專利名稱：載藥的生物可降解腔靜脈濾器及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于生物工程技術領域，具體涉及一種載藥的生物可降解腔靜脈濾器及其 制備方法。
背景技術：
據(jù)統(tǒng)計，肺栓塞(Pulmonary Embolism, ΡΕ)的發(fā)病率在心血管疾病中僅次于冠心 病和高血壓，其死亡率僅次于腫瘤和心肌梗死。我國的一組尸檢資料證實PE占心血管疾病 的11.0%，ΡΕ占肺血管疾病的第一位。據(jù)有關研究表明，腔靜脈濾器可明顯降低復發(fā)性PE 的發(fā)生率。研究表明，栓塞肺動脈的栓子75% 90%來源于下肢深靜脈和盆腔靜脈叢內(nèi)的 血栓。為了預防或減少肺動脈栓塞的發(fā)生，傳統(tǒng)的外科方法常采用結扎下腔靜脈或用縫線 在下腔靜脈內(nèi)編織濾過網(wǎng)，用以阻擋下腔靜脈系統(tǒng)內(nèi)的血栓。臨床實踐顯示，此類手術的風 險大、創(chuàng)傷重，術后并發(fā)癥多。有鑒于此，有關技術人員設想以經(jīng)皮經(jīng)腔的方式，在下腔靜脈 內(nèi)置入一能阻擋血栓的濾過器。最初真正能用于臨床的濾器是1967年首次報道的Mobin-Uddin傘形濾器系統(tǒng)，由 傘形濾器、投放器和載濾器錐形罩三部分組成。濾器的形狀為6條不銹鋼條形成的傘形結 構，不銹鋼條上覆有浸漬了肝素的硅橡膠膜以減少血栓形成，膜上有18個3mm直徑的小孔 以保持血流通過，6條不銹鋼條的末端尖銳，能刺入下腔靜脈壁以固定濾器；其中的投放器 為尼龍導管，長90cm，前端有一容納濾器的容器。濾器經(jīng)切開的右頸內(nèi)靜脈置入。實踐顯 示，使用Mobin-Uddin的并發(fā)癥發(fā)生率高，尤其是濾器置人后下腔靜脈發(fā)生閉塞的比率高 達60% 70%，近年來已被淘汰。Kimray-Greenfield(KG)濾器于1973年首次報道，該KG呈錐形，從中央套環(huán)伸出 6根直徑0. 3mm、長46mm的曲線形不銹鋼絲，錐底最大直徑30rmn，最初也是經(jīng)切開的頸靜脈 或股靜脈置人，以后改進經(jīng)24F導管鞘置人。該KG大大提高了濾器置人后的下腔靜脈通暢 率，但仍然存在15% 27%的并發(fā)癥發(fā)生率，且導管鞘直徑大，患者創(chuàng)傷較大，目前已被新 一代的GF所替代。USP2009/0105747A1公開了一種網(wǎng)狀血管支架和傘形結構結合在一起的腔靜脈濾 器?？蓳伍_的血管支架提供固定和支撐傘形濾器的作用，在金屬絲的表面都涂覆有具有生 物相容性的聚合物材料，提高組合器件的血液相容性。永久性金屬腔靜脈濾器存在著下述難以解決的問題1.栓子捕獲能力越高，遠期 下腔靜脈閉塞的發(fā)生率越高；2.金屬濾器本身的致血栓性；3.永久性濾器作為金屬異物在 體內(nèi)的歸宿問題等。金屬臨時性腔靜脈濾器的應用仍存在如下爭議1.濾器取出前所捕獲 的血栓如何處理；2.濾器內(nèi)皮化(置入超過12天)后，取出難度增大；3.需要二次手術，增 加病人痛苦和醫(yī)療費用。目前還未見國內(nèi)外文獻有關可降解腔靜脈濾器的報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術的不足，提供一種載藥的生物可降解腔靜脈濾 器及其制備方法。具體而言，本發(fā)明提供了一種載藥的生物可降解聚合物腔靜脈濾器及其制備方 法。本發(fā)明的腔靜脈濾器由聚合原料，增強納米材料，抗凝藥物和溶栓藥物組成；其 中，所述的聚合原料選自甲基丙烯酸酐化癸二酸與甲基丙烯酸酐化雙(對羧基苯氧基)脂 肪烷，甲基丙烯酸酐化癸二酸與甲基丙烯酸酐化雙(對羧基苯氧基)脂肪烷的質量比為 0-50 50-100%，所述的增強納米材料超聲分散于光固化單體中，納米粒子增強材料加入 量為聚合單體質量的1-10% ；所述的抗凝藥物和溶栓藥物均勻分散于聚合單體中，藥物加 入量為聚合單體質量的1-5%。本發(fā)明的腔靜脈濾器呈桶形網(wǎng)狀結構，其一端開口，另一端閉口的桶形，桶底和桶 壁被蝕刻成可伸縮撐開狀結構(如圖1所示)，本發(fā)明腔靜脈濾器，桶壁可在外力作用下?lián)?開，形成一個擴張的血管支架作用于血管壁上，具有固定和支撐濾器的作用，桶底撐開后作 為濾器具有捕獲血栓的作用。相比于金屬腔靜脈濾器，本發(fā)明可降解聚合物腔靜脈濾器的優(yōu)越性體現(xiàn)于(1) 具有良好的生物相容性，特別是血液相容性；( 通過生物降解成無毒的產(chǎn)物且無免疫源 性；(3)對狹窄的管腔提供暫時性血栓捕獲作用，而無長期的并發(fā)癥；(4)可以作為載體攜 帶溶栓及抗凝血藥物，明顯降低并發(fā)癥，顯著提高了濾器置入后的腔靜脈通暢率。( 體內(nèi) 降解時間可調控。本發(fā)明的腔靜脈濾器通過下述方法制備，以甲基丙烯酸酐化癸二酸和雙(對羧基苯氧基)脂肪烷作為聚合原料，將增強納 米材料超聲分散于光固化單體中，通過超聲分散將抗凝藥物和溶栓藥物均勻分散于聚合單 體中；然后加入聚合引發(fā)劑，倒入玻璃模具中，通過光固化或熱固化得到柱狀聚合物材料， 切割機將管材刻蝕成桶形網(wǎng)狀結構的腔靜脈濾器。本發(fā)明中，所述納米粒子增強材料為納米聚肽或納米羥基磷灰石之任一種。其中 納米聚肽是將聚肽(其種類和鏈的長度都可以根據(jù)實際需要進行調整。其中氨基酸可選用 L-天冬氨酸、賴氨酸、谷氨酸等)在稀溶液狀態(tài)和一定溫度下，在溶劑中可以自組裝形成具 有納米尺度的α-螺旋結構，并且在常溫下非常的穩(wěn)定。該材料的鏈之間的寬度在0.5埃 左右，而自組裝形成的螺旋結構的寬度也只有10-20埃(1埃=0. Inm)。羥基磷灰石具有無 毒、無刺激性、良好的生物活性、良好的生物相容性和骨傳導性、較高的機械強度及化學性 質穩(wěn)定等特點。但因羥基磷灰石的顆粒和脆性較大、缺乏可塑性、體內(nèi)降解緩慢、生物力學 強度和抗疲勞破壞強度較低，難于被機體完全替代、利用，使其臨床應用受到限制。本發(fā)明所采用的納米羥基磷灰石為已經(jīng)得到工業(yè)化的生產(chǎn)和應用的商業(yè)產(chǎn)品。人 體骨骼中的羥基磷灰石主要是納米級針狀單晶體結構，納米級的羥基磷灰石與人體內(nèi)組織 成分更為相似，具有更好的生物學性能。本發(fā)明中，所述聚合引發(fā)劑包括兩類光引發(fā)劑和熱引發(fā)劑。光引發(fā)劑包括紫外 光引發(fā)劑2，2_ 二甲氧基-2-苯基苯乙酮(DMPA)和可見光引發(fā)劑樟腦醌/三乙醇胺體系 (CQ/TEA)，光引發(fā)劑加入量為聚合單體質量的0.1-1%。紫外光引發(fā)劑引發(fā)聚合所用的紫外燈波長為365nm。熱引發(fā)劑采用常見的偶氮類化合物和過氧化物，本發(fā)明中采用過氧化苯甲 酰做為熱引發(fā)劑，用量為聚合單體量的1_3%。本發(fā)明中，腔靜脈濾器所負載的藥物是臨床上常用的抗凝血藥物和溶栓藥物。其 中，所述的抗凝藥物優(yōu)選低分子肝素，溶栓藥物優(yōu)選尿激酶。本發(fā)明中，所述切割柱狀材料的方法是通過激光切割機按照設定圖案將柱狀材料 刻蝕成可擴張的網(wǎng)狀結構。在本發(fā)明中腔靜脈濾器采用的是聚酸酐材料(美國麻省理工學院L anger等于80 年代初發(fā)現(xiàn)的一類新型合成生物可降解高分子材料)，其具有良好的生物相容性、表面溶蝕 降解性、降解速度可調及易加工性等優(yōu)異性能。本發(fā)明中，所用的聚合單體甲基丙烯酸酐化 癸二酸(MSA)和甲基丙烯酸酐化雙(對羧基苯氧基)己烷(MCPH)的制備在相關文獻上都 有描述，具體的制備步驟分別如下稱取癸二酸0. lmol(20.2g)于單口燒瓶中，加入0.25mol(40ml)甲基丙烯酸酐 (MA)，將燒瓶置于油浴中，放入四氟攪拌子開動電磁攪拌，控制反應溫度在80°C。反應大約 1小時左右SA完全反應變成澄清透明液體。繼續(xù)反應0. 5小時，得到無色澄清液體。用沸程 為90-120°C的石油醚萃取反應產(chǎn)物三次，取下層無色透明液體，在80°C條件下減壓蒸餾除 掉殘留的石油醚和甲基丙烯酸酐、甲基丙烯酸酐。所得無色透明粘稠的液體即為產(chǎn)品MSA。稱取精制后的1，6_雙(對羧基苯氧基)己烷35.8g(0. lmol)置于圓底燒瓶中，加 入(0.25mol)的甲基丙烯酸酐，電磁攪拌，油浴加熱至140°C。反應4小時左右時產(chǎn)物變成 淡黃色透明液體，待完全轉變成液體后再繼續(xù)反應1小時，停止加熱。除去油浴使反應產(chǎn)物 冷卻至室溫，得到透明的淡黃色液體。用沸程為90-120°C石油醚萃取三次，所得產(chǎn)物用砂芯 漏斗過濾。對所得到的液體在100°C下進行減壓蒸餾，除去殘留的石油醚、甲基丙烯酸以及 未反應完全的甲基丙烯酸配，最后所得透明澄清的淡黃色液體即為MCPH，在低溫下密封保 存。本發(fā)明采用具有良好力學強度和生物活性的聚酸酐作為濾器材料，它具有表面溶 蝕的降解特性，能夠穩(wěn)定的降解和具有線性的釋藥動力學曲線。采用具有生物活性的納米 粒子作為增強材料，進一步提高材料的力學性能和生物相容性。


圖1是本發(fā)明的腔靜脈濾器桶形網(wǎng)狀可伸縮撐開狀結構示意圖。
具體實施例方式下面用實施例給出了對本發(fā)明更詳細的說明，有助于理解本發(fā)明。然而，不應將此 解釋為對本發(fā)明范圍的限制。實施例1制備甲基丙烯酸酐化癸二酸(MSA)稱取癸二酸0. lmol(20.2g)于單口燒瓶中，加入0.25mol(40ml)甲基丙烯酸酐 (MA)，將燒瓶置于油浴中，放入四氟攪拌子開動電磁攪拌，控制反應溫度在80°C。反應大約 1小時左右SA完全反應變成澄清透明液體。繼續(xù)反應0. 5小時，得到無色澄清液體。用沸程 為90-120°C的石油醚萃取反應產(chǎn)物三次，取下層無色透明液體，在80°C條件下減壓蒸餾除 掉殘留的石油醚和甲基丙烯酸酐、甲基丙烯酸酐。所得無色透明粘稠的液體即為產(chǎn)品MSA。
實施例2制備甲基丙烯酸酐化1，6-雙(對羧基苯氧基)己烷(MCPH)將27.6g(0. 2mol)對羥基苯甲酸、16g(0. 4mol)氫氧化鈉溶于300ml水，置于 500ml三頸燒瓶中，攪拌下逐滴加入M.6g(0. Lii ol) 二溴己烷(Ihr加完)同時加熱回 流，5hr后，加入4g(0. Imol)氫氧化鈉固體，繼續(xù)回流2小時。停止加熱，將反應物靜置 過夜。抽濾，沉淀用40ml甲醇洗滌，立即溶于IOOml水中。將該溶液加熱至60_70°C，用 6mol/L硫酸酸化至不再產(chǎn)生白色沉淀為止。趁熱抽濾，沉淀于40°C真空干燥，得白色粉末 22. 3g(51% ) ο IR(YBr) ν (cm‘ ) :3300 (寬，K ΑΡ-0Η)，1675 (梭酸 C = 0)，1604，1513 (苯環(huán) C = C), 1255，1169(芳醚 C-0).稱取精制后的CPH固體35. 8g(0. lmol)置于圓底燒瓶中，加入(0. 25mol)的甲基 丙烯酸酐，電磁攪拌，油浴加熱至140°C。反應4小時左右時產(chǎn)物變成淡黃色透明液體，待完 全轉變成液體后再繼續(xù)反應1小時，停止加熱。除去油浴使反應產(chǎn)物冷卻至室溫，得到透明 的淡黃色液體。用沸程為90~-12(TC石油醚萃取三次，所得產(chǎn)物用砂芯漏斗過濾。對所得到 的液體在100°C下進行減壓蒸餾，除去殘留的石油醚、甲基丙烯酸以及未反應完全的甲基丙 烯酸配，最后所得透明澄清的淡黃色液體即為MCPH。在低溫下密封保存。實施例3稱取甲基丙烯酸酐化癸二酸(MSA) 5g和甲基丙烯酸酐化雙(對羧基苯氧基)己烷 (MCPH) 5g，放入燒杯中，加入低分子肝素0. 25g，尿激酶0. 25g，然后加入聚肽粒子0. Ig,光 引發(fā)劑2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(DMPA)O. lg，電磁攪拌30min，超聲30min，倒入玻璃 模具中，在波長為365nm，功率500W的紫外燈下照射5min，得到不同直徑的柱狀材料，可根 據(jù)需要，切割成不同長度；PR0STENT 1激光切割機按AlphaCAM(LICOM)圖形設計軟件設計 圖形，電腦控制下將管材刻蝕成網(wǎng)狀結構形態(tài)；在PBS溶液(磷酸緩沖溶液)中，測定其降 解時間為50天。實施例4稱取甲基丙烯酸酐化癸二酸(MSA) 5g和甲基丙烯酸酐化雙(對羧基苯氧基)己烷 (MCPH) 5g，放入燒杯中，加入低分子肝素0. 05g，尿激酶0. 05g，然后加入羥基磷灰石納米粒 子1. Og,過氧化苯甲酰0. 3g，電磁攪拌30min，超聲30min，倒入柱形模具中，在70°C和80°C 分別固化池，到不同直徑的柱狀材料，可根據(jù)需要，切割成不同長度；PR0STENT1激光切割 機按AlphaCAM(LICOM)圖形設計軟件設計圖形，電腦控制下將管材刻蝕成網(wǎng)狀結構形態(tài)； 在PBS溶液(磷酸緩沖溶液)中，測定其降解時間為35天。實施例5稱取甲基丙烯酸酐化癸二酸(MSA) IOg,放入燒杯中，加入供體低分子肝素0. 2g， 尿激酶0. 05g，加入羥基磷灰石納米材料1. 0g，光引發(fā)劑DMPA 0. Ig,電磁攪拌30min，超聲 30min，倒入玻璃模具中，在波長為365nm，功率500W的紫外燈下照射5min，得到柱狀材料， 可根據(jù)需要，切割成不同長度；PR0STENT 1激光切割機按Alpha CAM(LICOM)圖形設計軟件 設計圖形，電腦控制下將管材刻蝕成波紋型網(wǎng)狀結構形態(tài)；在PBS溶液中，測定其降解時間 為3天。實施例6稱取甲基丙烯酸酐化雙(對羧基苯氧基)己烷的(MCPH) 10g，放入燒杯中，加入供 體低子肝素0. 05g,尿激酶0. 20g,納米羥基磷灰石晶體0. 5g，熱引發(fā)劑過氧化苯甲酰0. Ig,電磁攪拌30min，超聲30min，倒入玻璃模具中，在波長為365nm，功率500W的紫外燈下照 射5min，得到不同直徑的管狀材料，可根據(jù)需要，切割成不同長度；PR0STENT 1激光切割機 按Alpha CAM(LICOM)圖形設計軟件設計圖形，電腦控制下將管材刻蝕成蜂窩型網(wǎng)狀結構形 態(tài)；在PBS溶液中，測定其降解時間為280天。
權利要求
1.載藥的生物可降解腔靜脈濾器，其特征在于，由聚合原料，增強納米材料，抗凝藥物 和溶栓藥物組成；其中，所述的聚合原料選自甲基丙烯酸酐化癸二酸與甲基丙烯酸酐化雙 (對羧基苯氧基)脂肪烷，所述的增強納米材料超聲分散于光固化單體中，所述的抗凝藥物 和溶栓藥物均勻分散于聚合單體中。
2.按權利要求1所述的載藥的生物可降解腔靜脈濾器，其特征在于，所述的甲基丙烯 酸酐化癸二酸與甲基丙烯酸酐化雙(對羧基苯氧基)脂肪烷的質量比為0-50 50-100% 0
3.按權利要求1所述的載藥的生物可降解腔靜脈濾器，其特征在于，所述的納米粒子 增強材料選自納米聚肽或納米羥基磷灰石之任一種。
4.按權利要求1所述的載藥的生物可降解腔靜脈濾器，其特征在于，所述的納米粒子 增強材料加入量為聚合單體質量的1_10%。
5.按權利要求1所述的載藥的生物可降解腔靜脈濾器，其特征在于，所述的抗凝藥物 和溶栓藥物加入量為聚合單體質量的1_5%。
6.一種制備權利要求1所述的載藥的生物可降解腔靜脈濾器的方法，其特征在于通過 下述步驟以甲基丙烯酸酐化癸二酸和雙(對羧基苯氧基)脂肪烷作為聚合原料，將增強納米 材料超聲分散于光固化單體中，通過超聲分散將抗凝藥物和溶栓藥物均勻分散于聚合單體 中；然后加入聚合引發(fā)劑，倒入玻璃模具中，通過光固化或熱固化得到柱狀聚合物材料，切 割機將管材刻蝕成桶形網(wǎng)狀結構的腔靜脈濾器。
7.按權利要求6的方法，其特征在于，所述的聚合引發(fā)劑選自光引發(fā)劑或熱引發(fā)劑。
8.按權利要求7的方法，其特征在于，所述的光引發(fā)劑為2，2_二甲氧基-2-苯基苯乙 酮，所述的熱引發(fā)劑為過氧化苯甲酰。
9.按權利要求6的方法，其特征在于，所述的桶形網(wǎng)狀結構的腔靜脈濾器，呈一端開 口，另一端閉口的桶形，桶底和桶壁蝕刻成可伸縮撐開狀結構。
10.按權利要求1所述的載藥的生物可降解腔靜脈濾器，其特征在于，所述的抗凝藥物 為低分子肝素，所述的溶栓藥物為尿激酶。
全文摘要
本發(fā)明屬于生物工程技術領域，涉及一種載藥的生物可降解聚合物腔靜脈濾器及其制備方法。本發(fā)明采用具有生物活性的甲基丙烯酸酐化癸二酸和雙(對羧基苯氧基)脂肪烷作為聚合原料，將增強材料納米聚肽超聲分散于聚合單體中，通過光固化或熱固化得到一定降解時間的柱狀聚合物材料，切割機將其刻蝕成可擴張的桶形結構的腔靜脈濾器，以低分子肝素作為抗凝藥物，尿激酶溶栓藥物，攜帶以上藥物使腔靜脈濾器既能發(fā)揮對血栓的機械阻擋作用又可作為抗凝劑和溶栓劑的藥物釋放平臺，能降低濾器本身的致血栓性，避免因濾器置入引起的下腔靜脈閉塞，又可有效減少全身抗凝和溶栓的藥物用量，降低相應并發(fā)癥的發(fā)生率。
文檔編號A61F2/01GK102085396SQ200910199830
公開日2011年6月8日 申請日期2009年12月2日 優(yōu)先權日2009年12月2日
發(fā)明者李文濤, 高群 申請人:復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院