專利名稱：一種脂溶性藥物的玻璃緩釋管的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物緩釋領(lǐng)域，具體涉及一種長期、穩(wěn)定、有效調(diào)控脂溶性藥物緩釋的
技術(shù)方法。
背景技術(shù)：
硅膠管作為一種藥物緩釋材料而被廣泛應(yīng)用。目前主要用于脂溶性藥物的釋放， 如甾體類藥物，特別是孕激素、雌性激素、雄性激素，利用皮下埋植硅膠管的方法對(duì)體內(nèi) 藥物水平進(jìn)行調(diào)控?，F(xiàn)今，對(duì)于脂溶性藥物調(diào)控的實(shí)驗(yàn)大都局限于體外和體內(nèi)釋放的相關(guān) 性研究，并且僅適用于短期的體內(nèi)脂溶性藥物水平的調(diào)控。硅膠緩釋管填充的藥物主要有 兩種方法一種是管中直接填裝脂溶性藥物固體粉末，另一種是管中填裝溶解脂溶性藥物 的維生素E溶液。但兩種方法都有它們固有的、不可克服的缺點(diǎn)。直接填裝固體粉末的方 法，釋放速度較快，并且隨著藥物釋放時(shí)間的延長，會(huì)出現(xiàn)空管現(xiàn)象，有效釋放面積減少，釋 放量降低；填充溶解藥物的維生素E溶液，盡管釋放速度相對(duì)較慢，無空管現(xiàn)象，但隨著釋 放時(shí)間的延長，管內(nèi)藥物的濃度逐漸降低，釋放量也隨之逐漸降低，也不能達(dá)到藥物長期穩(wěn) 定釋放的要求。另外，這兩種方法所用的緩釋管均以硅膠為載體，緩釋管的整體均能向外 釋放藥物，沒有藥物儲(chǔ)存的功能，因而不能長期釋放。目前臨床使用的避孕藥緩釋硅膠管 (Norplant、 Jadelle等)，藥芯都通過特殊處理，雖然能長期穩(wěn)定釋放，但制作工藝復(fù)雜，成 本高，不能廣泛應(yīng)用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中對(duì)多種藥物進(jìn)行體內(nèi)長期穩(wěn)定緩釋的需求。

發(fā)明內(nèi)容
為克服以上問題，本發(fā)明提供了一種能夠長期、穩(wěn)定、有效調(diào)控脂溶性藥物釋放的 玻璃緩釋管。 本發(fā)明以玻璃管為儲(chǔ)存藥物的載體，一端封閉，另一端使用硅膠條封堵，玻璃管內(nèi)
填充過飽和的維生素E溶解的脂溶性藥物，藥物通過硅膠條向外釋放。其玻璃管部分不進(jìn)
行藥物釋放，僅用于藥物的儲(chǔ)存。玻璃管內(nèi)的脂溶性藥物通過硅膠條向外釋放。 本發(fā)明的玻璃管內(nèi)填充過飽和的維生素E溶解的脂溶性藥物，隨著藥物向外釋
放，管內(nèi)藥物仍能處于飽和狀態(tài)，藥物的濃度穩(wěn)定不變，從而使藥物的釋放保持一個(gè)恒定的速率。
本發(fā)明的具體制作步驟如下 第一步、取長度為10 30mm玻璃管，一端用火灼燒至完全封閉。 第二步、將脂溶性藥物溶解在維生素E中，形成過飽和溶液，將其緩慢注入玻璃管
中，待溶液距玻璃管口 1. 5 3mm時(shí)，停止注射，離心，排除溶液中可能存在的氣泡。 第三步、用硅膠條完全封堵玻璃管口 ，使封端面平整，在封口處，用采血針沿玻璃
管內(nèi)壁插入玻璃管中，排出可能存在的氣體。 第四步、封口表面用刀片修理平整，用Silicone TypeA膠涂封封口平面。 第五步、將玻璃管放在空氣中晾干24小時(shí)后，分別用甲醇和生理鹽水清洗三遍，
3清除玻璃緩釋管表面可能存在的殘留藥物。 本發(fā)明選用的玻璃管為普通玻璃管，玻璃管的長度由目標(biāo)位置的長度及儲(chǔ)存藥物 的量決定。硅膠管的成分為聚二甲基乙烯基硅氧烷。硅膠條與藥物接觸的面積決定了藥物 的釋放速率，如需提高釋放速率，可適當(dāng)增加玻璃管的口徑，從而使硅膠條的直徑增加。
本發(fā)明所用的Silicone TypeA膠來自Dow Corning Co. ， Mildland， MI48686-0994. USA，批號(hào)0003124556。 本發(fā)明采用玻璃緩釋管對(duì)脂溶性藥物進(jìn)行緩釋，克服了硅膠緩釋管釋放面積過
大、釋放速度過快、釋放不穩(wěn)定、不能儲(chǔ)存藥物等不足而導(dǎo)致的不能長期穩(wěn)定釋放的缺點(diǎn)，
可實(shí)現(xiàn)脂溶性藥物在體內(nèi)的長期穩(wěn)定釋放，并具有可調(diào)控性，為進(jìn)行體內(nèi)長期穩(wěn)定藥物緩
釋的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提供了一個(gè)簡便、有效、經(jīng)濟(jì)、實(shí)用的技術(shù)方法。 本發(fā)明的主要技術(shù)特點(diǎn)是 1、穩(wěn)定釋放管中的藥物一直處于過飽和狀態(tài)，因此藥物的濃度穩(wěn)定，管中藥物 分子與硅膠條的接觸數(shù)量恒定，因此釋放穩(wěn)定。另外，維生素E透過硅膠條向外釋放的量 極少，沒有空管現(xiàn)象，使得管中藥物與硅膠條的有效釋放面積不變，也保證了藥物的穩(wěn)定釋 放。 2、長期釋放通過增加玻璃管的長度，可增加藥物的儲(chǔ)存量，延長藥物的釋放時(shí) 間，因此可長期釋放。另外，增加過飽和程度也能延長藥物釋放時(shí)間。 3、可調(diào)節(jié)性藥物通過硅膠條封口向外釋放，釋放面積小，因而速度慢。在體內(nèi)包 埋時(shí)，可根據(jù)實(shí)際情況，通過增加或減少緩釋管的數(shù)量，來調(diào)節(jié)釋放面積而達(dá)到體內(nèi)藥物釋 放量的可調(diào)節(jié)性。 本發(fā)明的有益效果可實(shí)現(xiàn)脂溶性藥物長期穩(wěn)定釋放，并且玻璃緩釋管制作簡單、 成本小、簡便易行、經(jīng)濟(jì)實(shí)用，可調(diào)控脂溶性藥物在動(dòng)物體內(nèi)的長期穩(wěn)定釋放，具有廣闊的 應(yīng)用前景。 本發(fā)明制造玻璃緩釋管的技術(shù)方案把長17mm，內(nèi)徑2. 0mm，外徑3. 2mm的玻璃管 一端用火灼燒封閉，向管內(nèi)分別填充過飽和的維生素E溶解的孕酮、雌二醇、睪酮溶液；另 一端用直徑2. 4mm，厚2. 0mm的硅膠條封堵，封堵口表面涂抹Slicone TpyeA膠，室溫下晾干 (24小時(shí)，使Slicone TpyeA膠充分凝固)。然后用甲醇清洗掉表面殘留藥物后，放在0. 9% 的NaCl中釋放，隔24小時(shí)換液，釋放30天。管中的藥物將通過硅膠條向外恒速釋放(見 圖1、圖2、圖3)。通過圖2可看出玻璃緩釋管中的藥物能長期穩(wěn)定釋放；通過圖3能看出 玻璃緩釋管與硅膠緩釋管相比，藥物釋放速度慢，易于調(diào)控。


圖1 :一種脂溶性藥物的玻璃緩釋管示意圖； 圖中1、灼燒封閉的玻璃管端；2、脂溶性藥物的過飽和維生素E溶液；3、硅膠條封 閉玻璃管端。
圖2 :孕酮、雌二醇、睪酮三種玻璃緩釋管的釋放結(jié)果； 圖中橫軸為X，代表累積釋放時(shí)間；縱軸為Y，代表累積釋放量；R2代表相關(guān)系數(shù)。
圖3 :比較兩種緩釋管和玻璃緩釋管的釋放速率。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1、第一步、截取長17mm的外徑3. 2mm，內(nèi)徑2. 0mm的玻璃管， 一端用火灼燒 至完全封閉。 第二步、稱量136mg孕酮、雌二醇和睪酮，分別溶解在250ul維生素E中，形成過飽 溶液，顏色呈乳黃色，呈泥沙狀。用10ml的注射器抽取該溶液，緩慢注入玻璃管中，待溶液 液面距玻璃管口 2mm時(shí)停止注射，離心，排除溶液中可能存在的氣泡。 第三步、用直徑為2. 4mm的硅膠條完全封堵玻璃管口 ，封端面要平整。在封口處， 用采血針沿玻璃管內(nèi)壁插入玻璃管中，排出可能存在的氣體。 第四步、封口表面用刀片修理平整，然后用Silicone TypeA膠涂封封口平面。
第五步、將玻璃管放在空氣中晾干24小時(shí)后，分別用甲醇和生理鹽水清洗三遍， 清除玻璃緩釋管表面可能存在的殘留藥物。 第六步、把制好的脂溶性藥物的玻璃緩釋管放入裝有10ml生理鹽水的 polypropylene管中，置于37°C ，轉(zhuǎn)速75次/分的搖床上，進(jìn)行釋放實(shí)驗(yàn)。24小時(shí)換一次生 理鹽水，釋放30天。收集每天藥物釋放的生理鹽水樣本，4t:冰箱中保存。 第七步、用紫外分光光度計(jì)測樣本吸光度值。孕酮、雌二醇、睪酮的吸收波長分別 為254nm、201nm、249nm。 根據(jù)吸光度值對(duì)三種藥物的釋放結(jié)果進(jìn)行計(jì)算，從圖2能看到孕酮、雌二醇、睪酮 累計(jì)釋放量與累計(jì)釋放時(shí)間呈良好的線性關(guān)系，其孕酮、雌二醇、睪酮線性回歸方程及相關(guān) 系數(shù)分別為:y = 5. 0227x， R2 = 0. 9988 ;y = 17. 145x， R2 = 0. 9997 ;y = 6. 0077x， R2 = 0. 999。而每種藥物的重復(fù)對(duì)照之間釋放率無顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，結(jié)果表明玻璃緩釋管中孕 酮、雌二醇、睪酮三種性激素在體外都是以恒定速率向外釋放。 實(shí)施例2、脂溶性藥物的玻璃緩釋管的制作方法同實(shí)施例1，比較其與另外兩種硅 膠緩釋管每天藥物釋放的量，比較結(jié)果見圖3。硅膠緩釋管長llmm、內(nèi)徑1. 5mm、外徑2. 4mm， 一種硅膠管分別用粉末狀的孕酮、雌二醇、睪酮填充；另一種硅膠管分別填充過飽和的性激 素溶液。將三種緩釋管分別放在10ml生理鹽水中釋放，24小時(shí)換一次生理鹽水溶液，釋放 30天。a代表玻璃緩釋管VS填充性激素粉末的硅膠緩釋管釋放率，p < 0. 05。 b代表璃緩 釋管VS填充飽和性激素溶液硅膠緩釋管釋放率，p < 0. 05。 c代表填充飽和性激素溶液硅 膠緩釋管VS填充性激素粉末的硅膠緩釋管釋放率，p < 0. 05。 從圖3看到三種緩釋管填充過飽和性激素溶液玻璃緩釋管、填充過飽和性激素 溶液硅膠緩釋、填充粉末性激素的硅膠緩釋管，玻璃緩釋管釋放速率最慢，與其他緩釋管比 較有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果表明玻璃緩釋管釋放速率慢。
權(quán)利要求
一種脂溶性藥物的玻璃緩釋管，其特征是以玻璃管為儲(chǔ)存藥物的載體，一端封閉，另一端使用硅膠條封堵，玻璃管內(nèi)填充過飽和的維生素E溶解的脂溶性藥物，藥物通過硅膠條向外釋放。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l中所述的一種脂溶性藥物的玻璃緩釋管，其特征在于其玻璃管部分 不進(jìn)行藥物釋放，僅用于藥物的儲(chǔ)存。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l中所述的一種脂溶性藥物的玻璃緩釋管，其特征在于玻璃管內(nèi)的脂 溶性藥物以恒定速率通過硅膠條向外釋放。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l中所述的一種脂溶性藥物的玻璃緩釋管，其特征在于玻璃管內(nèi)填充 過飽和的維生素E溶解的脂溶性藥物，隨著藥物向外釋放，管內(nèi)藥物仍能處于飽和狀態(tài)，藥 物的濃度穩(wěn)定不變。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種脂溶性藥物的玻璃緩釋管的制作方法，其特征在于具體 制作步驟如下第一步、取長度為10 30mm玻璃管， 一端用火灼燒至完全封閉； 第二步、將脂溶性藥物溶解在維生素E中，形成過飽和溶液，將其緩慢注入玻璃管中，待溶液距玻璃管口 1. 5 3mm時(shí)，停止注射，離心，排除溶液中可能存在的氣泡；第三步、用硅膠條完全封堵玻璃管口 ，使封端面平整，在封口處，用采血針沿玻璃管內(nèi)壁插入玻璃管中，排出可能存在的氣體；第四步、封口表面用刀片修理平整，用Silicone TypeA膠涂封封口平面； 第五步、將玻璃管放在空氣中晾干24小時(shí)后，分別用甲醇和生理鹽水清洗三遍，清除玻璃緩釋管表面可能存在的殘留藥物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種脂溶性藥物的玻璃緩釋管的制作方法，其特征在于選用 的玻璃管為普通玻璃管。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種脂溶性藥物的玻璃緩釋管的制作方法，其特征在于玻璃 管的長度與口徑由目標(biāo)位置的長度及儲(chǔ)存藥物的量決定。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物緩釋領(lǐng)域，具體涉及一種長期、穩(wěn)定、有效調(diào)控脂溶性藥物緩釋的玻璃緩釋管技術(shù)方法，適用于脂溶性藥物的體內(nèi)長期穩(wěn)定釋放。該方法以玻璃管為儲(chǔ)存藥物的載體，玻璃管一端用火灼燒封閉，另一端使用硅膠條封堵，玻璃管內(nèi)填充過飽和的維生素E溶解的脂溶性藥物，藥物通過硅膠條向外釋放。該發(fā)明的玻璃緩釋管可實(shí)現(xiàn)脂溶性藥物長期穩(wěn)定釋放，并且制作簡單、成本小、簡便易行、經(jīng)濟(jì)實(shí)用，可調(diào)控脂溶性藥物在動(dòng)物體內(nèi)的長期穩(wěn)定釋放，具有廣闊的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)A61K47/04GK101721352SQ20091021990
公開日2010年6月9日 申請(qǐng)日期2009年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月17日
發(fā)明者劉明開, 劉琴, 王愛國 申請(qǐng)人:大連大學(xué)