專利名稱：一種他汀類化合物、其制備方法及其在血脂調(diào)節(jié)中的藥物應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對(duì)控制血膽固醇有用的化合物，更具體的說，本發(fā)明涉及一種他汀類 化合物，其制備方法以及其在血脂調(diào)節(jié)中的藥物應(yīng)用。
背景技術(shù)：
脂質(zhì)代謝異常嚴(yán)重地危害著人類健康，是導(dǎo)致血質(zhì)病變與生命衰亡的起源。研究 顯示心腦血管病發(fā)生率同人體脂質(zhì)代謝失調(diào)存在著內(nèi)在的聯(lián)系。臨床醫(yī)學(xué)、流行病學(xué)和病 理學(xué)的綜合研究表明在冠心病和動(dòng)脈粥樣硬化形成及演變過程中，過多的低密度脂蛋白 (Low-density lipoprotein, LDL)將影響血小板活性，導(dǎo)致血栓因子的形成。過多的血膽 固醇和脂類會(huì)增加動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病發(fā)作的危險(xiǎn)。動(dòng)脈粥樣硬化的特征在于動(dòng)脈內(nèi)膜 中不規(guī)則分布脂質(zhì)沉淀的癥狀，包括冠狀、頸動(dòng)脈和外周動(dòng)脈。其中冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟 病占由于心血管疾病而死亡的53%。高水平的血膽固醇和血脂是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生中所涉 及的癥狀。而血脂膽固醇含量一般是由飲食中攝取的膽固醇和生物合成的膽固醇量所決定 的。在膽固醇生物合成途徑中的早期階段及速度限制步驟中，3-羥基-3-甲基戊 二?；?輔酶 A (3-hydroxy-3-methylglutanyl-coenzyme A, HMG-CoA)在 HMG-CoA 還原 酶(HMG-CoA reductase)的作用下轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸酰(mevalonate)。因此，用于降低 血脂和膽固醇的治療方案大多是基于抑制膽固醇合成過程中的早期限速酶(HMG-CoA) 的活性。已知的HMG-CoA還原酶抑制劑是那些衍生于真菌的代謝物，且這類化合物都 以“他汀(statin)”作為它們化學(xué)名稱的結(jié)尾。已經(jīng)在臨床醫(yī)學(xué)上應(yīng)用的這類化合物有 帕伐他汀(Pravastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin)、辛伐他汀 (Simvastatin)及阿托伐他汀(Atorvastatin)。其中，阿托伐他汀屬于第三代他汀類藥物， 為人工合成藥物，其分子式與以往他汀類不同。它輕度溶于蒸餾水、磷酸鹽緩沖液和乙醇， 易溶于甲醇，其降低血清中TC，TDL-C療效優(yōu)于其它他汀類藥，不良反應(yīng)也更小，目前廣泛 應(yīng)用于臨床。阿托伐他汀為HMG-CoA還原酶的強(qiáng)效選擇性抑制劑。它通過抑制HMG-CoA還原酶 和膽固醇在肝臟的生物合成而降低血漿膽固醇和脂蛋白的水平。阿托伐他汀還能通過增加 肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白(LDL)受體數(shù)目而增加LDL的攝取和分解代謝。資料顯示我國中 老年人高血脂癥非常普遍，已占50%以上，其患病總?cè)藬?shù)與高血壓癥相提并論。其中絕大多 數(shù)患者是高膽固醇癥和甘油三酯異常，這是形成動(dòng)脈粥樣硬化并導(dǎo)致心腦血管病的主要病 理基礎(chǔ)。雖然阿托伐他汀是控制血膽固醇書評(píng)的良好的候選者，但是研究表明，70%的阿 托伐他汀的HMG-CoA還原酶抑制能力來自其活性代謝物，特別是其苯基羥基衍生物。阿托 伐他汀由細(xì)胞色素(cytochrome) P450氧化酶中的3A4同動(dòng)酶(CYP3A4)代謝成鄰位和對(duì)位 羥基衍生物及其他b氧化產(chǎn)物。因此，像其他的CYP3A4同動(dòng)酶的催化底物一樣，阿托伐他汀也顯示了對(duì)于CYP3A4抑制劑或誘導(dǎo)劑的藥物相互作用的敏感性。阿托伐他汀的體內(nèi)血 漿濃度會(huì)因CYP3A4抑制劑的存在而升高；而因CYP3A4誘導(dǎo)劑的存在而降低。這就要求阿 托伐他汀在與其他藥物合用時(shí)應(yīng)非常謹(jǐn)慎。阿托伐他汀通常耐受性良好，但也有一定的不良反應(yīng)，如便秘、胃腸脹氣、消化不 良、腹痛、頭痛、惡心、肌痛、無力、腹瀉和失眠等。與其他HMG-CoA還原酶抑制劑相同，在服 用阿托伐他汀的患者中會(huì)出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶升高，其中具有臨床意義的(即大于正常上限3 倍)的發(fā)生率為0.8%。所有上訴患者中發(fā)生的這些不良反應(yīng)均與阿托伐他汀的劑量相關(guān)， 并且都是可逆性的。另外，阿托伐他汀在口服后，存在非常明顯的首過效應(yīng)，絕對(duì)生物利用 度只有12%左右，因此，其使用劑量一般較大，在一定程度上增加了副作用和加重病人的治 療成本。最后，阿托伐他汀的水溶解度比較弱，只有630ug/mL。這在很大程度上影響到阿托 伐他汀的制劑制備及其生物利用度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明一方面所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種改進(jìn)的 他汀類化合物。本發(fā)明另一方面還要提供一種上述他汀化合物的制備方法。本發(fā)明的再一方面是提供上述他汀化合物在血脂調(diào)節(jié)中的藥物應(yīng)用。為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明采取的一種技術(shù)方案是一種改進(jìn)的他汀類化合物， 為具有通式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.具有通式⑴的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于RQ1、R02>R03> R04> R05> R06> R07> R08> R。9、Rio 均為氘。
3.根據(jù)權(quán)利要求ι所述的化合物，其特征在于L為OT3或ra2ra3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于=R1為氟取代苯基或其氘代物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于=R1為4-氟苯基或其氘代物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于 為苯基或其氘代物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于=R1為4-氟氘代苯，R2為氘代苯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R3(I、R31、R32、!^為氘。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于A32為OH、0CH3、OCD30
10.根據(jù)權(quán)利要求ι所述的化合物，其特征在于R34為OH、OCH3、ora3。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于=R11為-0-，該化合物為其堿性金屬鹽形式。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其特征在于所述的堿性金屬鹽形式包括鋰鹽、鈉 鹽、鉀鹽、鎂鹽和鈣鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于Rn為-O—，該化合物為其銨鹽或部分氫為Cp6烷基或苯基取代的銨鹽。
14.權(quán)利要求1至13所述化合物在血脂調(diào)節(jié)中的藥物應(yīng)用。
15.權(quán)利要求1至13所述化合物的旋光異構(gòu)體。
16.權(quán)利要求15所述的旋光異構(gòu)體在血脂調(diào)節(jié)中的藥物應(yīng)用。
17.權(quán)利要求1至13所述化合物的外消旋體。
18.權(quán)利要求17所述的外消旋體在血脂調(diào)節(jié)中的藥物應(yīng)用。
19.一種權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于該制備方法采取如下合成路線
全文摘要
本發(fā)明涉及用以控制血膽固醇的化合物，更具體的說，本發(fā)明涉及一種系列化學(xué)結(jié)構(gòu)改創(chuàng)的他汀類化合物，其制備方法，其降低化合物的氧化代謝，提高其水溶解性，提高了有效生物利用度，達(dá)到降低使用劑量并減少副作用的影響。本發(fā)明的他汀類化合物為一種HMG-CoA還原酶的選擇性和競爭性抑制劑并具有調(diào)節(jié)血脂的藥物應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/40GK102040549SQ20091018627
公開日2011年5月4日 申請(qǐng)日期2009年10月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月16日
發(fā)明者朱惠霖, 殷建明 申請(qǐng)人:蘇州康益明華生物醫(yī)藥科技有限公司