專利名稱::具有抗感染活性的1,5-二氫-2h-吡咯-2-酮三環(huán)衍生物的制作方法具有抗感染活性的1,5-二氫-2H-處咯-2-S同三5^t生物本發(fā)明涉及一類具有藥理活性的式(I)化合物,RO特別^jtb活性是抗感染、抗菌和/或抗霉菌的,其中所述X選自由-S-,-S0~,-S02-,~0~纟JLA的纟脈R是選自由G"Cs絲、d"C5)^基、非取代的CrC環(huán)烯基、4-苯基千基、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>城的組中的基團,其中R"R7,R8,R,,Ru),Ru,R12,R13,R",R15,R16,R"獨立的選自由-F,-H,~CH2F,~CHF2,"CF3,~CH3,02"05絲,Cr"Cs烯基,C2"C5|Um基,C2"C5ll/R^li且成的組,Rw和Rw獨立的選自-H,-F,~C1,-OH,~OCH3,~CF3,n是等于l或2的m,和k^J^零外的m。已知式(Ia)的化《^(la)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>是3,4,7,8,10,10a-六氬一2H,5H-p比咯[2,1-c:3,4-b'〗雙[1,4]漆噢-5-酮,其CAS射己號為[83923-12-0],5N^知道其為M乙基半ltt^ilL^4Jy^二聚物;它和式(lMt^結(jié)構(gòu)^f以,并J^已知的^l^C其可在^^t象的血漿中和尿中、在牛腦#^中、和甚J^一些植物中被檢測到。所述化^(Ia)的生理學作用A^知的,并Jii一步的^^謝^^i^殳有^fcl^測到。因此,這可以^^終端代謝物,并以這樣的形iy^中排出。研究表明,該化^Kla)具有強的^L化活性,J^匕中間體半JJJttM4^^N^^N5^亞牛^^tt^'從體內(nèi)生物研究中,該已知^^已顯示出明顯的^^俯點和甚結(jié)高劑量時總的非毒f生。才緣本發(fā)明,已首次4^人驚奇的證實,通it^雜環(huán)烯M團娛基化而^^式(IaM^^的結(jié)構(gòu),得到了新的^^,所述^^具有預料不到的絲染性質(zhì)的藥理活性。特別地,^^^J^4在于結(jié)構(gòu)(Ia)中的雜環(huán)烯絲團的第^t方法,使用過量的、高至5摩爾當量底物(Ia)樹式為R-Y的^^fWt(species),在7K^t、有才A^子或非質(zhì)子溶劑中,體系溫度在-78'C和所獲得的^物料的沸點之間,R-是具有和式(I)中所表示的相同含義的基團^"Y是離核體,且優(yōu)選自由甲^t^根,曱^根,舉A^t生物(例如lt/f^)^鱗或lL^三芳基憐),贈根(例如二絲嫩絲二芳基嫩根),^^t^,芳J^fe^,^4iE>titt,芳絲^lfe^,石M^根(例如二)^M^械二芳絲^^_才艮),氯、溴、碘、重氮、重絲、2,4,6-^E^'基芳ILiiaA的組。絲m^也可以^^J至少1摩爾當量于底物(Ia)的^ii行,然后將M^WtR-Y加AJiKla)中;為了先實^種(Ia)的去質(zhì)子化,所述去質(zhì)子化可在-78C和+30X:之間進行,才N1^糾的不同,堿可以選自堿金屬或鞋金屬氫氧化物、磁^^ir屬iU^i^r屬醇鹽、金屬氫化物、堿金/ir^化物、六甲^睡疊氮4^l或鉀、四甲郝、胍、脂肪族或月旨環(huán)鄉(xiāng)、^J-鈉、^J^鋰、^J^金屬、^iJ^L金屬、芳絲金屬、芳^i金屬、J^i^式試劑、芳絲式試劑。^_^4在于結(jié)構(gòu)(Ia)中的雜環(huán)烯M團可以通過另一種不同的方法來實現(xiàn),##所述的方法,要比M的l-5摩爾當量(Ia)還^—摩爾過量的醇樹R-OH(其中所述的-R是一個前面在式(I)中描組的基團)和樹(Ia)縮合;該旨R~0H可以有利地和物種(Ia)在非質(zhì)子有才;i^劑中縮合,且在01C和^I物糊沸點之間的溫度下,^jfe^在縮^W下進行,所鄉(xiāng)^H艦自由N,N'-^fej^iim、包括存在N,N-二^Jl^的五價磷鹵^^、氯化頓、草絲、狄氣,和存在重氮^r^的叔鄉(xiāng)i^的組,該M是在和已知的MitsunopuA^相同的^ff下進行。通itSl^i-化雜環(huán)烯氨基團,也可以直接通過^^雞的縮^W來實現(xiàn),所鄉(xiāng)^^J例如為在水、醇或水峻劑,包括質(zhì)子'li^劑中的l-乙基-3-(3-二甲l^丙^^1^,其在(TC和^姆的沸點之間的溫度下進行。9才娥本發(fā)明,具有前面所說的兩種N-^^化方法的jtb^成方法,已經(jīng)被擴M為一種通用的iif呈,W目應的式(Ia)和(Ib)底物開始來制^4^p所述式(I)結(jié)構(gòu),(Ib)H0其中X基團選自由-SO-,~S02-,"O-城的組。由于通式(I)所描述的產(chǎn)品M物Ua)和(Ib)的結(jié)構(gòu)同系衍生物,它們定義了特征是實質(zhì)上均質(zhì)的藥理活性的一類新^^。e^f究了不同的合^j:略來形^l于^4化的式(Ia)和(Ib)的底物。第一種方法能夠通過一種通用ii^呈合成式(Ia)化合物和式(Ib)化合物,其中X是"O-,該過程包^f吏式(II)的丙酮酸衍生物0O與半胱胺的縮合^來得到4化物(Ia),或與2-氨基乙醇縮合來得到化#(Ib),其中X是"0";該縮合M在水htt子或非質(zhì)子溶劑或它們的;^^物中,J^"堿的存在,在-78"和A^4W^沸點之間的溫度下進行。所4M的半^L^2-氨基乙醇的量必須至少是等摩爾于A^旨(II)的量。^合反應的最后,酸m^WI"來分離產(chǎn)品。丙酮酸衍生物(n)的取^^-Y,是離核體,艦自由甲>^^根,甲輛酸根,^iJL^t4、芳^iJE^S^5^i^^,芳^t^,石1^W艮(例如二^PM^^絲二芳^5M^^根),氯、溴、碘、重氮、重絲、2,4,6-^'基芳IUia^的組。該雄中所^^的堿,其量3摩爾當量過量于^^(n),絲自包含堿金屬iUUi金屬il4M^K^^^r屬^i^r屬醇鹽、金屬氬化物、堿金^M^化物、六曱基disilazide的鈉或鉀、四曱基胍、胍、脂肪;^J旨絲脒、氨基鈉、10^J^鋰、^JJ5^金屬、^JJ^i金屬芳^J5^金屬、芳JJ5^i金屬、;^^式試劑、芳^^式試劑M的組。一種前面所述的用于合成^^物(Ia)和(Ib)的方法的變體,包括#在時利用相應的半皿或2-氨基乙醇的堿金屬iU^i金屬的確辟鹽或醇鹽(其摩爾量不少于相應的^Ji旨(n)的量),徊目同的溫度條降下,且并用相同的溶劑(所ii^劑^皮用于,(n)和半^^或2-氨基乙醇的縮合),通it^^gjl物料分離產(chǎn)品;^^J^。合成^^(Ia)和(Ib)的另一種方法包^^吏5,6-二氫-2H-l,4-噢嚷基-3-m自縮合來得到產(chǎn)品(Ia),使5,6-二氬-2H-1,4-鳴喚基-3-艦自縮合來得到產(chǎn)品(Ib)(其中X是-O"),使5,6-二氬-2H-l-氧化-l,4^^基-3-羧酸自縮合來得到產(chǎn)品(Ib)(其中X是-SO-),或者使5,6-二氫-2H-l,1-二氧化-l,4-蓉溱基-3-m自縮合來得到產(chǎn)品(Ib)(其中X是-S02-)。這些A^^4在下iMt-78'C和^物料的沸點之間的溫度下發(fā)生,其中所^I的溶劑是7J0M子或非質(zhì)子溶劑。堿的摩爾用量不少于相應于在自縮合i^呈中所^^l的斷爾量的值這些m自堿金屬或^i金屬氬氧^^、堿金屬^Ui金屬醇鹽、金屬氬化物、堿金^^化物、六甲基disilazide的鈉或鉀、四甲絲、胍、脂肪族和脂環(huán)鄉(xiāng)、^iJ^鈉、^J^鋰、)^金屬、^J^i金屬、芳絲金屬、芳JJ5^i金屬、^J^式試劑、芳絲式試劑;所得到的產(chǎn)品,(Ia)和(Ib),然后通it^f^I物^fe^離。用于前述自縮合A^的5,6-二氫-2H-1,l-二氧化-l,4-漆喚類型的雜環(huán)底物可以各自^k^+M^fe教導被合成,M^在雜環(huán)v^成中已知的環(huán)vf^jL的合理的等^f^h^(equivalents)來合成,如闡#^例如"HandbookofHeterocyclicChemistry"(作者A.R.Katritzky-1985-出版商PergamonPress),"ContemporaryHeterocyclicChemistry"(作者G.R.Newkome和W.W.Paudler-1982-出版商JohnWiley&Sons),"TheChemistryofHeterocycles"(作者T.Eicher和S.Ha卯t咖nn-第二版一出版商JohnWiley&Sons)和"ChimicaEterociclica"(作春G.A.Pagani和A.Abbotto-1995-出版商Piccin)。所述雜環(huán)底物中的亞^,可以通^目應的石;M匕物來制備。5,6-二氫一2H-1,l-二氧化-1,4-漆喚基-3—^^也可以^目應的W(^到。將石jltM^化成iiii^^砜的已知方法包^^JD有才;ut^或iilL化氫、過^l^鉀、高1_鉀、二甲J-^f氧乙烷、高^lk、氯、次氯酸鈉、次氯酸叔丁酯、溴、碘、過硼酸鈉和N-芳^i^^ltJl丙咬(sulphonyloxaziridine)。M(Ia)4^^出發(fā)合M中X是一S0-或-S0廠的(Ib)^^的第三種方法,包^L^f^I前述試劑,所述前述試劑用于將^miL化成ilL^^^;并且,勒以于已經(jīng)i)Ut的,其中X是-SO廣的砜(Ib)可以AM目應的其中X是-SO"的亞砜(Ib),通過使用選自包括已經(jīng)狄的用于將石jlt^轉(zhuǎn)化為亞^^砜的氧化劑的文獻中M的試劑來得到。如已經(jīng)iM的,即物種(Ia)的烷基化可以擴展至式(Ib)所泉氛的所有^^物,且其顯示出和已經(jīng)描iiit的,R-Y或R"OH相比勒以的反應性。M,用式(Ia)或(Ib)描述的物種的鍵基化(iMl物種R-Y或采用旨R-0H)也可以當在^環(huán)境中一旦生成^^物(Ia)或(Ib)時不必分離它們iikiii行,^HM任一由前述描述的那些中可用于合成所述^^物的合成策略。例如,包括于(I)中的其中x是-s-的一些產(chǎn)品被合成,作為中間體(Ia)的^J^^f生物,其中R選自包括甲基(Ii),乙基(11),丙基(Im),異丙基(In),~CH2"CH=C(CH3)2異/^i烯基(Io),~CH2-Ph千基(Ip),-CH2"CH2-Ph苯乙基(Iq),"CH2~CH=C(CH3)~CH2~CH2"CH=C(CH3)~€H「^^h^(Ir)—Ph-Ph^^基(Is)的基團這些產(chǎn)品已經(jīng)顯示出lW耐受p-內(nèi)酰胺抗菌素的病原體,樹具有多藥耐藥性特點的那些,或者^#母菌的抗菌活性。"^了物質(zhì)(Ii),(11),(InO,(In),(Io),(Ip),(Iq),(Ir)和(Is)對于11種臨^Ji獨立的革蘭氏陰性和陽性菌林(大多l(xiāng)bl多抗菌耐藥性(MDR))中的4^t物活性,和對于兩種做酵^t的酵母的^t^物活性。^^標^:方法(瓊月旨點方法^J:擴散W-點量10pl,細菌內(nèi)接種108CFU/ml和DMS0陰'雖制)使用的(Io)和(Ir)的減是1OOmM。通淑'量表達為毫米的微生物生長抑制暈環(huán)的直徑4^J量繊生物活性,報道^4^次實驗點的平均值。和已知^^物(Ia)》嫩的^r^物(Io)和(Ir)的結(jié)果列于以下表A<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>^^J物質(zhì)的標量進^r查,表明抗菌活性范圍直^物質(zhì)的4量成正比。特別的,襯(Ir)it4JSL出最寬鐠的絲的活性,X^m出對革蘭氏陽性菌的最強的活性(葡萄球菌和腸球菌)。物質(zhì)(Io)和(Ir)對耐甲氣西林^"色葡萄球菌菌林(MRSA)的最小抑制絲(MIC)船通錄肉湯中的#^#^法^,量應當注意到妙色葡萄球菌(MRSA)是--#在醫(yī)院中導致嚴重問題的主要的多藥耐藥性的細菌。測量的MIC分別對(Io)和(Ir)而言是6.25咖o1/1和1.56咖o1/1。^Jl些te^iiE^中,因而發(fā)S(L^質(zhì)(Ir)顯示出缺的寬鐠抗菌洽hi特點,甚J^對于多抗菌素耐受性細菌和一些酵母菌;而(Ir)顯示出對經(jīng)常導lUC^感染的葡萄球菌特別的絲,因jHl^的一種可能的用it^I于制備藥物組^^中,所iiia絲用于局部施用,例如洗劑、乳骨劑、油骨和軟貪。下面列出的實驗實施例不是用于限爭l^發(fā)明。實施例13,4,7,8,10,10a-六氫-2H,5H-敗咯[2,l-c:3,4-b']雙[l,4]漆"秦-5-酮,化合物(Ia)的制備將3.34g(20咖o1)3-溴丙酮総于5ml水和將2.27g(20mmo1)半^!^鹽啦溶于由10ml6N氫氡^#17]<^#lml水所纟賦的溶夜中后再將其加入。30分鐘后,加入4ml6N鹽酸,并JLil^^HP至0匸至+5X:之間的溫度,經(jīng)過另一個30^t后注意到有淺黃色^紐成。it;慮W定并將其懸浮于120ml水中,所述懸浮液加熱至沸騰,并且攪拌30分鐘,之后體系被冷卻至+4TC并在室溫中放置12小時析出晶體。過濾J5ti定并用總量為10ml的水分兩部^^冼滌。產(chǎn)物最終在離糾下干燥,得到1.15g(Ia)。熔點s(308nm):60001/(mol.cm)FT-IR:3390cm—1,1730cnf1,1685cm—1,1640cnf1。糾片輛質(zhì)i瞽(GC):(m/z)228,213,200,191,181,167,154,140,126,112,99,90,80,71,54。實施例2>M^(Ii),(11),(InO,(In),(Io),(Ip),(Iq),(Ir),(Is)的制備。^^成前面所述的^^,開始時通it^加合適的M、千J^芳M將產(chǎn)品(Ia)溶于異丙醇,(Ia)的3-5摩爾當量的禾嫂。X^"^NfcM于+40C的溫度中并^^應4小時,或者iti于+30C的溫度中^^24小時。在結(jié)^^時,所選輛產(chǎn)品(Ii),(II),(Im),(In),(Io),(Ip),(Iq),(Ir)或(Is)^HP^J定。頓^^定并用乙醇絲,然后^A干燥。所有通itii種方法得到的yt^產(chǎn)品絲出通過W目色鐠/質(zhì)鐠(GC/MS)測定的超過95%的M,;5M1合適的烷基化試劑從(Ia)開始的每種產(chǎn)品的產(chǎn)率列于下表表B<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>m^(Ir)的糾片輛質(zhì)i普(GC):(m/z)364,307,281,228,200,182,154,126,99,84,69,41。實施例34^^Klo)的制備。(Io)是式(I)中當X是-S-和R是"012~01=0(CHs)2的4^^。將119mg(0.5咖ol)的(Ia)溶于1.25ml的1.5/1(v/v)的異丙醇/2-曱|^乙醇的混#中,然后加入0.180ml的二曱1#丙基溴(1.5咖ol)。在室溫下^1^銜良48小時直到注意到形,色沉淀,然后#沉淀,用少量乙醇洗J^后^^干氣得到140mg的^tt^Kl。)。4"b^(Io)的糾片輛質(zhì)鐠(GO:0n/z)296,281,253,241,228,213,200,182,167,154,140,126,112,99,85,69,53,41。權利要求1.具有藥理活性,特別是抗感染、抗菌和/或抗霉菌活性的式(I)化合物,其中X選自由-S-,-SO-,-SO2-,-O-組成的組且R是選自由C1-C5烷基、C3-C5烯基、非取代的C3-C7環(huán)烯基、4-苯基芐基、組成的組中的基團,其中R6,R7,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15,R16,R17獨立地選自由-F,-H,-CH2F,-CHF2,-CF3,-CH3,C2-C5烷基,C2-C5烯基,C2-C5氟代烷基,C2-C5氟代烯基組成的組,R18和R19獨立地選自由-H,-F,-Cl,-OH,-OCH3,-CF3組成的組,n是等于1或2的整數(shù),而k是除零外的整數(shù)。2.制4^^權矛J^求1的化合物的方法,其中使式(Ia)的化#<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(Ia)Yvv(Ib)HO,其中X選自由-S(K,"S0廠^M)-組成的組,與R-Y類型的娛基4Wt反應,其中R-是具有與^U'J要求1中式(I)所示的相同的4^義的基團而-Y是離核體。3.制^M^5^,J^求1的化合物的方法,其中使4^^(Ia),S、或化合物(Ib)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>,其中X基團選自由-S0","S02-^H)-M^的組,與SWtR-OH^I,其中R-是具有與權利要求l中式(I)所示的相同的含義的基團。4.制備式(Ia)或式(Ib)化#的方法,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中X是-O",通過使式(II)的丙酮酸^t生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中取^J^-Y,是離核體,與半^L^^得到式(Ia)化合物,或與2-M乙醇v^I得到式(Ib)化合物,或與半皿的堿金屬i^i金^WJL^得到式(Ia)化合物,或與2-M乙醇的堿金屬iU^L金屬醇ik^得到式(Ib)^^。5.制4"式(Ia)或式(Ib)化合物的方法,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中X選自由-S0",~802-^"0-組成的組,通過使5,6-二氫-2H-l,4-錄基-3-魏自縮合來得到式(la)>rt^,通過使5,6-二氬-2H-l,4-嚙溱基-3-微自縮合來得到其中X是夸的式(IbH化物,通過使5,6-二氬-2H-l-氧化-1,4-逸嗪基-3-m自縮合來得到其中X是-SO"的式(Ib)^^,或者通iif吏5,6-二氬-2H-l,l-二氧化-l,4-瘞溱基-3-自縮合來得到其中X是-S0廠的式(Ib)^^。6.制備式(Ib)化合物的方法,(Ib)HO其中X選自由-S0"和"502-組成的組,包括氧化式(Ia)的4^^(Ia)(Ib)HO6.其中X選自由-S0"、302~^0-組成的組。7.<image>imageseeoriginaldocumentpage5</image>8.才^^U'j^求l的化^用于制備抗感染藥物的用途。9.擬'漆求8中所述的用途,其中所述的藥物財絲菌和酵母菌的活性。10.;M,溪求8中所述的用途,其中所述的藥物具有抗革蘭氏P月性和革蘭氏陽性細菌的洽性。全文摘要一類具有抗感染藥理活性的其結(jié)構(gòu)與1,5-二氫-2H-吡咯-2-酮相關的新雜環(huán)化合物的制備。文檔編號A61K31/542GK101497621SQ20091012672公開日2009年8月5日申請日期2009年1月23日優(yōu)先權日2008年1月28日發(fā)明者F·L·阿倫吉申請人:Cpc生物技術有限責任公司