專利名稱：一種治療痛風高尿酸血癥的中藥復(fù)方制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥復(fù)方及其制劑，尤其是治療痛風高尿酸血癥的中藥復(fù)方制劑及其制備。
背景技術(shù)：
痛風(gout)是人體長期嘌呤代謝障礙、血尿酸水平增高引起組織損傷的一組疾 病。尿酸是人類嘌呤類物質(zhì)代謝的終產(chǎn)物，血尿酸增高是痛風發(fā)生的重要生化基礎(chǔ)，持續(xù)的 血尿酸水平升高，尿酸鹽析出結(jié)晶，可以在關(guān)節(jié)和其他結(jié)締組織中沉積從而引起痛風，因此 血尿酸增高是導致痛風的重要原因之一，為此治療血尿酸增高癥對于痛風病的防治具有重 要意義。已證明血尿酸水平與以后痛風發(fā)生機率和首次發(fā)作的年齡之間均有直接關(guān)系。過 去在歐美國家多見，在我國過去曾認為是罕見病種，但隨著人民生活水平的提高、飲食結(jié)構(gòu) 的改變等因素的影響，本病的發(fā)病率也逐年提高，成為中老年人的常見病，近年來還有趨于 年輕化的趨向。無論是在歐美國家還是在東方民族痛風的患病都有增高的趨勢。近年來的 統(tǒng)計結(jié)果表明，在所有年齡段痛風的患病率約為0. 84%。目前痛風尚無根治辦法，現(xiàn)行的治 療手段有1、消炎鎮(zhèn)痛及時控制痛風關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作；2、降低血尿酸水平以預(yù)防尿酸鹽沉 積，關(guān)節(jié)破壞及腎臟損害。西醫(yī)治療本病中在抗炎和降低尿酸方面雖有較好的效果，但尚不 能根治，特別是在降低血尿酸方面現(xiàn)有使用的化學藥物均存在嚴重的毒副作用(如胃腸道 功能紊亂，甚至肝損傷)。中醫(yī)藥對本病進行辨證治療已取得較好效果，主要針對痛風關(guān)節(jié) 炎的癥狀緩解，控制復(fù)發(fā)。但缺少對血尿酸水平控制的針對性治療和全面系統(tǒng)的臨床及試 驗研究，故開發(fā)一種針對痛風高尿酸血癥以降低血尿酸水平為目的，同時對痛風患者輕微 癥狀有所改善的中成藥，不僅具有廣闊的市場前景，而且有利于中醫(yī)藥參與痛風的防治工 作，促進中醫(yī)藥的創(chuàng)新與發(fā)展。中痛風利通膠囊主要用于痛風高尿酸血癥，中醫(yī)辨證為濕熱 痹阻證。癥見關(guān)節(jié)疼痛，拇跖指關(guān)節(jié)紅腫，發(fā)熱，瘙癢，或心煩喜飲，或腰脊酸痛，舌淡胖，苔 膩，脈弦細或細澀。痛風高尿酸血癥，實為濕熱痹阻，常為數(shù)月或數(shù)年。本方經(jīng)口服用藥，辨 證治療痛風，降低血尿酸，不僅應(yīng)用時間長，而且療效確切。經(jīng)過現(xiàn)代藥理研究證明，本方具 有明顯降低小鼠血尿酸的作用，同時本方處方小有利于工藝和質(zhì)量控制。本品在前期臨床 和藥理試驗中對痛風高尿酸血癥治療有效的基礎(chǔ)上，經(jīng)現(xiàn)代工藝制成膠囊劑，服用方便，作 用迅速，服用體積小，便于攜帶，提高了生物利用度，簡單方便，患者易于接受。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種治療痛風高尿酸血癥的中藥復(fù)方制劑，該制劑的活性成 份含量高，對痛風高尿酸血癥患者的血尿酸水平降低明顯，療效確切，同時還具有明顯的抗 炎鎮(zhèn)痛作用，治療的有效率高。本發(fā)明解決其技術(shù)問題采用的技術(shù)方案為一種治療痛風高尿酸血癥的中藥復(fù)方 制劑，其特點為秦皮3-24g、秦艽3-24g、土茯苓6-45g、威靈仙3_24g、縘薟草3_24g、蒼術(shù) 3-24g、老鶴草 3-24g。
本發(fā)明的中藥復(fù)方制劑，各原料的最佳配比是秦皮12g、秦艽12g、土茯苓30g、威 靈仙12g、縘薟草12g、蒼術(shù)12g、老鶴草15g。本發(fā)明的中藥復(fù)方制劑，它的劑型可以為藥劑學上的任何口服制劑。本發(fā)明的另一目的是提供一種治療痛風高尿酸血癥的中藥復(fù)方制備方法。 A、取原料粉碎，混合，加入原料10-40倍的水，煎煮1-4次，每次0. 5-1. 5小時，濾 過靜置備用；B、將A中的煎煮液通過原料重量0. 2-3倍的大孔吸附樹脂，先用水沖洗樹脂，代水 洗液中無糖份以后，再以40-95%的乙醇洗脫樹脂，收集乙醇洗脫液，濃縮，得濃縮液；C、將A中的煎煮液濃縮，濃縮至相對密度1.05-1. 4，加入乙醇沉淀，收集上清液， 濃縮，得濃縮液；D、將B或C中所得濃縮液收干，粉碎，得到固體粉末；Ejf D中所得的固體粉末添加輔助成分，即可得到藥劑學上任何口服固體制劑；F、將B或C中所得的濃縮液，加入輔助成份，即可得到藥劑學上任何口服液體制 劑。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其有益效果是本發(fā)明與現(xiàn)有的中藥制劑主要對痛風發(fā)作的癥狀進行控制相比明確的針對性，本 發(fā)明直接針對痛風高尿酸血癥，具有鮮明的治療針對性。本發(fā)明是在收集、綜合、研究名老 中醫(yī)驗方的基礎(chǔ)上，篩選出的現(xiàn)代中藥復(fù)方制劑，療效確切，對痛風高尿酸血癥的治療有效 率達92%，具有良好的前期臨床基礎(chǔ)，藥味較少，有助于質(zhì)量標準的制定與質(zhì)量控制，滿足 了現(xiàn)代中藥的“簡、便、效、廉”的特點。工藝先進，采用大孔樹脂的純化方法，充分富集藥物 的有效成分。
具體實施例方式實施例1取秦皮300g、秦艽900g，適當粉碎，混合，第一次加水15倍，煎煮1. 0小時，濾過； 第二次加水12倍，煎煮1. 0小時，濾過，靜置備用。煎煮液濃縮，濃縮至相對密度1. 15-1. 3，加入乙醇沉淀，收集上清液，濃縮，將濃縮 液，得濃縮液。將濃縮液干燥，粉碎的固體粉末120g。添加適量輔料，混合，壓片，得250片 片劑成品。實施例2取秦皮300g、土茯苓600g，適當粉碎，混合，第一次加水15倍，煎煮1. 0小時，濾 過；第二次加水12倍，煎煮1. 0小時，濾過，靜置備用。煎煮液濃縮，濃縮至相對密度1. 15-1. 35，加入乙醇沉淀，收集上清液，濃縮，將濃 縮液，得濃縮液。將濃縮液干燥，粉碎的固體粉末135g。添加適量輔料，混合，填充膠囊，得 300粒膠囊成品。實施例3取土茯苓900g、秦艽450g，適當粉碎，混合，第一次加水20倍，煎煮1. 0小時，濾 過；第二次加水15倍，煎煮1. 0小時，濾過，靜置備用。煎煮液濃縮，濃縮至相對密度1. 25-1. 35，加入乙醇沉淀，收集上清液，濃縮，將濃縮液，得濃縮液。將濃縮液干燥，粉碎的固體粉末120g。添加適量輔料，混合，填充膠囊，得300粒膠囊成品。實施例4取秦皮1200g、秦艽1200g、土茯苓3000g、威靈仙1200g、縘薟草1200g、蒼術(shù) 1200g、老鶴草1500g，適當粉碎，混合，第一次加水25倍，煎煮1. 5小時，濾過；第二次加水 15倍，煎煮1. 0小時，濾過，靜置備用。取D-101大孔吸附樹脂20kg裝柱，將上述水煎液上柱，先用水充分洗滌樹脂，再以 80%的乙醇洗脫樹脂，收集乙醇洗脫液，將洗脫液濃縮，干燥，粉碎的固體粉末550g。添加適 量輔料，混合，壓片，得1100片片劑成品。實施例5取秦皮2. 4kg、秦艽2. 4kg、土茯苓4. 5kg、威靈仙2. 4kg、縘薟草2. 4kg、蒼術(shù) 2. 4kg、老鶴草2. 4kg，適當粉碎，混合，第一次加水25倍，煎煮1. 5小時，濾過；第二次加水 15倍，煎煮1.0小時，濾過，靜置備用。取AB-8大孔吸附樹脂45kg裝柱，將上述水煎液上柱，先用水充分洗滌樹脂，再以 60%的乙醇洗脫樹脂，收集乙醇洗脫液，將洗脫液濃縮，干燥，粉碎的固體粉末1.8kg。添加 適量輔料，混合，壓片，得4000片片劑成品。實施例6取秦皮1. 2kg、秦艽1. 2kg、土茯苓3. 0kg，適當粉碎，混合，第一次加水60升，煎煮 1. 5小時，濾過；第二次加水60升，煎煮0. 5小時，濾過，靜置備用。將上述煎煮液濃縮至相對密度1.25，加入95%得乙醇醇沉，收集乙醇上清液，將 上清液濃縮至相對密度1.10，添加適量輔料，混合，制成口服液，得1000支口服液成品。實施例71、取配方量的原料粉碎，混合，加入原料10-40倍的水，煎煮1-4次，每次0. 5-1. 5 小時，收集煎煮液濾過靜置備用；2、將煎煮液通過原料重量0. 2-3倍的大孔吸附樹脂，先用水沖洗樹脂，待水洗液 中無糖份以后，再以40-95%的乙醇洗脫樹脂，收集乙醇洗脫液，濃縮，得濃縮液；3、將煎煮液濃縮，濃縮至相對密度1. 05-1. 4，加入乙醇沉淀，收集上清液，濃縮，得 濃縮液。4、將2或3中所得濃縮液收干，粉碎，得到固體粉末。5、將4中所得的固體粉末添加輔助成分，即可得到藥劑學上任何口服固體制劑。6、將2或3中所得的濃縮液，加入輔助成份，即可得到藥劑學上任何口服液體制 劑。實施例8本發(fā)明的療效實驗和前期臨床使用根據(jù)《中藥、天然藥物藥理研究技術(shù)指導原則》和《中藥注冊管理補充規(guī)定》的要 求通過以下動物試驗證明其效果。1、急性毒性試驗通過ICR小鼠經(jīng)口給予痛風利通膠囊，觀察其急性毒性反應(yīng)并計算LD50。在本實驗室條件下，小鼠一次灌胃給予痛風利通膠囊，其中毒癥狀主要表現(xiàn)為自 發(fā)活動減少，靜伏少動，隨著時間的延長，出現(xiàn)豎毛、紫紺、體涼、抽搐等表現(xiàn)，尤其是死亡動物，死亡時間大多集中在給藥后30min-180min之間。死亡動物解剖觀察，其主要臟器均顏 色鮮活，位置、大小無異常。給藥第7天及給藥第14天各組存活小鼠稱重，各組體重與空白 對照組比較無統(tǒng)計學差異。LD5tl = 478g生藥/kg，95%的可信區(qū)間為410. 6 574. 2g生藥 /kg。小鼠LD5tl與臨床人用量的倍數(shù)為564. 14倍。
2、長期毒性試驗痛風利通膠囊設(shè)高、中、低劑量組，分別相當于臨床劑量的60倍、30倍、15倍，各組 動物數(shù)分別為40只，雌雄各半，連續(xù)180天灌胃大鼠，停藥觀察30天。試驗過程中觀察動 物的一般狀況，測定體重、攝食量，于給藥90天、180天和停藥30天每組各解剖動物10、20、 10只，進行血液學、血液生化學檢測，臟器系數(shù)測定并進行組織病理學檢查，結(jié)果表明長期 動物體重和攝食量未見明顯異常，血液指標、血液生化指標、主要臟器系數(shù)及臟器病理切片 未見異常，證明本品經(jīng)過大鼠長期毒性試驗，未見明顯的毒性。3、主要藥效學證明對其主要藥效學進行研究，結(jié)果顯示(1)痛風利通膠囊高、中、低三種劑量，能明顯降低腹腔注射氧嗪酸鉀或次黃嘌呤 所致的小鼠高血尿酸，有統(tǒng)計學差異(P <0.01或P <0.05)；鵪鶉連續(xù)14天灌服痛風利 通膠囊高、中、低三種劑量，能明顯降低連續(xù)灌飼15g/kg的酵母所致的高血尿酸，有統(tǒng)計學 差異(P <0.01)；大鼠連續(xù)14天灌服痛風利通膠囊高、中、低三種劑量，能明顯降低灌胃腺 嘌呤(100mg/kg)加乙胺丁醇(250mg/kg)所致的大鼠高血尿酸，高、中劑量組有統(tǒng)計學差 異(P < 0. 05和P < 0. 01)；在次黃嘌呤致小鼠高尿酸血癥模型的試驗結(jié)果顯示痛風利通 膠囊高劑量對黃嘌呤氧化酶XOD有抑制作用，在腺嘌呤加乙胺丁醇致大鼠高尿酸血癥模型 的試驗結(jié)果顯示痛風利通膠囊高、中、低三種劑量均能明顯增加動物尿液中尿酸的排出量 (P < 0. 05)；此外，在大鼠高尿酸血癥合并腎損害模型試驗中，連續(xù)14天給予痛風利通膠囊 高、中、低三種劑量進行治療，受試藥物各組腎系數(shù)、血清肌酐和尿素氮含量均明顯低于模 型對照組，有統(tǒng)計學差異(P < 0. 05或P < 0. 01)，組織病理學鏡檢顯示高、中劑量組病理損 害較模型對照組有所減輕。4、前期臨床試驗用本方治療痛風病人130余人次，集中觀察33例，其中男性29例，女性4例；最大 年齡男64歲，女性58歲，最小年齡23歲，平均年齡43歲。治療前突出癥狀為足拇指關(guān)節(jié) 紅腫熱痛，血清尿酸(按酶比色法測定)男平均535 μ mol/L,最高為634 μ mol/L ；女性平均 為470ymol/L，最高為496ymol/L。以本方治療兩周為一個療程。治療后男性血尿酸水平 下降至375 μ mol/L ；女性下降至336 μ mol/L。足拇指關(guān)節(jié)紅腫癥狀消失，皮色正常，全身未 見毒副反應(yīng)。
權(quán)利要求
一種治療痛風高尿酸血癥的中藥復(fù)方制劑，含有以下藥物組分中的兩種或兩種以上秦皮、秦艽、土茯苓。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥復(fù)方制劑，其特征在于藥物組分的重量配比為秦皮 3-24g、秦艽 3-24g、土茯苓 6-45g。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的中藥復(fù)方制劑，其特征在于藥物組分的重量配比為秦皮 12g、秦艽 12g、土茯苓 30g。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥復(fù)方制劑，其特征在于它還可以包含以下藥物組分威 靈仙、蒼術(shù)、縘薟草、老鶴草。
5.根據(jù)權(quán)利要求4中所述的中藥復(fù)方制劑，其特征在于藥物組分的重量配比為威靈 仙3-24g、蒼術(shù)3-24g、縘薟草3-24g、老鶴草3_24g。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中的任一權(quán)利所述的中藥復(fù)方制劑，其特征在于可制成口服制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中的任一權(quán)利所述的中藥復(fù)方制劑的制備方法，其方法步驟如下A、取原料粉碎，混合，加入原料10-40倍的水，煎煮1-4次，每次0.5-1. 5小時，濾過靜置備用；B、將A中的煎煮液通過原料重量0.2-3倍的大孔吸附樹脂，先用水沖洗樹脂，待水洗液 中無糖份以后，再以40-95%的乙醇洗脫樹脂，收集乙醇洗脫液，濃縮，得濃縮液；C、將A中的煎煮液濃縮，濃縮至相對密度1.05-1. 4，加入乙醇沉淀，收集上清液，濃縮， 得濃縮液；D、將B或C中所得濃縮液收干，粉碎，得到固體粉末；Ejf D中所得的固體粉末添加輔助成分，即可得到藥劑學上任何口服固體制劑； F、將B或C中所得的濃縮液，加入輔助成份，即可得到藥劑學上任何口服液體制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5中的任一權(quán)利所述的中藥復(fù)方制劑，在制備預(yù)防或治療高尿酸血 癥或痛風藥物或保健品的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療痛風高尿酸血癥的中藥復(fù)方制劑及其制備方法。它主要是由以下重量配比的原料制成的中藥復(fù)方制劑含秦皮3-24g、秦艽3-24g、土茯苓6-45g兩種及以上、還可包含威靈仙3-24g、豯薟草3-24g、蒼術(shù)3-24g、老鶴草3-24g；其活性成分含量高，能有效降低痛風高尿酸血尿酸患者的血尿酸水平，療效確切，治療有效率高，達92％；通過大孔樹脂方法充分富集藥物的有效成分，制備工藝先進，質(zhì)量穩(wěn)定可靠，可制備成為多種口服制劑。
文檔編號A61P19/06GK101843814SQ200910058709
公開日2010年9月29日 申請日期2009年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月26日
發(fā)明者余定國, 侯亞會, 周力, 朱緒民, 李存勇, 蒲琴, 鄧蘭, 黃衡, 龍紹疆 申請人:四川滇虹醫(yī)藥開發(fā)有限公司;昆明滇虹藥業(yè)有限公司;云南滇虹藥業(yè)集團股份有限公司