專利名稱：：一種普盧利沙星組合物及其制備方法、及原料藥的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體的說，涉及一種普盧利沙星組合物及其制備方法、及原料藥的合成方法。
背景技術(shù)：
：感染性疾病是臨床上最常見的一類疾病，幾乎涉及臨床所有?？?，也是引起患者死亡的最常見的原因之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織1997年報告，患感染性疾病死亡的人數(shù)高達各類原因死亡人數(shù)總和的33.3%?？垢腥舅幨侨祟惻c感染性疾病作斗爭的有力武器，其數(shù)量最大、種類最多、發(fā)展最快，并且這方面藥物的市場需求歷來十分旺盛。據(jù)統(tǒng)計，抗感染類藥物的銷售額占世界藥品銷售額的15%左右，僅次于心血管類藥物。在我國，抗感染藥占整個藥品銷售14%左右的市場份額，在所有藥品類型中名列第一。普盧利沙星同氧氟沙星、環(huán)丙沙星一樣，屬喹諾酮類抗菌藥。其為新的廣譜氟喹諾酮抗菌藥NM-394的前體藥物，可改善口服后的胃腸吸收程度。本品對革蘭氏陰性菌和陽性苗均有效，特別是對綠膿桿菌、沙雷氏菌、腸桿菌屬等革蘭氏陰性菌具有較強的抗菌力，尤其是對綠膿桿菌的抗菌活性優(yōu)于其它所有同類藥物，也超過目前上市的其他抗生素藥物。本品的活性代謝產(chǎn)物NM-394的最小殺菌濃度與最低抑菌濃度相近，并在低于最低抑菌濃度時即顯示出較強的殺菌效果。動物實驗表明，本品口服活性優(yōu)于環(huán)丙沙星，對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌引起的小鼠全身感染，本品的作用優(yōu)于環(huán)丙沙星、氧氟沙星和依諾沙星，對綠膿桿菌引起的小鼠實驗性呼吸系統(tǒng)和尿路感染均有較好的治療作用。本品毒副作用小，口服吸收好，反復(fù)給藥在體內(nèi)無蓄積性，因此研究開發(fā)本品具有廣闊的市場前景。專利申請200410024277.4公開了一種普盧利沙星的合成方法，其采用式(IV)所示的4-溴甲基-5-甲基-l，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮為原料，與式(V)所示的哌嗪進行加成反應(yīng)，得到式(II)所示的化合物，然后再與式(I)所示的化合物進行反應(yīng)，從而得到式(III)所示的普盧利沙星。其最后還使用20倍的乙腈進行重結(jié)晶，得到普盧利沙星的精品。總收率為57%。,N\(IV)(V)然而試驗發(fā)現(xiàn)，其最后得到的普盧利沙星，雜質(zhì)含量非常大，重結(jié)晶也很難將其控制在1%以下，這遠遠超出了國家藥品申報要求的上限。專利申請200410037101提供了一種普盧利沙星的片劑和膠囊，其具體組成為普盧利沙星100g、淀粉34g、低取代羥丙基纖維素13.5g、微晶纖維素50g、羥丙基纖維素llg、羧甲基淀粉鈉5.5g、羧甲基淀粉鈉(外)6.5g、微晶纖維素(外)5.5g、硬脂酸鎂(外)2.Og、純水適量、包衣材料適量。其制備為分別將各原輔料過100目篩備用，將處方量內(nèi)加的原輔料加入混和器中，干混10分鐘，將混合好的原輔料中加入適量的淀粉漿，混合制成軟材，用36目篩網(wǎng)制粒，將顆粒在60士5t:電熱干燥箱中干燥6小時，將處方量外加的輔料加入干顆粒中混合均勻，以36目篩整粒，壓片或裝膠囊即得。該專利所提供的普盧利沙星組合物處方過于復(fù)雜，不利于患者的用藥安全。專利申請200610007557公開了一種普盧利沙星片劑，其組成為普盧利沙星132.lg、乳糖100g、微晶纖維素100g、羧甲基淀粉鈉34g、聚維酮10g、滑石粉2g。制備為將普盧利沙星、乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、聚維酮分別粉碎過300目篩備用，將上述原輔料混合均勻后制粒，先將其壓制成0.5g的片子，硬度控制在34kg，再將其用搖擺式制粒機，24目篩網(wǎng)制成較為均勻、少細粉的顆粒。然后進行整粒，用20目篩整粒。加入助流劑，混合均勻，放置密閉容器內(nèi)，檢驗合格后壓片，檢驗合格后包裝。所提供的普盧利沙星采用了滑石粉作為潤滑劑，然而滑石粉具有一定的藥理作用，用于作為藥用輔料并不是很嚴謹。且滑石粉已經(jīng)被證實對腸道具有剌激作用，這進一步影響了用藥的安全性。為了提供一種更為合理的普盧利沙星合成方法和藥物產(chǎn)品，特提出本發(fā)明。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的在于提供一種普盧利沙星原料藥的合成方法，所述的合成方法得到的有效成分含量高，收率高。本發(fā)明第二目的在于提供一種普盧利沙星組合物，所述組合物崩解快，藥物溶出度高。本發(fā)明第三目的在于提供上述普盧利沙星組合物的制備方法，所述制備方法能夠進一步提高所述組合物的質(zhì)量。本發(fā)明第四目的在于提供含有上述普盧利沙星組合物的普盧利沙星片劑。本發(fā)明第五目的在于提供含有上述普盧利沙星組合物的普盧利沙星膠囊。為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案—種普盧利沙星組合物，所述組合物含有如下成分普盧利沙星130135份、乳糖3545份、羥丙基纖維素910份、硬脂酸鎂1.52.5份、、聚維酮K301520份；優(yōu)選為普盧利沙星132.1份、乳糖40份、羥丙基纖維素9.5份、硬脂酸鎂2份、聚維酮K301.8份。根據(jù)前面所述的普盧利沙星組合物，所述普盧利沙星按照如下步驟制備(1)、6，7-二氟-1_甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2_a]喹啉-3-羧酸(I)的合成將6，7-二氟-1_甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2_a]喹啉_3_羧酸乙酯和6.45倍的冰醋酸、0.97倍的濃鹽酸、0.64倍的水，6876。C下反應(yīng)12小時，減壓濃縮，稀釋后過濾洗滌，干燥得化合物(I);<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(2)5-甲基-4-哌嗪甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮(II)的合成分別配制無水哌嗪和4-溴甲基-5-甲基_1，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮的DMF溶液，將2/3的4溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮DMF溶液緩慢滴加到攪拌的無水哌嗪DMF溶液中，攪拌速度為120140轉(zhuǎn)/min，優(yōu)選為130轉(zhuǎn)/min，勻速滴加，滴畢室溫反應(yīng)20min，再均勻滴加剩余的4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮DMF溶液，滴加時間為1015min，繼續(xù)室溫反應(yīng)1.5h，過濾，濾液加入冰水，用氯代烷烴提取，有機層水洗后干燥，濃縮得化合物(11)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>所述勻速滴加的滴加時間滿足^=7^/1.5，其中y為滴加時間，單位為min;x為4-溴甲基_5-甲基-l，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮，單位為g;其中無水哌嗪和4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮摩爾比為1.78，無水哌嗪DMF溶液中DMF體積為無水哌嗪質(zhì)量的2.90倍，4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮DMF溶液中DMF體積為4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮質(zhì)量的2.59倍；(3)普盧利沙星(III)的合成:將堿金屬碳酸氫鹽加入到6.67倍的DMF中，攪拌均勻，加入化合物(I)，室溫攪拌12小時，再緩慢勻速加入化合物(II)，控制加入時間為2535min，優(yōu)選為30min，加入時攪拌速度為90100轉(zhuǎn)/min，優(yōu)選為95轉(zhuǎn)/min，4555。C反應(yīng)3小時，加水稀釋，過濾干燥，得到普盧利沙星粗品(III):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中化合物(11)、(I)和堿金屬碳酸氫鹽的摩爾比為1.2:1:6;(4)普盧利沙星(III)的重結(jié)晶:將步驟(3)得到的普盧利沙星粗品加入15倍506(TC乙腈中，攪拌溶解，保持攪拌速度為100110轉(zhuǎn)/min，優(yōu)選為105轉(zhuǎn)/min，降溫至40°C，降溫時間為V^/12，其中m為普盧利沙星粗品質(zhì)量，調(diào)節(jié)攪拌速度為2935轉(zhuǎn)/min，優(yōu)選為32轉(zhuǎn)/min，自然降溫至25t:，靜置8h以上，過濾，乙腈洗滌后干燥得普盧利沙星精品。根據(jù)前面所述的普盧利沙星組合物，步驟(1)中所述稀釋為使用體積為6，7_二氟-l-甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉_3_羧酸乙酯質(zhì)量16.13倍的水；所述洗滌為洗滌至PH為中性。根據(jù)前面所述的普盧利沙星組合物，步驟(2)中所述冰水的體積為DMF體積的10倍；所述氯代烷烴為氯仿或二氯甲烷，優(yōu)選為氯仿；氯代烷烴每次用量為DMF體積的2.5倍；所述提取為提取23次，優(yōu)選為2次；所述水洗為使用05t:的水洗，水每次用量為氯代烷烴每次用量的2倍，洗滌23次，優(yōu)選為2次。根據(jù)前面所述的普盧利沙星組合物，步驟(3)中所述堿金屬碳酸氫鹽為碳酸氫鉀或碳酸氫鈉，優(yōu)選為碳酸氫鉀；所述攪拌均勻為攪拌812min，優(yōu)選為10min。根據(jù)前面所述的普盧利沙星組合物，步驟(4)所述乙腈洗滌為使用05°C乙腈洗滌23次，優(yōu)選為2次，每次用量體積為普盧利沙星粗品質(zhì)量的0.7倍。前面所述普盧利沙星組合物的制備方法，所述制備方法包括如下步驟(1)備料聚維酮K30加70%乙醇制成10%溶液，普盧利沙星和羥丙基纖維素混合均勻后用機械粉碎機粉碎，過篩，乳糖粉碎后過篩；(2)制粒將普盧利沙星和羥丙基纖維素混合粉末加入乳糖使用三維混合機混合均勻，轉(zhuǎn)速為15-30轉(zhuǎn)/分，混合時間為5-10分鐘，再加入配制的聚維酮K30溶液，混合均勻，制粒，干燥后整粒；(3)混料將硬脂酸鎂加入到步驟(2)制備的顆粒中，使用三維混合機混合均勻，轉(zhuǎn)速為30-60轉(zhuǎn)/分，混合時間為5-20分鐘。根據(jù)前面所述的制備方法，步驟(1)所述過篩為過100目篩；步驟(2)所述制粒為使用20目篩制粒，所述整粒為使用18目篩整粒?！N前面所述組合物制備的普盧利沙星膠囊，所述普盧利沙星膠囊由權(quán)利要求6所述的組合物制備而成。—種前面所述組合物制備的普盧利沙星片，所述普盧利沙星片除了含有權(quán)利要求6所述的組合物外，還含有羧甲基淀粉鈉57份，優(yōu)選為6份。以下對上述技術(shù)方案進行詳細說明—種普盧利沙星組合物，所述組合物含有如下成分普盧利沙星130135份、乳糖3545份、羥丙基纖維素910份、硬脂酸鎂1.52.5份、、聚維酮K301520份；其中硬脂酸鎂使用上更加安全可靠。但是試驗卻發(fā)現(xiàn)，如果使用微晶纖維素作為崩解劑，當(dāng)其和硬脂酸鎂混合后，制成的片劑崩解時間較長。且有隨著混合時間延長而延長的趨勢。通過對羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉等崩解輔料進行篩選，發(fā)現(xiàn)使用羥丙基纖維素效果最好。并且當(dāng)普盧利沙星、羥丙基纖維素和硬脂酸鎂三者達到如上比例范圍時，能夠起到更好的崩解效果，且藥物溶出更加迅速。其中羥丙基纖維素用量如果太大，會在藥物周圍局部形成膠層，反而會阻礙藥物的進一步溶出，降低了藥效。此外，乳糖用量也不能太大，如果其用量太大，為了保持外觀，需要加入更多的其它輔料，同樣會降低藥效發(fā)揮。其中為了達到最佳效果，可以更為優(yōu)選如下比例的組分普盧利沙星132.1份、乳糖40份、羥丙基纖維素9.5份、硬脂酸鎂2份、聚維酮K3018份。所述的普魯里沙星可以是市售的任何可以用來制備制劑產(chǎn)品的原料藥，這種可以用來制備制劑產(chǎn)品的原料藥質(zhì)量要求是本領(lǐng)域公知。然而，本發(fā)明優(yōu)選采用如下方法制備的普魯里沙星原料，其可以進一步提高產(chǎn)品質(zhì)量，以增強用藥的安全性。根據(jù)前面所述的普盧利沙星組合物，其特征在于，所述普盧利沙星按照如下步驟制備(1)、6，7-二氟-1_甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2_a]喹啉-3-羧酸(I)的合成將6，7-二氟-1_甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2_a]喹啉_3_羧酸乙酯和6.45倍的冰醋酸、0.97倍的濃鹽酸、0.64倍的水，6876。C下反應(yīng)12小時，減壓濃縮，稀釋后過濾洗滌，干燥得化合物(I);(I)(2)5-甲基-4-哌嗪甲基-l，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮(II)的合成在化合物(II)的合成中，主要問題在于哌嗪為對稱結(jié)構(gòu)，兩個N均有機會和4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮進行反應(yīng)，雖然當(dāng)其中一個N反應(yīng)后能夠產(chǎn)生一定的空間位阻，但實驗證明，其并不能妨礙對位的N繼續(xù)反應(yīng)。如果不采取措施，會有大量的雜質(zhì)產(chǎn)生。專利申請200410024277雖然也提到了采用滴加的方式，但本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，并非任意的滴加都可以解決這個問題。此外，在一定的滴定速度條件下，還需滿足一定的攪拌速度。實驗發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)進行時，盡可能的降低滴加速度，尤其在滴加的后段時間中，反應(yīng)液中仍會有局部的4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮濃度較高，會產(chǎn)生少量的雜質(zhì)。為了避免這種情況發(fā)生，本發(fā)明采取了分段滴定的方法，采取了如下的合成操作分別配制無水哌嗪和4-溴甲基-5-甲基-1，3_二氧雜環(huán)戊烯二酮的DMF溶液，將2/3的4溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮DMF溶液緩慢滴加到攪拌的無水哌嗪DMF溶液中，攪拌速度為120140轉(zhuǎn)/min，優(yōu)選為130轉(zhuǎn)/min，勻速滴加，滴畢室溫反應(yīng)20min，再均勻滴加剩余的4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮DMF溶液，滴加時間為1015min，繼續(xù)室溫反應(yīng)1.5h，過濾，濾液加入冰水，用氯代烷烴提取，有機層水洗后干燥，濃縮得化合物(11)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>所述勻速滴加的滴加時間滿足^=7^/1.5，其中y為滴加時間，單位為min;x為4-溴甲基_5-甲基-l，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮，單位為g;其中無水哌嗪和4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮摩爾比為1.78，無水哌嗪DMF溶液中DMF體積為無水哌嗪質(zhì)量的2.90倍，4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮DMF溶液中DMF體積為4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮質(zhì)量的2.59倍；在本發(fā)明的操作中，采取了相配合的攪拌和滴加速度，這樣可以確保滴加進去的4-溴甲基_5-甲基-l，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮迅速的分散開同哌嗪充分的反應(yīng)。此外，分段滴加，也可以進一步避免雜質(zhì)的生成。(3)普盧利沙星(III)的合成:將堿金屬碳酸氫鹽加入到6.67倍的DMF中，攪拌均勻，加入化合物(I)，室溫攪拌12小時，再緩慢勻速加入化合物(II)，控制加入時間為2535min，優(yōu)選為30min，加入時攪拌速度為90100轉(zhuǎn)/min，優(yōu)選為95轉(zhuǎn)/min，4555。C反應(yīng)3小時，加水稀釋，過濾干燥，得到普盧利沙星粗品(III):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中化合物(11)、(I)和堿金屬碳酸氫鹽的摩爾比為1.2:1:6;在本步驟中，會有少量6位的F發(fā)生反應(yīng)。也可采取控制滴加和攪拌速度來避免副反應(yīng)的發(fā)生。此外，化合物(II)和(I)的比例為1.2能夠最大程度的減少雜質(zhì)的產(chǎn)生。普盧利沙星(III)的重結(jié)晶為了進一步提高合成的普盧利沙星含量，以滿足藥品生產(chǎn)申報的要求，還需要對普盧利沙星粗品進行重結(jié)晶。專利申請200410024277合成的普盧利沙星粗品中雜質(zhì)含量很高，需要采取大倍數(shù)的乙腈，這樣其收率非常低，通過實驗發(fā)現(xiàn)，僅僅能夠達到55%左右。本發(fā)明由于在合成中采取了更合理的控制操作，使得粗品中普盧利沙星含量較高，這就降低了重結(jié)晶過程的負擔(dān)。此外，本發(fā)明還通過實驗，找到了適合普盧利沙星晶體析出的降溫速度。而且采取了先快速降溫，使得普盧利沙星晶體析出，然后再緩慢降溫，避免了其他雜質(zhì)的析出。從而進一步提高了重結(jié)晶的效率。本發(fā)明采取的重結(jié)晶方案為將步驟(3)得到的普盧利沙星粗品加入15倍506(TC乙腈中，攪拌溶解，保持攪拌速度為100110轉(zhuǎn)/min，優(yōu)選為105轉(zhuǎn)/min，降溫至4(TC，降溫時間為V^/12其中m為普盧利沙星粗品質(zhì)量，調(diào)節(jié)攪拌速度為2935轉(zhuǎn)/min，優(yōu)選為32轉(zhuǎn)/min，自然降溫至25t:，靜置8h以上，過濾，乙腈洗滌后干燥得普盧利沙星精品。根據(jù)前面所述的普盧利沙星組合物，步驟(1)中所述稀釋可以為任何的稀釋，只要稀釋能夠使得產(chǎn)品充分的析出即可。本發(fā)明可以優(yōu)選的是使用體積為6，7-二氟-1_甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯質(zhì)量16.13倍的水；所述洗滌為洗滌至pH為中性。根據(jù)前面所述的普盧利沙星組合物，步驟(2)中所述的濾液加入冰水，其中的冰水體積優(yōu)選為DMF體積的10倍；所述氯代烷烴優(yōu)選為氯仿或二氯甲烷，更優(yōu)選為氯仿；氯代烷烴每次用量優(yōu)選為DMF體積的2.5倍；所述提取優(yōu)選為提取23次，更優(yōu)選為2次；所述水洗優(yōu)選為使用05t:的水洗，水每次用量優(yōu)選為氯代烷烴每次用量的2倍，優(yōu)選洗滌23次，更優(yōu)選為2次。根據(jù)前面所述的普盧利沙星組合物，步驟(3)中所述堿金屬碳酸氫鹽優(yōu)選為碳酸氫鉀或碳酸氫鈉，更優(yōu)選為碳酸氫鉀；所述攪拌均勻優(yōu)選為攪拌812min，更優(yōu)選為10min。根據(jù)前面所述的普盧利沙星組合物，步驟(4)所述乙腈洗滌優(yōu)選為使用05°C乙腈洗滌23次，更優(yōu)選為2次，每次用量體積優(yōu)選為普盧利沙星粗品質(zhì)量的0.7倍。根據(jù)專利申請200610007557公開的普盧利沙星片，其采用了滑石粉作為潤滑劑。然而，滑石粉對腸道具有剌激性，此外，被其污染的組織容易產(chǎn)生肉芽腫。因此，需要對普盧利沙星的輔料進行調(diào)整。經(jīng)過試驗，本發(fā)明提出了如下組成的普盧利沙星組合物所述的普盧利沙星組合物中普盧利沙星原料可以采用現(xiàn)有技術(shù)中任何符合國家藥品要求的普盧利沙星，本發(fā)明對此不做進一步限定。只要普盧利沙星的含量符合了國家藥物申報要求，即可用于制備本發(fā)明所述的組合物。本發(fā)明此目的的實現(xiàn)不受其原料來源的限制。但為了提高所述組合物的質(zhì)量，可以優(yōu)選為采用本發(fā)明所提供的合成方法的普盧利沙星，由于其具有更低的雜質(zhì)含量，得到的組合物用藥安全性得以提高。本發(fā)明所述的普盧利沙星組合物可以按照現(xiàn)有技術(shù)任何合理的方法制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)其掌握的現(xiàn)有技術(shù)，并通過簡單試驗，完全可以制備出符合國家藥品質(zhì)量要求的這種組合物。即上述發(fā)明目的的實現(xiàn)也可不受其制備方法的限定。但是為了進一步提高所述組合物的質(zhì)量，本發(fā)明優(yōu)選提供如下的制備方法所述制備方法包括如下步驟(1)備料聚維酮K30加70%乙醇制成10%溶液，普盧利沙星和羥丙基纖維素混合均勻后用機械粉碎機粉碎，過篩，乳糖粉碎后過篩；本發(fā)明將普盧利沙星和羥丙基纖維素混合均勻后粉碎，能夠增強二者之間的結(jié)合，從而大大增強普盧利沙星的溶出效果。試驗發(fā)現(xiàn)，通過該方法，能夠?qū)⑵毡R利沙星的溶出時間縮短10%。所述的機械粉碎機可以為現(xiàn)有技術(shù)中任何的機械粉碎機，譬如沖擊式粉碎機或球磨機。(2)制粒將普盧利沙星和羥丙基纖維素混合粉末加入乳糖使用三維混合機混合均勻，三維混合機的混合速度、時間可以為現(xiàn)有技術(shù)通常的三維混合機使用參數(shù)。但如果混合過于劇烈，部分結(jié)合緊密的普盧利沙星和羥丙基纖維素會被分離，從而稍微降低了溶出效果，本發(fā)明優(yōu)選轉(zhuǎn)速為15-30轉(zhuǎn)/分，混合時間為5-10分鐘，再加入配制的聚維酮K30溶液，混合均勻，制粒，干燥后整粒；(3)混料將硬脂酸鎂加入到步驟(2)制備的顆粒中，使用三維混合機混合均勻，本發(fā)明優(yōu)選的轉(zhuǎn)速為30-60轉(zhuǎn)/分，混合時間為5-20分鐘。根據(jù)前面所述的制備方法，步驟(1)所述過篩可以為現(xiàn)有技術(shù)任何適合的過篩，本發(fā)明優(yōu)選的為過100目篩；步驟(2)所述制粒、整粒也可以是現(xiàn)有技術(shù)任何適合的制粒、整粒方法，但本發(fā)明優(yōu)選為使用20目篩制粒，所述整粒為使用18目篩整粒。前面所述的崩解時間、溶出時間都是將所述組合物和對照片按照相同方法壓片后比較測得。所述普盧利沙星組合物是一種制藥的中間產(chǎn)品，其可以進一步加工成藥物產(chǎn)品，其后的制備可以為現(xiàn)有技術(shù)相適應(yīng)的合理的制備方法。譬如可以進一步制備成片劑、膠囊—種前面所述組合物制備的普盧利沙星膠囊，所述普盧利沙星膠囊由前面所述的組合物制備而成。所述的普盧利沙星膠囊的制備可以為現(xiàn)有技術(shù)任何適合的膠囊制備方法，譬如將所述組合物分裝在膠囊里即可?！N前面所述組合物制備的普盧利沙星片，由于片劑硬度高，更加致密，需要進一步添加崩解輔料。所述普盧利沙星片除了含有前面所述的組合物外，還含有羧甲基淀粉鈉57份，優(yōu)選為6份。所述的普盧利沙星片的制備可以是將所述的組合物按照現(xiàn)有技術(shù)壓片的方法制備，只要制備出的片劑性能符合國家要求即可，本發(fā)明中所述的國家要求可以參考中國藥典2005版的相關(guān)內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員一般都知曉所述的國家要求。本發(fā)明優(yōu)選將羧甲基淀粉鈉采用外加法，即在組合物制備的步驟(3)中將羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂同時加入，或者是加入硬脂酸鎂攪拌均勻后再加入羧甲基淀粉鈉，再攪拌均勻。攪拌參數(shù)可參照前面步驟(3)所述的攪拌。此外，考慮到壓片時壓力對于藥品外觀和崩解時間的影響，本發(fā)明可以優(yōu)選壓片時壓力為56kg/cm2。本發(fā)明所提供的技術(shù)方案具有如下優(yōu)勢(1)本發(fā)明第一目的所提供的合成方法更加合理，得到的普盧利沙星含量更高，雜質(zhì)含量低，收率更高。本發(fā)明第二目的所提供的普盧利沙星組合物處方更加合理，提高了用藥的安全性。本發(fā)明第二目的所提供的普盧利沙星組合物崩解時間更短，溶出效率更高，藥物的生物利用度進一步提高。本發(fā)明第三目的所提供的普盧利沙星組合物制備方法能夠進一步提高所述組合物的質(zhì)量，進一步降低崩解時間，提高溶出效率。本發(fā)明第四、五目的所提供的普盧利沙星片和膠囊更加安全有效。具體實施例方式下面的實施例將對本發(fā)明作更具體的解釋，但本發(fā)明并不僅僅局限于這些實施例，同樣這些實施例也不以任何方式限制本發(fā)明。實施例1處方普盧利沙星乳糖羥丙基纖維素硬脂酸鎂聚維酮K30羧甲基淀粉鈉132.lg40g9.5g2g18g6g(片劑)制成1000粒所述的普盧利沙星可以是市售產(chǎn)品或按照如下方法制備(1)6，7-二氟-1-甲基-4-氧代_4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2_a]喹啉-3-羧酸(I)的合成將6，7-二氟-1_甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2_a]喹啉_3_羧酸乙酯100g和645ml的冰醋酸、970ml的濃鹽酸、640ml的水，72"下反應(yīng)12小時，減壓濃縮，使用16.13倍水稀釋后過濾洗滌至pH為中性，干燥得化合物(1)88.5g，收率97.3X，元素分析C^H^N03S，計算值C50.88%，H2.49%，F(xiàn)13.41%，N4.94%，016.95%，S11.32%;實測值C50.86%，H2.47%，F(xiàn)13.40%，N4.96%，016.98%，S11.33%。[O109](2)5-甲基-4-哌嗪甲基-l，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮(II)的合成將57.3g無水哌嗪溶于166.2mlDMF中，72.lg4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮溶于186.7mlDMF，將其中2/3的4-溴甲基-5-甲基_1，3_二氧雜環(huán)戊烯二酮DMF溶液緩慢滴加到攪拌的無水哌嗪DMF溶液中，攪拌速度為130轉(zhuǎn)/min，勻速滴加，滴加時間為5.7111111，滴畢室溫反應(yīng)20111111，再均勻滴加剩余的4-溴甲基-5-甲基-l，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮DMF溶液，滴加時間為13min，繼續(xù)室溫反應(yīng)1.5h，過濾，濾液加入冰水，冰水的體積為DMF體積的10倍，用氯仿提取，每次用量為DMF體積的2.5倍，提取2次，有機層用05t:的水洗，每次用量為氯仿每次用量的2倍，洗滌2次，干燥，濃縮得化合物(n)70g，收率94.5%，元素分析(:91114^03，計算值。54.53%，H7.12%，N14.13%，024.21%;實測值C54.52%，H7.14%，N14.11%，024.23%。(3)普盧利沙星(III)的合成:將169.4g碳酸氫鉀加入到1130.3ml的DMF中，攪拌10min至均勻，加入化合物(D80g，室溫攪拌2小時，再緩慢勻速加入化合物(11)67.2g，控制加入時間為30min，加入時攪拌速度為95轉(zhuǎn)/min，50°C反應(yīng)3小時，加水稀釋，過濾干燥，得到普盧利沙星粗品(111)123.6g，收率94.8%，元素分析C^H加FN306S，計算值C54.66%，H4.37%，F(xiàn)4.12%，N9.11%，020.80%，S6.95X;實測值C54.67%，H4.35%，F(xiàn)4.11%，N9.12%，020.78%，S6.97%。(4)普盧利沙星(III)的重結(jié)晶:將步驟(3)得到的普盧利沙星粗品100g加入1500ml506(TC乙腈中，攪拌溶解，保持攪拌速度為105轉(zhuǎn)/min，降溫至40°C，降溫時間為0.83min，調(diào)節(jié)攪拌速度為32轉(zhuǎn)/min，自然降溫至25°C，靜置8h以上，過濾，用05°C乙腈洗滌2次，每次70ml，干燥得普盧利沙星精品76.7g，收率76.7%，HPLC為99.9%。取處方量上述主料和輔料，其中主料普盧利沙星可以為質(zhì)量合格的任何市售產(chǎn)品或按照上述方法合成，聚維酮K30加70%乙醇制成10%溶液，普盧利沙星和羥丙基纖維素混合均勻后用機械粉碎機粉碎，過IOO目篩，乳糖粉碎后過120目篩；將普盧利沙星和羥丙基纖維素混合粉末加入乳糖使用三維混合機混合均勻，轉(zhuǎn)速為15轉(zhuǎn)/分，混合時間為IO分鐘，再加入配制的聚維酮K30溶液，混合均勻，用20目篩制粒，干燥后用18目篩整粒；將硬脂酸鎂加入到制備的顆粒中，使用三維混合機混合均勻，轉(zhuǎn)速為30轉(zhuǎn)/分，混合時間為5分鐘，檢驗合格后裝入膠囊即得；或者在加入乳糖的同時加入羧甲基淀粉鈉，其它操作同上，檢驗合格后壓片得片劑。實施例2處方普盧利沙星132.lg乳糖40g羥丙基纖維素9.5g硬脂酸鎂2g聚維酮K3018g羧甲基淀粉鈉6g(片劑)制成1000粒所述的普盧利沙星可以是市售產(chǎn)品或按照如下方法制備(1)6，7-二氟1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2_a]喹啉_3_羧酸(I)的合成:將6，7-二氟-1_甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2_a]喹啉_3_羧酸乙酯100g和645ml的冰醋酸、970ml的濃鹽酸、640ml的水，68t:下反應(yīng)12小時，減壓濃縮，使用16.13倍水稀釋后過濾洗滌至pH為中性，干燥得化合物(1)89.0g，收率97.8X;(2)5-甲基-4-哌嗪甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮(II)的合成將59.6g無水哌嗪溶于166.2mlDMF中，75g4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮溶于194.3mlDMF，將其中2/3的4_溴甲基-5_甲基_1，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮DMF溶液緩慢滴加到攪拌的無水哌嗪DMF溶液中，攪拌速度為125轉(zhuǎn)/min，勻速滴加，滴加時間為5.8111111，滴畢室溫反應(yīng)20111111，再均勻滴加剩余的4-溴甲基-5-甲基-l，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮DMF溶液，滴加時間為llmin，繼續(xù)室溫反應(yīng)1.5h，過濾，濾液加入冰水，冰水的體積為DMF體積的10倍，用氯仿提取，每次用量為DMF體積的2.5倍，提取2次，有機層用05°C的水洗，每次用量為氯仿每次用量的2倍，洗滌2次，干燥，濃縮得化合物(n)73g，收率94.8^;(3)普盧利沙星(III)的合成:將169.4g碳酸氫鉀加入到1130.3ml的DMF中，攪拌llmin至均勻，加入化合物(1)80g，室溫攪拌2小時，再緩慢勻速加入化合物(11)67.2g，控制加入時間為33min，加入時攪拌速度為97轉(zhuǎn)/min，52°C反應(yīng)3小時，加水稀釋，過濾干燥，得到普盧利沙星粗品(111)123.3g，收率94.6%;(4)普盧利沙星(III)的重結(jié)晶:將步驟(3)得到的普盧利沙星粗品100g加入1500ml57°C乙腈中，攪拌溶解，保持攪拌速度為102轉(zhuǎn)/min，降溫至40°C，降溫時間為0.83min，調(diào)節(jié)攪拌速度為31轉(zhuǎn)/min，自然降溫至25°C，靜置8h以上，過濾，用05°C乙腈洗滌2次，每次70ml，干燥得普盧利沙星精品77.lg，收率77.1%，HPLC為99.8%。取處方量上述主料和輔料，其中主料普盧利沙星可以為質(zhì)量合格的任何市售產(chǎn)品或按照上述方法合成，聚維酮K30加70%乙醇制成10%溶液，普盧利沙星和羥丙基纖維素混合均勻后用機械粉碎機粉碎，過IOO目篩，乳糖粉碎后過120目篩；將普盧利沙星和羥丙基纖維素混合粉末加入乳糖使用三維混合機混合均勻，轉(zhuǎn)速為30轉(zhuǎn)/分，混合時間為5分鐘，再加入配制的聚維酮K30溶液，混合均勻，用20目篩制粒，干燥后用18目篩整粒；將硬脂酸鎂加入到制備的顆粒中，使用三維混合機混合均勻，轉(zhuǎn)速為15轉(zhuǎn)/分，混合時間為10分鐘，檢驗合格后裝入膠囊即得?；蛘咴诩尤肴樘堑耐瑫r加入羧甲基淀粉鈉，其它操作同上，檢驗合格后壓片得片劑。實施例3處方普盧利沙星132.lg乳糖40g羥丙基纖維素9.5g[OH2]硬脂酸鎂2g聚維酮K3018g[OH4]羧甲基淀粉鈉6g(片劑)制成1000粒所述的普盧利沙星可以是市售產(chǎn)品或按照如下方法制備(1)6，7-二氟-1_甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2_a]喹啉_3_羧酸(I)的合成將6，7-二氟-1_甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2_a]喹啉_3_羧酸乙酯10kg和64.5L的冰醋酸、9.7L的濃鹽酸、6.4L的水，76。C下反應(yīng)12小時，減壓濃縮，使用16.13倍水稀釋后過濾洗滌至pH為中性，干燥得化合物(1)8.87kg，收率97.5%;[OH9](2)5-甲基-4-哌嗪甲基-l，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮(II)的合成將6.36kg無水哌嗪溶于18.4LDMF中，8kg4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮溶于20.7LDMF，將其中2/3的4-溴甲基-5-甲基_1，3_二氧雜環(huán)戊烯二酮DMF溶液緩慢滴加到攪拌的無水哌嗪DMF溶液中，攪拌速度為135轉(zhuǎn)/min，勻速滴加，滴加時間為59.6min，滴畢室溫反應(yīng)20min，再均勻滴加剩余的4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮DMF溶液，滴加時間為14min，繼續(xù)室溫反應(yīng)1.5h，過濾，濾液加入冰水，冰水的體積為DMF體積的10倍，用二氯甲烷提取，每次用量為DMF體積的2.5倍，提取3次，有機層用05t:的水洗，每次用量為二氯甲烷每次用量的2倍，洗滌2次，干燥，濃縮得化合物(11)7.76kg，收率94.4%;(3)普盧利沙星(III)的合成:將18kg碳酸氫鉀加入到120L的DMF中，攪拌9min至均勻，加入化合物(I)8.5kg，室溫攪拌1.5小時，再緩慢勻速加入化合物(11)7.lkg，控制加入時間為27min，加入時攪拌速度為92轉(zhuǎn)/min，47t:反應(yīng)3小時，加水稀釋，過濾干燥，得到普盧利沙星粗品(111)13.lkg，收率94.5%;(4)普盧利沙星(III)的重結(jié)晶將步驟(3)得到的普盧利沙星粗品13kg加入195L57°C乙腈中，攪拌溶解，保持攪拌速度為107轉(zhuǎn)/min，降溫至40°C，降溫時間為9.5min，調(diào)節(jié)攪拌速度為34轉(zhuǎn)/min，自然降溫至25°C，靜置8h以上，過濾，用05°C乙腈洗滌3次，每次9.1L，干燥得普盧利沙星精品10.Okg，收率76.9%，HPLC為99.8%。取處方量上述主料和輔料，其中主料普盧利沙星可以為質(zhì)量合格的任何市售產(chǎn)品或按照上述方法合成，聚維酮K30加70%乙醇制成10%溶液，普盧利沙星和羥丙基纖維素混合均勻后用機械粉碎機粉碎，過100目篩，乳糖粉碎后過120目篩；將普盧利沙星和羥丙基纖維素混合粉末加入乳糖使用三維混合機混合均勻，轉(zhuǎn)速為25轉(zhuǎn)/分，混合時間為7分鐘，再加入配制的聚維酮K30溶液，混合均勻，用20目篩制粒，干燥后用18目篩整粒；將硬脂酸鎂加入到制備的顆粒中，使用三維混合機混合均勻，轉(zhuǎn)速為20轉(zhuǎn)/分，混合時間為8分鐘，檢驗合格后裝入膠囊即得?；蛘咴诩尤肴樘堑耐瑫r加入羧甲基淀粉鈉，其它操作同上，檢驗合格后壓片得片劑。實施例4處方普盧利沙星132.lg乳糖40g羥丙基纖維素9.5g硬脂酸鎂2g聚維酮K3018g羧甲基淀粉鈉6g(片劑)制成1000粒所述的普盧利沙星可以是市售產(chǎn)品或按照如下方法制備(1)6，7-二氟-1_甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2_a]喹啉_3_羧酸(I)的合成將6，7-二氟-1_甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2_a]喹啉_3_羧酸乙酯15kg和96.75L的冰醋酸、14.55L的濃鹽酸、9.6L的水，7(TC下反應(yīng)12小時，減壓濃縮，使用16.13倍水稀釋后過濾洗滌至pH為中性，干燥得化合物(1)13.3kg，收率97.6X;(2)5-甲基-4-哌嗪甲基-l，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮(II)的合成將7.9kg無水哌嗪溶于22.9LDMF中，10kg4_溴甲基_5_甲基_1，3_二氧雜環(huán)戊烯二酮溶于25.9LDMF，將其中2/3的4_溴甲基-5_甲基_1，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮DMF溶液緩慢滴加到攪拌的無水哌嗪DMF溶液中，攪拌速度為140轉(zhuǎn)/min，勻速滴加，滴加時間為66.7min，滴畢室溫反應(yīng)20min，再均勻滴加剩余的4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮DMF溶液，滴加時間為15min，繼續(xù)室溫反應(yīng)1.5h，過濾，濾液加入冰水，冰水的體積為DMF體積的10倍，用二氯甲烷提取，每次用量為DMF體積的2.5倍，提取2次，有機層用05t:的水洗，每次用量為二氯甲烷每次用量的2倍，洗滌3次，干燥，濃縮得化合物(11)9.7kg，收率94.5%;(3)普盧利沙星(III)的合成:將2.75kg碳酸氫鉀加入到18.34L的DMF中，攪拌12min至均勻，加入化合物(I)1.3kg，室溫攪拌2小時，再緩慢勻速加入化合物(II)1.09kg，控制加入時間為25min，加入時攪拌速度為100轉(zhuǎn)/min，45t:反應(yīng)3小時，加DMF用量80倍水稀釋，過濾干燥，得到普盧利沙星粗品(ni)2.0kg，收率94.7X;(4)普盧利沙星(III)的重結(jié)晶:將步驟(3)得到的普盧利沙星粗品2kg加入30L60°C乙腈中，攪拌溶解，保持攪拌速度為110轉(zhuǎn)/min，降溫至40°C，降溫時間為3.7min，調(diào)節(jié)攪拌速度為35轉(zhuǎn)/min，自然降溫至25°C，靜置8h以上，過濾，用05°C乙腈洗滌2次，每次1.4L，干燥得普盧利沙星精品1.54kg，收率77.0%，HPLC為99.7%。取處方量上述主料和輔料，其中主料普盧利沙星可以為質(zhì)量合格的任何市售產(chǎn)品或按照上述方法合成，聚維酮K30加70%乙醇制成10%溶液，普盧利沙星和羥丙基纖維素混合均勻后用機械粉碎機粉碎，過IOO目篩，乳糖粉碎后過120目篩；將普盧利沙星和羥丙基纖維素混合粉末加入乳糖使用三維混合機混合均勻，轉(zhuǎn)速為30轉(zhuǎn)/分，混合時間為5分鐘，再加入配制的聚維酮K30溶液，混合均勻，用20目篩制粒，干燥后用18目篩整粒；將硬脂酸鎂加入到制備的顆粒中，使用三維混合機混合均勻，轉(zhuǎn)速為30轉(zhuǎn)/分，混合時間為7分鐘，檢驗合格后裝入膠囊即得。或者在加入乳糖的同時加入羧甲基淀粉鈉，其它操作同上，檢驗合格后壓片得片劑。實施例5處方普盧利沙星132.lg乳糖40g羥丙基纖維素9.5g硬脂酸鎂2g聚維酮K3018g羧甲基淀粉鈉6g(片劑)制成1000粒所述的普盧利沙星可以是市售產(chǎn)品或按照如下方法制備(1)6，7-二氟-1_甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2_a]喹啉_3_羧酸(I)的合成將6，7-二氟-1_甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2_a]喹啉_3_羧酸乙酯200g和1290ml的冰醋酸、194ml的濃鹽酸、128ml的水，75"下反應(yīng)12小時，減壓濃縮，使用16.13倍水稀釋后過濾洗滌至pH為中性，干燥得化合物(1)177.2g，收率97.4X;(2)5-甲基-4-哌嗪甲基-l，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮(II)的合成將123.2g無水哌嗪溶于357.3mlDMF中，155g4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮溶于401.4mlDMF，將其中2/3的4-溴甲基-5-甲基_1，3_二氧雜環(huán)戊烯二酮DMF溶液緩慢滴加到攪拌的無水哌嗪DMF溶液中，攪拌速度為120轉(zhuǎn)/min，勻速滴加，滴加時間為8.3min，滴畢室溫反應(yīng)20min，再均勻滴加剩余的4-溴甲基-5-甲基_1，3_二氧雜環(huán)戊烯二酮DMF溶液，滴加時間為10min，繼續(xù)室溫反應(yīng)1.5h，過濾，濾液加入冰水，冰水的體積為DMF體積的10倍，用二氯甲烷提取，每次用量為DMF體積的2.5倍，提取3次，有機層用05t:的水洗，每次用量為二氯甲烷每次用量的2倍，洗滌3次，干燥，濃縮得化合物(11)150.6g，收率94.6%;(3)普盧利沙星(III)的合成:將360g碳酸氫鉀加入到2.4L的DMF中，攪拌8min至均勻，加入化合物(I)170g，室溫攪拌1小時，再緩慢勻速加入化合物(II)142.8g，控制加入時間為35min，加入時攪拌速度為90轉(zhuǎn)/min，55t:反應(yīng)3小時，加DMF用量80倍水稀釋，過濾干燥，得到普盧利沙星粗品(ni)261.4g，收率94.4X;(4)普盧利沙星(III)的重結(jié)晶:將步驟(3)得到的普盧利沙星粗品260g加入3.9L50°C乙腈中，攪拌溶解，保持攪拌速度為100轉(zhuǎn)/min，降溫至40°C，降溫時間為1.3min，調(diào)節(jié)攪拌速度為29轉(zhuǎn)/min，自然降溫至25"，靜置8h以上，過濾，用05t:乙腈洗滌3次，每次182ml，干燥得普盧利沙星精品199.7g，收率76.8X，HPLC為99.7%。取處方量上述主料和輔料，其中主料普盧利沙星可以為質(zhì)量合格的任何市售產(chǎn)品或按照上述方法合成，聚維酮K30加70%乙醇制成10%溶液，普盧利沙星和羥丙基纖維素混合均勻后用機械粉碎機粉碎，過IOO目篩，乳糖粉碎后過120目篩；將普盧利沙星和羥丙基纖維素混合粉末加入乳糖使用三維混合機混合均勻，轉(zhuǎn)速為25轉(zhuǎn)/分，混合時間為6分鐘，再加入配制的聚維酮K30溶液，混合均勻，用20目篩制粒，干燥后用18目篩整粒；將硬脂酸鎂加入到制備的顆粒中，使用三維混合機混合均勻，轉(zhuǎn)速為40轉(zhuǎn)/分，混合時間為10分鐘，檢驗合格后裝入膠囊即得?；蛘咴诩尤肴樘堑耐瑫r加入羧甲基淀粉鈉，其它操作同上，檢驗合格后壓片得片劑。實施例6處方普盧利沙星132.lg乳糖40g羥丙基纖維素9.5g硬脂酸鎂2g聚維酮K3018g羧甲基淀粉鈉6g(片劑)制成1000粒取處方量上述主料和輔料，其中主料普盧利沙星可以為質(zhì)量合格的任何市售產(chǎn)品或按照上述實施例2方法合成，聚維酮K30加70%乙醇制成10%溶液，普盧利沙星和羥丙基纖維素混合均勻后用機械粉碎機粉碎，過100目篩，乳糖粉碎后過120目篩；將普盧利沙星和羥丙基纖維素混合粉末加入乳糖使用三維混合機混合均勻，轉(zhuǎn)速為17轉(zhuǎn)/分，混合時間為10分鐘，再加入配制的聚維酮K30溶液，混合均勻，用20目篩制粒，干燥后用18目篩整粒；將硬脂酸鎂加入到制備的顆粒中，使用三維混合機混合均勻，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分，混合時間為6分鐘，檢驗合格后裝入膠囊即得?；蛘咴诩尤肴樘堑耐瑫r加入羧甲基淀粉鈉，其它操作同上，檢驗合格后壓片得片劑。實施例8處方普盧利沙星乳糖羥丙基纖維素孝硬脂酸^聚維酮K30羧甲基淀粉鈉132.lg40g9.2g18g6g(片劑)制成1000粒取處方量上述主料和輔料，其中主料普盧利沙星可以為質(zhì)量合格的任何市售產(chǎn)品或按照上述實施例3方法合成，聚維酮K30加70%乙醇制成10%溶液，普盧利沙星和羥丙基纖維素混合均勻后用機械粉碎機粉碎，過100目篩，乳糖粉碎后過120目篩；將普盧利沙星和羥丙基纖維素混合粉末加入乳糖，使用三維混合機混合均勻，轉(zhuǎn)速為30轉(zhuǎn)/分，混合時間為5分鐘，再加入配制的聚維酮K30溶液，混合均勻，用20目篩制粒，干燥后用18目篩整粒；將硬脂酸鎂加入到制備的顆粒中，使用三維混合機混合均勻，轉(zhuǎn)速為30轉(zhuǎn)/分，混合時間為20分鐘，檢驗合格后裝入膠囊即得；或者在加入乳糖的同時加入羧甲基淀粉鈉，其它操作同上，檢驗合格后壓片得片劑。實施例9處方普盧利沙星132.lg乳糖40g羥丙基纖維素9.5g硬脂酸鎂2g聚維酮K3018g羧甲基淀粉鈉6g(片劑)制成1000粒取處方量上述主料和輔料，其中主料普盧利沙星可以為質(zhì)量合格的任何市售產(chǎn)品或按照上述實施例4方法合成，聚維酮K30加70%乙醇制成10%溶液，普盧利沙星和羥丙基纖維素混合均勻后用機械粉碎機粉碎，過100目篩，乳糖粉碎后過120目篩；將普盧利沙星和羥丙基纖維素混合粉末加入乳糖，使用三維混合機混合均勻，轉(zhuǎn)速為20轉(zhuǎn)/分，混合時間為5分鐘，再加入配制的聚維酮K30溶液，混合均勻，用20目篩制粒，干燥后用18目篩整粒；將硬脂酸鎂加入到制備的顆粒中，使用三維混合機混合均勻，轉(zhuǎn)速為60轉(zhuǎn)/分，混合時間為10分鐘，檢驗合格后裝入膠囊即得；或者在加入乳糖的同時加入羧甲基淀粉鈉，其它操作同上，檢驗合格后壓片得片劑。實施例10處方普盧利沙星134g乳糖38g羥丙基纖維素9.3g硬脂酸鎂1.6g聚維酮K3016g羧甲基淀粉鈉5g(片劑)制成1000粒取處方量上述主料和輔料，其中主料普盧利沙星可以為質(zhì)量合格的任何市售產(chǎn)品或按照上述實施例3方法合成，聚維酮K30加70%乙醇制成10%溶液，普盧利沙星和羥丙基纖維素混合均勻后用機械粉碎機粉碎，過100目篩，乳糖粉碎后過120目篩；將普盧利沙星和羥丙基纖維素混合粉末加入乳糖，使用三維混合機混合均勻，轉(zhuǎn)速為28轉(zhuǎn)/分，混合時間為6分鐘，再加入配制的聚維酮K30溶液，混合均勻，用20目篩制粒，干燥后用18目篩整粒；將硬脂酸鎂加入到制備的顆粒中，使用三維混合機混合均勻，轉(zhuǎn)速為55轉(zhuǎn)/分，混合時間為15分鐘，檢驗合格后裝入膠囊即得；或者在加入乳糖的同時加入羧甲基淀粉鈉，其它操作同上，檢驗合格后壓片得片劑。實施例11處方普盧利沙星131g乳糖37g羥丙基纖維素9.7g硬脂酸鎂2.2g聚維酮K3020g羧甲基淀粉鈉7g(片劑)制成1000粒取處方量上述主料和輔料，其中主料普盧利沙星可以為質(zhì)量合格的任何市售產(chǎn)品或按照上述實施例3方法合成，聚維酮K30加70%乙醇制成10%溶液，普盧利沙星和羥丙基纖維素混合均勻后用機械粉碎機粉碎，過100目篩，乳糖粉碎后過120目篩；將普盧利沙星和羥丙基纖維素混合粉末加入乳糖，使用三維混合機混合均勻，轉(zhuǎn)速為30轉(zhuǎn)/分，混合時間為5分鐘，再加入配制的聚維酮K30溶液，混合均勻，用20目篩制粒，干燥后用18目篩整粒；將硬脂酸鎂加入到制備的顆粒中，使用三維混合機混合均勻，轉(zhuǎn)速為30轉(zhuǎn)/分，混合時間為20分鐘，檢驗合格后裝入膠囊即得；或者在加入乳糖的同時加入羧甲基淀粉鈉，其它操作同上，檢驗合格后壓片得片劑。實施例12處方普盧利沙星134g乳糖44g羥丙基纖維素9.2g硬脂酸鎂1.7g聚維酮K3015g羧甲基淀粉鈉5g(片劑)制成1000粒取處方量上述主料和輔料，其中主料普盧利沙星可以為質(zhì)量合格的任何市售產(chǎn)品或按照上述實施例5方法合成，聚維酮K30加70%乙醇制成10%溶液，普盧利沙星和羥丙基纖維素混合均勻后用機械粉碎機粉碎，過100目篩，乳糖粉碎后過120目篩；將普盧利沙星和羥丙基纖維素混合粉末加入乳糖，使用三維混合機混合均勻，轉(zhuǎn)速為25轉(zhuǎn)/分，混合時間為10分鐘，再加入配制的聚維酮K30溶液，混合均勻，用20目篩制粒，干燥后用18目篩整粒；將硬脂酸鎂加入到制備的顆粒中，使用三維混合機混合均勻，轉(zhuǎn)速為55轉(zhuǎn)/分，混合時間為7分鐘，檢驗合格后裝入膠囊即得；或者在加入乳糖的同時加入羧甲基淀粉鈉，其它操作同上，檢驗合格后壓片得片劑。實施例13處方普盧利沙星130g乳糖45g羥丙基纖維素9.5g硬脂酸鎂1.5g聚維酮K3018g羧甲基淀粉鈉6g(片劑)制成1000粒取處方量上述主料和輔料，其中主料普盧利沙星可以為質(zhì)量合格的任何市售產(chǎn)品或按照上述實施例3方法合成，聚維酮K30加70%乙醇制成10%溶液，普盧利沙星和羥丙基纖維素混合均勻后用機械粉碎機粉碎，過100目篩，乳糖粉碎后過120目篩；將普盧利沙星和羥丙基纖維素混合粉末加入乳糖，使用三維混合機混合均勻，轉(zhuǎn)速為20轉(zhuǎn)/分，混合時間為8分鐘，再加入配制的聚維酮K30溶液，混合均勻，用20目篩制粒，干燥后用18目篩整粒；將硬脂酸鎂加入到制備的顆粒中，使用三維混合機混合均勻，轉(zhuǎn)速為35轉(zhuǎn)/分，混合時間為20分鐘，檢驗合格后裝入膠囊即得；或者在加入乳糖的同時加入羧甲基淀粉鈉，其它操作同上，檢驗合格后壓片得片劑。實施例14處方普盧利沙星130g乳糖35g羥丙基纖維素9g硬脂酸鎂1.5g聚維酮K3017g羧甲基淀粉鈉7g(片劑)制成1000粒取處方量上述主料和輔料，其中主料普盧利沙星可以為質(zhì)量合格的任何市售產(chǎn)品或按照上述實施例3方法合成，聚維酮K30加70%乙醇制成10%溶液，普盧利沙星和羥丙基纖維素混合均勻后用機械粉碎機粉碎，過100目篩，乳糖粉碎后過120目篩；將普盧利沙星和羥丙基纖維素混合粉末加入乳糖，使用三維混合機混合均勻，轉(zhuǎn)速為25轉(zhuǎn)/分，混合時間為7分鐘，再加入配制的聚維酮K30溶液，混合均勻，用20目篩制粒，干燥后用18目篩整粒；將硬脂酸鎂加入到制備的顆粒中，使用三維混合機混合均勻，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分，混合時間為10分鐘，檢驗合格后裝入膠囊即得；或者在加入乳糖的同時加入羧甲基淀粉鈉，其它操作同上，檢驗合格后壓片得片劑。實施例15處方普盧利沙星135.Og乳糖45g羥丙基纖維素10g硬脂酸鎂2.5g聚維酮K3018g羧甲基淀粉鈉6g(片劑)制成1000粒取處方量上述主料和輔料，其中主料普盧利沙星可以為質(zhì)量合格的任何市售產(chǎn)品或按照上述實施例3方法合成，聚維酮K30加70%乙醇制成10%溶液，普盧利沙星和羥丙基纖維素混合均勻后用機械粉碎機粉碎，過100目篩，乳糖粉碎后過120目篩；將普盧利沙星和羥丙基纖維素混合粉末加入乳糖，使用三維混合機混合均勻，轉(zhuǎn)速為15轉(zhuǎn)/分，混合時間為9分鐘，再加入配制的聚維酮K30溶液，混合均勻，用20目篩制粒，干燥后用18目篩整粒；將硬脂酸鎂加入到制備的顆粒中，使用三維混合機混合均勻，轉(zhuǎn)速為40轉(zhuǎn)/分，混合時間為18分鐘，檢驗合格后裝入膠囊即得；或者在加入乳糖的同時加入羧甲基淀粉鈉，其它操作同上，檢驗合格后壓片得片劑。本發(fā)明還提供如下試驗例，以對本發(fā)明技術(shù)方案做進一步說明試驗例1按照本發(fā)明所述方法合成普盧利沙星，不但總收率高，且合成的普盧利沙星純度高，制備的制劑產(chǎn)品穩(wěn)定性更好。本試驗考察了不同合成方法制備的普盧利沙星的穩(wěn)定性。本試驗按照中國藥典2005版第二部附錄XIXC藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則進行。表1、加速試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>表2、長期試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>其中1原料藥為實施例1方法合成，2原料藥為實施例2方法合成，3的原料藥為按照專利申請200410024277方法合成，4的原料藥為市售產(chǎn)品，經(jīng)檢測HPLC含量為99.6%，然后分別按照實施例1的方法進行壓片制得片劑。本試驗中，雖然200410024277方法和本發(fā)明方法制備的產(chǎn)品(表中2、3)HPLC含量均為99.8X，但加速試驗和長期試驗結(jié)果卻有所不同，這可能是由于本發(fā)明方法除去了能夠加速普盧利沙星分解的雜質(zhì)。本發(fā)明同時也檢驗了制得的膠囊的穩(wěn)定性，得出于上述表格相似的結(jié)論，本發(fā)明不再詳細列舉。試驗例2本試驗對本發(fā)明所述的處方配比進行考察，以考察處方配比對產(chǎn)品崩解效果的影響，本試驗按照中國藥典2005版第二部附錄XA崩解時限檢查法進行。表3、片劑處方篩選<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>根據(jù)以上試驗結(jié)果，可知處方四的各項指標(biāo)都優(yōu)于其它處方。上述處方均按照現(xiàn)有常規(guī)方法制備，其中處方四為實施例1的處方產(chǎn)品處方一將普盧利沙星、淀粉、微晶纖維素充分混勻后加粘合劑制軟材，以20目篩制粒，6(TC烘箱中烘干，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂總混，壓片。處方二將普盧利沙星、乳糖、羥丙基纖維素充分混勻后加粘合劑制軟材，以20目篩制粒，6(TC烘箱中烘干，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂總混，壓片。處方三將普盧利沙星、乳糖、羥丙基纖維素充分混勻后加粘合劑制軟材，以20目篩制粒，6(TC烘箱中烘干，18目篩整粒，加入羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂總混，壓片。處方四將普盧利沙星、乳糖、羥丙基纖維素充分混勻后加粘合劑制軟材，以20目篩制粒，4(TC烘箱中烘干，18目篩整粒，加入羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂總混，壓片。表5、膠囊處方篩選處方號<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>根據(jù)以上試驗結(jié)果，可知處方三的各指標(biāo)都優(yōu)于其它處方。上述處方均按照現(xiàn)有常規(guī)方法制備將原輔料分別粉碎后過100目篩，稱取處方量的原輔料充分混合均勻，加入粘合劑制軟材，以20目篩制粒，4(TC烘箱中烘干，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂總混，裝膠囊。試驗例3本試驗例考察了制備方法對于產(chǎn)品性能的影響，主要是考察本發(fā)明所述組合物的制備方法同現(xiàn)有技術(shù)比較對于產(chǎn)品崩解性能的影響，本試驗按照中國藥典2005版第二部附錄XA崩解時限檢查法進行。表7、制備方法對膠囊的崩解時限的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>上述處方采用的是實施例所述膠囊的處方，其中1的制備方法為按照實施例1方法；2、3僅為對步驟(2)的混合時間或混合速度進行調(diào)整，其它參數(shù)相同；4為步驟(1)備料時將普盧利沙星和羥丙基纖維素分別粉碎后再混合均勻，其它參數(shù)同1。上述試驗說明，采取本發(fā)明所述的組合物制備方法可以進一步提高產(chǎn)品崩解速度，這對于藥效的發(fā)揮具有更好的作用。由于篇幅所限，前面3個試驗例中，僅僅列舉了個別實施例產(chǎn)品的試驗數(shù)據(jù)，但其它實施例制備的產(chǎn)品也具有與上述試驗數(shù)據(jù)相類似的趨勢。也就是說本發(fā)明其它實施例產(chǎn)品應(yīng)用于上述試驗，也可得出相同結(jié)論。權(quán)利要求一種普盧利沙星組合物，其特征在于，所述組合物含有如下成分普盧利沙星130～135份、乳糖35～45份、羥丙基纖維素9～10份、硬脂酸鎂1.5～2.5份、聚維酮K3015～20份；優(yōu)選為普盧利沙星132.1份、乳糖40份、羥丙基纖維素9.5份、硬脂酸鎂2份、聚維酮K3018份。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的普盧利沙星組合物，其特征在于，所述普盧利沙星按照如下步驟制備(1)、6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(I)的合成:將6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯和6.45倍的冰醋酸、0.97倍的濃鹽酸、0.64倍的水，6876t:下反應(yīng)12小時，減壓濃縮，稀釋后過濾洗滌，干燥得化合物(I);<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>(1)(2)5-甲基-4-哌嗪甲基-l，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮(II)的合成分別配制無水哌嗪和4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮的DMF溶液，將2/3的4溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮DMF溶液緩慢滴加到攪拌的無水哌嗪DMF溶液中，攪拌速度為120140轉(zhuǎn)/min，優(yōu)選為130轉(zhuǎn)/min，勻速滴加，滴畢室溫反應(yīng)20min，再均勻滴加剩余的4-溴甲基-5-甲基-l，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮DMF溶液，滴加時間為1015min，繼續(xù)室溫反應(yīng)1.5h，過濾，濾液加入冰水，用氯代烷烴提取，有機層水洗后干燥，濃縮得化合物(11)，所述勻速滴加的滴加時間滿足^=7^/1-5，其中y為滴加時間，單位為min;x為4_溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮質(zhì)量，單位為g;其中無水哌嗪和4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮摩爾比為1.78，無水哌嗪DMF溶液中DMF體積為無水哌嗪質(zhì)量的2.90倍，4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮DMF溶液中DMF體積為4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮質(zhì)量的2.59倍；(3)普盧利沙星(III)的合成:將堿金屬碳酸氫鹽加入到6.67倍的DMF中，攪拌均勻，加入化合物(I)，室溫攪拌12小時，再緩慢勻速加入化合物(II)，控制加入時間為2535min，優(yōu)選為30min，加入時攪拌速度為90100轉(zhuǎn)/min，優(yōu)選為95轉(zhuǎn)/min，4555。C反應(yīng)3小時，加水稀釋，過濾干燥，得到普盧利沙星粗品(III):(III)其中化合物(n)、(i)和堿金屬碳酸氫鹽的摩爾比為1.2:i:6;(4)普盧利沙星(III)的重結(jié)晶:將步驟(3)得到的普盧利沙星粗品加入15倍506(TC乙腈中，攪拌溶解，保持攪拌速度為100110轉(zhuǎn)/min，優(yōu)選為105轉(zhuǎn)/min，降溫至4(TC，降溫時間為N/^/U，其中m為普盧利沙星粗品質(zhì)量，調(diào)節(jié)攪拌速度為2935轉(zhuǎn)/min，優(yōu)選為32轉(zhuǎn)/min，自然降溫至25°C，靜置8h以上，過濾，乙腈洗滌后干燥得普盧利沙星精品。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的普盧利沙星組合物，其特征在于，步驟(1)中所述稀釋為使用體積為6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯質(zhì)量16.13倍的水；所述洗滌為洗滌至pH為中性。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的普盧利沙星組合物，其特征在于，步驟(2)中所述冰水的體積為DMF體積的10倍；所述氯代烷烴為氯仿或二氯甲烷，優(yōu)選為氯仿；氯代烷烴每次用量為DMF體積的2.5倍；所述提取為提取23次，優(yōu)選為2次；所述水洗為使用05°C的水洗，水每次用量為氯代烷烴每次用量的2倍，洗滌23次，優(yōu)選為2次。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的普盧利沙星組合物，其特征在于，步驟(3)中所述堿金屬碳酸氫鹽為碳酸氫鉀或碳酸氫鈉，優(yōu)選為碳酸氫鉀；所述攪拌均勻為攪拌812min，優(yōu)選為10min。6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的普盧利沙星組合物，其特征在于，步驟(4)所述乙腈洗滌為使用05°C乙腈洗滌23次，優(yōu)選為2次，每次用量體積為普盧利沙星粗品質(zhì)量的0.7倍。7.權(quán)利要求1所述普盧利沙星組合物的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括如下步驟(1)備料聚維酮K30加70%乙醇制成10%溶液，普盧利沙星和羥丙基纖維素混合均勻后用機械粉碎機粉碎，過篩，乳糖粉碎后過篩；(2)制粒將普盧利沙星和羥丙基纖維素混合粉末加入乳糖使用三維混合機混合均勻，轉(zhuǎn)速為15-30轉(zhuǎn)/分，混合時間為5-10分鐘，再加入配制的聚維酮K30溶液，混合均勻，制粒，干燥后整粒；(3)混料將硬脂酸鎂加入到步驟(2)制備的顆粒中，使用三維混合機混合均勻，轉(zhuǎn)速為30-60轉(zhuǎn)/分，混合時間為5-20分鐘。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述過篩為過100目篩；步驟(2)所述制粒為使用20目篩制粒，所述整粒為使用18目篩整粒。9.一種權(quán)利要求1所述組合物制備的普盧利沙星膠囊，其特征在于，所述普盧利沙星膠囊由權(quán)利要求1所述的組合物制備而成。10.—種權(quán)利要求1所述組合物制備的普盧利沙星片，其特征在于，所述普盧利沙星片除了含有權(quán)利要求1所述的組合物外，還含有羧甲基淀粉鈉57份，優(yōu)選為6份。全文摘要本發(fā)明提供一種普盧利沙星組合物，所述組合物含有如下成分普盧利沙星130～135份、乳糖35～45份、羥丙基纖維素9～10份、硬脂酸鎂1.5～2.5份、聚維酮K3015～20份。所述普盧利沙星通過在合成中對反應(yīng)物滴加速度等參數(shù)的調(diào)節(jié)，大大提高了普盧利沙星的質(zhì)量和收率。所述組合物的制備為配制聚維酮K30乙醇溶液，普盧利沙星和羥丙基纖維素混合均勻后用機械粉碎機粉碎，過篩，乳糖粉碎后過篩；將普盧利沙星和羥丙基纖維素混合粉末加入乳糖使用三維混合機混合均勻，再加入配制的聚維酮K30溶液，混合均勻，制粒，干燥后整粒；將硬脂酸鎂加入到制備的顆粒中，使用三維混合機混合均勻。所述方法制備的組合物質(zhì)量好，崩解時間少，溶出效率高。文檔編號A61K31/496GK101711763SQ200910305280公開日2010年5月26日申請日期2009年8月6日優(yōu)先權(quán)日2009年8月6日發(fā)明者劉延珍,李明華,馬紅娟申請人:山東羅欣藥業(yè)股份有限公司