)，其能夠在可達3天至6個月的隨后期間內(nèi)釋放相對于在長效制劑中裝載的α-腎上腺素能受體激動劑或其藥學上可接受的鹽的總量而言為大約21%至約99%的α-腎上腺素能受體激動劑或其藥學上可接受的鹽。舉非限定性實例來說，靶組織部位可以包括肌肉、韌帶、腱、軟骨、椎間盤、脊神經(jīng)根附近的脊椎孔間隙(spinalforaminalspace)、小面(facet)或脊椎管中至少一種。同樣舉例來說，炎癥可以與矯形外科或脊柱手術(shù)或其組合有關(guān)。進一步舉例來說，手術(shù)可以包括關(guān)節(jié)鏡手術(shù)、團塊切除、疝修復、脊柱融合術(shù)、胸手術(shù)、頸手術(shù)或腰手術(shù)、盆腔手術(shù)或其組合。在一些實施方式中，活性成分可以為如上討論的慢性疾病/病癥提供更長的疼痛和/或炎癥緩解持續(xù)時間，其中一種或多種藥物的釋放可達6個月或1年(例如，90、100、135、150、180天或更長)。在一些實施方式中，至少一種α-腎上腺素能受體激動劑或其藥學上可接受的鹽被密封在多種長效制劑中，所述長效制劑包含懸浮在凝膠中的微粒、微球、微膠囊和/或微纖維。在一些實施方式中，提供了抑制需要治療的患者中的疼痛和/或炎癥的方法，所述方法包括在手術(shù)之前、期間或之后位于皮膚之下的靶組織部位遞送包含治療上有效量的至少一種α-腎上腺素能受體激動劑或其藥學上可接受鹽的一種或多種生物可降解長效制劑，其中所述長效制劑在3天至6個月的期間內(nèi)釋放有效量的至少一種α-腎上腺素能受體激動劑或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，提供了用于預防或治療需要治療的患者中的疼痛和/或炎癥的可植入長效制劑，所述可植入長效制劑包含治療上有效量的至少一種α-腎上腺素能受體激動劑或其藥學上可接受的鹽，所述長效制劑可植入在皮膚下面的部位以預防或治療炎癥，其中所述長效制劑在33天至6個月的期間內(nèi)釋放有效量的至少一種α-腎上腺素能受體激動劑或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，提供可植入長效制劑，其中所述長效制劑(i)包含一個或多個速釋層(一層或多層)，其在皮膚之下的部位處釋放彈丸劑量的至少一種α-腎上腺素能受體激動劑或其藥學上可接受的鹽，和(ii)一個或多個緩釋層(一層或多層)，其在3至12天或5至10天或7至10天或3天至6個月的期間內(nèi)釋放有效量的至少一種α-腎上腺素能受體激動劑或其藥學上可接受的鹽。舉例來說，在長效制劑中，所述一個或多個速釋層(一層或多層)可以包含聚(丙交酯-共_乙交酯)(PLGA)，以及所述一個或多個緩釋層(一層或多層)可以包括聚交酯(PLA)。制備方法在不同的實施方式中，包含活性成分(例如α-激動劑)的長效制劑可以通過將生物相容性聚合物和治療上有效量的活性成分或其藥學上可接受的鹽組合并由該組合形成可植入長效制劑來制備。多種技術(shù)可用于從生物相容性聚合物(一種或多種)、治療劑(一種或多種)和任選的材料形成至少一部分長效制劑，其包括溶液加工技術(shù)和/或熱塑加工技術(shù)(thermoplasticprocessingtechniques)。在使用溶液力口工技術(shù)時,通常選擇含有一種或多種溶劑種類的溶劑體系。該溶劑體系通常是至少一種感興趣組分例如，生物相容性聚合物和/或治療劑的優(yōu)良溶劑。構(gòu)成溶劑體系的具體溶劑種類也可以基于包括干燥速率和表面張力在內(nèi)的其它特征進行選擇。溶液加工技術(shù)包括溶劑澆鑄技術(shù)、旋涂技術(shù)、網(wǎng)紋涂布技術(shù)(webcoatingtechniques)、溶劑噴涂技術(shù)、浸漬技術(shù)、涉及經(jīng)由機械懸浮——包括空氣懸浮(例如流化涂布)——進行涂布的技術(shù)、噴墨技術(shù)和靜電技術(shù)。適當?shù)那闆r下，可以重復或組合如上所列的那些技術(shù)，以便構(gòu)建長效制劑而獲得期望的釋放率和期望的厚度。在不同的實施方式中，組合含有溶劑的溶液和生物相容性聚合物，并使其置于期望大小和形狀的模內(nèi)。這樣，可以形成聚合區(qū)，其包括阻擋層、潤滑層等。如果需要，溶液可以進一步包含一種或多種下述物質(zhì)其它治療劑(一種或多種)和其它任選的添加劑諸如射線照相劑(一種或多種)等，其處于溶解或分散形式。在去除溶劑之后，這產(chǎn)生了含有這些種類的聚合物基體區(qū)。在其它實施方式中，將含有溶劑與溶解或分散的治療劑的溶液施用于事先存在的聚合區(qū)，其可以利用多種技術(shù)形成，所述技術(shù)包括溶液加工和熱塑加工技術(shù)，由此治療劑被滲入聚合區(qū)中。用于形成長效制劑或其部分的熱塑加工技術(shù)包括模塑技術(shù)(例如，注射成型、旋轉(zhuǎn)模塑等)、擠壓技術(shù)(例如，擠壓、共擠壓、多層擠壓等)和澆鑄。按照各種實施方式的熱塑加工包括在一個或多個階段將生物相容性聚合物(一種或多種)和一種或多種下述物質(zhì)混合或配合活性成分(例如α“激動劑)、任選的其它治療劑(一種或多種)、射線照相劑(一種或多種)等。然后將得到的混合物成形為可植入長效制劑?；旌虾统尚尾僮骺梢岳帽绢I(lǐng)域中用于此類目的的任何常規(guī)裝置進行。在熱塑加工期間，存在著治療劑(一種或多種)發(fā)生降解的可能性，這是由于例如與此類加工相關(guān)的升高的溫度和/或與機械剪切。例如，一些治療劑在常規(guī)熱塑加工條件下可經(jīng)歷重大的降解。因此，加工優(yōu)選在改良的條件下進行，這些條件預防治療劑(一種或多種)發(fā)生重大降解。盡管應(yīng)當理解，在熱塑加工期間一些降解可能是不可避免的，但是降解通常限于10%或更少。屬于在加工期間可以被控制以避免治療劑(一種或多種)重大降解的加工條件之列的是溫度、施加的剪切速率、施加的剪切應(yīng)力、含有治療劑的混合物的停留時間以及混合高分子材料和治療劑(一種或多種)的技術(shù)。將生物相容性聚合物和治療劑(一種或多種)以及任意其它添加劑混合或配合以形成其基本均勻的混合物可以用本領(lǐng)域已知的并且常規(guī)用于混合高分子材料和添加劑的任何裝置進行。在采用熱塑性材料時，聚合物熔體可以通過加熱生物相容性聚合物來形成，該生物相容性聚合物可以與各種添加劑(例如治療劑(一種或多種)、無活性成分等)混合形成混合物。進行該操作的一種普通方法是向生物相容性聚合物(一種或多種)和添加劑(一種或多種)的混合物施加機械剪切。可以以此種方式混合生物相容性聚合物(一種或多種)和添加劑(一種或多種)的裝置包括裝置諸如單螺桿壓出機、雙螺桿壓出機、班伯里密煉機、高速混合機、羅斯釜(rosskettles)等。如果需要(例如，防止治療劑的重大降解，以及其它)，任意生物相容性聚合物(一種或多種)和各種添加劑可以在最終熱塑性混合和成形工藝之前預混合。例如，在不同的實施方式中，生物相容性聚合物與射線照相劑(例如，不透射線劑)在將導致治療劑重大降解——如果其存在的話——的溫度和機械剪切條件下預配合。這種預配合材料然后與治療劑(例如，α-激動劑)在較低溫度和機械剪切的條件下混合，并且得到的混合物被成形為含有活性成分的長效制劑。相反地，在另一實施方式中，生物相容性聚合物可以與治療劑在降低的溫度和機械剪切條件下預配合。這種預配合材料然后與例如不透射線劑同樣在降低的溫度和機械剪切條件下混合，并且得到的混合物被成形為長效制劑。用于獲得生物相容性聚合物和治療劑及其它添加劑的混合物的條件將取決于很多因素，其包括例如特定的生物相容性聚合物(一種或多種)和所使用的添加劑(一種或多種)以及所使用的混合裝置的類型。作為實例，不同的生物相容性聚合物通常將軟化以便于在不同溫度下的混合物。例如，當形成包含PLGA或PLA聚合物、不透射線劑(例如堿式碳酸鉍)和易于由于熱和/或機械剪切而降解的治療劑(例如可樂定)的長效制劑時，在不同的實施方式中，PGLA或PLA可以與不透射線劑在例如約150°C至170°C的溫度下預混合。治療劑然后與該預混合成分結(jié)合，并在充分低于PGLA或PLA成分典型的溫度和機械剪切條件下經(jīng)歷進一步的熱塑加工。例如，當使用壓出機時，筒溫度、體積輸出通常被控制，以限制剪切并因此防止治療劑(一種或多種)的重大降解。例如，治療劑和預混合成分可利用雙螺桿壓出機在充分低的溫度(例如，100-105°C)下并使用充分降低的體積輸出(例如，小于全部容量的30%，這通常對應(yīng)于小于200CC/min的體積輸出)進行混合/配合。應(yīng)當注意，這種加工溫度充分在一些活性成分的熔點之下，諸如抗炎劑和止痛劑(例如可樂定)，原因在于在這些溫度或其上進行的處理將導致重大的治療劑降解。此外還要注意，在一些實施方式中，加工溫度將在組合物內(nèi)的包括治療劑在內(nèi)的所有生物活性化合物的熔點之下。配合后，得到的長效制劑同樣在降低的溫度和剪切下被成形為期望的形狀。在其它實施方式中，生物可降解聚合物(一種或多種)和一種或多種治療劑利用非熱塑技術(shù)進行預混合。例如，生物相容性聚合物可以溶解在含有一種或多種溶劑種類的溶劑體系中。任何需要的試劑(例如，不透射線劑、治療劑，或不透射線劑和治療劑兩者)也可以溶解或分散在該溶劑體系中。然后將溶劑從得到的溶液/分散體中去除，形成固體材料。如果需要，得到的固體材料然后可以被制粒用于進一步的熱塑加工(例如，擠出)。作為另一實例，治療劑可以溶解或分散在溶劑體系中，其然后被施加至預存在的長效制劑中(該預存在的長效制劑可以利用包括溶液和熱塑加工技術(shù)在內(nèi)的多種技術(shù)形成，并且其可以包括多種添加劑，包括不透射線劑和/或粘度增強劑)，由此治療劑被滲透到長效制劑上或其中。如上，如果需要，得到的固體物質(zhì)然后可以被制粒用于進一步加工。通常，擠出工藝被用于形成包含生物相容性聚合物(一種或多種)、治療劑(一種或多種)和不透射線劑(一種或多種)的長效制劑。也可以使用共擠出，其是可以被用于生產(chǎn)包含相同或不同層或區(qū)域(例如，包含一個或多個聚合物基體層或區(qū)域的結(jié)構(gòu)，所述聚合物基體層或區(qū)域具有流體滲透性，以允許速釋和/或緩釋藥物釋放)的長效制劑的成形工藝。多區(qū)長效制劑也可以通過其它加工和成形技術(shù)諸如共注入或順序注射成型技術(shù)形成。在各種實施方式中，冷卻可從熱塑加工形成的長效制劑(例如，丸劑、條等)。冷卻工藝的實例包括空氣冷卻和/或浸入冷卻浴中。在一些實施方式中，水浴用于冷卻擠出的長效制劑。然而，在使用水溶性治療劑諸如活性成分時，浸入時間應(yīng)當保持最小，以避免治療劑不必要地損失到浴中。在各種實施方式中，在離開水浴后通過使用環(huán)境或溫空氣噴射立刻去除水或水分也將阻止藥物在長效制劑表面的重結(jié)晶，因此控制或最小化植入或插入后高藥物劑量的“初始爆發(fā)”或“彈丸劑量”，如果這是不期望的釋放曲線的話。在各種實施方式中，長效制劑可以通過混合或噴射藥物與聚合物然后將長效制劑模制成期望形狀來制備。在不同的實施方式中，使用活性成分并與PLGA或PEG550聚合物混合或噴射，得到的長效制劑可以通過擠壓和干燥形成。長效制劑也可以通過組合生物相容性聚合物和治療上有效量的至少一種α-腎上腺素能受體激動劑或其藥學上可接受的鹽并從該組合形成可植入長效制劑來制備?，F(xiàn)在已經(jīng)概括地描述了本發(fā)明，通過參考下述實施例的下述內(nèi)容，可以更容易地理解本發(fā)明，這些實施例通過例證的方式提供并且并非意圖限定本發(fā)明，除非明示之外。實施例下面的實施例顯示了一些特別有利的結(jié)果，其中初始爆發(fā)不是太大(即，在前五天不大于裝載藥物的7%)并且日劑量是約2.4μg/天士0.5μg/天，持續(xù)135天。見例如圖10和11；14；和19。所述圖進一步展示了5wt.%至8wt.%的藥物裝載提供了有利的結(jié)果使用神經(jīng)性疼痛的2個月慢性縮窄性損傷(CCI)模型來評價與皮下(SC)給予可樂定相比較的密封在生物蝕解聚合物中的可樂定的不同制劑。針對減輕疼痛相關(guān)的行為，評價提供在下面表5中的不同制劑在手術(shù)后基線第7、14、21、28、35、42、49、56和64天評價熱縮足潛伏期，而在手術(shù)后第8、15、22、29、36、43、50、57和64天評價機械閾值。顯示這些試驗的結(jié)果的條線圖示于圖3-4中。在37°C在磷酸緩沖鹽溶液(PBS，pH7.4)中進行體外流出研究。簡言之，在浸入5mLPBS中之前稱重棒(n=3)。在定期的時間間隔，移走PBS進行分析并用5mL新鮮PBS代替。使用UV-Vis分光光度計分析PBS-流出緩沖液的可樂定含量。實施例1制劑測試本發(fā)明人制備了很多可樂定制劑，其中它們改變了聚合物類型、藥物裝載量、賦形劑(包括其中不存在賦形劑的一些制劑)、丸大小和加工。這些制劑描述于下面的表1、表2和表3中。在這些制劑上進行多個試驗，包括測量所釋放的微克數(shù)量的體外釋放試驗以及可樂定的累積百分比釋放。這些試驗的結(jié)果呈現(xiàn)在圖7-34中。在37°C在磷酸緩沖鹽溶液(PBS，pH7.4)中進行體外流出研究。簡言之，在浸入5mLPBS中之前稱重棒(n=3)。在定期的時間間隔，移走PBS進行分析并用5mL新鮮PBS代替。使用UV-Vis分光光度計分析PBS-流出緩沖液的可樂定含量。表1藥物裝載丸大小(Lx量Dia;mm)或描記錄ID聚合物類型(Wt%)賦形劑述_to_熔體擠出、共噴射干燥的藥物/聚合13335-60-18515DLG7E10N/A0.75X0.75物13335-60-28515DLG7E10N/A0.75X0.75熔體擠出、噴射干燥的藥物13335-60-38515DLG7E10N/A0.75X0.75熔體擠出、手磨藥物熔體擠出、手磨藥物、噴射干燥的13335-60-48515DLG7E10N/A0.75X0.75聚合物13335-60-58515DLG7E10N/A0.75X0.75熔體擠出、w/回收循環(huán)、手磨藥物13335-65-18515DLG7E5N/A3.0X0.75熔體擠出、噴射干燥的藥物13335-65-28515DLG7E10N/A1.5X0.75熔體擠出、噴射干燥的藥物<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>13699-31-38515DLG7E10Ν/ΑΝ/Α熱壓、噴射干燥的藥物13699-31-48515DLG7Ε10Ν/ΑΝ/Α熔體擠出、噴射干燥的藥物1,6-己二醇/12702-13-4-atCHDM10Ν/Α3x3熔體擠出12702-13-4-b75/25PLGA10Ν/Α3x3熔體擠出12702-68-1275/25PLGA5mPEGIxl熔體擠出12702-68-1375/25PLGA5TBO-Ac1χ1熔體擠出12702-72-175/25PLGA5mPEGIxl熔體擠出12702-80-775/25PLGA10mPEG0.75x0.75熔體擠出12702-80-875/25PLGA15mPEG0.75x0.75熔體擠出13395-3-185/15PLGA10mPEG0.75x0.75熔體擠出13395-3-285/15PLGA15mPEG0.75x0.75熔體擠出13395-3-385/15PLGA5mPEG0.75x0.75熔體擠出13395-1585/15PLGA15mPEG0.75x0.75熔體擠出13395-20-185/15PLGA5司盤-850.75x0.75熔體擠出Pluronic-Fl13395-20-285/15PLGA5270.75x0.75熔體擠出13395-20-385/15PLGA5N/A0.75x0.75熔體擠出13395-21-1DjL-PLA5mPEG0.75x0.75熔體擠出13395-21-285/15PLGA5TBO-Ac0.75x0.75熔體擠出13395-24-185/15PLGA5司盤-650.75χ0.75熔體擠出13395-27-185/15PLGA10Ν/Α0.75x0.75熔體擠出13395-27-285/15PLGA15Ν/Α0.75x0.75熔體擠出13395-27-385/15PLGA10司盤-650.75χ0.75熔體擠出13395-27-485/15PLGA10TBO-Ac0.75χ0.75熔體擠出13395-27-585/15PLGA10Pluronic0.75x0.75熔體擠出F12713395-34-2DsL-PLA10Ν/Α0.75χ0.75熔體擠出13395-34-3DjL-PLA10TBO-Ac0.75χ0.75熔體擠出13395-34-4D1L-PLA10mPEG0.75χ0.75熔體擠出DL-PLA/13395-42-1PCL10Ν/Α0.75χ0.75熔體擠出DL-PLA/13395-42-2PCL15Ν/Α0.75χ0.75熔體擠出表2藥物裝置量丸大小(LxDia;記錄ID聚合物類型(Wt%)賦形劑mm)或描述_處理13335-73-1POE5810N/A1.5X0.75熔體擠出13335-73-2POE5820N/A0.75X0.75熔體擠出13335-73-3POE6010N/A1.5X0.75熔體擠出13335-73-4POE6020N/A0.75X0.75熔體擠出13699-1-2POE5810N/A4-1.5X0.75熔體擠出13699-1-3POE5820N/A1-0.75X0.75熔體擠出12702-23tCHDM(100)25N/A微球體雙重乳化tCHDM/DET12702-26(70/30)4.2N/A微球體雙重乳化12702-5475/25PLGA20N/A微球體雙重乳化12702-68-975/25PLGA5mPEG3x3熔體擠出12702-68-1075/25PLGA5TBO-Ac3x3熔體擠出混合器-模12702-8775/25PLGA15mPEG(Mixer-Molder)12702-9085/15PLGA17N/A混合器-模聚酮縮醇12702-78-1(12833-14-1)7N/A2x3熔體擠出50/50PLGA13395-14(2A)10mPEGΝ/Α熔體擠出POE13395-17-1(13166-75)5Ν/Α1.5x1.5熔體擠出POE13395-17-2(13166-77)5Ν/Α1.5x1.5熔體擠出13395-47-1DL-PCL10Ν/Α1.3x1.3熔體擠出熔體擠出；W/溶劑13395-50DL-PCL10Ν/Α1.3x1.3制備13395-51D5L-PLA10mPEGN/A熔體擠出表3藥物裝載量記錄ID聚合物類型(Wt%)處理使用研缽/碾槌碾碎藥物，用抹刀混合，粗糙00178-23100DL5E8.1混合使用研缽/碾槌碾碎藥物，用抹刀混合，粗糙00178-15100DL7E7.2混合使用研缽/碾槌碾碎藥物，用抹刀混合，粗糙00178-35100DL5E5混合使用研缽/碾槌碾碎藥物，用抹刀混合，粗糙00178-16100DL7E10.2混合使用研缽/碾槌碾碎藥物，用抹刀混合，粗糙00178-218515DL7E7.3混合使用研鉢/碾槌碾碎藥物，用抹刀混合，粗糙00178-36100DL7E5混合00178-44100DL7E5.1溶于冰醋酸中，并且凍干通過研缽/碾槌混合的藥物和聚合物，在N200178-45100DL7E4.5下精細混合通過研缽/碾槌混合的藥物和聚合物，精細混00178-63100DL7E9.4合<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>表內(nèi)聚合物的代碼說明如下。開頭的數(shù)字或多個數(shù)字是指DL-丙交酯(例如，聚交酯)與乙交酯(例如，聚乙交酯)的單體摩爾百分比。開頭數(shù)字之后的字母代碼是指聚合物(一種或多種)并且是聚合物標識符。第二個數(shù)字，其在聚合物的字母代碼之后，是靶IV標識符并且是范圍中點的10倍，以dl/g計。某些IV標識符的含義反映在表4中。表4IV靶標識符IV范圍10.05-0.151.50.10-0.2020.15-0.252.50.20-0.3030.25-0.353.50.30-0.4040.35-0.454.50.40-0.5050.45-0.5560.50-0.7070.60-0.8080.70-0.9090.80-1.0聚合物代碼內(nèi)的最后的字母是端基標識符。例如，“E”是指酯端基，而“A”是指酸端基。舉例來說，100DL7E是具有0.60-0.80dL/g的比濃對數(shù)粘度的聚合物。其包含具有酯端基的100%聚(DL-交酯)。其從LakeshoreBiomaterials，Birmingham，Alabama可得。實施例2在大鼠慢性縮窄性損傷模型(ChronicConstrictionInjuryModel)中，發(fā)明人評價了5個月可樂定/聚合物長效制劑的效力。動物模型是Bennett模型(威斯大鼠(Wistarrat)0目的測定5個月的聚合物可樂定流出長效制劑是否能夠在神經(jīng)性疼痛的大鼠模型中改善疼痛相關(guān)的行為反應(yīng)。實驗設(shè)計四個松散的鉻腸繃帶，相隔1mm，被系在大腿中部處總坐骨神經(jīng)周圍。每個動物接受測試處理或?qū)φ罩破诽幚怼鶕?jù)表5中描述給藥。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>發(fā)明人將該研究進行了64天期間并且使用了下述兩個測試(1)足底測試(Hargreavestest)；和(2)馮弗雷測試(vonFreytest)。在第7、14、21、28、35、42、49、56和63天，進行了熱痛覺過敏的足底測試。在第8、15、22、29、36、43、50、57和64天，進行了機械異常性疼痛的馮弗雷單纖絲(vonFreymonofilament)測試(在熱測試之后的時間進行)。這些測試的結(jié)果總結(jié)在圖3和圖4中，并且顯示了陳述的時間段的可樂定的效力。這些結(jié)果總結(jié)在圖3和圖4中。熱痛覺過敏的疼痛行為反應(yīng)(測量為基線的百分數(shù))(圖3)顯示當與未裝載的聚合物長效制劑(100DL7W對照或POE對照)相比時，始終以0.02mg/kg/天皮下遞送的可樂定減少了行為反應(yīng)(58%對45%)。在與未裝載的長效制劑相比較時，所有5個裝載可樂定的聚合物長效制劑都能夠減少疼痛行為反應(yīng)；盡管，在植入時最初的藥物爆發(fā)后，每個制劑都在某點經(jīng)歷了效力下降。機械異常性疼痛的疼痛行為反應(yīng)(測量為基線的百分數(shù))顯示當與任一種未裝載的聚合物長效制劑(100DL7W對照或POE對照)相比時，以0.02mg/kg/天皮下遞送的可樂定減少了行為反應(yīng)。實施例3可樂定長效制劑釋放曲線圖5是通過釋放百分比和釋放的微克數(shù)(表2)所測量的來自三丸劑量的可樂定的體外釋放的圖示。一些制劑在45天內(nèi)釋放80%的可樂定。兩、三或四丸劑量模擬了將要植入人的劑量。所有這些制劑在最初的兩天內(nèi)都有初始爆發(fā)效應(yīng)，其中長效制劑具有10%至80%的累積釋放。一般而言，具有較高藥物裝載量的制劑具有較快的釋放曲線。圖6是通過所釋放的微克數(shù)(表3)測量的來自三丸劑量的可樂定計算日釋放的圖示。一些制劑在60天內(nèi)釋放可樂定。靶日劑量是2.4mg/天。所有這些制劑在最初的兩天內(nèi)都有初始爆發(fā)效應(yīng)，其中長效制劑釋放大約35至65mcg的彈丸劑量。一般而言，具有較高藥物裝載量的制劑具有較快的釋放曲線。圖7是通過累積可樂定釋放百分比(表3)測量的鹽酸可樂定動物研究制劑的圖示。一些制劑在60天內(nèi)釋放至少60%的可樂定。一般而言，具有較高藥物裝載量的制劑具有超過45至60天的較長久的釋放曲線。圖8是通過累積可樂定釋放百分比測量的不同制劑(表3)的鹽酸可樂定釋放圖示。一些制劑在60天內(nèi)釋放至少70%的可樂定。一般而言，具有較高藥物裝載量的制劑具有超過60天的較長久的釋放曲線。圖9是一些可樂定制劑(表3)的累積體外釋放曲線的圖示。一些制劑在60天內(nèi)釋放至少60%的可樂定。圖10是一些輻射鹽酸可樂定制劑(表3)的累積釋放曲線的圖示。一些制劑在80天內(nèi)釋放至少50%的可樂定。圖11是來自2/3/4丸劑量(這些接近人的劑量)的可樂定的一些計算日釋放測量的圖示。一些制劑(表3)釋放可樂定85天。圖12是來自一些三丸劑量(表3)的可樂定的計算日釋放的圖示。一些制劑釋放可樂定超過65天。圖13是來自一些2/3丸劑量同軸制劑(表3)的可樂定的計算日釋放的圖示。一些制劑釋放可樂定超過85天。圖14是來自一些輻射可樂定制劑(表3)的累積體外釋放曲線的圖示。一些制劑超過85天釋放大約50%的可樂定。圖15是來自一些三丸劑量制劑(表3)的可樂定的計算日釋放的圖示。一些制劑釋放可樂定超過85天。圖16是一些三丸劑量制劑(表3)釋放的可樂定微克數(shù)的圖示。一些制劑具有大約2天的初始爆發(fā)效應(yīng)，然后持續(xù)超過60天的每日釋放。圖17是如表1所示生產(chǎn)的一些制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。包含IOwt%可樂定藥物裝載量和聚合物8515DLG7E的制劑在長達120天具有釋放自長效制劑的大約90%的藥物累積釋放，其適合用于許多慢性疼痛和/或炎癥狀況。圖18是如表1所示生產(chǎn)的一些制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。包含20wt%可樂定藥物裝載量和聚合物8515DLG7E的制劑在長達140天具有釋放自長效制劑的大約90%的藥物累積釋放，其適合用于許多慢性疼痛和/或炎癥狀況。圖19是一些制劑(表1)的可樂定累積釋放百分比的圖示。一些制劑在110天內(nèi)釋放大約95%的可樂定。圖20是一種制劑(表1)的可樂定在60天內(nèi)的累積釋放百分比的圖示。該釋放相對持續(xù)。圖21是一些制劑(表1)的可樂定在約40天內(nèi)的累積釋放百分比的圖示。圖22是一些制劑(表1)的可樂定在約20天內(nèi)的累積釋放百分比的圖示。圖23是一些制劑(表1)的可樂定在3-5天內(nèi)的累積釋放百分比的圖示。圖24是如表1所示生產(chǎn)的一些制劑的可樂定的累積流出百分比的圖示。所有制劑在7天內(nèi)具有釋放自長效制劑的大約90%的藥物累積釋放。此處的制劑具有更小的尺寸(0.75mmX0.75mm)，與具有較大直徑的長效制劑相比，其增加了釋放的表面積。圖25是如表1所示生產(chǎn)的一些制劑的可樂定的累積流出百分比的圖示。所有制劑在超過30天時具有釋放自長效制劑的大約100%的藥物累積釋放。圖26是如表1所示生產(chǎn)的一些制劑的可樂定的累積流出百分比的圖示。司盤85是一種制劑的增塑劑。所有制劑在超過50天時具有釋放自長效制劑的大約30-50%的藥物累積釋放。圖27是如表1所示生產(chǎn)的一種制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。包含5wt%可樂定藥物裝載量和聚合物8515PLGA的制劑在長達超過75天具有釋放自長效制劑的大約100%的藥物累積釋放，其適合用于許多慢性疼痛和/或炎癥狀況。圖28是如表1所示生產(chǎn)的一種制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。包含5wt%可樂定藥物裝載量和聚合物8515PLGA和作為增塑劑的司盤65的制劑在長達70天具有釋放自長效制劑的大約65%的藥物累積釋放，其適合用于許多慢性疼痛和/或炎癥狀況。圖29是如表1所示生產(chǎn)的一些制劑的可樂定的累積流出百分比的圖示。所有制劑在超過100天時具有釋放自長效制劑的大約90-110%的藥物累積釋放，除一種制劑之外，其在大約20天內(nèi)具有釋放自長效制劑的大約90%的藥物累積釋放。圖30是如表1所示生產(chǎn)的一些制劑的可樂定的累積流出百分比的圖示。所有制劑在超過28天時具有釋放自長效制劑的大約55-85%的藥物累積釋放。圖31是如表1所示生產(chǎn)的一種制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。包含10wt%可樂定藥物裝載量和聚合物DL-PLA的制劑在約18天內(nèi)具有釋放自長效制劑的大約45%的藥物累積釋放，其可適合用于急性疼痛和/或炎癥狀況。圖32是如表2所示生產(chǎn)的一些制劑的可樂定的累積流出百分比的圖示。所有制劑具有POE和10%或20%的可樂定藥物裝載量。所有制劑在超過120天時具有釋放自長效制劑的大約80-90%的藥物累積釋放，除了一種制劑之外，該制劑在大約35天內(nèi)釋放藥物。圖33是如表2所示生產(chǎn)的一些制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。包含IOwt%可樂定藥物裝載量和聚合物POE的制劑在約60天內(nèi)具有釋放自長效制劑的大約60%的藥物累積釋放，其可適合用于慢性疼痛和/或炎癥狀況。圖34是如表2所示生產(chǎn)的一種制劑的可樂定的累積釋放百分比的圖示。所述制劑在約23天內(nèi)具有釋放自長效制劑的大約35%的可樂定累積釋放。所述實施例示出了用于減輕、預防或治療疼痛和/和炎癥的不同長效制劑的制備物，所述疼痛和炎癥包括但不限于手術(shù)后炎癥和/或疼痛、急性痛和/或炎癥、慢性炎性疾病、慢性炎性腸病、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)溶解、腱炎、坐骨神經(jīng)痛、椎間盤脫出、狹窄、肌病、脊髓前移(spondilothesis)、下腰痛、面痛(facetpain)、腕管綜合癥、跗骨小管綜合癥、衰退性背_(failedbackpain)等。實施例4本發(fā)明人使用Wistar大鼠在大鼠慢性縮窄性損傷模型(即Bennett模型)中評估多種α-2腎上腺素能受體激動劑的效力并比較它們與鹽水。目的為了確定α-2受體激動劑是否能改善神經(jīng)性疼痛大鼠模型中疼痛相關(guān)的行為反應(yīng)。給予的劑量將模擬含有生物可降解聚合物的連續(xù)釋放長效制劑可達到的那些劑量(每組7只大鼠)。<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>實驗設(shè)計四個松散的鉻腸繃帶，相隔1mm，被系在大腿中部處總坐骨神經(jīng)周圍。每組接受上述處理總共15天，并進行下列兩個測試(1)在第7天和14天的足底測試；和(2)在第8天和15天的馮弗雷測試。結(jié)果沒有示出任何統(tǒng)計顯著性。實施例5本發(fā)明人使用Wistar大鼠在大鼠慢性縮窄性損傷模型(即Bennett模型)中評估多種α-2腎上腺素能受體激動劑的效力并比較它們與鹽水。目的為了確定α-2受體激動劑是否能改善神經(jīng)性疼痛大鼠模型中疼痛相關(guān)的行為反應(yīng)。給予的劑量將模擬含有生物可降解聚合物的連續(xù)釋放長效制劑可達到的那些劑量(每組7只大鼠)。<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>實驗設(shè)計四個松散的鉻腸繃帶，相隔1mm，被系在大腿中部處總坐骨神經(jīng)周圍。每組接受上述處理總共15天，并進行下列兩個測試(1)在第7天和14天的足底測試；和(2)在第8天和15天的馮弗雷測試。圖35是下述藥物的大鼠特定處理中的機械閾值的圖示，其表示為基線的百分數(shù)可樂定0.02mg/kg、替扎尼定100微克/kg、替扎尼定50微克/kg、美托咪定200微克/kg、美托咪定100微克/kg、胍法辛5mg/kg和胍法辛lmg/kg，它們被每天皮下注射，持續(xù)15天，并且在第8天和第15天檢測機械異常性疼痛。在圖35中示出的，機械異常性疼痛的疼痛行為反應(yīng)(測量為基線的百分數(shù))表明每天皮下給予可樂定0.02mg/kg、替扎尼定100微克/kg、美托咪定200微克/kg和胍法辛5mg/kg持續(xù)15天，當與鹽水對比時，在第15天對降低疼痛反應(yīng)具有統(tǒng)計學顯著的結(jié)果(由#或*指出)。圖36是給予下述藥物的大鼠中熱縮足潛伏期(thermalpawwithdrawallatency)的圖示，其表示為基線的百分數(shù)可樂定0.02mg/kg、替扎尼定100微克/kg、替扎尼定50微克/kg、美托咪定200微克/kg、美托咪定100微克/kg、胍法辛5mg/kg和胍法辛lmg/kg，它們被每天皮下注射，持續(xù)15天。在圖36中，熱痛覺增敏的疼痛行為反應(yīng)(測量為基線的百分數(shù))表明每天皮下給予可樂定0.02mg/kg、替扎尼定100微克/kg、美托咪定100微克/kg、胍法辛5mg/kg持續(xù)15天，在第7和14天對降低疼痛反應(yīng)具有統(tǒng)計學顯著的結(jié)果(由#或*指出)，并且對于美托咪定200微克/kg在第14天具有統(tǒng)計學顯著的結(jié)果(由#或*指出)。這些結(jié)果表明α-2激動劑可樂定、替扎尼定、美托咪定和胍法辛可用于減輕、預防和/或治療疼痛和/或炎癥。實施例6來自另一大鼠慢性縮窄性損傷模型研究的結(jié)果與在實施例5中討論的相似，除了主要具有α-1激動劑活性的一些藥物組合物和主要具有α-2激動劑活性的一些藥物組合物如下表指出的給予。給予的劑量將模擬含有生物可降解聚合物的連續(xù)釋放長效制劑可達到的那些劑量(每組7只大鼠)。<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>每組接受上述處理總共14天，并進行下列兩個測試(1)在第7天和14天的足底測試；和(2)在第8天和15天的馮弗雷測試。圖37是給予下述藥物的大鼠中熱縮足潛伏期的圖示，其表示為基線的百分數(shù)可樂定0.02mg/kg、胍那芐5mg/kg、胍那芐lmg/kg、氧甲唑啉0.3mg/kg、氧甲唑啉0.lmg/kg、去氧腎上腺素10mg/kg和去氧腎上腺素2mg/kg，它們被每天皮下注射，持續(xù)15天。在圖37中，熱痛覺增敏的疼痛行為反應(yīng)(測量為基線的百分數(shù))表明每天皮下給予可樂定0.02mg/kg、氧甲唑啉0.3mg/kg和去氧腎上腺素10mg/kg持續(xù)15天，在第7和14天對降低疼痛反應(yīng)具有統(tǒng)計學顯著的結(jié)果(由#或*指出)，并且對于胍那芐lmg/kg、氧甲唑啉0.lmg/kg和去氧腎上腺素2mg/kg在第7天具有統(tǒng)計學顯著的結(jié)果(由#或*指出)。這些結(jié)果表明α-1激動劑和α-2激動劑可用于減輕、預防和/或治療疼痛和/或炎癥。圖38是給予下述藥物的大鼠中的機械閾值的圖示，其表示為基線的百分數(shù)可樂定0.02mg/kg、胍那芐5mg/kg、胍那芐lmg/kg、氧甲唑啉0.3mg/kg、氧甲唑啉0.lmg/kg、去氧腎上腺素10mg/kg和去氧腎上腺素2mg/kg，它們被每天皮下注射，持續(xù)15天，并且在第8天和第15天檢測機械異常性疼痛。機械異常性疼痛的疼痛行為反應(yīng)(測量為基線的百分數(shù))表明每天皮下給予氧甲唑啉0.3mg/kg和氧甲唑啉0.lmg/kg持續(xù)15天，當與鹽水組比較時，在第8和15天產(chǎn)生疼痛反應(yīng)降低。當與鹽水比較時，胍那芐lmg/kg和去氧腎上腺素10mg/kg在第8天降低機械異常性疼痛，而當與鹽水比較時，胍那芐5mg/kg在第15天降低機械異常性疼痛。這些結(jié)果表明胍那芐、氧甲唑啉和去氧腎上腺素可用于減輕、預防和/或治療疼痛和/或炎癥。對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說顯而易見的是，對本文描述的各種實施方式可以進行各種更改和改變，而不背離本文教導的精神或范圍。因而，擬使各種實施方式將各種實施方式的其它更改和改變覆蓋在本教導的范圍之內(nèi)。權(quán)利要求可植入長效制劑，其用于減輕、預防或治療需要治療患者中的疼痛和/或炎癥，所述可植入長效制劑包含治療有效量的α-腎上腺素能受體激動劑，所述長效制劑可植入在皮膚下面的部位，以減輕、預防或治療疼痛和/或炎癥，其中所述長效制劑能夠在至少一天的期間內(nèi)釋放有效量的α-腎上腺素能受體激動劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可植入長效制劑，其中所述長效制劑在3天至6個月的期間內(nèi)釋放所述a“腎上腺素能受體激動劑。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可植入長效制劑，其中所述a-腎上腺素能受體激動劑包括a-2腎上腺素能受體激動劑。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的可植入長效制劑，其中所述a-2腎上腺素能受體激動劑包括L-去甲腎上腺素、可樂定、右旋美托咪啶、阿拉可樂定、替扎尼定、溴莫尼定、丁芐唑啉、四氫唑啉、氧甲唑啉、胍法辛、胍那芐、甲苯噻嗪、嗎氧定、利美尼定、UK14，304、B-HT933、B-HT920、美托咪定、米伐西醇、去甲新福林、或其組合。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可植入長效制劑，其中所述長效制劑包括至少一種生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物包括下述的一種或多種聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-共-￡-己內(nèi)酯、D，L-丙交酯-共-乙交酯-共-￡-己內(nèi)酯或其組合。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可植入長效制劑，其中所述長效制劑包括聚合物，并且所述聚合物占所述長效制劑總重量％的大約60%至99%。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可植入長效制劑，其中所述長效制劑(i)在長至3天的期間內(nèi)在皮膚下面的部位釋放彈丸劑量的a腎上腺素能受體激動劑，和(ii)在長至6個月的期間內(nèi)釋放有效量的a腎上腺素能受體激動劑。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可植入長效制劑，其中，在所述長效制劑被施用于靶組織部位之后，所述長效制劑在3天至6個月的期間內(nèi)釋放相對于在所述長效制劑內(nèi)裝載的所述a-腎上腺素能受體激動劑總量為大約20%至大約99%的a-腎上腺素能受體激動劑。9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的可植入長效制劑，其中所述長效制劑在至少3天期間在24至48小時內(nèi)釋放0.lmg至lOOmg的a-2腎上腺素能受體激動劑，以減輕、治療或預防疼痛和炎癥。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可植入長效制劑，其中，所述長效制劑包括基于所述長效制劑的總重量，為大約5wt.%至大約15wt.%的可樂定和至少80wt.%的生物可降解聚合物，并且所述長效制劑適合于在至少150天的期間內(nèi)釋放有效量的可樂定。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可植入長效制劑，其中所述長效制劑為丸劑形式。12.制備權(quán)利要求1所述的可植入長效制劑的方法，所述方法包括組合生物相容性聚合物和治療有效量的a“腎上腺素能受體激動劑并從所述組合形成所述可植入長效制劑。13.治療或預防需要治療患者中的疼痛和/或炎癥的方法，所述方法包括向皮膚下面的靶組織部位施用包含治療有效量a-腎上腺素能受體激動劑的一種或多種生物可降解長效制劑，其中所述長效制劑在至少1天的期間內(nèi)釋放有效量的a“腎上腺素能受體激動劑。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述a-腎上腺素能受體激動劑包括a-2腎上腺素能受體激動劑。15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述長效制劑在至少3天期間于24至48小時內(nèi)釋放0.lmg至lOOmg的a-腎上腺素能受體激動劑，以減輕、治療或預防疼痛和炎癥。16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述長效制劑包括聚合物，所述聚合物包括聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-共-己內(nèi)酯、D，L-丙交酯-共-乙交酯-共-己內(nèi)酯或其組合。17.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述長效制劑包括聚合物，并且所述聚合物占所述長效制劑總重量％的大約70%至大約90%。18.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述長效制劑(i)在長至3天至14天期間內(nèi)在皮膚下面的部位釋放彈丸劑量的腎上腺素能受體激動劑，和(ii)在長至150天期間內(nèi)釋放有效量的a-腎上腺素能受體激動劑。19.減輕需要治療的患者中的疼痛和/或炎癥的方法，所述方法包括將包含治療有效量的a-2腎上腺素能受體激動劑的一種或多種生物可降解長效制劑遞送至患者的皮膚下面的靶組織部位，其中所述長效制劑在至少1天的期間內(nèi)釋放有效量的a-2腎上腺素能受體激動劑。20.用于減輕、預防或治療患者中的疼痛和/或炎癥的可植入長效制劑，所述可植入長效制劑包含治療有效量的a-2腎上腺素能受體激動劑和聚合物；其中所述長效制劑可植入在皮膚下面的部位，以減輕、預防或治療疼痛和/或炎癥，并且所述長效制劑能夠(i)在長達72小時的第一期間內(nèi)釋放相對于裝載在所述長效制劑內(nèi)的a_2腎上腺素能受體激動劑總量為大約5%至大約20%的a-2腎上腺素能受體激動劑，和(2)在隨后的長達6個月期間內(nèi)釋放相對于裝載在所述長效制劑內(nèi)的a-2腎上腺素能受體激動劑總量為大約21%至大約99%的a-2腎上腺素能受體激動劑。全文摘要提供了對疼痛和/或炎癥的有效治療。通過在靶位或其附近給予有效量的至少一種α-腎上腺素能受體激動劑，能夠減輕、預防或治療疼痛和/或炎癥。文檔編號A61K9/20GK101835467SQ200980100818公開日2010年9月15日申請日期2009年4月17日優(yōu)先權(quán)日2008年4月18日發(fā)明者J·M·扎內(nèi)拉,S·D·韋尼克申請人:華沙整形外科股份有限公司