專(zhuān)利名稱(chēng)：一種大粒徑藥物插層水滑石及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物插層水滑石技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種大粒徑藥物插層水滑石及 其制備方法。
背景技術(shù)：
水滑石(Hydrotalcite),又稱(chēng)雙羥基復(fù)合金屬氧化物(layered double hydroxide,簡(jiǎn)稱(chēng) LDH)，是一種層狀陰離子型粘土。由于其具有良好的生物相容性，層板元素的可調(diào)變 性和層間陰離子的可交換性等特點(diǎn)，因此可以通過(guò)不同的方法，將一些能夠以陰離子 形式存在的藥物分子插入層間。
當(dāng)LDH材料應(yīng)用于藥物傳輸體系時(shí)，其粒子尺寸的控制就成了一個(gè)非常重要的問(wèn) 題，較大的粒子尺寸能夠延長(zhǎng)藥物分子從層間釋放到釋放介質(zhì)中的時(shí)間，從而提高緩 控釋效果。在合成大粒徑LDH的方法中，目前采用較多是溶劑熱合成法，但基本都應(yīng) 用于無(wú)機(jī)陰離子(如CO,、 NCV等)插層LDH的合成，而將該方法應(yīng)用在有機(jī)陰離 子，特別是藥物分子插層LDH的合成還比較少。P. Gunawan和R. Xu在2008年Journal of Pharmaceutical Sciences第97巻4367~4378頁(yè)報(bào)道，通過(guò)溶劑熱法，在乙二醇/水混 合溶劑條件下制備出了布洛芬鎂鋁LDH，粒子尺寸達(dá)到450nm;同年，P. Gunawan和 R. Xu還在Journal of Materials Chemistry第18巻2112-2120頁(yè)報(bào)道，在乙二醇/甲醇的 混和有機(jī)溶劑中，制備出了十二垸基磺酸插層鎂鋁LDH，然后再將藥物布洛芬、萘普 生以及4-聯(lián)苯乙酸通過(guò)離子交換進(jìn)入LDH層間，產(chǎn)物的粒子尺寸接近lpm。以上報(bào)道 中，反應(yīng)體系的溶劑均采用有機(jī)溶劑或者有機(jī)溶劑/水的混和溶劑，而在制備方法上有 的還采用了間接的離子交換法，但是目前尚未見(jiàn)到以更為綠色環(huán)保的純水作為單一溶 劑，通過(guò)一步法制備大粒徑藥物插層水滑石的相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種大粒徑藥物插層水滑石及其制備方法，即以藥物布洛 芬為插層客體，以水熱合成法將布洛芬一步組裝到LDH層間，通過(guò)改變晶化時(shí)間與晶 化溫度調(diào)變LDH的粒子尺寸，制備出粒徑較大的藥物布洛芬插層水滑石(簡(jiǎn)寫(xiě)為 IBU-LDH)。
本發(fā)明的大粒徑藥物插層水滑石IBU-LDH的化學(xué)式為
(M2+)卜x (M3+) x(OH)2 (IBIT) a(Bn-)b*mH20 其中二價(jià)金屬離子M^可以是Mg2、 Zn2+、 Fe2+、 (^2+中的任何一種； 三價(jià)金屬離子M^可以是Ap+、 F^+中的任何一種； IBU'代表層間一價(jià)的布洛芬陰離子；
3B"-為荷電量為n的無(wú)機(jī)陰離子，IBU-LDH化學(xué)式中B"—可以不存在或?yàn)镃032—、
no3\ cr、 r、 oh-、 H2P(v中的i 3種；
0.2<x<0.33; a、 b分別為IBlT、 Bn—的數(shù)量，a + nxb=x; m為結(jié)晶水?dāng)?shù)量。 本發(fā)明的大粒徑藥物插層水滑石中，布洛芬的質(zhì)量百分含量為33%~47%，水的 質(zhì)量百分含量為9%~13%。
本發(fā)明大粒徑藥物插層水滑石的具體制備過(guò)程如下
步驟(1):將二價(jià)金屬離子M^的鹽和三價(jià)金屬離子Mh的鹽溶于脫二氧化碳去離
子水中配成混合鹽溶液，M^/M^的摩爾比為2~4， 二價(jià)金屬離子的摩爾濃度為 0.3~0.83M，三價(jià)金屬離子的摩爾濃度為0.15 0.2M，另取NaOH和IBU與脫二氧化碳 去離子水配成混合堿溶液，其中NaOH與IBU的摩爾比為5~6。
其中M2+可以是Mg2+、 Zn2+、 Fe2+、 。&2+中的任何一種；M"可以是Al3+、 Fe"中的
任何一種；可溶性m2+、 M3+金屬鹽的陰離子可以是co32—、 no3'、 cr、 r、 oir、 h2po4—
中的1 3種。
步驟(2):將混合鹽溶液置于帶攪拌的密閉反應(yīng)容器中，在0.5~1小時(shí)的時(shí)間里將 混合堿溶液逐滴加入混合鹽溶液中，調(diào)節(jié)體系pH為9~11后，全部轉(zhuǎn)入高壓反應(yīng)釜中。
步驟(3):將密閉的高壓反應(yīng)釜置于100 180'C的恒溫環(huán)境中，使高壓反應(yīng)釜中的 漿液在高溫高壓條件下晶化18~72小時(shí)。晶化結(jié)束后漿液離心，用脫二氧化碳去離子 水將漿液離心后得到的沉淀物洗滌至中性，再用無(wú)水乙醇洗滌一次后，在60 8(TC的 條件下真空干燥24~72小時(shí)，得IBU-LDH。
將得到的IBU-LDH進(jìn)行X射線粉末衍射(見(jiàn)附圖l)和IR表征(見(jiàn)附圖2)，結(jié) 果顯示IBU-LDH具有水滑石類(lèi)層狀材料的晶體結(jié)構(gòu)，且IBU已插入層間。附圖3a和 b分別為實(shí)施例1與實(shí)施例2的透射電鏡圖，經(jīng)測(cè)算可知，二者的平均粒徑分別為350 nm禾口 460 nm。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是制備出了一種大粒徑的藥物布洛芬插層水滑石，平均粒徑分布在300 600nrn。 與小粒徑的藥物插層水滑石相比，由于其層間藥物分子在釋放過(guò)程中需通過(guò)更長(zhǎng)的擴(kuò) 散路徑，因而也需要更長(zhǎng)的時(shí)間才能釋放完全，所以該大粒徑的藥物插層水滑石，在 延緩藥物釋放速率方面具有更好的效果。首次通過(guò)水熱合成法一步制備出了藥物插層水滑石，不但綠色環(huán)保，而且節(jié)約 能源。通過(guò)調(diào)變合成過(guò)程中的pH值、晶化時(shí)間與晶化溫度，可以有效控制水滑石粒 子尺寸的生長(zhǎng)，進(jìn)而達(dá)到控制藥物分子釋放速率的目的。


4圖1為實(shí)施例1組裝條件下IBU-LDH的x射線粉末衍射圖。
圖2為實(shí)施例1組裝條件下IBU-LDH的IR譜圖。
圖3為實(shí)施例1和實(shí)施例2樣品的透射電鏡圖。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1
1、 稱(chēng)取5.13g (0.02mol) Mg(N03)2.6H20和3.75g (O.Olmol) A1(N03)3'9H20溶解于 65mL脫氣去離子水中，配成混合鹽溶液；另稱(chēng)取3.2g (0.08mol) NaOH與3.09g
(0.015mol)布洛芬溶解于lOOmL脫氣去離子水中，配成混合堿溶液。
2、 控制滴加速度，在0.5小時(shí)內(nèi)將混合堿溶液逐滴滴加入混合鹽溶液中，至體系 pH=10.5。
3、 開(kāi)大N2至60ml/min鼓泡半小時(shí)。將懸濁液轉(zhuǎn)移至高壓反應(yīng)釜中封閉，在15(TC下 反應(yīng)18小時(shí)。
4、 晶化結(jié)束后，將樣品抽濾、洗滌，在6(TC的真空干燥箱內(nèi)干燥24小時(shí)，得樣品布
洛芬鎂鋁插層水滑石。
經(jīng)測(cè)算，平均粒徑約為350nm，釋放半衰期30分鐘。布洛芬百分含量44.02%， 水的百分含量10.21%。 實(shí)施例2
1、 稱(chēng)取5.13g (0.02mol) Mg(N03)2'6H20和3.75g (O.Olmol) A1(N03)3'9H20溶解于 65mL脫氣去離子水中，配成混合鹽溶液；另稱(chēng)取3.2g (0.08mol) NaOH與3.09g
(0.015mol)布洛芬溶解于lOOmL脫氣去離子水中，配成混合堿溶液。
2、 控制滴加速度，在0.5小時(shí)內(nèi)將混合堿溶液逐滴滴加入混合鹽溶液中，至體系 pH=10.5。
3、 開(kāi)大N2至60ml/min鼓泡半小時(shí)。將懸濁液轉(zhuǎn)移至高壓反應(yīng)釜中封閉，在150。C下 反應(yīng)36小時(shí)制得。
4、 晶化結(jié)束后，將樣品抽濾、洗滌，在60'C的真空干燥箱內(nèi)干燥24小時(shí)，得樣品布
洛芬鎂鋁插層水滑石。
經(jīng)測(cè)算，平均粒徑約為460nm，釋放半衰期48分鐘。布洛芬百分含量44.19%， 水的百分含量9.89%。 實(shí)施例3
1、 稱(chēng)取5.13g (0.02mol) Mg(N03)2'6H20和3.75g (O.Olmol) A1(N03)3'9H20溶解于 65mL脫氣去離子水中，配成混合鹽溶液；另稱(chēng)取3.2g (0.08mol) NaOH與3.09g
(0.015mol)布洛芬溶解于lOOmL脫氣去離子水中，配成混合堿溶液。
2、 控制滴加速度，在0.5小時(shí)內(nèi)將混合堿溶液逐滴滴加入混合鹽溶液中，至體系 pH=10.5。
53、 開(kāi)大N2至60ml/min鼓泡半小時(shí)。將懸濁液轉(zhuǎn)移至高壓反應(yīng)釜中封閉，在15(TC下 反應(yīng)72小時(shí)制得。
4、 晶化結(jié)束后，將樣品抽濾、洗滌，在6(TC的真空干燥箱內(nèi)干燥24小時(shí)，得樣品布 洛芬鎂鋁插層水滑石。
經(jīng)測(cè)算，平均粒徑約為530nm,釋放半衰期70分鐘。布洛芬百分含量46.52% ， 水的百分含量12.14%。 實(shí)施例4
1、 稱(chēng)取5.13g (0.02mol) Mg(N03)2.6H20和3.75g (O.Olmol) A1(N03)3'9H20溶解于 65mL脫氣去離子水中，配成混合鹽溶液；另稱(chēng)取3.2g (0.08mol) NaOH與3.09g
(0.015mol)布洛芬溶解于lOOmL脫氣去離子水中，配成混合堿溶液。
2、 控制滴加速度，在0.5小時(shí)內(nèi)將混合堿溶液逐滴滴加入混合鹽溶液中，至體系 pH=10.5。
3、 開(kāi)大N2至60ml/min鼓泡半小時(shí)。將懸濁液轉(zhuǎn)移至高壓反應(yīng)釜中封閉，在IOO'C下 反應(yīng)36小時(shí)制得。
4、 晶化結(jié)束后，將樣品抽濾、洗滌，在6(TC的真空干燥箱內(nèi)干燥24小時(shí)，得樣品布 洛芬鎂鋁插層水滑石。
經(jīng)測(cè)算，平均粒徑約為390nm，釋放半衰期38分鐘。布洛芬百分含量38.95%， 水的百分含量13.02%。 實(shí)施例5
1、 稱(chēng)取5.13g (0.02mol) Mg(N03)2.6H20和3.75g (O.OlmoI) AI(N03)3'9H20溶解于 65mL脫氣去離子水中，配成混合鹽溶液；另稱(chēng)取3.2g (0.08mol) NaOH與3.09g
(0.015mol)布洛芬溶解于lOOmL脫氣去離子水中，配成混合堿溶液。
2、 控制滴加速度，在0.5小時(shí)內(nèi)將混合堿溶液逐滴滴加入混合鹽溶液中，至體系 pH=10.5。
3、 開(kāi)大N2至60ml/min鼓泡半小時(shí)。將懸濁液轉(zhuǎn)移至高壓反應(yīng)釜中封閉，在180'C下 反應(yīng)36小時(shí)制得。
4、 晶化結(jié)束后，將樣品抽濾、洗滌，在6(TC的真空干燥箱內(nèi)干燥24小時(shí)，得樣品布 洛芬鎂鋁插層水滑石。
經(jīng)測(cè)算，平均粒徑約為4卯nm，釋放半衰期58分鐘。布洛芬百分含量40.63%， 水的百分含量9.46%。 實(shí)施例6
1、稱(chēng)取10.26g (0.04moD Mg(N03)2.6H20和3.75g (O.Olmol) A1(N03)3.9H20溶解于 65mL脫氣去離子水中，配成混合鹽溶液；另稱(chēng)取3.2g (0.08mol) NaOH與3.09g (0.015mol)布洛芬溶解于lOOmL脫氣去離子水中，配成混合堿溶液。2、 控制滴加速度，在1小時(shí)內(nèi)將混合堿溶液逐滴滴加入混合鹽溶液中，至體系pH=10.5。
3、 開(kāi)大N2至60ml/min鼓泡半小時(shí)。將懸濁液轉(zhuǎn)移至高壓反應(yīng)釜中封閉，在15(TC下 反應(yīng)36小時(shí)制得。
4、 晶化結(jié)束后，將樣品抽濾、洗滌，在6(TC的真空干燥箱內(nèi)干燥24小時(shí)，得樣品布 洛芬鎂鋁插層水滑石。
經(jīng)測(cè)算，平均粒徑約為400nm，釋放半衰期42分鐘。布洛芬百分含量33.24%， 水的百分含量12.56%。 實(shí)施例7
1、 稱(chēng)取5.95g (0.02mol) Zn(N03)2'6H20禾tl 3.75g (O.Olmol) A1(N03)3'9H20溶解于 65mL脫氣去離子水中，配成混合鹽溶液；另稱(chēng)取3.2g (0.08mol) NaOH與3.09g
(0.015mol)布洛芬溶解于lOOmL脫氣去離子水中，配成混合堿溶液。
2、 控制滴加速度，在1小時(shí)內(nèi)將混合堿溶液逐滴滴加入混合鹽溶液中，至體系pl^9。
3、 開(kāi)大N2至60ml/min鼓泡半小時(shí)。將懸濁液轉(zhuǎn)移至高壓反應(yīng)釜中封閉，在15(TC下 反應(yīng)36小時(shí)制得。
4、 晶化結(jié)束后，將樣品抽濾、洗滌，在6(TC的真空干燥箱內(nèi)干燥24小時(shí)，得樣品布 洛芬鋅鋁插層水滑石。
經(jīng)測(cè)算，平均粒徑約為450nm，釋放半衰期43分鐘。布洛芬百分含量36.58%，水的 百分含量11.65%。
權(quán)利要求
1. 一種大粒徑藥物插層水滑石，其特征在于，化學(xué)式為(M2+)1-x(M3+)x(OH)2(IBU-)a(Bn-)b·mH2O其中M2+為Mg2+、Zn2+、Fe2+、Ca2+中的任何一種；M3+為Al3+、Fe3+中的任何一種；IBU-代表層間一價(jià)的布洛芬陰離子；Bn-為荷電量為n的無(wú)機(jī)陰離子，IBU-LDH化學(xué)式中Bn-可以不存在或?yàn)镃O32-、NO3-、Cl-、I-、OH-、H2PO4-中的任何1～3種；0. 2<x<0.33；a、b分別為IBU-、Bn-的數(shù)量，a+n×b＝x；m為結(jié)晶水?dāng)?shù)量。所述的大粒徑藥物插層水滑石中，布洛芬的質(zhì)量百分含量為33％～47％，水的質(zhì)量百分含量為9％～13％。
2. —種制備權(quán)利要求1所述的大粒徑藥物插層水滑石的方法，其特征在于，步驟為步驟(l):將M^金屬鹽和MS+金屬鹽溶于脫二氧化碳去離子水中配成混合鹽溶液， M^/M^的摩爾比為2~4， 二價(jià)金屬離子的摩爾濃度為0.3-0.83M，三價(jià)金屬離子的摩爾 濃度為0.15~0.2M，另取NaOH和IBU與脫二氧化碳去離子水配成混合堿溶液，其中 NaOH與IBU的摩爾比為5~6;步驟(2):將混合鹽溶液置于帶攪拌的密閉反應(yīng)容器中，在0.5~1小時(shí)的時(shí)間里將 混合堿溶液逐滴加入混合鹽溶液中，直至體系pH調(diào)節(jié)至9 11后，全部轉(zhuǎn)入高壓反應(yīng) 釜中封閉；步驟G):將高壓反應(yīng)釜置于100 18(TC的環(huán)境中，使體系中的漿液在高溫高壓中 晶化反應(yīng)18~72小時(shí)；晶化結(jié)束后漿液離心，用脫二氧化碳去離子水將漿液離心后得 到的沉淀物洗滌至中性，再用無(wú)水乙醇洗滌一次后，在60 80'C的條件下真空干燥 24~72小時(shí)，得IBU-LDH。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述的M2^Mg2+、 Zn2+、 Fe2+、 Ca^中的任何一種；M^為A產(chǎn)、Fe"中的任何一種；可溶性M2+、 M^金屬鹽的陰離子 為N(V、 cr、 I'、 OH'、 H2P04- 、 0)32'中的任何1 3種。
全文摘要
一種大粒徑藥物插層水滑石及其制備方法，屬于藥物插層水滑石技術(shù)領(lǐng)域?；瘜W(xué)式為(M²⁺)_1-x(M³⁺)_x(OH)₂(IBU^-)_a(B^n-)_b·mH₂O，粒子的平均粒徑尺寸分布在300～600nm，體外釋放結(jié)果顯示，粒徑對(duì)釋放速率有較為顯著的影響。采用水熱合成法在高溫高壓的條件下通過(guò)一步反應(yīng)制備出了大粒徑的藥物布洛芬插層水滑石。優(yōu)點(diǎn)在于選擇水作為單一溶劑，更加綠色環(huán)保；采用一步反應(yīng)制備，節(jié)約能源；通過(guò)調(diào)變晶化時(shí)間與晶化溫度，可以控制水滑石粒子的生長(zhǎng)，制備出粒徑更大，分布更為均勻的產(chǎn)物，從而延長(zhǎng)藥物釋放時(shí)間，提高緩控釋效果。
文檔編號(hào)A61P29/00GK101507819SQ20091008093
公開(kāi)日2009年8月19日 申請(qǐng)日期2009年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月27日
發(fā)明者慧 張, 盤(pán)登科, 郭少環(huán), 偉 黃 申請(qǐng)人:北京化工大學(xué)