專利名稱：一種右旋酮洛芬包衣緩釋微粒膠囊的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種右旋酮洛芬包衣緩釋微粒膠囊及其制備方法，屬于藥物制劑技術領域。

背景技術：
酮洛芬化學名為α-甲基-3-苯甲酞基苯乙酸，屬于2-芳基丙酸類非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥。右旋酮洛芬(dexketoprofen，又稱右酮洛芬)是用拆分方法得到的酮洛芬的光學異構體，其作用幾乎為同劑量酮洛芬的2倍，鎮(zhèn)痛作用強，起效迅速，不良反應少。
右旋酮洛芬由意大利Menarini公司開發(fā)，于1996年首次在西班牙上市。右旋酮洛芬適用于治療不同病因的輕中度疼痛如類風濕性關節(jié)炎、骨性關節(jié)炎、強直性脊柱炎、痛風性關節(jié)炎的關節(jié)痛，以及痛經，牙痛，手術后痛，癌性疼痛，急性扭傷或軟組織挫傷疼痛和感冒發(fā)熱引起的全身疼痛等各種急慢性疼痛。
右旋酮洛芬的不良反應以胃腸道反應為主，如胃部疼痛或不適、脹氣、惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等，嚴重者出現(xiàn)胃潰瘍、出血甚至穿孔。
為了緩解這種不良反應，需要開發(fā)減少胃腸刺激的右旋酮洛芬制劑。右旋酮洛芬緩釋制劑服用次數(shù)減少，緩釋可以減小藥物快速釋放對胃腸道的刺激作用。
目前文獻中很少有關右旋酮洛芬緩釋制劑的研究，中國專利98122858.5公開了右旋酮洛芬緩釋制劑的配方，該專利中涉及的緩釋制劑采用的緩釋技術為傳統(tǒng)的親水凝膠骨架緩釋或大顆粒包衣緩釋，這種技術存在藥物釋放重現(xiàn)性差，個體差異較大的缺點。


發(fā)明內容
本發(fā)明提供一種右旋酮洛芬包衣緩釋微粒膠囊。本發(fā)明包衣緩釋微粒膠囊可以減小右旋酮洛芬對胃腸道的刺激作用，減少服用次數(shù)，從而提高患者的用藥依從性，還可降低右旋酮洛芬血藥濃度波動，提高生物利用度，從而提高治療效果，減少不良反應。
本發(fā)明的右旋酮洛芬包衣緩釋微粒膠囊的制劑配方和制備方法如下 核心粒子配方(重量百分比) 核心粒子配方優(yōu)選為(重量百分比) 核心粒子制備工藝為 1、稱取HPMC(6cps)，在攪拌狀態(tài)下加入至適量水中，并攪拌至澄清，使成6％水溶液，備用； 2、稱取配方量的右旋酮洛芬、乳糖、MCC，分別過80目篩后，充分混勻； 3、將混合均勻的輔料裝入多功能制粒包衣機(即粉末包衣機)的流化床中； 4、調節(jié)風量使物料處于流化狀態(tài)； 5、噴粘合劑； 6、采用切噴方式進行造粒； 7、造粒期間，根據粒子的流化狀況及粒子大小狀況調節(jié)間歇干燥時間，間歇噴霧周期； 8、造粒結束后，流化干燥。
核心粒子制備工藝優(yōu)選為 1、稱取HPMC(6cps)，在攪拌狀態(tài)下加入至適量水中，并攪拌至澄清，使成6％水溶液，備用； 2、稱取配方量的右旋酮洛芬、乳糖、MCC，分別過80目篩后，充分混勻； 3、將混合均勻的輔料裝入多功能制粒包衣機(即粉末包衣機)的流化床中，檢查流化床密封性； 4、調節(jié)風量使物料處于流化狀態(tài)，造粒初期風量(0～15min)為20～25m3/h，持續(xù)風量為(15～30min)為40～45m3/h，造粒后期(30min后)風量為45m3/h； 5、調節(jié)進風溫度為60℃，當出風溫度達到35℃時開始噴粘合劑，噴液霧化壓力為0.2MPa，噴氣流量為43L/min，噴液流量為8～10ml/min； 6、采用切噴方式進行造粒，調節(jié)剪切槳轉速為350rpm； 7、造粒期間，根據粒子的流化狀況及粒子大小狀況調節(jié)間歇干燥時間，間歇噴霧周期(噴霧時間10s，干燥時間15s)； 8、造粒結束后，待出風風溫升至50℃，繼續(xù)流化干燥30～40分鐘。
包衣液配方(重量百分比) 包衣液配方優(yōu)選為(重量百分比) 包衣液配制 將兩種尤特奇(Eudragit)水分散體混合，加水，攪勻，將TEC、滑石粉和二甲基硅油加入至剩余的水中，用高剪切勻化機或膠體磨勻化5min，將此混懸液緩慢倒入水分散體中，攪勻，經80目篩過濾。包衣過程中持續(xù)攪拌。
包衣工藝 1、稱取一定量的上述造粒粒子，將粒子裝入多功能制粒包衣機(粉末包衣機)的流化床中，檢查流化床密封性； 2、調節(jié)風量使物料處于流化狀態(tài)，包衣初期預熱風量為30m3/h，進風溫度為40℃，待出風溫度達到30℃，即開始噴包衣液； 3、采用底噴方式進行包衣，包衣階段，調節(jié)進風風量為45m3/h，進風溫度為42℃，并保持出風溫度為28℃，噴液霧化壓力為0.2Mpa，噴液速率為4～5ml/min，連續(xù)包衣，包衣增重為105％； 4、包衣結束后，調節(jié)進風風量為30m3/h，進風溫度為42℃，并保持出風溫度為30℃，干燥5min。
灌裝膠囊 取出包衣粒子，加入包衣粒子重量0.5％的微粉硅膠混勻，于40℃烘箱中烘6～8h，將上述包衣緩釋粒子按劑量灌入膠囊。
本發(fā)明右旋酮洛芬包衣緩釋微粒可灌裝為各種規(guī)格的膠囊，優(yōu)選規(guī)格為每粒膠囊含右旋酮洛芬主藥75mg，優(yōu)選的服用方法為口服，1日1次，1次1粒。
本發(fā)明所稱的“HPMC(6cps)溶液”，為粘度為6cps的羥丙基甲基纖維素溶液。
本發(fā)明所稱的“尤特奇”，英文名EUDRAGIT，為甲基丙烯酸酯共聚物。
本發(fā)明所稱的“MCC”為微晶纖維素。
本發(fā)明所稱的“TEC”為檸檬酸三乙酯。
本發(fā)明為粉末包衣法制備的右旋酮洛芬包衣緩釋微粒膠囊，顆粒粒度為80～180μm，與右旋酮洛芬普通片、腸溶片、普通緩釋片劑和普通緩釋顆粒相比有如下優(yōu)點 1)因為本發(fā)明包衣緩釋微粒顆粒粒徑較小，在胃腸道內不受食物輸送節(jié)律的影響，即使當幽門括約肌閉合時，仍能通過幽門； 2)本發(fā)明包衣緩釋微粒服用后可廣泛分布在胃腸道內，由于劑量傾出分散化，藥物在胃腸道表面分布面積增大，局部濃度小，減少或消除了對胃腸道的刺激性； 3)本發(fā)明包衣緩釋微粒釋藥行為是組成一個劑量的各個小顆粒釋藥行為的總和，個別顆粒在制備上的失誤或缺陷不致于對整體制劑的釋藥行為產生嚴重影響，因此在釋藥規(guī)律的重現(xiàn)性、一致性方面優(yōu)于普通緩釋片劑和腸溶片； 4)對于同樣工藝質量的產品，增強了獲得重現(xiàn)性較好的臨床效果可能性，避免了普通緩釋制劑和腸溶片的個體差異； 5)本發(fā)明包衣緩釋微粒膠囊每24小時服用一粒，減少了服用次數(shù)，從而提高患者的用藥依從性； 6)降低了血藥濃度波動，提高了治療效果，降低了副作用的發(fā)生； 7)提高了生物利用度，提高了治療效果，降低了副作用的發(fā)生。
以下為本發(fā)明右旋酮洛芬包衣緩釋微粒膠囊配方的篩選過程 核心粒子粉體學性質的質量評價參數(shù) 核心粒子質量評價參數(shù)以振實密度、脆碎度、休止角、目標粒子收率為指標，均以80-140目篩的粒子為對象進行考察。
振實密度(Tapped Density，TD)的測定稱取定量(M)的粒子置一量筒中，用木棍輕敲使其體積不再變化為止，量其體積(V)，由ρ＝M/V計算其振實密度。
脆碎度(Friability，F(xiàn))的測定采用壓縮空氣法沖擊法，即稱取造粒物40g，投入一直徑為5cm，長度為20cm兩端封有140目篩網的玻璃管中，分別向玻璃管的一端通入壓縮空氣，每次15min，通氣流量60L/min。測定沖擊前后微粒損失的百分率。
休止角(Avngle of repose)的測定將定量粒子在指定高度從帶有一小孔的漏斗中落到硬平面后，測量粒子的堆積高度(H)和堆積半徑(r)，采用公式tgα＝H/r，α即為休止角。休止角越小，表明粒子的流動性越好。
目標粒子的收率(Yield percent，Y)合格粒子的重量占所造粒子烘干后總重量的百分率。
稀釋劑的選擇 右旋酮洛芬原料藥與分別稀釋劑微晶纖維素(MCC)、乳糖、淀粉混合，考察藥物與不同稀釋劑制備核心粒子的處方。6％HPMC(6cps)溶液，噴霧造粒。造粒后，核心粒子質量評價參數(shù)見表1 表1不同稀釋劑核心粒子質量參數(shù) 從表1中可見，微晶纖維素(MCC)∶乳糖比例為2∶3做為稀釋劑，核心粒子的收率最好，粒子脆碎度及振實密度適當，更適合于右旋酮洛芬的粉末包衣，因此，本發(fā)明優(yōu)選微晶纖維素(MCC)∶乳糖比例為2∶3做為核心粒子配方中的稀釋劑。
粘合劑的選擇 分別考察羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)做為粘合劑的造粒效果，濃度固定6％，結果見表2 表2不同粘合劑核心粒子質量參數(shù) 從表2中可見，6％HPMC做為粘合劑，核心粒子的收率和各項評價參數(shù)最好，因此，本發(fā)明優(yōu)選6％HPMC做為核心粒子配方中的粘合劑。
核心粒子載藥量的考察 考察右旋酮洛芬原料藥與稀釋劑不同比例時，造粒粒子的質量，考察結果見表3 表3不同載藥量時核心粒子質量參數(shù) 從表3中可見，當載藥量降低時，粒子的振實密度增大，脆碎度減小，載藥量增高時，粒子的振實密度減小，脆碎度增大，目標粒子的收率減小?？紤]到給藥劑量等因素，本發(fā)明優(yōu)選右酮洛芬∶MCC∶乳糖比例為3∶0.4∶0.6做為核心粒子載藥量。
核心粒子配方的確定 根據以上表1-3的試驗，本發(fā)明的核心粒子配方為(重量百分比) 包衣液的選擇 選擇Eudragit RS 30D和Eudragit RL 30D混合包衣材料，分別考察以不同比例Eudragit RS 30D和Eudragit RL 30D包衣后對藥物釋放的影響。
見表4 表4不同比例Eudragit RS 30D和Eudragit RL 30D包衣對藥物釋放的影響
從表4中可見，Eudragit RS 30D與Eudragit RL 30D的比例為9∶1時釋放效果最好，因此，本發(fā)明優(yōu)選Eudragit RS 30D與Eudragit RL 30D的比例為9∶1做為包衣材料。
增塑劑用量的選擇 本發(fā)明采用檸檬酸三乙酯(TEC)做為增塑劑。增塑劑的用量分別為聚合物用量的6％、8％、10％及15％，考察對藥物釋放的影響，見表5 表5增塑劑用量對藥物釋放的影響
從表5中可見，檸檬酸三乙酯(TEC)用量為10％時最能滿足藥物既緩慢釋放又釋放完全的要求，本發(fā)明優(yōu)選檸檬酸三乙酯(TEC)用量為10％。
抗粘劑用量的選擇 本發(fā)明采用聚合物用量的30％、50％、70％的滑石粉作為抗粘劑，評價抗粘劑用量對藥物釋放的影響 表6抗粘劑用量對藥物釋放的影響
從表6中可見，滑石粉用量不影響藥物的釋放，但滑石粉用量達到聚合物用量的70％時，滑石粉容易發(fā)生沉降，堵塞包衣液輸送管路。故本發(fā)明優(yōu)選滑石粉用量為聚合物用量的30％。
包衣液配方的確定 根據以上表4-6的試驗，本發(fā)明的包衣液配方為(重量百分比) 以下實驗驗證本發(fā)明處方工藝在影響因素條件下對釋放度的影響 取本發(fā)明右旋酮洛芬包衣緩釋微粒膠囊，于60℃條件下放置，于0d、5d、10d時取樣，測定右旋酮洛芬包衣緩釋微粒膠囊的釋放度，結果見表6； 取本發(fā)明右旋酮洛芬包衣緩釋微粒膠囊，置于25℃，相對濕度90％±5％的恒濕密閉容器內，于0d、5d、10d時取樣，測定右旋酮洛芬包衣緩釋微粒膠囊的釋放度，結果見表6； 取本發(fā)明右旋酮洛芬包衣緩釋微粒膠囊，于照度4500lx±500lx條件下放置，于0d、5d、10d時取樣，測定右旋酮洛芬包衣緩釋微粒膠囊的釋放度，結果見表7 表7影響因素條件包衣緩釋微粒膠囊的釋放度
從表7中可見，本發(fā)明右旋酮洛芬包衣緩釋微粒膠囊在影響因素條件下，藥物釋放度未見有明顯變化。
本發(fā)明右旋酮洛芬包衣緩釋微粒膠囊的藥代動力學研究實驗 色譜條件Ultraphere 250mm×4.6mm 5μODS C18柱。流動相甲醇∶50mmol/L的磷酸二氫鈉溶液(30∶70)，用磷酸調pH值為2.5-3.0；流速1.0ml/min，紫外檢測波長260nm，進樣量20μl。柱溫室溫。
血漿樣品的處理取血漿樣品0.25ml置于5ml具塞干燥離心管中，加蒸餾水0.5ml，旋渦振蕩15s；加70％高氯酸0.2ml，旋渦振蕩30s精密加入乙醚2.0ml，旋渦振蕩1min，離心5min(3000r/min)。精密吸取乙醚層1.0ml于編號的尖底離心管中，于45℃下空氣流吹干。加流動相200μl溶解殘渣，進樣20μl進行HPLC分析。
給藥方案成年雄性日本大耳兔8只，體質量1.8-2.5kg，實驗前禁食12h，自由飲水，給藥后4h進食，實驗期間統(tǒng)一飲食。用隨機分段分為兩組并編號，每組4只。1組給予5mg/kg右旋酮洛芬灌胃，另1組給予相當于5mg/kg右旋酮洛芬的本發(fā)明右旋酮洛芬包衣緩釋微粒灌胃，給藥后，于0.25、0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、5.0、7.0、10.0h采取耳緣靜脈血1.0ml于干燥具塞抗凝管中，離心5min(3000r/min)，取血漿0.5ml按前述方法處理樣品進行HPLC分析，測得的血藥濃度數(shù)據用3P97藥動學程序處理，其藥動學數(shù)據見表8 表8右旋酮洛芬和本發(fā)明右旋酮洛芬包衣緩釋微粒膠囊藥代動力學參數(shù) 與石旋酮洛芬原藥相比，*p＜0.01 本發(fā)明右旋酮洛芬包衣緩釋微粒與右旋酮洛芬原藥比較，Cmax、Tmax均有顯著的統(tǒng)計學差異(p＜0.01)；其中本發(fā)明右旋酮洛芬包衣緩釋微粒膠囊相對于右旋酮洛芬原藥的生物利用度為121.34％，本發(fā)明右旋酮洛芬包衣緩釋微粒膠囊可以較大提高生物利用度。
以下通過具體實施方式
，對本發(fā)明的上述內容作進一步的詳細說明
具體實施例方式 實施例1 核心粒子配方 核心粒子制備工藝 1、稱取HPMC(6cps)，在攪拌狀態(tài)下加入至適量水中，并攪拌至澄清，使成6％水溶液，備用； 2、稱取配方量的右旋酮洛芬、乳糖、MCC，分別過80目篩后，充分混勻； 3、將混合均勻的輔料裝入多功能制粒包衣機(粉末包衣機)的流化床中，檢查流化床密封性； 4、調節(jié)風量使物料處于流化狀態(tài)，造粒初期風量(0～15min)為20～25m3/h，持續(xù)風量為(15～30min)為40～45m3/h，造粒后期(30min后)風量為45m3/h； 5、調節(jié)進風溫度為60℃，當出風溫度達到35℃時開始噴粘合劑，噴液霧化壓力為0.2MPa，噴氣流量為43L/min，噴液流量為8～10ml/min； 6、采用切噴方式進行造粒，調節(jié)剪切槳轉速為350rpm； 7、造粒期間，根據粒子的流化狀況及粒子大小狀況調節(jié)間歇干燥時間。間歇噴霧周期(噴霧時間10s，干燥時間15s)； 8、造粒結束后，待出風風溫升至50℃，繼續(xù)流化干燥30～40分鐘。
包衣液配方 包衣液配制 將兩種尤特奇(Eudragit)水分散體混合，加水，攪勻，將TEC、滑石粉和二甲基硅油加入至剩余的水中，用高剪切勻化機或膠體磨勻化5min，將此混懸液緩慢倒入水分散體中，攪勻，經80目篩過濾。包衣過程中持續(xù)攪拌。
包衣工藝 1、稱取一定量的上述造粒粒子，將粒子裝入多功能制粒包衣機(粉末包衣機)的流化床中，檢查流化床密封性； 2、調節(jié)風量使物料處于流化狀態(tài)，包衣初期預熱風量為30m3/h，進風溫度為40℃，待出風溫度達到30℃，即開始噴包衣液； 3、采用底噴方式進行包衣，包衣階段，調節(jié)進風風量為45m3/h，進風溫度為42℃，并保持出風溫度為28℃，噴液霧化壓力為0.2Mpa，噴液速率為4～5ml/min，連續(xù)包衣，包衣增重為105％； 4、包衣結束后，調節(jié)進風風量為30m3/h，進風溫度為42℃，并保持出風溫度為30℃，干燥5min。
灌裝膠囊 取出包衣粒子，加入包衣粒子重量0.5％的微粉硅膠混勻，于40℃烘箱中烘6～8h，將上述包衣緩釋粒子按劑量灌入膠囊，每粒膠囊含右旋酮洛芬主藥75mg。
實施例2 核心粒子配方 核心粒子制備工藝 1、稱取HPMC(6cps)，在攪拌狀態(tài)下加入至適量水中，并攪拌至澄清，使成6％水溶液，備用； 2、稱取配方量的右旋酮洛芬、乳糖、MCC，分別過80目篩后，充分混勻； 3、將混合均勻的輔料裝入多功能制粒包衣機(粉末包衣機)的流化床中，檢查流化床密封性； 4、調節(jié)風量使物料處于流化狀態(tài)，造粒初期風量(0～15min)為20～25m3/h，持續(xù)風量為(15～30min)為40～45m3/h，造粒后期(30min后)風量為45m3/h； 5、調節(jié)進風溫度為60℃，當出風溫度達到35℃時開始噴粘合劑，噴液霧化壓力為0.2MPa，噴氣流量為43L/min，噴液流量為8～10ml/min； 6、采用切噴方式進行造粒，調節(jié)剪切槳轉速為350rpm； 7、造粒期間，根據粒子的流化狀況及粒子大小狀況調節(jié)間歇干燥時間。間歇噴霧周期(噴霧時間10s，干燥時間15s)； 8、造粒結束后，待出風風溫升至50℃，繼續(xù)流化干燥30～40分鐘。
包衣液配方 包衣液配制 將兩種尤特奇(Eudragit)水分散體混合，加水，攪勻，將TEC、滑石粉和二甲基硅油加入至剩余的水中，用高剪切勻化機或膠體磨勻化5min，將此混懸液緩慢倒入水分散體中，攪勻，經80目篩過濾。包衣過程中持續(xù)攪拌。
包衣工藝 1、稱取一定量的上述造粒粒子，將粒子裝入多功能制粒包衣機(粉末包衣機)的流化床中，檢查流化床密封性； 2、調節(jié)風量使物料處于流化狀態(tài)，包衣初期預熱風量為30m3/h，進風溫度為40℃，待出風溫度達到30℃，即開始噴包衣液； 3、采用底噴方式進行包衣，包衣階段，調節(jié)進風風量為45m3/h，進風溫度為42℃，并保持出風溫度為28℃，噴液霧化壓力為0.2Mpa，噴液速率為4～5ml/min，連續(xù)包衣，包衣增重為105％； 4、包衣結束后，調節(jié)進風風量為30m3/h，進風溫度為42℃，并保持出風溫度為30℃，干燥5min。
灌裝膠囊 取出包衣粒子，加入包衣粒子重量0.5％的微粉硅膠混勻，于40℃烘箱中烘6～8h，將上述包衣緩釋粒子按劑量灌入膠囊，每粒膠囊含右旋酮洛芬主藥75mg。
實施例3 核心粒子配方 核心粒子制備工藝 1、稱取HPMC(6cps)，在攪拌狀態(tài)下加入至適量水中，并攪拌至澄清，使成6％水溶液，備用； 2、稱取配方量的右旋酮洛芬、乳糖、MCC，分別過80目篩后，充分混勻； 3、將混合均勻的輔料裝入多功能制粒包衣機(粉末包衣機)的流化床中，檢查流化床密封性； 4、調節(jié)風量使物料處于流化狀態(tài)，造粒初期風量(0～15min)為20～25m3/h，持續(xù)風量為(15～30min)為40～45m3/h，造粒后期(30min后)風量為45m3/h； 5、調節(jié)進風溫度為60℃，當出風溫度達到35℃時開始噴粘合劑，噴液霧化壓力為0.2MPa，噴氣流量為43L/min，噴液流量為8～10ml/min； 6、采用切噴方式進行造粒，調節(jié)剪切槳轉速為350rpm； 7、造粒期間，根據粒子的流化狀況及粒子大小狀況調節(jié)間歇干燥時間。間歇噴霧周期(噴霧時間10s，干燥時間15s)； 8、造粒結束后，待出風風溫升至50℃，繼續(xù)流化干燥30～40分鐘。
包衣液配方 包衣液配制 將兩種尤特奇(Eudragit)水分散體混合，加水，攪勻，將TEC、滑石粉和二甲基硅油加入至剩余的水中，用高剪切勻化機或膠體磨勻化5min，將此混懸液緩慢倒入水分散體中，攪勻，經80目篩過濾。包衣過程中持續(xù)攪拌。
包衣工藝 1、稱取一定量的上述造粒粒子，將粒子裝入多功能制粒包衣機(粉末包衣機)的流化床中，檢查流化床密封性； 2、調節(jié)風量使物料處于流化狀態(tài)，包衣初期預熱風量為30m3/h，進風溫度為40℃，待出風溫度達到30℃，即開始噴包衣液； 3、采用底噴方式進行包衣，包衣階段，調節(jié)進風風量為45m3/h，進風溫度為42℃，并保持出風溫度為28℃，噴液霧化壓力為0.2Mpa，噴液速率為4～5ml/min，連續(xù)包衣，包衣增重為105％； 4、包衣結束后，調節(jié)進風風量為30m3/h，進風溫度為42℃，并保持出風溫度為30℃，干燥5min。
灌裝膠囊 取出包衣粒子，加入包衣粒子重量0.5％的微粉硅膠混勻，于40℃烘箱中烘6～8h，將上述包衣緩釋粒子按劑量灌入膠囊，每粒膠囊含右旋酮洛芬主藥75mg。
權利要求
1.一種右旋酮洛芬包衣緩釋微粒膠囊，由包衣緩釋微粒和膠囊殼組成，其中，包衣緩釋微粒由核心粒子經包衣工藝制成，其特征在于，所述核心粒子的配方為，按重量百分比計
右旋酮洛芬 63-73％
MCC 6-12％
乳糖10-16％
粘度6cps的6％HPMC溶液 6-12％
2.根據權利要求1所述的包衣緩釋微粒膠囊，其特征在于，所述核心粒子的配方為，按重量百分比計
右旋酮洛芬 68.2％
MCC 9.1％
乳糖13.6％
粘度6cps的6％HPMC溶液 9.1％
3.根據權利要求1所述的包衣緩釋微粒膠囊，其特征在于，所述包衣工藝的包衣液配方為，按重量百分比計
Eudragit RS 30D 34-44％
Eudragit RL 30D 2-6％
TEC 0.5-1.5％
滑石粉 2-6％
二甲基硅油 0.05-0.15％
水 46-56％
4.根據權利要求3所述的包衣緩釋微粒膠囊，其特征在于，所述包衣工藝的包衣液配方為，按重量百分比計
Eudragit RS 30D 39.0％
Eudragit RL 30D 4.3％
TEC 1.3％
滑石粉 3.9％
二甲基硅油 0.1％
水 51.4％
5.根據權利要求1-4中任意一項所述的包衣緩釋微粒膠囊，其特征在于，所述核心粒子的制備方法為
(1)稱取粘度6cps的HPMC溶液，在攪拌狀態(tài)下加入至適量水中，并攪拌至澄清，使成6％水溶液，備用；
(2)稱取配方量的右旋酮洛芬、乳糖、MCC，分別過80目篩后，充分混勻；
(3)將混合均勻的輔料裝入多功能制粒包衣機的流化床中；
(4)調節(jié)風量使物料處于流化狀態(tài)；
(5)噴粘合劑；
(6)采用切噴方式進行造粒；
(7)造粒期間，根據粒子的流化狀況及粒子大小狀況調節(jié)間歇干燥時間，間歇噴霧周期；
(8)造粒結束后，流化干燥。
6.根據權利要求5所述的包衣緩釋微粒膠囊，其特征在于，所述核心粒子的制備方法為
(1)稱取粘度6cps的HPMC溶液，在攪拌狀態(tài)下加入至適量水中，并攪拌至澄清，使成6％水溶液，備用；
(2)稱取配方量的右旋酮洛芬、乳糖、MCC，分別過80目篩后，充分混勻；
(3)將混合均勻的輔料裝入多功能制粒包衣機的流化床中，檢查流化床密封性；
(4)調節(jié)風量使物料處于流化狀態(tài)，造粒初期0～15min，風量為20～25m3/h，15～30min的持續(xù)風量為40～45m3/h，造粒后期30min后，風量為45m3/h；
(5)調節(jié)進風溫度為60℃，當出風溫度達到35℃時開始噴粘合劑，噴液霧化壓力為0.2MPa，噴氣流量為43L/min，噴液流量為8～10ml/min；
(6)采用切噴方式進行造粒，調節(jié)剪切槳轉速為350rpm；
(7)造粒期間，根據粒子的流化狀況及粒子大小狀況調節(jié)間歇干燥時間，間歇噴霧周期，噴霧時間10s，干燥時間15s；
(8)造粒結束后，待出風風溫升至50℃，繼續(xù)流化干燥30～40分鐘。
7.根據權利要求1-4中任意一項所述的包衣緩釋微粒膠囊，其特征在于，所述包衣工藝的包衣液的配制方法為將兩種Eudragit水分散體混合，加水，攪勻，將TEC、滑石粉和二甲基硅油加入至剩余的水中，用高剪切勻化機或膠體磨勻化5min，將此混懸液緩慢倒入水分散體中，攪勻，經80目篩過濾，包衣過程中持續(xù)攪拌。
8.根據權利要求1-4中任意一項所述的包衣緩釋微粒膠囊，其特征在于，所述包衣工藝為
(1)稱取一定量的核心粒子，將粒子裝入多功能制粒包衣機的流化床中，檢查流化床密封性；
(2)調節(jié)風量使物料處于流化狀態(tài)，包衣初期預熱風量為30m3/h，進風溫度為40℃，待出風溫度達到30℃，即開始噴包衣液；
(3)采用底噴方式進行包衣，包衣階段，調節(jié)進風風量為45m3/h，進風溫度為42℃，并保持出風溫度為28℃，噴液霧化壓力為0.2Mpa，噴液速率為4～5ml/min，連續(xù)包衣，包衣增重為105％；
(4)包衣結束后，調節(jié)進風風量為30m3/h，進風溫度為42℃，并保持出風溫度為30℃，干燥5min。
9.根據權利要求1-4中任意一項所述的包衣緩釋微粒膠囊，其特征在于，所述膠囊的灌裝方法為取包衣緩釋微粒，加入包衣緩釋微粒重量0.5％的微粉硅膠混勻，于40℃烘箱中烘6～8h，將上述包衣緩釋粒子按劑量灌入膠囊。
全文摘要
本發(fā)明提供一種右旋酮洛芬包衣緩釋微粒膠囊及其制備方法。屬于化學藥物制劑技術領域。本發(fā)明包衣緩釋微粒膠囊由包衣緩釋微粒和膠囊殼組成，包衣緩釋微粒由含有右旋酮洛芬主藥的核心粒子經包衣工藝制成。本發(fā)明包衣緩釋微粒膠囊可以減小右旋酮洛芬對胃腸道的刺激作用，減少服用次數(shù)，從而提高患者的用藥依從性，還可降低右旋酮洛芬血藥濃度波動，提高生物利用度，從而提高治療效果，減少不良反應。
文檔編號A61K47/38GK101756939SQ200910259668
公開日2010年6月30日 申請日期2009年12月22日 優(yōu)先權日2009年12月22日
發(fā)明者李 泳, 陳維秋, 易崇勤, 羅雪磊 申請人:北大方正集團有限公司, 方正醫(yī)藥研究院有限公司