專利名稱：：一種苯并異噁唑類衍生物的控釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種苯并異八唑類衍生物控釋制劑，具體而言，涉及一種帕利哌酮雙層滲透泵控釋片及其制備方法。所述帕利哌酮雙層滲透泵控釋片可以用于治療精神分裂癥和雙相狂躁癥。
背景技術(shù)：
：精神分裂癥(Schizophrenia)是以基本個性改變，思維、情感、行為的分裂，精神活動與環(huán)境的不協(xié)調(diào)為主要特征的一類最常見的精神病，屬于重性精神病之一。精神分裂癥多發(fā)于青壯年，無器質(zhì)性改變，為一種功能性精神病?；颊咭话銦o意識和智能方面的障礙，但發(fā)作時不僅影響本人的勞動能力，對患者的工作、學(xué)習(xí)、生活、社會交往等均帶來極大的影響。藥物治療是目前為止最為常用和有效的治療方法之一，不僅可以有效地控制精神病患者的癥狀，還能顯著控制和降低疾病發(fā)作的頻率或強(qiáng)度。臨床常用的抗精神分裂癥藥物，按藥理作用，通常可以分為典型和非典型兩大類①典型的抗精神分裂癥藥物(傳統(tǒng)抗精神分裂癥藥物)，代表藥物包括氯丙嗪、氟哌啶醇等；②非典型抗精神分裂癥藥物(非傳統(tǒng)抗精神分裂癥藥物)，代表藥物包括帕利哌酮、氯氮平、利培酮等。與傳統(tǒng)的藥物比較，非典型抗精神病藥物與多巴胺D2受體的親和力較低，而與5-羥色胺和去甲腎上腺受體的親和力較高，同時，其治療譜廣泛，對陰性癥狀效果明顯優(yōu)于傳統(tǒng)藥物，安全性高，副作用輕微，服用劑量小，極大提高了患者的依從性。帕利哌酮(9-羥基利培酮)是新型抗精神病藥物，屬于苯并異八唑類的衍生物，其確切的作用機(jī)制尚不清楚。目前認(rèn)為其通過阻斷多巴胺(D)、5-羥色胺2A(5HT2)和腎上腺素受體而干擾患者腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的信號傳導(dǎo)。帕利哌酮的口服生物利用度為28%，血漿蛋白結(jié)合率為74%，末端消除相的半衰期約為23h，表觀分布容積為487L。帕利哌酮口服后主要的不良反應(yīng)包括焦慮、嗜睡、眩暈、便秘以及錐體外系癥狀等。美國專利5，158，952，4，804，663，4，352，811，4，458，076等詳細(xì)描述了帕利哌酮化合物及其制備過程。中國專利CN101，264，084提供了一種治療患有肝損傷風(fēng)險的精神病患者的方法，包括給予需要的精神病患者治療有效量的帕利哌酮，其藥學(xué)可接受的酸加成鹽、對映異構(gòu)體形式和酯。國際專利申請W000/35419，W096/31201，W001/34120和美國專利5，654，008，5，650，173，5，770，231，6，077，843，6，368，632，6，110，923，5，695，168，5，692，477，5，871，778，5，656，299中，帕利哌酮作為模型藥物被制備成液體明膠膠囊、透皮貼劑、長效注射植入劑等各種不同劑型，但是其中沒有披露使用帕利哌酮制備滲透泵控釋片。滲透泵控釋片是一種基于滲透作用的口服控釋藥物傳遞系統(tǒng)，也是目前為止較為常用的一種緩/控釋制劑制備的通用技術(shù)。美國專利3，845，770，3，916，899，3，995，631，4，008，719，4，160，020，4，034，758，4，327，725，4，578，075，4，681，583，4，783，337，5019397,5，156，850等詳細(xì)描述了滲透泵控釋技術(shù)，這些專利文獻(xiàn)通過參考在此引入。滲透泵控釋制劑通常具有如下的優(yōu)點(diǎn)①具有預(yù)設(shè)的釋藥動力學(xué)行為特征；②受介質(zhì)環(huán)境PH4值、胃腸蠕動以及食物等因素的影響小，具有較好的體內(nèi)外相關(guān)性；③避免普通口服制劑造成的血藥濃度波動較大的現(xiàn)象；④減少服藥次數(shù)，提高病人的順應(yīng)性?；跐B透泵控釋片的上述優(yōu)點(diǎn)，為進(jìn)一步減少非典型抗精神分裂癥藥物的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)(主要是錐體外系癥狀)，減少血藥濃度的波動，增加藥物療效，同時提高病人服藥的順應(yīng)性，可以將帕利哌酮與滲透泵控釋藥物傳遞系統(tǒng)相結(jié)合，制備帕利哌酮滲透泵控釋片，作為優(yōu)選的0R0S口服劑型。目前，市售的帕利哌酮緩釋片(商品名Invega)是由美國強(qiáng)生公司旗下的JanssenLP公司研制開發(fā)的苯并異八唑類抗精神病藥，于2005年11月29日被美國食品與藥物監(jiān)管局(FDA)批準(zhǔn)上市，主要用于治療精神分裂癥和雙相狂躁癥。中國專利公開CN1，684，670A介紹了一種用于提供帕利哌酮基本上遞增速率釋放的劑型和方法。當(dāng)一天一次給藥時，該緩釋劑型可提供治療有效的血漿帕利哌酮濃度。該專利通過經(jīng)口給予含有帕利哌酮的囊形控釋片，得到在延長時間內(nèi)以基本上遞增的釋放速率釋放帕利哌酮。該專利詳細(xì)介紹了帕利哌酮囊形滲透泵控釋片的制備方法，其片芯主要輔料為高分子材料——聚氧乙烯。但是，我們很遺憾地發(fā)現(xiàn)基于以下幾方面的原因，此三層囊形滲透泵控釋系統(tǒng)還存在一些缺陷，例如(1)制備工藝特殊，生產(chǎn)成本較高。三層滲透泵控釋片的制備工藝較為復(fù)雜，制備過程中需要制備兩種不同藥物含量的含藥層顆粒，并分別測定其顆粒含量，然后再進(jìn)行壓片，其制備周期長，工作量大。帕利哌酮的常用劑量包括3mg，6mg，9mg，屬于小劑量藥物，其對片芯含量均勻度要求較高，對于三層片來說，要達(dá)到滿意的含量均勻度難度大。因此，制備三層囊型滲透泵控釋片所需的壓片設(shè)備(三層壓片機(jī))較為特殊，其對于壓片設(shè)備的加工精度有著較高的要求。(2)片芯主要輔料熱穩(wěn)定性差。聚氧乙烯是一種熱穩(wěn)定性較差，玻璃轉(zhuǎn)變溫度較低(6267°C)的高分子聚合物，由于上述特點(diǎn)，其在工業(yè)生產(chǎn)的制備和存貯過程中存在如下問題①制粒過程中溶劑的干燥較為困難。聚氧乙烯的干燥溫度通常不宜超過4(TC，因此易造成干燥不充分有機(jī)溶劑殘留量較高的問題；若要干燥比較完全，就需要相對較長的干燥時間，增加了企業(yè)的生產(chǎn)成本；②片劑的貯存溫度不宜過高，須在陰涼避光處存放，增加了輔料的貯存成本。同時，過高的放置溫度易導(dǎo)致聚氧乙烯的理化性質(zhì)發(fā)生某些改變，例如，聚氧乙烯發(fā)生氧化降解，片芯粘度下降，從而最終導(dǎo)致控釋片的釋放變快，這就給精神病人的治療增加了潛在的危險因素；③高速壓片過程中，沖模反復(fù)摩擦產(chǎn)生熱量，當(dāng)溫度達(dá)到5(TC左右時，容易出現(xiàn)粘沖、片芯外觀粗糙、片芯部分區(qū)域巻邊等現(xiàn)象，因此通常需要特殊的降溫設(shè)施來控制沖模的溫度。對于滲透泵控釋片來說，片芯部分區(qū)域巻邊現(xiàn)象，易造成此區(qū)域存在包衣膜的脆弱點(diǎn)，這可能會導(dǎo)致衣膜在釋放過程中發(fā)生破裂，其結(jié)果不但會影響藥物的釋放速率，而且更為嚴(yán)重地是，這種衣膜破裂所產(chǎn)生的藥物的突釋，會直接導(dǎo)致血藥濃度的波動，從而增加了精神病人服藥的潛在的危險和不良反應(yīng)，這與我們制備滲透泵控釋片的初衷相違背。(3)該三層囊形滲透泵控釋系統(tǒng)以基本上遞增的釋放速率釋放帕利哌酮，血藥濃度的波動相對較大，由此降低了病人服藥的安全性、有效性和順應(yīng)性。因此，需要提供一種帕利哌酮滲透泵控釋片，其生產(chǎn)制備工藝簡單、片芯輔料成本低且熱穩(wěn)定性好，且能夠有效控制釋藥速率，使血藥濃度曲線平穩(wěn)，減少血藥濃度的波動，由此增加病人服藥的安全性、有效性和順應(yīng)性
發(fā)明內(nèi)容技術(shù)問題為解決上述問題，本發(fā)明的一個目的是提供一種初期呈現(xiàn)遞增釋藥，后期保持恒定釋藥的苯并異八唑類衍生物的雙層滲透泵控釋片，具體而言，一種帕利哌酮的雙層滲透泵控釋片。該帕利哌酮雙層滲透泵控釋片具有的制備工藝簡單、片芯輔料成本低、熱穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)，且具有改進(jìn)的藥物釋放曲線，釋藥速率不受胃腸道蠕動、pH值的影響，個體差異較小，血藥濃度平穩(wěn)，藥效持久，消除了峰谷現(xiàn)象，不良反應(yīng)少，由此增加病人服藥的安全性、有效性和順應(yīng)性。本發(fā)明的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片可以用于治療精神分裂癥和雙相狂躁癥。本發(fā)明另一目的是提供上述帕利哌酮雙層滲透泵控釋片的制備方法。技術(shù)方案為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種初期呈現(xiàn)遞增釋藥，后期保持恒定釋藥的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片，它包含具有水分滲透性的剛性膜殼，該膜殼一端包含一個或者多個釋藥孔，由控釋層組合物制成，所述控釋層組合物包含半滲透性聚合物、以及致孔劑和/或增塑劑；推進(jìn)層，它位于剛性膜殼內(nèi)，遠(yuǎn)離釋藥孔一側(cè)，由推進(jìn)層組合物制成，所述推進(jìn)層組合物包含膨脹材料、助滲劑、粘合劑以及非必需的著色劑和潤滑劑；含藥層，它位于剛性膜殼內(nèi)，舭鄰釋藥孔，與推進(jìn)層呈直接接觸關(guān)系，其由含藥層組合物制成，基于所述含藥層組合物的總重，該含藥層組合物包含藥物活性成分和一種或多種親水性聚合物載體以及非必需的助滲劑、著色劑、潤滑劑和抗靜電劑；隔離層，它夾在剛性膜殼內(nèi)表面與含藥層和推進(jìn)層組成的片芯之間，由隔離層組合物制成，基于所述隔離層組合物的總重，該隔離層組合物包含一種或多種親水性聚合物以及非必需的藥物活性成分；非必需的美學(xué)外衣層，其包覆在剛性膜殼外表面上，由美學(xué)外衣層組合物制成，所述美學(xué)外衣層組合物包含用于形成美學(xué)外衣的包衣粉、以及非必需的選自著色劑、增塑劑、遮光劑、抗粘劑等材料中的一種或者幾種；其中，所述含藥層組合物中的親水性聚合物載體選自聚維酮、共聚維酮、卡波姆、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素，以及它們的混合物中。本發(fā)明采用制造技術(shù)成熟、加工精度較高的雙層壓片技術(shù)制備帕利哌酮雙層滲透泵控釋片。這對于生產(chǎn)企業(yè)來說無疑可以大大簡化生產(chǎn)工藝過程、降低生產(chǎn)成本。同時，為解決中國專利申請CN1，684，670A中的三層滲透泵控釋片的片芯輔料的熱穩(wěn)定性問題，我們篩選并設(shè)計了全新的含藥層組合物和推進(jìn)層組合物，配合隔離層組合物，制備了帕利哌酮雙層滲透泵控釋片。新設(shè)計的片芯處方具有良好的熱穩(wěn)定性，玻璃轉(zhuǎn)變溫度高，很好地解決了顆粒干燥、高速壓片過程中的粘沖、輔料和片劑的貯存等問題；此外，所采用的處方可壓性良好，適于高速壓片，制備工藝成熟、穩(wěn)定、重現(xiàn)性良好。同時，新型處方所采用的輔料口服后不被胃腸道和粘膜吸收，無毒性，對皮膚亦無剌激性，無過敏反應(yīng)，不但可避免藥物釋放受胃腸道蠕動、PH值和食物等因素的影響；而且，經(jīng)過特殊設(shè)計的雙層滲透泵控釋片可以在初期呈現(xiàn)逐步遞增的釋藥速率，在達(dá)到有效治療濃度以后，再按照擬定的速率進(jìn)行恒速釋藥；這種釋藥行為不但可以在藥物釋放的初期，使血藥濃度較快達(dá)到有效治療濃度，還可以保證在藥物釋放后期保持更為平穩(wěn)的血藥濃度曲線，減少血藥濃度的波動，從而極大地提高病人服藥的安全性、有效性和順應(yīng)性。本發(fā)明所述的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片可以提供初期遞增釋藥速率的時間周期至少3小時，優(yōu)選為5小時；同時本品釋放后期保持恒定釋藥速率的時間周期至少5小時，優(yōu)選為6至12小時；所設(shè)計的藥物釋放行為，既可以很好地保證初期藥物的迅速釋放，使藥物達(dá)到治療濃度，快速起效，同時后期平穩(wěn)的釋藥速率又可以保證相對恒定的血藥濃度。本發(fā)明中所述的"遞增的釋藥速率"是指采用釋放度測定法，在一段時間內(nèi)從所述的膜殼中釋放活性物質(zhì)的速度，隨著時間增加藥物釋放速率增大；本發(fā)明中所述的"恒定的釋藥速率"是指采用釋放度測定法，在一段時間內(nèi)從所述的膜殼中釋放活性物質(zhì)的速度基本恒定，其相對標(biāo)準(zhǔn)偏差值不超過25%。在根據(jù)本發(fā)明的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片中，基于控釋片的總重，各層按重量百分比如下含藥層占1080%，優(yōu)選2070%，更優(yōu)選3070%，最優(yōu)選3060%;推進(jìn)層占1560%，優(yōu)選2055%，更優(yōu)選2050%，最優(yōu)選2550%;隔離層占0.130%，優(yōu)選230%，更優(yōu)選525%，最優(yōu)選1025%;膜殼占0.115%，優(yōu)選0.512%，更優(yōu)選為210%，最優(yōu)選為410%;美學(xué)外衣層占020%，優(yōu)選為0.115%，更優(yōu)選為110%，最優(yōu)選為28%。本發(fā)明的含藥層由含藥層組合物制成，所述含藥層組合物包含活性藥物、一種或多種親水性聚合物載體、以及非必需的抗靜電劑、助滲劑、潤滑劑、著色劑等藥學(xué)輔料。所述的活性藥物成分包括帕利哌酮及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯，基于含藥層組合物的總重，活性藥物在含藥層組合物中所占比例為O.125%，優(yōu)選為120%，更優(yōu)選為215%。所述親水性聚合物載體可以為本發(fā)明的控釋片提供均一的活性藥物釋放速度和受控制的釋放速率，包括聚維酮、共聚維酮、卡波姆、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素，以及它們的混合物。這些親水性聚合物載體價格相對較低，屬于生理惰性材料，口服安全性高，同時具有良好的熱穩(wěn)定性，玻璃轉(zhuǎn)變溫度高，因此可以克服片芯輔料的熱穩(wěn)定性問題?；诤帉咏M合物的總重，所述親水性聚合物載體在含藥層組合物中所占比例為6599%，優(yōu)選7095%。本發(fā)明制備過程中，還意外地發(fā)現(xiàn)活性藥物帕利哌酮原料藥和輔料在混合過程中靜電效應(yīng)較強(qiáng)，原料藥易吸附于容器內(nèi)壁，造成物料的混合均一性差，因此在含藥層物料的混合過程中，為防止物料混合不均勻所導(dǎo)致的片劑含量均勻度超標(biāo)的問題，我們在含藥層處方中加入了抗靜電齊U。所述的抗靜電劑包括微粉硅膠、硬脂酸、聚乙二醇中的一種或者多種，優(yōu)選為微粉硅膠。基于含藥層組合物的總重，抗靜電劑在含藥層組合物中所占比例為08%，優(yōu)選0.15%，更優(yōu)選0.12%。本發(fā)明是一種基于滲透作用的口服控釋藥物傳遞系統(tǒng)，助滲劑的使用有助于加快含藥層片芯的水化速度。所述的助滲劑包括氯化鈉、乳糖、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、果糖，以及它們的混合物；優(yōu)選為氯化鈉、乳糖。基于含藥層組合物的總重，助滲劑在含藥層組合物中所占比例為030%。在根據(jù)本發(fā)明的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片中，活性藥物的劑量較小，潤滑劑的加入可以幫助改善本品含藥層、推進(jìn)層顆粒在高速壓片過程中顆粒的流動性，從而改善最終藥物制劑的含量及含量均勻度。所用的潤滑劑應(yīng)與本品活性藥物成分沒有相互作用，它包括下列本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的材料，例如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、滑石粉、石蠟，以及它們的混合物。基于含藥層組合物的總重，潤滑劑在含藥層組合物中所占比例為03%，優(yōu)選為0.52%。著色劑的使用可使藥物的含藥層和推進(jìn)層易于區(qū)分，事實(shí)上含藥層和推進(jìn)層的顏色是無關(guān)緊要的，顏色的選擇不影響本發(fā)明的實(shí)際用途及效果。所述的著色劑可采用氧化鐵紅、氧化鐵黃、氧化鐵紫、氧化鐵黑中的一種或多種，以及它們的混合物?；诤帉咏M合物的總重，著色劑在含藥層組合物中所占比例為02%，優(yōu)選為0.11%。推進(jìn)層是一種具有自身膨脹、推動效果的高分子材料層，與含藥層毗鄰，由推進(jìn)層組合物制成。所述的推進(jìn)層組合物中通常包含膨脹材料、助滲劑、粘合劑、以及非必需的潤滑劑、著色劑等藥學(xué)輔料。所述的膨脹材料多屬于高分子聚合物，其在水性介質(zhì)中，可以吸收水分發(fā)生溶脹，從而推動含藥層組合物釋放。它包括下列本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的材料，包括羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、卡波姆，以及它們的混合物；優(yōu)選為羧甲基淀粉鈉、卡波姆、羥丙基甲基纖維素的混合物?；谕七M(jìn)層組合物的總重，膨脹材料在推進(jìn)層組合物中所占比例為2080%，優(yōu)選為3075%，更優(yōu)選為3060%。在推進(jìn)層組合物中所使用的助滲劑的作用和可選種類與含藥層中的相同?；谕七M(jìn)層組合物的總重，助滲劑在推進(jìn)層組合物中所占比例為1045%，優(yōu)選為2035%。所述的粘合劑通?？砂ň劬S酮、共聚維酮、羥丙基甲基纖維素，以及它們的混合物?；谕七M(jìn)層組合物的總重，粘合劑在推進(jìn)層組合物中所占比例為030%，優(yōu)選為1030%。在推進(jìn)層組合物中所使用的潤滑劑的作用和可選種類與含藥層中的相同?；谕七M(jìn)層組合物的總重，潤滑劑在推進(jìn)層組合物中所占比例為03%，優(yōu)選為0.11.5%。在推進(jìn)層組合物中所使用的著色劑的作用和可選種類與含藥層中的相同?；谕七M(jìn)層組合物的總重，著色劑在推進(jìn)層組合物中所占比例為02%，優(yōu)選為0.11%。上述含藥層和推進(jìn)層構(gòu)成本發(fā)明帕利哌酮雙層滲透泵控釋片的片芯。制備該雙層片芯的方法為本領(lǐng)域中技術(shù)人員的常規(guī)選擇，例如，可以使用單沖壓片機(jī)或雙層壓片機(jī)壓制本發(fā)明帕利哌酮雙層滲透泵控釋片的片芯。隔離層用于提供對于本發(fā)明帕利哌酮雙層滲透泵控釋片的片芯的保護(hù)。將所述的片芯主要材料與本品的藥物活性成分相組合，再配合隔離層組合物是一種全新的組合模式。采用這種組合模式所制備的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片，具有顯著的控釋釋放特征，使藥物使用的安全性進(jìn)一步提高。隔離層可通過將隔離層組合物溶解在適宜的溶劑中制成隔離層包衣液，再將隔離層包衣液噴涂到片芯上經(jīng)干燥形成，也可以通過壓制的方式制備，優(yōu)選通過包衣法制備隔離層。所述隔離層組合物由親水性材料形成，包括下列本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的材料羥丙基甲基纖維素、聚維酮、共聚維酮、羥乙基纖維素、聚氧乙烯、聚乙二醇，以及它們的混合物。優(yōu)選的是羥丙基甲基纖維素、聚維酮、共聚維酮、聚乙二醇及其混合物。所述的適宜溶劑包括乙醇、水、丙酮、異丙醇，或者它們的混合物。隔離層的厚度可影響藥物制劑的釋放曲線，可通過噴涂時間及用量加以控制，基于雙層片芯的總重，隔離衣包衣增重通常不超過片芯重量的40%。隔離層的衣膜厚度通常在0.053mm之間。在某些實(shí)施方案中，所述的隔離層組合物中還可以進(jìn)一步包含活性藥物成分帕利哌酮?；诟綦x層組合物的總重，所述的活性藥物成分的比例占隔離衣比重的030%，優(yōu)選為015%。通過調(diào)節(jié)隔離衣中活性成分的含量，可以進(jìn)一步調(diào)節(jié)本品的釋放行為，尤其是對于本品釋藥初期的藥物釋放，我們通過具體的實(shí)施例中對此進(jìn)行了詳細(xì)的考察(圖9圖11)。剛性膜殼是滲透泵控釋系統(tǒng)組成的關(guān)鍵，其為根據(jù)本發(fā)明的控釋層。剛性膜殼的存在可以使外部液體(如水和生物液體)滲透通過，而藥物活性成分、助滲劑、滲透聚合物則無法通過。本發(fā)明中，水分透過剛性膜殼后進(jìn)入片芯，使推進(jìn)層水化后發(fā)生膨脹，推動水化后的含藥層混懸液從位于剛性膜殼上的釋藥小孔中釋放。剛性膜殼的制備方法為本領(lǐng)域中技術(shù)人員的常規(guī)選擇，作為一個實(shí)例，可通過將控釋層組合物溶解在適宜的溶劑中制成控釋層包衣液，再采用高效包衣鍋將控釋層包衣液噴涂到片芯上經(jīng)干燥形成。所述控釋層組合物含有半透性控釋衣膜材料、增塑劑和致孔劑。所述半透性控釋衣膜材料為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，包括醋酸纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂以及它們的混合物。為調(diào)節(jié)剛性膜殼對于水分的通透性，可以在其中加入致孔劑或增塑劑。致孔劑可增加膜殼的水分通透性，基于控釋層組合物的總量，致孔劑的用量通常約為050%，優(yōu)選為030%。所述致孔劑可包括甘油、聚維酮、共聚維酮、丙二醇、聚乙二醇類、水溶性無機(jī)鹽類，以及它們的混合物。增塑劑可使膜殼具有更加良好的柔韌性和伸展性，增塑劑的使用也可以影響藥物的釋放速率?；诳蒯寣咏M合物的總量，增塑劑的用量通常約為020%，優(yōu)選為015%。所述增塑劑可包括鄰苯二甲酸甲酯、鄰苯二甲酸乙酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰基檸檬酸三丁酯、甘油醋酸酯、蓖麻油，及其混合物。用于制備本發(fā)明的控釋層包衣液的適宜溶劑包括丙酮、水、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯，或者它們的混合物。另外，在根據(jù)本發(fā)明的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片的剛性膜殼的外面，還可以再包覆一層美學(xué)外衣層，用于提供例如外觀美感、防潮、遮光等的額外功能，但不影響本發(fā)明的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片的藥物釋放?；谂晾咄p層滲透泵控釋片的總重，美學(xué)外衣層所占比例為020%，優(yōu)選為0.115%。所述美學(xué)外衣層由美學(xué)外衣層組合物制成。所述美學(xué)外衣層組合物包含用于形成美學(xué)外衣的包衣粉、以及非必需的選自著色劑、增塑劑、遮光劑、抗粘劑等材料中的一種或者幾種，它們的用量均為本領(lǐng)域技術(shù)人員的常規(guī)選擇。所述的用于形成美學(xué)外衣的包衣粉為本領(lǐng)域技術(shù)人員的常規(guī)選擇，包括市售產(chǎn)品歐巴代和其他可以形成所述的美學(xué)外衣的包衣粉。所述的遮光劑可包括二氧化鈦、滑石粉、二氧化硅，以及它們的混合物；抗粘劑主要包括滑石粉、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯，以及它們的合物。本發(fā)明還提供了制備所述的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片的方法，該制備方法包括以下幾個步驟①含藥層組合物的制備；②推進(jìn)層組合物的制備；③雙層片芯的壓制；④雙層片芯包隔離層；⑤雙層片芯包控釋層；⑥包衣片打釋藥孔；⑦非必需的包美觀外衣層。本發(fā)明中含藥層組合物顆粒的制備方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員的一種常規(guī)選擇，例如，可以通過干法制粒或者濕法制粒。由于流化床一步制粒具有制備工藝簡單、快捷、高效等特點(diǎn)，因此，此處優(yōu)選采用流化床濕法制粒的方式。將處方量的含藥層組合物，加入流化床，混合均勻后，噴入95%乙醇溶液，制備根據(jù)本發(fā)明的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片的含藥層顆粒，充分干燥，然后加入潤滑劑，備用。本發(fā)明中推進(jìn)層組合物的制備方法與含藥層組合物相同，優(yōu)選但不限于采用流化床制粒的方式。將處方量的推進(jìn)層組合物，加入流化床，混合均勻后，噴入溶劑，制備根據(jù)本發(fā)明的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片的推進(jìn)層顆粒，充分干燥，加入潤滑劑，備用。雙層片芯的壓制方法為本領(lǐng)域中技術(shù)人員的常規(guī)選擇，例如可以通過單沖壓片機(jī)或雙層壓片機(jī)壓制根據(jù)本發(fā)明的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片的雙層片芯。先將適量的含藥層組合物加入片槽內(nèi)，進(jìn)行預(yù)壓，然后加入推進(jìn)層組合物，壓制成具有適宜硬度的雙層片心。雙層片芯包隔離層和/或控釋層的方法為本領(lǐng)域中技術(shù)人員的常規(guī)選擇，例如可以采用高效包衣鍋對所制備的雙層片芯進(jìn)行包衣。將處方量的隔離衣包衣液噴涂到片芯上至預(yù)定的包衣增重后經(jīng)干燥除去多余的溶劑形成隔離層，再進(jìn)行控釋衣膜包衣。根據(jù)本發(fā)明的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片至少含有一個釋藥孔?？梢酝ㄟ^機(jī)械鉆孔或者激光打孔的方式，制備釋藥孔。對所述的釋藥孔的幾何形狀沒有限制，其可以具有任何幾何性狀，如圓形、橢圓形、正方形、三角形等，孔徑范圍0.31.2mm。圖1為根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方式的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片的結(jié)構(gòu)示意圖。如圖1所示，在剛性膜殼2上至少含有一個釋藥孔1;推進(jìn)層5位于剛性膜殼內(nèi)，遠(yuǎn)離釋藥孔l一側(cè)；含藥層4位于剛性膜殼內(nèi)，舭鄰釋藥孔1，與推進(jìn)層5呈直接接觸關(guān)系；隔離層3夾在剛性膜殼內(nèi)表面與含藥層4和推進(jìn)層5組成的片芯之間。所述包美學(xué)外衣層的步驟是非必需的。例如在根據(jù)本發(fā)明的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片不包括美學(xué)外衣層的情況下，就不需要進(jìn)行該步驟。所述包美學(xué)外衣層的方法為本領(lǐng)域中技術(shù)人員的常規(guī)選擇，作為一個實(shí)例，可通過將美學(xué)外衣層組合物溶解在適宜的溶劑中制成美學(xué)外衣層包衣液，再對根據(jù)本發(fā)明制備的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片進(jìn)行包衣、干燥后形成。根據(jù)本發(fā)明的帕利哌酮雙層滲透泵型控釋片是采用滲透泵制劑技術(shù)制成的控釋制劑，可以按照預(yù)定的釋放速率釋放藥物。服藥后，釋藥系統(tǒng)在胃腸道內(nèi)吸收水分得到活化，作為釋藥動力部分的推進(jìn)層膨脹材料(高分子化合物)吸水不斷膨脹，將水化后的含藥10層混懸液按照預(yù)定的釋藥速率推出釋藥孔。其釋藥速率不受胃腸道的蠕動、PH值的影響，個體差異較小，血藥濃度平穩(wěn)，藥效持久，消除了峰谷現(xiàn)象，不良反應(yīng)少。有益效果本制劑的有益效果基于滲透泵控釋制劑的優(yōu)點(diǎn)上，具體表現(xiàn)為①具有獨(dú)特的釋放行為，藥物釋放初期呈現(xiàn)逐步遞增的釋藥速率，藥物釋放后期釋藥速率保持恒定；所設(shè)計的藥物釋放行為，既可以很好地保證初期藥物的迅速釋放，使藥物快速起效，同時，后期平穩(wěn)的釋藥速率又可以避免血藥濃度波動所致的不良反應(yīng)(錐體外系癥狀)；體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究結(jié)果表明，帕利哌酮雙層滲透泵控釋片可以快速起效，并且在藥物釋放后期可以提供相對恒定的活性物質(zhì)血漿藥物濃度和持續(xù)的活性物質(zhì)治療效果，血藥濃度波動較小、順應(yīng)性較好。②受介質(zhì)環(huán)境pH值、胃腸蠕動以及食物等因素的影響小，具有較好的體內(nèi)外相關(guān)性；③可以避免普通口服制劑造成的血藥濃度波動較大的現(xiàn)象；④減少服藥次數(shù)，極大地提高藥物使用的安全性、有效性和順應(yīng)性。⑤本發(fā)明采用雙層滲透泵控釋系統(tǒng)，與市售的囊型控釋片相比大大簡化了生產(chǎn)工藝，所采用的生產(chǎn)設(shè)備較為普遍，無需特殊的生產(chǎn)設(shè)備，大大降低了生產(chǎn)成本的投入，適于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)；⑥片芯處方具有良好的熱穩(wěn)定性，玻璃轉(zhuǎn)變溫度高，很好地解決了聚氧乙烯作為片芯輔料所引起的顆粒干燥、高速壓片過程中粘沖、輔料和片劑的貯存等問題；本發(fā)明提供的處方可壓性良好，片面光滑，適于高速壓片，制備工藝成熟穩(wěn)定，具有更為廣闊的工業(yè)化生產(chǎn)前景。在本申請中，為了描述方便，在不同地方出現(xiàn)了"剛性膜殼"、"控釋層"、"控釋衣膜"、和"控釋衣"等的描述。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，這些不同的表達(dá)方式均具有相同的含義。圖1為根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方式的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片的示意圖，其中所述附圖標(biāo)記為1:釋藥孔；2:剛性膜殼；3:隔離層；4:含藥層；5:推進(jìn)層；圖2為在實(shí)施例4中制備的根據(jù)本發(fā)明的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片在不同釋放介質(zhì)中的釋放曲線；圖3為在實(shí)施例4中制備的根據(jù)本發(fā)明的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片在模擬胃腸道介質(zhì)中的釋放度曲線；圖4為在實(shí)施例1中制備的根據(jù)本發(fā)明的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片的釋放曲線；圖5為在實(shí)施例2中制備的根據(jù)本發(fā)明的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片的釋放曲線；圖6為在實(shí)施例3中制備的根據(jù)本發(fā)明的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片的釋放曲線；圖7為在實(shí)施例4中制備的根據(jù)本發(fā)明的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片的釋放曲線；圖8為在實(shí)施例5中制備的根據(jù)本發(fā)明的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片的釋放曲線；圖9為在實(shí)施例6中制備的根據(jù)本發(fā)明的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片的釋放曲線；圖10為在實(shí)施例7中制備的根據(jù)本發(fā)明的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片的釋放曲線；圖11為在實(shí)施例8中制備的根據(jù)本發(fā)明的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片的釋放曲線；圖12為在實(shí)施例4中制備的根據(jù)本發(fā)明的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片的平均釋放速率圖；圖13為在比較實(shí)施例1中的市售囊型帕利哌酮滲透泵控釋片(商品名芮達(dá)，6mg規(guī)格)的平均釋放速率具體實(shí)施例方式下面將結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步闡明本發(fā)明，本發(fā)明的其它目的、優(yōu)勢及新穎特征通過以下內(nèi)容將對本領(lǐng)域技術(shù)人員變得顯而易見，或通過本發(fā)明的實(shí)踐領(lǐng)會到。以下實(shí)施例一般性地記載了本發(fā)明示例性劑型和制備滲透泵劑型的方法，除非另有指明，所有的百分比均為重量百分比。以下列舉的實(shí)施例可用于幫助理解本發(fā)明，而不應(yīng)該認(rèn)為是對本發(fā)明范圍的限制。表1實(shí)施例1實(shí)施例8處方組成12々fldi"實(shí)施實(shí)施實(shí)施實(shí)施實(shí)施實(shí)施實(shí)施實(shí)施組戰(zhàn)例l例2例3例4例5例6例7例8①含藥層帕利哌酮(g)3030303030303030氯化鈉(g)//150/////聚維酮K90(g)250250/150310150230230共聚維酮S630(g)300400500310150310230230氧化鐵黃(g)2.52.52.52.52.52.52.52.5微粉硅膠(g)7.57.52.52.52.52.52.52.5硬脂酸(g)55②推進(jìn)層羧甲基淀粉鈉(g)150150150150150150165165羥丙基甲基纖維素(g)6550657565755050氯化鈉(g)115130115125115115150125卡波姆(g)//10152525/25聚維酮K30(g)///8513<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>機(jī)溶劑和水分；包衣片的打孔采用激光打孔的方式，在所制備片劑的含藥層上方打出一個直徑為0.9mm的釋藥孔以使含藥層與外部連接；包美觀外衣層將歐巴代包衣粉，溶于分散于水中，配制成美觀外衣包衣液；然后將打孔后的控釋片采用美觀外衣包衣溶液進(jìn)行包衣；包衣后的產(chǎn)品在45t:條件下，干燥12小時，即得。實(shí)施例2除了在雙層片芯的壓制過程中使用約139mg的含藥層組合物以外，按照表1中的處方，以與實(shí)施例1相同的制備方法制備帕利哌酮雙層滲透泵控釋片。實(shí)施例3除了在雙層片芯的壓制過程中使用約138mg的含藥層組合物以外，按照表1中的處方，以與實(shí)施例1相同的制備方法制備帕利哌酮雙層滲透泵控釋片。實(shí)施例47除了在雙層片芯的壓制過程中使用約lOOmg的含藥層組合物以外，按照表1中的處方，以與實(shí)施例1相同的制備方法制備帕利哌酮雙層滲透泵控釋片。實(shí)施例8除了沒有進(jìn)行包美觀外衣層的步驟以外，按照表1中的處方，以與實(shí)施例4相同的制備方法制備帕利哌酮雙層滲透泵控釋片。實(shí)驗(yàn)實(shí)施例釋放度的測定采用釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第二法)裝置測量根據(jù)本發(fā)明制備的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片的藥物釋放特征，具體步驟如下(1)將根據(jù)本發(fā)明的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片放入小金屬網(wǎng)籃內(nèi)，加入500ml釋放介質(zhì)(0.2%氯化鈉的鹽酸溶液)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，在24小時內(nèi)每隔2小時各取溶液5ml，離心(8000rpm，15min)，同時補(bǔ)充相同溫度、相同體積的釋放介質(zhì)，取上清液作為供試品溶液；(2)稱取帕利哌酮對照品12mg，置100ml量瓶中，加甲醇溶解定容，搖勻；精密量取5ml，置100ml量瓶中，用0.2%氯化鈉的鹽酸溶液定容，搖勻，作為對照品溶液；(3)通過高效液相色譜方法測定各時間點(diǎn)釋放的藥物，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，采用等度洗脫的方式，以甲醇-甲酸銨緩沖液(35:65)為流動相，檢測波長279nm。精密量取上述對照品和供試品溶液，各20iU，注入液相色譜儀，記錄峰面積，按外標(biāo)法以峰面積計算出每片在不同時間的累積釋放量。實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1:在不同釋放介質(zhì)中的釋放度選擇在水、pH6.8、pH4.5和pHl.2等4種不同pH值的釋放介質(zhì)模擬體內(nèi)的胃腸道環(huán)境進(jìn)行釋放度的測定，以評價在實(shí)施例4中制備的根據(jù)本發(fā)明的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片的釋放特征受釋放介質(zhì)的影響情況。結(jié)果見圖2。同時，我們采用如下表2中所示配比的模擬腸液進(jìn)一步考察了在實(shí)施例4中制備的本發(fā)明的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片的釋放特征的食物效應(yīng)情況，即在空腹和進(jìn)食狀態(tài)下的釋放特征。結(jié)果顯示在圖3中表2模擬腸液的配方<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>從圖2可以看出，根據(jù)本發(fā)明的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片在四種不同pH值的釋放介質(zhì)中按照預(yù)定的釋放速率釋放藥物，釋放特征受介質(zhì)的影響很小。從圖3中可以看出，在模擬腸液中，空腹和進(jìn)食條件下藥物的釋放未見明顯的差異。根據(jù)本發(fā)明的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片在比格犬體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究結(jié)果與其體外釋放度測定結(jié)果相吻合，可以預(yù)見帕利哌酮雙層滲透泵控釋片在臨床使用過程中，亦可均勻地釋放藥物，為患者提供更加平穩(wěn)、持久的療效。實(shí)驗(yàn)實(shí)施例29和比較實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1:使用O.2%氯化鈉的鹽酸溶液(取濃鹽酸溶液29.7ml，加水定容至4000ml，即得)作為釋放介質(zhì)，分別測量根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例18中制備的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片和市售囊型帕利哌酮滲透泵控釋片(商品名，芮達(dá)，6mg規(guī)格)的釋放特征。結(jié)果分別顯示在圖413中。圖411分別顯示了在實(shí)施例18中制備的根據(jù)本發(fā)明的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片的釋放曲線。由圖4ll可以看出，根據(jù)本發(fā)明的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片，可以實(shí)現(xiàn)在一定范圍內(nèi)藥物釋放速率的調(diào)控，并且所述控釋片(實(shí)施例18)均可以在初期呈現(xiàn)逐步遞增的釋藥速率，在一段時間以后，再按照擬定的速率進(jìn)行恒速釋藥，實(shí)現(xiàn)"先遞增，再恒速"的預(yù)定釋藥模式；從而保證本發(fā)明的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片可以在藥物釋放的初期，使血藥濃度較快達(dá)到有效治療濃度，而在藥物釋放后期平穩(wěn)、恒速地釋藥，保持更為平穩(wěn)的血藥濃度曲線，減少血藥濃度的波動，降低非典型抗精神分裂癥藥物的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)(主要是錐體外系癥狀)，極大地提高病人服藥的安全性、有效性和順應(yīng)性。圖1213分別顯示了根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例4中制備的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片和市售囊型帕利哌酮滲透泵控釋片的平均釋放速率圖。比較圖12、圖13的藥物平均釋放曲線圖，可以看到，根據(jù)本發(fā)明的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片相對于市售的囊型滲透泵控釋片，平均釋放速率更為平穩(wěn)，從而可以更好地減少血藥濃度的波動，減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明采用了雙層滲透泵控釋系統(tǒng)，不但簡化了生產(chǎn)工藝步驟，減少了制備過程的工作量，縮短了工藝生產(chǎn)周期，所采用的生產(chǎn)設(shè)備也較為普遍，無需特殊的生產(chǎn)設(shè)備，操作簡單，降低了前期生產(chǎn)過程的成本投入，且適于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)；另外，所選用的新型片芯輔料具有良好的熱穩(wěn)定性，玻璃轉(zhuǎn)變溫度高，口服安全性良好，很好地解決了聚氧乙烯作為片芯主要輔料所存在的問題；本發(fā)明提供的處方可壓性良好，適于高速壓片，所壓制的片芯片面光滑，硬度良好；并且本品輔料價格相對較低，可以大幅降低企業(yè)的生產(chǎn)成本，制備工藝成熟、穩(wěn)定，具有更為廣闊的工業(yè)化生產(chǎn)前景。權(quán)利要求一種帕利哌酮雙層滲透泵控釋片，它包含具有水分滲透性的剛性膜殼，該膜殼一端包含一個或者多個釋藥孔，由控釋層組合物制成，所述控釋層組合物包含半滲透性聚合物、以及致孔劑和/或增塑劑；推進(jìn)層，它位于剛性膜殼內(nèi)，遠(yuǎn)離釋藥孔一側(cè)，由推進(jìn)層組合物制成，所述推進(jìn)層組合物包含膨脹材料、助滲劑、粘合劑以及非必需的著色劑和潤滑劑；含藥層，它位于剛性膜殼內(nèi)，毗鄰釋藥孔，與推進(jìn)層呈直接接觸關(guān)系，其由含藥層組合物制成，該含藥層組合物包含藥物活性成分；一種或多種親水性聚合物載體，以及非必需的助滲劑、著色劑、潤滑劑和抗靜電劑；隔離層，它夾在剛性膜殼內(nèi)表面與含藥層和推進(jìn)層組成的片芯之間，由隔離層組合物制成，基于所述隔離層組合物的總重，該隔離層組合物包含0～30％、優(yōu)選0.1～15％的藥物活性成分，余量為一種或多種親水性聚合物；非必需的美學(xué)外衣層，其包覆在剛性膜殼外表面上，由美學(xué)外衣層組合物制成，所述美學(xué)外衣層組合物包含用于形成美學(xué)外衣的包衣粉、以及非必需的選自著色劑、增塑劑、遮光劑、抗粘劑等材料中的一種或者幾種；其特征在于，所述含藥層組合物中的親水性聚合物載體選自聚維酮、共聚維酮、卡波姆、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素以及它們的混合物中；該帕利哌酮雙層滲透泵控釋片具有初期呈現(xiàn)遞增釋藥，后期保持恒定釋藥的控釋釋放特征。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片，其特征在于，基于含藥層組合物的總重，所述親水性聚合物載體在含藥層組合物中所占比例為6599%，優(yōu)選7095%。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片，其特征在于，該控釋片初期遞增釋藥速率的時間周期為至少3小時，優(yōu)選為5小時；且其釋放后期保持恒定釋藥速率的時間周期為至少5小時，優(yōu)選為6至12小時。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片，其特征在于，基于控釋片的總重，各層按重量百分比如下含藥層占1080%，優(yōu)選2070%;推進(jìn)層占1560%，優(yōu)選2055%;隔離層占0.130%，優(yōu)選230%;膜殼占0.115%，優(yōu)選0.512%;美學(xué)外衣層占020%，優(yōu)選為0.115%。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片，其特征在于，所述藥物活性成分為帕利哌酮及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片，其特征在于，基于含藥層組合物的總重，所述含藥層組合物包含0.125%、優(yōu)選120%的藥物活性成分。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片，其特征在于，基于隔離層組合物的總重，所述隔離層組合物包含030%、優(yōu)選0.115%的藥物活性成分。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片，其特征在于，所述含藥層組合物中的抗靜電劑選自微粉硅膠、硬脂酸、聚乙二醇以及它們的混合物中，優(yōu)選為微粉硅膠。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片，其特征在于，基于含藥層組合物的總重，所述抗靜電劑在含藥層組合物中所占比例為08%。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片，其特征在于，所述助滲劑選自氯化鈉、乳糖、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、果糖以及它們的混合物中，優(yōu)選為氯化鈉、乳糖。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片，其特征在于，所述控釋層組合物中的半滲透性聚合物選自醋酸纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂以及它們的混合物中。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片，其特征在于，所述控釋層組合物中的致孔劑選自甘油、聚維酮、共聚維酮、丙二醇、聚乙二醇類、水溶性無機(jī)鹽類以及它們的混合物中。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片，其特征在于，所述控釋層組合物中的增塑劑選自鄰苯二甲酸甲酯、鄰苯二甲酸乙酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛□?、甘油醋酸酯、蓖麻油以及它們的混合物中。14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片，其特征在于，所述推進(jìn)層組合物中的膨脹材料選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、卡波姆以及它們的混合物中，優(yōu)選為羧甲基淀粉鈉、卡波姆、羥丙基甲基纖維素的混合物。15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片，其特征在于，所述推進(jìn)層組合物中的粘合劑選自聚維酮、共聚維酮、羥丙基甲基纖維素以及它們的混合物中。16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片，其特征在于，所述隔離層組合物中的親水性聚合物選自羥丙基甲基纖維素、聚維酮、共聚維酮、羥乙基纖維素、聚氧乙烯、聚乙二醇以及它們的混合物中，優(yōu)選選自羥丙基甲基纖維素、聚維酮、共聚維酮、聚乙二醇以及它們的混合物中。17.根據(jù)權(quán)利要求114中的任一項(xiàng)所述的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片的制備方法，包括如下步驟①將處方量的含藥層組合物的各組分混合均勻后制備含藥層組合物顆粒；②將處方量的推進(jìn)層組合物的各組分混合均勻后制備推進(jìn)層組合物顆粒；③將上述制備完成的含藥層組合物、推進(jìn)層組合物顆粒按照處方量壓制成雙層片芯；④將上述雙層片芯用隔離層組合物包衣；⑤將用隔離衣組合物包衣后的雙層片芯用控釋層組合物包衣；⑥在步驟⑤中得到的包衣片上打釋藥孔；⑦非必需地將在步驟⑥得到的控釋片用美觀外衣層組合物包衣。全文摘要本發(fā)明提供了一種初期呈現(xiàn)遞增釋藥，后期保持恒定釋藥的苯并異噁唑類衍生物雙層滲透泵控釋片及其制備方法。所述雙層滲透泵控釋片包含一端包含一個或者多個釋藥孔的具有水分滲透性的剛性膜殼；位于剛性膜殼內(nèi)、遠(yuǎn)離釋藥孔一側(cè)的推進(jìn)層；位于剛性膜殼內(nèi)、毗鄰釋藥孔且與推進(jìn)層呈直接接觸關(guān)系的含藥層；夾在剛性膜殼內(nèi)表面與含藥層和推進(jìn)層組成的片芯之間的隔離層。其制備工藝包括如下步驟①制備含藥層組合物；②制備推進(jìn)層組合物；③制備雙層片芯；④雙層片芯包隔離層；⑤雙層片芯包控釋層；⑥包衣片打孔；⑦包防潮衣。本發(fā)明的帕利哌酮雙層滲透泵控釋片可以用于治療精神分裂癥和雙相狂躁癥。文檔編號A61K31/519GK101711752SQ20091019942公開日2010年5月26日申請日期2009年11月26日優(yōu)先權(quán)日2009年11月26日發(fā)明者張馨欣,朱春柳,楊清敏,王晶翼,甘勇,甘莉,鄭曉清申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所;齊魯制藥有限公司