專利名稱：N-取代α-氨基酸衍生物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-取代α -氨基酸衍生物、其制備方法、對(duì)神經(jīng)元具有再生和保護(hù)作 用的藥物組合物以及在制備有助于改善神經(jīng)系統(tǒng)功能包括治療腦功能障礙、記憶衰退及因 腦供血不足或神經(jīng)遞質(zhì)缺乏導(dǎo)致的功能障礙疾病的藥物制劑中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
90年代初，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)化合物Π(506對(duì)雞胚神經(jīng)元軸突觸有再生作用，這種化合 物又被稱為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(Neuroimminophilins)。1995年，Bruce G. Gold等人發(fā)現(xiàn)，小 劑量的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)體外的粉碎性坐骨神經(jīng)的再生和功能恢復(fù)有放大作用。2002年， Esther Udina等人的進(jìn)一步研究表明，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)坐骨神經(jīng)粉碎的小鼠模型中的軸突 再生速率有強(qiáng)化作用。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子通過(guò)與FKBP-12的作用抑制了 T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答反應(yīng)，在體外 的神經(jīng)元植株和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中獲得了神經(jīng)保護(hù)作用和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用。盡管目前對(duì)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因 子的神經(jīng)保護(hù)作用的具體機(jī)制尚不清楚，但有研究表明，它和FKBP-12的相互作用導(dǎo)致了 它對(duì)鈣調(diào)磷酸酶的抑制，進(jìn)而抑制了凋亡性細(xì)胞死亡調(diào)控蛋白BAD的去磷酸化作用。而這 將抑制BAD啟動(dòng)預(yù)凋亡信號(hào)的作用。此后，隨著對(duì)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的研究逐漸深入，開(kāi)發(fā)出了一系列具有生物活性的物 質(zhì)。2001年，Xin Guo等人報(bào)道了神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的類似物L(fēng)685818對(duì)中腦的多巴胺能神經(jīng) 元具有再生和保護(hù)作用。2002年，Gregory S. Hamilton等人合成出了一系列1-(3，3-二甲 基-2-氧代戊?；?或1-(2-環(huán)己基草?；?氮雜環(huán)-2-羧酸酯、酰胺和硫醇酯的化合物， 而且也被證實(shí)具有生物活性。此外，Holt Dennis Α.等報(bào)道了一類以N-?；?哌啶-2-羧 酸和N-酰基-脯氨酸為母核的化合物(WO 9606097Α1, WO 9731898Α1，W09731899A1)，此 類化合物除了具有對(duì)神經(jīng)元的再生作用外，還除去了原來(lái)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的免疫抑制作用。 Weinstein David也報(bào)道了一類與此類似的具有生物活性的化合物(W02009079007)。這些 化合物都或多或少含有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的α -酮酰胺的特征，并且有類似神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的生 物活性特征。人們認(rèn)為這些神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及其類似化合物對(duì)早老性癡呆及腦中風(fēng)后遺癥的治 療是有用的，而且，作為伴隨細(xì)胞變性引起的中樞神經(jīng)損傷和末梢神經(jīng)損傷的治療藥是很 有用的。當(dāng)作為中樞神經(jīng)損傷的治療藥時(shí)，從其物理特性判斷，必須直接向腦室內(nèi)給藥，在 實(shí)際應(yīng)用中問(wèn)題很多。因此，人們期待著更簡(jiǎn)單的給藥方法以及具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子作用的 低分子化合物的治療藥。本發(fā)明的目的就在于提供具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子作用的新化合物。為 此本發(fā)明人對(duì)很多化合物進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了一類具有動(dòng)物和人體生物活性的N-取 代α-氨基酸衍生物，從而完成了本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.下述通式(I)表示的N-取代α-氨基酸衍生物、其各種鹽、該鹽的水合物、各種光學(xué) 異構(gòu)體的單體、或其各種光學(xué)異構(gòu)體的混合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-取代α-氨基酸衍生物，其特征在于其中ApA2所表示的 取代基是連接在通式(I)中NCHC00H結(jié)構(gòu)上形成天然α-氨基酸的基團(tuán)，天然α-氨基酸為 脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、絲氨酸、半胱氨酸、蘇氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、蛋氨酸、苯 丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸， 或~、A2相連形成含有一個(gè)N雜原子的5 6元雜環(huán)或苯并雜環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-取代α-氨基酸衍生物，其特征在于其中A4、A5表示H、甲 基、乙基、或A4、A5相連形成含有兩個(gè)0雜原子的5 6元雜環(huán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-取代α-氨基酸衍生物，其特征在于其中A3表示H、甲基 或乙基。
5.一種根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的N-取代α-氨基酸衍生物的制備方法是按如 下步驟步驟一將相應(yīng)的羧酸與芐醇，在對(duì)甲苯磺酸的催化下形成芐酯， 或?qū)⑾鄳?yīng)的羧酸在氯化亞砜的存在下，與乙醇反應(yīng)成酯， 步驟二 在4-(N，N- 二甲氨基)吡啶的催化下將步驟一中的產(chǎn)物 與4，4-二甲基四氫呋喃-2，3-二酮進(jìn)行縮合， 步驟三將步驟二中的產(chǎn)物與光氣反應(yīng)成酰氯， 步驟四將步驟三中的氯與二取代苯乙胺反應(yīng)， 步驟五將步驟四中的產(chǎn)物進(jìn)行氫解將酯還原為羧酸， 或在堿作用下將酯水解為羧酸，其特征在于步驟三中?；噭槿鈿?，溶劑為四氫呋喃，步驟四中催化劑為三乙 胺，溶劑為四氫呋喃，步驟五中氫解的催化劑為鈀碳，或水解選用堿為氫氧化鋰。
6.對(duì)神經(jīng)元具有再生和保護(hù)作用的藥物組合物，其中含有治療有效量的權(quán)利要求1、 2、3或4所述的N-取代α -氨基酸衍生物和藥學(xué)上可接受的載體。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的N-取代α-氨基酸衍生物在制備有助于改善神經(jīng) 系統(tǒng)功能包括治療腦功能障礙、記憶衰退及因腦供血不足或神經(jīng)遞質(zhì)缺乏導(dǎo)致的功能障礙疾病的藥物制劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及下述通式(I)表示的N-取代α-氨基酸衍生物、其各種鹽、該鹽的水合物、各種光學(xué)異構(gòu)體的單體、或其各種光學(xué)異構(gòu)體的混合物，其中A1、A2所表示的取代基是在通式(I)中的NCHCOOH結(jié)構(gòu)上連接形成α-氨基酸的基團(tuán)，或A1、A2相連形成含有一個(gè)N雜原子的5～6元雜環(huán)或苯并雜環(huán)，A3表示H或1～3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，A4、A5表示H、1～3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或A4、A5相連形成含有兩個(gè)O雜原子的5～6元雜環(huán)。本發(fā)明還涉及該類N-取代α-氨基酸衍生物的制備方法、對(duì)神經(jīng)元具有再生和保護(hù)作用的藥物組合物以及在制備有助于改善神經(jīng)系統(tǒng)功能包括治療腦功能障礙、記憶衰退及因腦供血不足或神經(jīng)遞質(zhì)缺乏導(dǎo)致的功能障礙等疾病的藥物制劑中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P25/00GK102086193SQ20091022052
公開(kāi)日2011年6月8日 申請(qǐng)日期2009年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月8日
發(fā)明者李嘉和, 王穎實(shí) 申請(qǐng)人:深圳市天和醫(yī)藥科技開(kāi)發(fā)有限公司