專利名稱：：一種改進(jìn)的動脈栓塞劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種動脈栓塞劑的制備方法，具體講涉及一種改進(jìn)的動脈栓塞劑制備方法。
背景技術(shù)：
：據(jù)申請?zhí)?00610047127.4的發(fā)明專利申請記載，"目前，治療腫瘤的手段主要有手術(shù)治療、放射治療和化學(xué)藥物治療，其中化學(xué)治療是最為常見和重要的方法。在化學(xué)藥物治療腫瘤的過程中，理想的治療應(yīng)該是血藥濃度長期在最低治療水平和中毒水平之間的狹窄范圍內(nèi)保持相對恒定。采用局部介入緩釋技術(shù)來保證腫瘤部位有較高的藥物濃度和較長的維持時間，是局部化療較新的研究方向。由于局部給藥全身性毒副作用低，為很多由于全身毒副作用大無法在臨床大量應(yīng)用的傳統(tǒng)抗腫瘤藥物開辟新用途。""為更好地抑制腫瘤生長，殺滅腫瘤細(xì)胞，適應(yīng)長期栓塞，定期復(fù)査栓塞效果的需要，在血管內(nèi)治療領(lǐng)域迫切需要一種廉價易得，質(zhì)量可控的同時具有多種功能的栓塞劑制備方法。""本發(fā)明針對目前臨床上使用的微球栓塞劑價格昂貴，操作繁瑣，功能單一，質(zhì)量不可控的不足，提供一種多功能微球栓塞劑的制備方法。通過復(fù)乳一凝膠化法制備復(fù)合基質(zhì)的微球，實(shí)現(xiàn)降低制劑制作成本，集栓塞、緩釋、診斷示蹤效果于一體的多功能栓塞劑的制備方法。"該專利申請披露的復(fù)合基質(zhì)的多功能動脈栓塞劑的制備方法為，"將鹽酸阿霉素溶液分散在油性造影劑中，在表面活性劑的作用下，形成微乳和亞微乳，作為初乳相E1;將初乳相均勻滴加至含有表面活性劑和碳酸鈣或磷酸鈣微粉的海藻酸鈉溶液的W相中，形成次級乳液E2;再將次級乳E2滴加至液體石蠟中，形成終級乳液E3，在持續(xù)攪拌的條件下加入有機(jī)酸，完成交聯(lián)和成球反應(yīng)，經(jīng)沉淀，除去上層液體，得到球形度良好、同時含有化療藥物和放射顯影劑的微球栓塞劑。"
發(fā)明內(nèi)容為了提高治療效果，本發(fā)明提供了一種改進(jìn)的動脈栓塞劑的制備方法,其改進(jìn)之處在于1)于23—25^下，將含15-20%體積比表面活性劑斯盤一80的濃度為5~10g/L的鹽酸阿霉素溶液8ml與16ml油性造影劑碘化油混合；2)于海藻酸鈉的重量百分濃度為12%的10ml溶液中加入碳酸鈣使碳酸鈣的重量百分濃度為2—3%;3)、將步驟2)制備的溶液與步驟1)制備的溶液按體積比為1:1.3的比例混合；4)、將步驟3)制備的溶液與液體石蠟按1:1.91:5體積比的比例混合得產(chǎn)物。本申請?zhí)峁┑膬?yōu)選方法為所說步驟1)的反應(yīng)在25QC下，在5000轉(zhuǎn)/分轉(zhuǎn)速下攪拌2分鐘；所說步驟2)碳酸鈣平均粒徑為110nm-13(Him;所說步驟3)在溫度為8—10。C、攪拌速度為300_500轉(zhuǎn)/分轉(zhuǎn)速下進(jìn)行3分鐘；所說步驟4)在15_20QC下、攪拌速度為100轉(zhuǎn)/分、持續(xù)3_7分鐘后，加入乙酸得產(chǎn)品。本發(fā)明提供的再一優(yōu)選動脈栓塞劑的制備方法，其改進(jìn)之處在于制備所說步驟l)的溶液的攪拌速度為2000轉(zhuǎn)/分、攪拌時間為2分鐘；所說步驟2)中的溫度為17^,攪拌速度為800轉(zhuǎn)/分、攪拌時間為13分鐘;將步驟2)制備的溶液與步驟l)制備的溶液按體積比為1:1.3的比例混合;對步驟4)所得的微球用含0.2%的吐溫一80和0.5%的氯化鈣溶液洗滌5一6次后，用無菌注射水洗滌。本發(fā)明提供最優(yōu)選的動脈栓塞劑的制備方法，為所說步驟2)碳酸鈣平均粒徑為lpm;所說步驟3)在溫度為10QC、攪拌速度為300轉(zhuǎn)/分轉(zhuǎn)速下進(jìn)行3分鐘；所說步驟4)在18QC下、攪拌速度為100轉(zhuǎn)/分、持續(xù)3_7分鐘后，加入乙酸得產(chǎn)品。本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明通過復(fù)乳-內(nèi)部凝膠化法制備復(fù)合基質(zhì)的多功能栓塞劑，可以調(diào)整制備參數(shù)(機(jī)械攪拌力等)控制微球粒徑的分布，得到的栓塞劑能夠滿足不同栓塞要求，提高了治療功能。具體實(shí)施例方式實(shí)施例11、配制濃度為5g/L的鹽酸阿霉素溶液8ml，滴加至含有15。^體積比計(jì)的表面活性劑span80的16ml精制碘化油中，保持23。C恒溫，于5000轉(zhuǎn)/分下攪拌2分鐘，制得乳液；2、將粒徑為110nm的碳酸鈣微粉50mg加至10ml濃度為l.Og/L的海藻酸鈉溶液中，于8。C及300轉(zhuǎn)/分轉(zhuǎn)速下攪拌3分鐘。3、將步驟2)制備的溶液與步驟1)制備的溶液按體積比為1:1.3的比例混合所得乳液，按l:1.9的比例與液體石蠟混合，得產(chǎn)物。4、用含有0.2XTween80和濃度為0.5%的氯化鈣的溶液清洗后再用無菌注射用水清洗制得產(chǎn)品。實(shí)施例2除下述相應(yīng)步驟條件與實(shí)施例不同外，其它條件均與實(shí)施例1同。1.在25^下進(jìn)行反應(yīng)，在5000轉(zhuǎn)/分轉(zhuǎn)速下攪拌2分鐘制備溶液；2.碳酸鈣平均粒徑為110nm;3.將步驟2)制備的溶液與步驟l)制備的溶液按體積比為l:l的比例混合.4.對步驟4)所得的微球用含0.2%的吐溫-80和0.5%的氯化鈣溶液洗滌6次后，用無菌注射水洗滌。本發(fā)明所得產(chǎn)品用現(xiàn)有技術(shù)例如申請?zhí)?00610047127.4的發(fā)明專利申請記載的檢測儀器進(jìn)行檢測。對本發(fā)明權(quán)利要求方法所得產(chǎn)品進(jìn)行試驗(yàn)方法和試驗(yàn)結(jié)果如下實(shí)驗(yàn)方法建立兔VX2肝癌模型(新西蘭大白兔，體重2-3KG，雌雄不限)共40只，接種腫瘤2周后，治療組(20只)按阿霉素2mg/Kg體重計(jì)算，經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化學(xué)栓塞術(shù)(TACE)，將本發(fā)明權(quán)利要求中記載的方法制備的栓塞劑注入肝病灶區(qū)；對照組(20只)，僅經(jīng)TACE灌注生理鹽水。分別于治療后第14天，每組隨機(jī)取10只兔，開腹測定腫瘤長徑(a)和短徑(b)，計(jì)算腫瘤增長率；制備HE切片，觀察腫瘤組織病理學(xué)。記錄各組所余下IO只兔治療后的生存天數(shù)計(jì)算生命延長率(治療組平均存活天數(shù)與對照組平均存活天數(shù)比值)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果腫瘤增長率<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>腫瘤組織病理學(xué)結(jié)果:對照組，肝臟大體腫瘤區(qū)蒼白無包膜，與周圍正常組織分界不清，瘤體內(nèi)部呈魚肉樣；HE染色，可見肝內(nèi)多發(fā)瘤巢，與肝實(shí)質(zhì)無明顯分界，瘤巢內(nèi)實(shí)質(zhì)多而間質(zhì)少，腫瘤細(xì)胞形態(tài)不規(guī)則，胞核大染色深，形態(tài)不規(guī)則，細(xì)胞胞質(zhì)豐富，14d時，部分動物出現(xiàn)轉(zhuǎn)移瘤灶。與對照組比較，治療組腫瘤增長顯著減緩，可見瘤組織內(nèi)呈液化壞死，壞死程度為中度至重度，出現(xiàn)出血灶，但瘤體邊緣部分仍可見瘤細(xì)胞存活。<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>權(quán)利要求1、一種改進(jìn)的動脈栓塞劑的制備方法，其特征在于1)于23-25℃下，將含15-20％體積比表面活性劑斯盤-80的濃度為5～10g/L的鹽酸阿霉素溶液8ml與16ml油性造影劑碘化油混合；2)、于海藻酸鈉的重量百分濃度為1～2％的10ml溶液中加入碳酸鈣，制備碳酸鈣的重量百分濃度為2-3％的海藻酸鈉溶液；3)、將步驟2)制備的溶液與步驟1)制備的溶液按體積比為1∶1.3的比例混合；4)、將步驟3)制備的溶液與液體石蠟按1∶1.9～1∶5體積比的比例混合得產(chǎn)物。2、根據(jù)權(quán)利要求1的動脈栓塞劑的制備方法，其特征在于所說步驟l)的反應(yīng)在25^下，在1000轉(zhuǎn)/分轉(zhuǎn)速下攪拌4分鐘；所說步驟2)碳酸鈣平均粒徑為110nm-130(im;所說歩驟3)在溫度為8_10QC、攪拌速度為300—500轉(zhuǎn)/分轉(zhuǎn)速下進(jìn)行3分鐘；所說歩驟4)在15—20QC下、攪拌速度為100轉(zhuǎn)/分、持續(xù)3_7分鐘后，加入乙酸得產(chǎn)品。3、根據(jù)權(quán)利要求1的動脈栓塞劑的制備方法，其特征在于制備所說步驟l)的溶液的攪拌速度為2000轉(zhuǎn)/分、攪拌時間為2分鐘；所說步驟2)中的溫度為17^,攪拌速度為800轉(zhuǎn)/分、攪拌時間為13分鐘；將步驟2)制備的溶液與步驟l)制備的溶液按體積比為1:1.3的比例混合；對步驟4)所得的微球用含0.2%的吐溫_80和0.5%的氯化鈣溶液洗滌5一6次后，用無菌注射水洗滌。4、根據(jù)權(quán)利要求2的動脈栓塞劑的制備方法，其特征在于所說步驟2)碳酸鈣平均粒徑為lnm;所說步驟3)在溫度為10QC、攪拌速度為300轉(zhuǎn)/分轉(zhuǎn)速下進(jìn)行3分鐘；所說步驟4)在18QC下、攪拌速度為100轉(zhuǎn)/分、持續(xù)3—7分鐘后，加入乙酸得產(chǎn)品。全文摘要本發(fā)明提供了一種改進(jìn)的動脈栓塞劑的制備方法，該法包括于23-25℃下，將含15-20％體積比表面活性劑斯盤-80的濃度為5～10g/L的鹽酸阿霉素溶液8ml與16ml油性造影劑碘化油混合；于海藻酸鈉的重量百分濃度為1～2％的10ml溶液中加入碳酸鈣使碳酸鈣的重量百分濃度為2-3％；將上述兩步驟制備的溶液按體積比為1∶1.3的比例混合；將所得的溶液與液體石蠟按1∶1.9～1∶5體積比的比例混合得產(chǎn)物。試驗(yàn)表明，本發(fā)明制備的栓塞劑較對照組，腫瘤增長顯著減緩，可見瘤組織內(nèi)呈液化壞死；可顯著延長肝癌模型動物的存活時間。文檔編號A61K9/16GK101618022SQ200910162219公開日2010年1月6日申請日期2009年7月29日優(yōu)先權(quán)日2009年7月29日發(fā)明者華盧,盧來春,宋明寶,蓉張,胡小剛,趙艷艷,茂邢申請人:中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院