專利名稱：4,5,6,7-四氫異噁唑并[5,4-c]吡啶-3-醇一水合物的晶型化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明涉及一種不含或少含有機(jī)溶劑雜質(zhì)的 用于治療睡眠障礙的4，5，6，7-四氫異噁唑并[5，4-c]吡啶-3-醇一水合物的晶型化合物。 本發(fā)明還涉及一種制備所述晶型化合物的方法。本發(fā)明還涉及一種包含所述晶型作為活性 成份的藥用組合物。本發(fā)明還涉及所述晶型在制備用于治療睡眠障礙的藥物中的醫(yī)藥用 途。
背景技術(shù)：
以不同晶型化合物結(jié)構(gòu)存在的能力被稱為同質(zhì)多晶現(xiàn)象，已知其存在于許多有機(jī) 化合物中。這些不同的晶型被稱做“多晶型物”，并以其結(jié)晶固態(tài)的堆積方式、幾何排列和其 他描述性質(zhì)方面不同。物質(zhì)不同的多晶型物具有不同的晶格能，由此其在固態(tài)時(shí)展示出了 不同的物理性質(zhì)，例如形狀，顏色密度，硬度，可變形性，穩(wěn)定性以及溶解性等等。本發(fā)明涉及的4，5，6，7-四氫異噁唑并[5，4_c]吡啶_3_醇具有如下結(jié)構(gòu)目前已知4，5，6，7-四氫異噁唑并[5,4-c]吡啶_3_醇為GABAA受體激動(dòng)劑 (EP0000338)，可有效用于治療睡眠障礙(CN1893942)、呼吸功能損傷(CN1942185)、抑郁癥 和其他情感障礙(CN1809350)等用途?，F(xiàn)有技術(shù)中，ActaChemica Scandinavica B 31 (1977) 584-588 和 EP0000338 描述了游離堿和酸加成鹽(特別是溴化氫鹽)形式的4，5，6，7_四氫異噁唑并[5，4-c] 吡啶-3-醇的制備方法；US2005/0171142A1公開了 4，5，6，7-四氫異噁唑并[5,4-c]吡 啶-3-醇及其水合物的兩種晶型；102006102093公開了4，5，6，7-四氫異噁唑并[5，4_c]吡 啶-3-醇的多晶形式，包括鹽、多晶型、水合物以及溶劑合物。這些文獻(xiàn)中披露的晶型制備 方法中均采用了有機(jī)溶劑三乙胺作為必要溶劑，存在有機(jī)雜質(zhì)殘留問題，會(huì)嚴(yán)重影響晶型 化合物的生物利用度和藥物安全性。 本發(fā)明的目的在于，提供一種不含或少含有機(jī)溶劑雜質(zhì)的用于治療睡眠障礙的4， 5，6，7_四氫異噁唑并[5，4-c]吡啶-3-醇一水合物的晶型化合物。本發(fā)明的目的還在于， 提供一種制備所述晶型化合物的方法。本發(fā)明的又一個(gè)目的在于，提供一種包含所述晶型 作為活性成份的藥用組合物。本發(fā)明的又一個(gè)目的在于，提供所述晶型在制備用于治療睡
發(fā)明內(nèi)容眠障礙的藥物中的醫(yī)藥用途。針對(duì)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供如下的技術(shù)方案一方面，本發(fā)明提供一種4，5，6，7-四氫異噁唑并[5，4_c]吡啶_3_醇一水合物的 晶型化合物，所述晶型化合物使用Cu-K α輻射、以2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜 具有在13. 7士0. 2處的最高吸收峰值和在24. 2士0. 2處的次高吸收峰值。優(yōu)選地，所述晶型化合物使用Cu-Kd輻射、以2 θ角度表示的X-射線粉末衍 射圖譜還具有在 11. 5士0. 2、15. 4士0. 2、18. 7士0. 2、21. 1 士0. 2、25. 0士0. 2、26. 7士0. 2、 27. 6士0. 2,29. 1 士0. 2,30. 2士0. 2 處的特征峰。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述晶型化合物具有Cu-K α輻射、以2Θ角度表示的如圖1所示 的X-射線粉末衍射圖譜。優(yōu)選地，所述晶型化合物使用熱重分析(TGA)，在30-150 V之間失重 (10. 7 士 2) %。另一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物含有有效量的所述的4， 5，6，7_四氫異噁唑并[5，4-c]吡啶-3-醇一水合物的晶型化合物和一種或多種藥學(xué)上可接 受的載體。優(yōu)選地，所述藥物組合物的劑型選自片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、注射劑、糖漿 齊U、栓劑、吸入劑、氣霧劑、滴眼劑和外用劑，所述外用劑型優(yōu)選軟膏、凝膠、膏藥。另一方面，本發(fā)明提供一種制備所述的晶型化合物的方法，所述方法在制備過程 中以水作溶劑，而不使用任何有機(jī)溶劑。優(yōu)選地，制備所述的晶型化合物的方法包括如下步驟1)將4，5，6，7-四氫異噁唑并[5，4_c]吡啶_3_醇置于水中，加熱至60 100°C 溶解；2)溶液濃縮至剛好有固體析出，優(yōu)選為減壓濃縮；3)然后再將其加熱至60 100°C溶解；4)放置數(shù)天析晶。另一方面，本發(fā)明還提供所述的4，5，6，7-四氫異噁唑并[5，4_c]吡啶_3_醇一水 合物的晶型化合物在制備用于治療睡眠障礙的藥物中的應(yīng)用。另一方面，本發(fā)明還提供所述的藥物組合物在制備用于睡眠障礙、呼吸功能損傷、 抑郁癥和/或其他情感障礙的藥物中的應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體的實(shí)施方案，本發(fā)明提供一種化合物4，5，6，7_四氫異噁 唑并[5，4_c]吡啶-3-醇一水合物(I)的晶型，所述的晶型化合物使用Cu-Ka輻射，以度 2 θ 表示的 X-射線粉末衍射圖譜在 11. 5,13. 7,15. 4,18. 7,21. 1,24. 2,25. 0,26. 7,27. 6、 29. 1,30. 2士0. 2等處有峰，其最大吸收峰在2 θ 13. 7士0. 2處。根據(jù)《美國藥典》(USP27) =2401-2402頁對(duì)于晶型化合物的定性和定量描述，“化 合物的每個(gè)晶形均產(chǎn)生其特有的X-衍射模式(pattern)。這些衍射模式能通過測(cè)試單晶或 粉末樣品(含若干種結(jié)晶)得到。峰的間距與強(qiáng)度能用于定性和定量”。每一吸收峰的強(qiáng) 度體現(xiàn)其對(duì)應(yīng)的每一種結(jié)晶的相對(duì)含量，因此，強(qiáng)度最大的吸收峰值對(duì)應(yīng)多晶化合物中含
量最高的結(jié)晶上述晶型化合物經(jīng)熱重分析(TGA)，在30-150°C之間失重10. 7%，與一個(gè)結(jié)晶水的含量一致。上述晶型化合物經(jīng)差示掃描熱量分析(DSC)吸熱轉(zhuǎn)變?cè)?65. 48°C。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體的實(shí)施方案，本發(fā)明提供一種以所述晶型化合物作為活性 成分的藥物組合物制劑，所述制劑包含治療有效劑量的4，5，6，7-四氫異噁唑并[5，4_c]吡 啶-3-醇一水合物晶型化合物和一種或多種藥用賦形劑的組合物，視需要，還可含其它治 療成分。其賦形劑包括粘合劑、稀釋劑、崩解劑、防腐劑、分散劑、助流劑和潤滑劑等。制作 口服制劑時(shí)，可直接使用本發(fā)明物，也可與適當(dāng)?shù)奶砑觿?，例如在添加乳糖、甘露醇、玉米?粉、馬鈴薯淀粉、檸檬酸鈉等常用賦形劑的同時(shí)，與結(jié)晶纖維素、輕丙基纖維素等纖維素衍 生物；阿拉伯膠、玉米淀粉、明膠等結(jié)合劑玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、輕甲基纖維素鈣等崩解 劑；滑石、硬脂酸鎂等潤滑劑；另外還有增量劑、濕潤劑、緩沖劑、保存劑、香料等適當(dāng)組合， 制成片劑、散劑、顆粒劑或膠囊等劑型。此外，根據(jù)病癥種類和患者情況，還可制成與病癥種 類和患者情況最相應(yīng)的除上述劑型之外的其它劑型，例如，可制成注射劑、糖漿劑、栓劑、吸 入劑、氣霧劑、滴眼劑、外用劑(軟膏、凝膠、膏藥)等劑型。本發(fā)明的晶型化合物通常是以藥物組合物的形式服用的，可口服或非口服給藥， 或者以和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑及其它添加劑形成的組合物(如片劑、緩釋制劑、膠 囊劑)安全的口服或非口服給藥。當(dāng)口服給藥時(shí)，組合物可配制成片劑或膠囊。為制備口 服藥物組合物可采用乳糖或淀粉做載體，明膠，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素、聚乙烯吡咯 烷酮等是合適的結(jié)合劑或成顆劑。作為崩解劑可選用淀粉或微晶纖維素，常以滑石粉，膠體 硅膠，硬脂酸甘油酯，硬脂酸鈣或鎂等作為合適的抗粘合劑和潤滑劑。例如，可通過壓制濕 顆粒來制備片劑。活性成分與載體以及選擇性的與一份崩解添加劑組成混合物，該混合物 與粘合劑的含水溶液，醇性或含水醇性溶液在合適的設(shè)備中進(jìn)行顆?；稍镱w粒隨后加 入其它的崩解劑，潤滑劑和抗粘劑將此混合物壓片。本發(fā)明的晶型化合物在相當(dāng)寬的劑量范圍內(nèi)是有效的。例如每天服用的劑量可在 每公斤體重大約0. 5mg-10mg的范圍內(nèi)。在成人的治療中，劑量范圍最好是在100mg-500mg/ d/人，一次或幾次服用。實(shí)際服用的化合物的劑量應(yīng)該由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的情況來決定，這些 情況包括被治療者的身體狀態(tài)，選者的給藥途徑、年齡、體重、患者對(duì)藥物的個(gè)體反應(yīng)，患者 癥狀的嚴(yán)重程度等等，因此上述劑量范圍并不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明進(jìn)一步提供了含有式化合物用于制備非留體解熱鎮(zhèn)痛和抗關(guān)節(jié)炎、保護(hù)胃 腸道粘膜藥物方面的應(yīng)用。為了制備上述組合物，如片劑可通過任選地與一種或多種賦形劑一起制粒壓模而 成，視需要可以對(duì)片劑進(jìn)行包衣或壓花；膠囊也一樣可以與一種或多種賦形劑混合，由制粒 或不制粒填充于膠囊殼制得。本發(fā)明化合物的優(yōu)選劑量可根據(jù)投藥對(duì)象、劑型、投藥方法、療程等而改變。為達(dá) 到預(yù)期效果，通常，成人的有效劑量為每日口服2. 5 20mg。本發(fā)明提供了在藥學(xué)可接受載體中包含所述晶型的4，5，6，7_四氫異噁唑并[5， 4-c]吡啶-3-醇一水合物或任何其它組合的藥用組合物。本發(fā)明所產(chǎn)生的技術(shù)效果為本發(fā)明所涉及的晶型中不含有機(jī)溶劑的殘留雜質(zhì)峰，本發(fā)明的制備方法在制備過 程中使用水作溶劑，操作簡(jiǎn)便，改良效果明顯，不存在有機(jī)溶媒的殘留問題。本發(fā)明的制備方法所得結(jié)晶物純度為99. 95%,有關(guān)物質(zhì)小于0. 1 %，而根據(jù)CN1914212A中已公開的三乙 胺的方法精制2次所得的晶型化合物純度僅為99. 30%,單個(gè)雜質(zhì)大于0. 2%，且收率低。此 外，本發(fā)明的制備方法所得結(jié)晶物在25°C水中的溶解度是1.4克，明顯優(yōu)于用已公開的方 法制備所得晶型化合物的溶解度(僅為0. 8克)。


以下，結(jié)合附圖來詳細(xì)說明本發(fā)明的實(shí)施例，其中圖1是本發(fā)明的4，5，6，7-四氫異噁唑并[5，4_c]吡啶_3_醇一水合物的X-射線 粉末衍射圖譜(PXRD)；圖2是本發(fā)明的4，5，6，7-四氫異噁唑并[5， 析圖譜(TGA)；圖3是本發(fā)明的4，5，6，7-四氫異噁唑并[5， 描熱量分析圖譜(DSC)；圖4是本發(fā)明的4，5，6，7-四氫異噁唑并[5， 析圖譜。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1晶型化合物的制備本實(shí)施例為本發(fā)明所提供的晶型化合物的制備方法，具體步驟如下1)4,5,6,7-四氫異噁唑并[5，4_c]吡啶_3_醇Ig于50mL水中，加熱至60 100°C 溶解；2)溶液減壓濃縮至剛好有固體析出，此時(shí)溶液體積約為20mL ；3)然后再將其加熱至60 100°C溶解；4)常溫下放置數(shù)天析晶，過濾，收集固體，干燥得白色結(jié)晶性粉末，即為本發(fā)明所 提供的4，5，6，7-四氫異噁唑并[5，4-c]吡啶-3-醇一水合物的晶型化合物。采用上述方法制備得到的晶型化合物純度為99. 95%，有關(guān)物質(zhì)小于0. 1%。根據(jù)CN1914212A中已公開的三乙胺的方法精制2次所得的晶型化合物，其純度僅 為99. 30 %，單個(gè)雜質(zhì)大于0.2%。實(shí)施例2晶型化合物的鑒定本實(shí)施例為采用以下各種方法對(duì)實(shí)施例1所制備出的4，5，6，7-四氫異噁唑并[5， 4-c]吡啶-3-醇一水合物的晶型化合物進(jìn)行鑒定。1) X射線衍射使用日本理學(xué)D/Max-2500X射線衍射儀測(cè)定實(shí)施例1所制備出的晶型化合物的具 體結(jié)構(gòu)，具體的實(shí)驗(yàn)參數(shù)設(shè)置如下=CuKa輻射，管電壓40KV，管電流100mA，2 θ角掃描范圍 為2 40°，掃描速度為8° /min。該晶型化合物的X-射線衍射圖譜及其峰值檢索的結(jié)果 數(shù)據(jù)如圖1所示，具體的X射線衍射峰數(shù)據(jù)見表1。
4-c]吡啶-3-醇一水合物的熱重分 4-c]吡啶-3-醇一水合物的差示掃 4-c]吡啶-3-醇一水合物的紅外分
權(quán)利要求
1.一種4，5，6，7_四氫異噁唑并[5，4-c]吡啶_3_醇一水合物的晶型化合物，其特征 在于，所述晶型化合物使用Cu-Ka輻射、以2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜具有在 13. 7士0. 2處的最高吸收峰值和在24. 2士0. 2處的次高吸收峰值。
2.權(quán)利要求1所述的4，5，6，7_四氫異噁唑并[5，4-c]吡啶_3_醇一水合物的晶型 化合物，其特征在于，所述晶型化合物使用Cu-Ka輻射、以2Θ角度表示的X-射線粉末 衍射圖譜還具有在 11. 5士0. 2,15. 4士0. 2,18. 7士0. 2,21. 1 士0. 2,25. 0士0. 2,26. 7士0. 2、 27. 6士0. 2,29. 1 士0. 2,30. 2士0. 2 處的特征峰。
3.權(quán)利要求1或2所述的4，5，6，7-四氫異噁唑并[5，4-c]吡啶-3-醇一水合物的晶 型化合物，其特征在于，所述晶型化合物具有Cu-K α輻射、以2Θ角度表示的如圖1所示的 X-射線粉末衍射圖譜。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的4，5，6，7_四氫異噁唑并[5，4-c]吡啶-3-醇一水 合物的晶型化合物，其特征在于，所述晶型化合物使用熱重分析在30-150°C之間失重 (10. 7 士 2) %。
5.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物含有有效量的權(quán)利要求1-4任一項(xiàng) 所述的4，5，6，7_四氫異噁唑并[5，4-c]吡啶-3-醇一水合物的晶型化合物和一種或多種 藥學(xué)上可接受的載體。
6.權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物的劑型選自片劑、散劑、顆 粒齊 、膠囊劑、注射劑、糖漿劑、栓劑、吸入劑、氣霧劑、滴眼劑和外用劑，所述外用劑型優(yōu)選 軟膏、凝膠、膏藥。
7.一種制備權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的晶型化合物的方法，其特征在于，所述方法在 制備過程中以水作溶劑，而不使用任何有機(jī)溶劑。
8.權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟1)將4，5，6，7-四氫異噁唑并[5,4-c]吡啶_3_醇置于水中，加熱至60 100°C溶解；2)溶液濃縮至剛好有固體析出，優(yōu)選為減壓濃縮；3)然后再將其加熱至60 100°C溶解；4)放置數(shù)天析晶即得。
9.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的4，5，6，7-四氫異噁唑并[5，4-c]吡啶_3_醇一水合物 的晶型化合物在制備用于治療睡眠障礙的藥物中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求5或6所述的藥物組合物在制備用于治療睡眠障礙、呼吸功能損傷、抑郁 癥和/或其他情感障礙的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供一種不含或少含有機(jī)溶劑雜質(zhì)的用于治療睡眠障礙的4，5，6，7-四氫異噁唑并[5，4-c]吡啶-3-醇一水合物的晶型化合物。本發(fā)明還提供一種制備所述晶型化合物的方法。本發(fā)明還提供一種包含所述晶型作為活性成份的藥用組合物。本發(fā)明同時(shí)提供所述晶型在制備用于治療睡眠障礙的藥物中的醫(yī)藥用途。本發(fā)明的晶型化合物中不含有機(jī)溶劑的殘留雜質(zhì)峰，在生物利用度和藥物安全性上較現(xiàn)有技術(shù)更為優(yōu)越；使用本發(fā)明的制備方法在制備過程中以水作溶劑，操作簡(jiǎn)便，改良效果明顯，不存在有機(jī)溶媒的殘留問題。
文檔編號(hào)A61K31/437GK102093387SQ20091022906
公開日2011年6月15日 申請(qǐng)日期2009年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月10日
發(fā)明者李興偉, 王景陽, 郁偉文, 黃淑云 申請(qǐng)人:天津藥物研究院