專利名稱：莫西沙星口服制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有莫西沙星、其鹽和/或水合物以及可溶性淀粉和預(yù)膠化淀粉的口 服藥物制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
莫西沙星(moxifloxacin)為新一代氟喹諾酮抗菌藥，具有抗菌譜廣、抗菌活性 強(qiáng)、毒副反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，可用于預(yù)防或治療人或動(dòng)物的細(xì)菌感染，如上呼吸道和下呼吸道感 染以及皮膚和軟組織感染。莫西沙星的化學(xué)名稱為1_環(huán)丙基-7_[(S，S)-2，8-重氮-二 環(huán)[4. 3.0]壬-8-基]-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基_4_氧代-3-喹啉羧酸，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如 下拜耳公司在中國(guó)專利(專利號(hào)ZL89104574. 0)中描述了含有莫西沙星或其鹽、微 晶纖維素、玉米淀粉、不溶性聚-(1-乙烯基)-2_吡咯烷酮、細(xì)分散的二氧化硅和硬脂酸鎂 的藥物制劑。此外，拜爾公司在另一篇中國(guó)專利(專利號(hào)ZL99813124.5)中描述了含有莫 西沙星或其鹽、乳糖、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉以及硬脂酸鎂的口服藥物制劑，其中乳 糖的重量含量為2. 5% 25%。專利ZL99813124. 5中強(qiáng)調(diào)由于處方中使用了乳糖，使得莫 西沙星片劑具有足夠的硬度和出色的釋放性質(zhì)。然而乳糖的價(jià)格較貴，按照專利ZL99813124. 5的處方制備莫西沙星口服制劑的 成本較高。為了降低生產(chǎn)成本，我們的研究發(fā)現(xiàn)，在處方中通過(guò)使用一定量的可溶性淀粉和 預(yù)膠化淀粉，同樣可以得到具有足夠硬度和同樣出色的釋放性質(zhì)的莫西沙星口服制劑。本發(fā)明提供了一種口服給藥的莫西沙星制劑，該制劑含有莫西沙星、至少一種無(wú) 水粘合劑、至少一種崩解劑和至少一種潤(rùn)滑劑，其特征在于該制劑含有2. 9% 14. 5%的 可溶性淀粉和1. 4% 6. 5%的預(yù)膠化淀粉(所有的百分?jǐn)?shù)均以藥物制劑的重量為基礎(chǔ)計(jì) 算)。本發(fā)明還提供了含有該制劑的片劑和膠囊劑的制備方法。本發(fā)明提到的莫西沙星的鹽包括與酸加成的鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽 等，以及與堿加成的鹽如氫氧化鈉、氫氧化鉀等的鹽，和/或其水合物。本發(fā)明特別優(yōu)選莫 西沙星鹽酸鹽或其一水合物。本發(fā)明所提供的藥物制劑含有50 85%、優(yōu)選55 75%、特別優(yōu)選60 70%的 莫西沙星或其鹽和/或其水合物。以單一劑量為基礎(chǔ)，本發(fā)明所提供的藥物制劑含有50

發(fā)明內(nèi)容
3SOOmg的莫西沙星，優(yōu)選100 600mg，特別優(yōu)選200 400mg(每種情況下均以內(nèi)胺鹽形式 為基石出)。本發(fā)明所提供的藥物制劑含有2. 9% 14. 5%的可溶性淀粉和1. 4% 6. 5%的 預(yù)膠化淀粉，優(yōu)選4. 9% 9. 0%的可溶性淀粉和2. 2% 3. 5%的預(yù)膠化淀粉。本發(fā)明所提供的藥物制劑含有至少一種無(wú)水粘合劑，該粘合劑選自例如微晶纖 維素、甘露醇、磷酸鈣等。本發(fā)明特別優(yōu)選微晶纖維素。本發(fā)明所提供的藥物制劑含有至少一種崩解劑，該崩解劑選自例如羧甲基纖維 素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉納等。本發(fā)明特別優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。本發(fā)明所提供的藥物制劑含有至少一種潤(rùn)滑劑，該潤(rùn)滑劑選自脂肪酸及其鹽。本 發(fā)明特別優(yōu)選硬脂酸鎂。特別優(yōu)選的本發(fā)明藥物制劑含有60 70%莫西沙星或其鹽和/或其水合物，4. 9% 9.0%可溶性淀粉，2. 2% 3. 5%的預(yù)膠化淀粉，11. 8% 24. 微晶纖維素，3. 6%交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，和2.0%硬脂酸鎂。本發(fā)明所提供的藥物制劑尤其優(yōu)選以片劑和膠囊劑形式使用。本發(fā)明提供以下工藝可以有利地制備莫西沙星膠囊劑(1)將莫西沙星、其鹽和/或其水合物、可溶性淀粉、預(yù)膠化淀粉和微晶纖維素過(guò) 100目篩網(wǎng)，按處方量以等量遞加法方式進(jìn)行混勻；(2)將上步所得的混合物用水制軟材，18目篩制粒；⑶干燥，整粒；(4)將顆粒加入處方量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂，混合均勻，檢測(cè)，合格 后填充膠囊，得莫西沙星膠囊。使用上述原輔料所制得莫西沙星膠囊具有活性成分載荷優(yōu)良，輔料價(jià)格便宜、容 易購(gòu)買，藥物溶出快速完全，在貯藏過(guò)程中穩(wěn)定性良好。本發(fā)明可以任選地對(duì)莫西沙星片劑進(jìn)行包衣(如上所述，本專利申請(qǐng)中的重量百 分?jǐn)?shù)以藥物制劑的總重量為基礎(chǔ)計(jì)算，而不包括任選的包衣的重量)。對(duì)于包衣來(lái)說(shuō)，可以 使用藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的包衣制劑，例如以各種分子量的羥丙基甲基纖維素和/或聚乙二醇為 基礎(chǔ)。此外，該包衣可以含有常規(guī)的色素，例如二氧化鈦、氧化鐵紅等。本發(fā)明提供以下工藝可以有利地制備莫西沙星薄膜衣片(1)將莫西沙星、其鹽和/或其水合物、可溶性淀粉、預(yù)膠化淀粉和微晶纖維素過(guò) 100目篩網(wǎng)，按處方量以等量遞加法方式進(jìn)行混勻；(2)將上步所得的混合物用水制軟材，18目篩制粒；(3)干燥，整粒；(4)將干顆粒加入處方量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂，混合均勻，檢測(cè)；(5)檢測(cè)合格后壓片，制備莫西沙星片芯；(6)在95%乙醇溶液中加入處方量的薄膜包衣預(yù)混劑，制備濃度為5 12%的包衣漿；(7)采用包衣漿對(duì)片芯進(jìn)行包衣，制備莫西沙星薄膜衣片。使用上述原輔料所制鹽酸莫西沙星片具有出色的硬度，活性成分載荷優(yōu)良，輔料 價(jià)格便宜、容易購(gòu)買，藥物溶出快速完全，在貯藏過(guò)程中穩(wěn)定性良好。本發(fā)明的藥物制劑優(yōu)選用于治療或預(yù)防人或動(dòng)物的細(xì)菌感染。


圖1為本發(fā)明實(shí)施例2的片劑與專利ZL99813124. 5制備的莫西沙星溶出百分率 曲線圖的比較。
具體實(shí)施例方式以下典型實(shí)例用來(lái)舉例說(shuō)明本發(fā)明，在本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員對(duì)本發(fā)明所做的簡(jiǎn)單 替換或改進(jìn)等均屬于本發(fā)明所保護(hù)的技術(shù)方案之內(nèi)。實(shí)施例1 (片劑以未包衣為基礎(chǔ)計(jì)算)莫西沙星鹽酸鹽437. 9mg可溶性淀粉20. Omg預(yù)膠化淀粉10. Omg微晶纖維素160. Omg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉25. Omg硬脂酸鎂13. 8mg實(shí)施例2 (片劑以未包衣為基礎(chǔ)計(jì)算)莫西沙星鹽酸鹽437. 9mg可溶性淀粉35. Omg預(yù)膠化淀粉15. Omg微晶纖維素145. Omg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉25. Omg硬脂酸鎂13. 2mg實(shí)施例3 (片劑以未包衣為基礎(chǔ)計(jì)算)莫西沙星鹽酸鹽437. 9mg可溶性淀粉45. Omg預(yù)膠化淀粉45. Omg微晶纖維素95. Omg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉25. Omg硬脂酸鎂13. 2mg實(shí)施例4 (片劑以未包衣為基礎(chǔ)計(jì)算)莫西沙星鹽酸鹽437. 9mg可溶性淀粉100. Omg預(yù)膠化淀粉45. Omg微晶纖維素50. Omg
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 25. Omg硬脂酸鎂13. Img實(shí)施例5 (片劑以未包衣為基礎(chǔ)計(jì)算)莫西沙星鹽酸鹽437. 9mg可溶性淀粉62. 2mg預(yù)膠化淀粉24.2mg微晶纖維素104. 3mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 25. Omg硬脂酸鎂13. Omg實(shí)施例6 (片劑以未包衣為基礎(chǔ)計(jì)算)莫西沙星鹽酸鹽437. 9mg可溶性淀粉30. Omg預(yù)膠化淀粉10. Omg微晶纖維素150. Omg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 25. Omg硬脂酸鎂13.9mg實(shí)施例7 (按實(shí)施例2制備的樣品及按專利ZL99813124. 5制備的樣品溶出曲線 的測(cè)定)溶出方法中國(guó)藥典2005年版二部附錄XC方法第二法轉(zhuǎn)籃轉(zhuǎn)速50rpm介質(zhì)溫度37°C士 0.5°C測(cè)定方法紫外-可見分光光度法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄IV A)測(cè)定波長(zhǎng)最大吸收波長(zhǎng)處計(jì)算方法外標(biāo)法對(duì)照溶液配制方法取干燥至恒重的莫西沙星鹽酸鹽對(duì)照品適量，精密稱定，用溶 出介質(zhì)稀釋成每Iml中約4μ g的溶液取本品，每批6片，以0. lmol/L的鹽酸溶液作為溶出介質(zhì)，按照上述溶出及測(cè)定方 法進(jìn)行試驗(yàn)。分別于111^11、31^11、51^11、101^11、151^11、301^11、451^11取溶液適量并補(bǔ)液，濾 過(guò)，精密量取續(xù)濾液適量，加溶出介質(zhì)0. lmol/L鹽酸溶液稀釋成每Iml中約4μ g的溶液， 在295nm處測(cè)定吸光度，計(jì)算溶出度。試驗(yàn)結(jié)果見附圖1。
權(quán)利要求
口服莫西沙星制劑，含有莫西沙星或其鹽和/或其水合物，至少一種無(wú)水粘合劑，至少一種崩解劑，和至少一種潤(rùn)滑劑，其特征在于該制劑基于其重量含有2.9％～14.5％的可溶性淀粉和1.4％～6.5％的預(yù)膠化淀粉。
2.權(quán)利要求1的口服莫西沙星制劑，其特征在于該制劑以單一劑量為基礎(chǔ)含有50 SOOmg的莫西沙星或其鹽和/或其水合物。
3.權(quán)利要求1的口服莫西沙星制劑，其特征在于無(wú)水粘合劑是微晶纖維素
4.權(quán)利要求1的口服莫西沙星制劑，其特征在于崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
5.權(quán)利要求1的口服莫西沙星制劑，其特征在于潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂。
6.權(quán)利要求1的口服莫西沙星制劑，其特征在于它特別優(yōu)選含有 60 70%莫西沙星或其鹽和/或其水合物，4.9% 9.0%可溶性淀粉，2.2% 3. 5%的預(yù)膠化淀粉， 11. 8% 24. 微晶纖維素，3.6%交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，和 2.0%硬脂酸鎂。
7.權(quán)利要求1 6中任何一項(xiàng)的口服莫西沙星藥物制劑，其特征在于它含有莫西沙星鹽酸鹽。
8.權(quán)利要求1 7中任何一項(xiàng)的口服莫西沙星藥物制劑，其特征在于優(yōu)選以片劑和膠 囊劑形式使用。
9.權(quán)利要求1 8中任何一項(xiàng)的口服莫西沙星藥物制劑，其特征在于將莫西沙星、其 鹽和/或水合物、可溶性淀粉、預(yù)膠化淀粉、至少一種粘合劑混勻后用水潤(rùn)濕制粒，干燥，整 粒，再與至少一種崩解劑和至少一種潤(rùn)滑劑混合均勻，壓制成片芯或直接灌裝膠囊。
10.權(quán)利要求1 9中任何一項(xiàng)的口服莫西沙星藥物制劑用于治療或預(yù)防人或動(dòng)物的 細(xì)菌感染。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有莫西沙星、其鹽和/或其水合物以及可溶性淀粉和預(yù)膠化淀粉的口服藥物制劑，其特征在于該制劑含有2.9％～14.5％的可溶性淀粉和1.4％～6.5％的預(yù)膠化淀粉(所有的百分?jǐn)?shù)均以藥物制劑的重量為基礎(chǔ)計(jì)算)。本發(fā)明還涉及所述制劑的制備方法以及在治療或預(yù)防人或動(dòng)物的細(xì)菌感染中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K9/20GK101890169SQ20091021268
公開日2010年11月24日 申請(qǐng)日期2009年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月16日
發(fā)明者孫海棠, 毛白楊, 葛育紅, 謝瑞麗, 趙曉紅, 陳再新 申請(qǐng)人:江蘇亞邦強(qiáng)生藥業(yè)有限公司;江蘇亞邦生緣藥業(yè)有限公司;江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司