專利名稱：一種藥物阿魏酸的電紡復(fù)合納米纖維膜及制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物阿魏酸復(fù)合納米纖維膜技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種藥物阿魏酸的電
紡復(fù)合納米纖維膜及制備和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
阿魏酸(ferulic acid， FA， 3_甲氧基_4_羥基肉桂酸)是廣泛存在于當(dāng)歸 (Angelica sinensis (Oliv. )Diels)、川尊(L igusticumchuanxiong Hort.)等傳統(tǒng)中藥材 中的有效成分。其在醫(yī)藥，食品，化妝品等領(lǐng)域有著日益廣泛的用途。1、作為藥品具有抗炎， 止痛，抗血栓形成，抗紫外線輻射，抗自由基以及調(diào)節(jié)人體免疫功能的作用，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、改 善微循環(huán)和抗疲勞作用。在臨床上用于冠心病，腦血管病，脈管炎，白細(xì)胞和血小板減少等 疾病的治療。2、在化妝品中則主要作為抗氧化劑使用，具有吸收紫外線和防止氧化的作用。 阿魏酸是科學(xué)界公認(rèn)的美容因子，能改善皮膚質(zhì)量，使其細(xì)膩、光澤、富有彈性。它能防止因 日曬而形成的色斑及雀斑，還能抑制自由基的過量產(chǎn)生，改善膚質(zhì)，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌，使肌膚細(xì) 膩光澤，富有彈性。 常用反式阿魏酸為淡黃色斜方針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)174t:，水溶性差，常溫下(25°C )僅 為0. 43mg/mL，在人體體液中溶解速率緩慢，透膜吸收遲緩。因此增加其溶解速率，改善其透 膜性能將有利于發(fā)揮阿魏酸生物功效、提高其生物利用度，目前文獻(xiàn)上多用磷脂復(fù)合物改 善阿魏酸的溶解和透膜吸收性能，過程比較復(fù)雜、效果有限。 高壓靜電紡絲技術(shù)是一種自上而下(top-down)的納米制造技術(shù)，通過外加電場 力克服噴頭尖端液滴的液體表面張力和粘彈力而形成射流，在靜電斥力、庫侖力和表面張 力共同作用下，被霧化后的液體射流被高頻彎曲、拉延、分裂，在幾十毫秒內(nèi)被牽伸千萬倍， 經(jīng)溶劑揮發(fā)或熔體冷卻在接收端得到納米級(jí)纖維。該技術(shù)工藝過程簡單、操控方便、選擇材 料范圍廣泛、可控性強(qiáng)、并且可以通過噴頭設(shè)計(jì)制備具有微觀結(jié)構(gòu)特征的納米纖維，被認(rèn)為 是最有可能實(shí)現(xiàn)連續(xù)納米纖維工業(yè)化生產(chǎn)的一種方法，具有良好的前景預(yù)期。到目前為止， 還未見到應(yīng)用電紡技術(shù)制備載阿魏酸復(fù)合納米纖維膜的相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種藥物阿魏酸的電紡復(fù)合納米纖維膜及制 備和應(yīng)用，該復(fù)合納米纖維膜孔隙率高，表面積大，對(duì)阿魏酸的溶解和透膜具有良好的促進(jìn) 作用，且制備方法簡單，操控方便。 本發(fā)明的一種藥物阿魏酸的電紡復(fù)合納米纖維膜，包括無紡納米纖維膜和活性 成分阿魏酸，其重量百分比為5_30% : 5_20%，該膜纖維空間雜亂交叉，具有空間立體三 維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，孔隙率高于95%，表面積大于70m7g。 本發(fā)明的一種藥物阿魏酸的電紡復(fù)合納米纖維膜的制備方法，包括 (1)紡絲液的配制按重量百分比，將5-20 %藥物阿魏酸，5-30 %水溶性聚合物，
0. 1_2%透膜促滲劑溶解在75%的乙醇溶液中，攪拌1-3小時(shí)，然后超聲脫氣10-30min ;。
(2)電紡采用削平的針頭作為噴射細(xì)流的毛細(xì)管，連接高壓發(fā)生器，紡絲液量由 紡絲液儲(chǔ)液器直徑大小和微量注射泵的推進(jìn)速率共同控制，并采用鋁箔平板接受纖維。
作為一個(gè)優(yōu)選的例子，所述步驟(1)的紡絲液中，按重量百分比，包括10%藥物 阿魏酸，12%水溶性聚合物和0. 5%透膜促滲劑。 所述步驟(1)水溶性聚合物為聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30， PVP K60)、羥丙基甲基 纖維素或丙烯酸樹脂，該水溶性聚合物具有良好生物相容性。 所述步驟(1)透膜促滲劑為十二烷基硫酸鈉(SDS)、氮酮、噻酮、膽酸鈉或脂肪酸 山梨坦，該物質(zhì)能夠有效促進(jìn)阿魏酸透過生物膜。 所述步驟(2)電紡工藝條件為流速為2. OmL/h，接受板離噴絲口距離為12cm，電 壓15kV，環(huán)境溫度為23-27"，環(huán)境濕度為55-61%。 本發(fā)明的一種藥物阿魏酸的電紡復(fù)合納米纖維膜應(yīng)用于固體分散體或口服給藥 系統(tǒng)，促進(jìn)阿魏酸的溶解和吸收。 本發(fā)明提供的一種電紡藥物阿魏酸復(fù)合納米纖維膜的活性成分為阿魏酸，基于物
質(zhì)間的相互作用，將阿魏酸與水溶性聚合物、透膜促滲劑等共同溶解，應(yīng)用高壓電場將共溶
溶液射流在瞬間粉碎干燥成無紡納米纖維膜。所制備的復(fù)合納米纖維膜能夠同時(shí)提高阿魏
酸溶解速率、改善其透膜吸收性能。 有益效果 本發(fā)明提供的一種電紡阿魏酸復(fù)合納米纖維膜具有如下優(yōu)點(diǎn)
(1)巨大表面積； (2)立體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)引起的巨大孔隙率；
(3)藥物在纖維中的高度分散狀態(tài)；
(4)透膜促滲劑能夠降低表面張力； (5)水溶性聚合物的親水效應(yīng)和其立體空間阻劑效應(yīng)，使得復(fù)合纖維中阿魏酸能 通過"聚合物控釋"機(jī)制迅速溶解。


圖1復(fù)合納米纖維膜的場掃描電鏡圖 圖2復(fù)合納米纖維膜以及原物質(zhì)的X-射線晶體衍射圖樣
圖3復(fù)合納米纖維膜對(duì)阿魏酸溶解性能的改善作用
圖4復(fù)合納米纖維膜對(duì)阿魏酸透膜性能的改善作用
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人 員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定 的范圍。 實(shí)施例1
調(diào)配紡絲液 將100g阿魏酸原料藥于常溫下溶解于盛有比75%乙醇水溶液中，溶液清亮后，加入10g SDS和300g PVP K30細(xì)粉，攪拌2小時(shí)后，超聲15min脫氣。
電紡制備復(fù)合納米纖維膜 采用削平的針頭(5號(hào)不銹鋼注射針頭，內(nèi)徑O. 5mm)作為噴射細(xì)流的毛細(xì)管，連接 高壓發(fā)生器(ZGF2000型，上海蘇特電器有限公司)，紡絲液量由紡絲液儲(chǔ)液器直徑大小和 微量注射泵(美國Cole-Parmer公司)的推進(jìn)速率共同控制，采用鋁箔平板接受纖維。電 紡工藝條件流速為2. OmL/h，接受板離噴絲口距離為12cm，電壓15kV。環(huán)境條件溫度為 (25士2)。C，濕度為58±3%。 采用S-4800場掃描電鏡(Hitachi, Japan)觀察載藥纖維膜表面和截面，觀察前進(jìn) 行表面噴碳處理。將復(fù)合納米纖維膜置于液氮中冷凍30分鐘后，自然掰斷制備纖維膜的橫 截面。 如圖1所示，場掃描電鏡結(jié)果表明電紡纖維氈具有立體三維連續(xù)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，纖維 上沒有串珠現(xiàn)象；纖維表面光滑、截面結(jié)構(gòu)均一、沒有固相分離的顆粒出現(xiàn)。采用ImageJ軟 件(National Institutesof Health,USA)量取照片上所有纖維的直徑，94%的纖維直徑分 布在100-300nm之間。
實(shí)施例2 阿魏酸在復(fù)合納米纖維膜中形態(tài)分析 以CuKa射線為光源，在5-60°范圍內(nèi)和40mV、300mA條件下通過D/Max_BRX晶體 衍射儀(RigaKu，日本)進(jìn)行X-射線晶體衍射(XRD)分析。 如圖2a所示，阿魏酸在2e為9. 02、 15. 64和24. 58°等多處出現(xiàn)特征衍射峰， 十二烷基硫酸鈉則在2 e為6. 56、20. 56和21. 68°處出現(xiàn)特征衍射峰(圖3c)。復(fù)合納米 纖維中二者的晶體衍射峰完全消失(圖3d)，并且PVP的兩個(gè)無定型態(tài)特征"駝峰"(圖3b) 中2 9為11.26°處也消失，僅在22. 44度出現(xiàn)一單一峰。說明FA和SDS與PVP的復(fù)合，在 使它們失去晶體結(jié)構(gòu)的同時(shí)，PVP鏈的方向、構(gòu)象以及鏈與鏈之間的組合發(fā)生了改變。這些 改變將導(dǎo)致聚合物鏈密度的改變，進(jìn)而使無定形峰的鋒位置和寬度發(fā)生變化。x-射線晶體 衍射結(jié)果與差示掃描量熱結(jié)果同樣證明，納米纖維中FA和SDS能夠以分子狀態(tài)高度分散， 與纖維基材PVP分子形成均勻單一復(fù)合物。
實(shí)施例3
體外溶出實(shí)驗(yàn) 按中國藥典2005版附錄XD釋放度測定第二法漿法，采用RCZ-8A智能溶出實(shí)驗(yàn)儀 (天津大學(xué)無線電廠)進(jìn)行體外溶出試驗(yàn)。轉(zhuǎn)速50rpm，溫度為37士0. rC，雙蒸水900mL為 溶出介質(zhì)，考察復(fù)合載藥纖維中藥物的體外溶出特征，并與原料藥粉末進(jìn)行對(duì)比。按預(yù)定時(shí) 間取樣5mL，0. 22iim微孔濾膜過濾，得到溶出液樣品，并立刻補(bǔ)充同體積等溫新鮮介質(zhì)。對(duì) 樣品適當(dāng)稀釋后采用UV-2102PC型紫外可見分光光度計(jì)(尤尼柯上海儀器有限公司)進(jìn)行 紫外測定，計(jì)算藥物溶出量和累積溶出百分比，重復(fù)6次。 以質(zhì)量濃度C(iig^L—0對(duì)阿魏酸在A = 310nm處紫外吸光度A作圖，得標(biāo)準(zhǔn)曲 線方程為C = 10. 975A+0. 021， r = 0. 9999，線性范圍2 50 ii g *mL—、 SDS和PVP在240nm 以上沒有紫外吸收，不影響FA濃度檢測結(jié)果。在37t:條件下，復(fù)合納米纖維與阿魏酸原料 藥顆粒(直徑《lOOym)的體外溶出特征如圖3所示，復(fù)合納米纖維中所載的藥物均在1分 鐘內(nèi)幾乎完全釋放，而原料藥30分鐘時(shí)，僅有38. 7%的藥物能夠溶解進(jìn)入溶出介質(zhì)中。復(fù)合納米纖維極大地提高了阿魏酸的體外溶出速率，改善了其溶出性能。
實(shí)施例4
體外透膜實(shí)驗(yàn) 采用RYJ-6A透皮透膜擴(kuò)散儀進(jìn)行體外透膜實(shí)驗(yàn)(上海黃海藥用器械公司)，擴(kuò)散 儀上的6個(gè)Keshary-Chien擴(kuò)散池接受室體積為7. 2mL，透膜擴(kuò)散面積為2. 60cm2，水浴溫度 為37±0. 2°C .擴(kuò)散池給藥室添加lmL磷酸鹽緩沖液。采用直徑16mm的圓形模具從電紡纖 維氈上切下圓形膜片進(jìn)行體外透膜實(shí)驗(yàn)，對(duì)應(yīng)量的阿魏酸原料藥作為對(duì)比。定時(shí)取樣lmL， 過濾后適當(dāng)稀釋進(jìn)行紫外分析，測定含量，重復(fù)6次。 結(jié)果如圖4，通過將復(fù)合納米纖維與阿魏酸原料藥顆粒(直徑《100 ii m)的體外 透豬舌下黏膜性能進(jìn)行比較，F(xiàn)A第一小時(shí)的累積透過量分別為64. 1%和4. 3%。對(duì)線性 區(qū)域進(jìn)行回歸，滲透方程分別為Q = 0. 08614t-0. 03707 (R = 0. 9964， t《60min) ， Q = 0. 00405t+0. 03403 (R = 0. 9957， t《360min)，其中Q為在t時(shí)刻的透過量。因此復(fù)合纖維 和原料藥的透膜速率分別為0. 08614和0. 00405mg min—1 cm—2。
按下面方程計(jì)算表觀滲透系數(shù)P值 其中dQ/dt為穩(wěn)態(tài)透膜速率，C。為給藥池初始濃度，A為擴(kuò)散面積。復(fù)合納米纖維 和原料藥的表觀滲透系數(shù)值分別為7. 17X10—5，3. 37X10—6cm s—、前者是后者的21倍多。 復(fù)合納米纖維能夠改善FA的透膜性能主要原因?yàn)?l)纖維中藥物的快速溶解能夠增大擴(kuò) 散池給藥室和接受室藥物濃度梯度；(2)SDS能夠快速從復(fù)合纖維中溶解出來，與舌下黏膜 細(xì)胞間脂質(zhì)相互作用，增大藥物分子被動(dòng)擴(kuò)散通道，促進(jìn)藥物分子滲透轉(zhuǎn)運(yùn)。
實(shí)施例5 不同配比阿魏酸復(fù)合納米纖維膜制備 將50g阿魏酸原料藥于常溫下溶解于盛有1L75%乙醇水溶液中，溶液清亮后，加 入10g氮酮和100g羥丙基甲基纖維素，攪拌2小時(shí)后，超聲15min脫氣，按上述實(shí)施例進(jìn)行 載阿魏酸復(fù)合納米纖維的制備并表征。 將200g阿魏酸原料藥于常溫下溶解于盛有1L75X乙醇水溶液中，溶液清亮后，加 入10g SDS，20g PVP K60和150g PVP K30細(xì)粉，攪拌2小時(shí)后，超聲15min脫氣，按上述實(shí) 施例進(jìn)行載阿魏酸復(fù)合納米纖維的制備并表征。
權(quán)利要求
一種藥物阿魏酸的電紡復(fù)合納米纖維膜，包括無紡納米纖維膜和活性成分阿魏酸，其重量百分比為5-30％∶5-20％，該膜纖維空間雜亂交叉，具有空間立體三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，孔隙率95％，表面積70m2/g。
2. —種藥物阿魏酸的電紡復(fù)合納米纖維膜的制備方法，包括(1) 紡絲液的配制按重量百分比，將5-20 %藥物阿魏酸，5-30 %水溶性聚合物， 0. 1_2%透膜促滲劑溶解在75%的乙醇溶液中，攪拌1-3小時(shí)，然后超聲脫氣10-30min ;(2) 電紡采用削平的針頭作為噴射細(xì)流的毛細(xì)管，連接高壓發(fā)生器，紡絲液量由紡絲 液儲(chǔ)液器直徑大小和微量注射泵的推進(jìn)速率共同控制，并采用鋁箔平板接受纖維。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種藥物阿魏酸的電紡復(fù)合納米纖維膜的制備方法，其特征 在于，所述步驟(1)的紡絲液中，按重量百分比，包括10%藥物阿魏酸，12%水溶性聚合物 和0. 5%透膜促滲劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的一種藥物阿魏酸的電紡復(fù)合納米纖維膜的制備方法，其 特征在于，所述步驟(1)水溶性聚合物為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素或丙烯酸樹 脂。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的一種藥物阿魏酸的電紡復(fù)合納米纖維膜的制備方法，其 特征在于，所述步驟(1)透膜促滲劑為十二烷基硫酸鈉、氮酮、噻酮、膽酸鈉或脂肪酸山梨 坦。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種藥物阿魏酸的電紡復(fù)合納米纖維膜的制備方法，其特征 在于，所述步驟(2)電紡工藝條件為流速為2.0mL/h，接受板離噴絲口距離為12cm，電壓 15kV，環(huán)境溫度為23-27"，環(huán)境濕度為55-61%。
7. —種藥物阿魏酸的電紡復(fù)合納米纖維膜應(yīng)用于固體分散體或口服給藥系統(tǒng)，促進(jìn)阿 魏酸的溶解和吸收。
全文摘要
一種藥物阿魏酸的電紡復(fù)合納米纖維膜及制備和應(yīng)用，該膜包括無紡納米纖維膜和活性成分阿魏酸，其重量百分比為5-30％∶5-20％，該膜纖維空間雜亂交叉，具有空間立體三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，孔隙率高于95％，表面積大于70m2/g，其制備包括將5-20％藥物阿魏酸，5-30％水溶性聚合物，0.1-2％透膜促滲劑溶于75％的乙醇溶液中，攪拌，超聲脫氣，然后采用削平的針頭作為噴射細(xì)流的毛細(xì)管，連接高壓發(fā)生器，控制紡絲液量，并采用鋁箔平板接受纖維，電紡即得。該復(fù)合納米纖維膜孔隙率高，表面積大，對(duì)阿魏酸的溶解和透膜具有良好的促進(jìn)作用，且制備方法簡單，操控方便。
文檔編號(hào)A61P7/02GK101703493SQ20091019987
公開日2010年5月12日 申請(qǐng)日期2009年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月3日
發(fā)明者余燈廣, 吳小梅, 朱利民, 聶偉 申請(qǐng)人:東華大學(xué)