專利名稱：硫酸軟骨素緩釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及硫酸軟骨素緩釋片及其制備方法，屬于藥物制劑技術(shù) 領(lǐng)域。
技術(shù)背景硫酸軟骨素(Chondroitin sulfate, CS)是從牛、豬和羊等動物軟 骨中提取出來的一種酸性粘多糖，臨床上主要作為骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎的防治藥物，同時硫酸軟骨素對冠心病、動脈粥樣硬化等心 血管疾病有一定的治療效果。藥理學(xué)研究表明，硫酸軟骨素具有明顯 的抗血管生成活性，能增強(qiáng)人體免疫力，還具有抗炎、抗病毒和抗腫 瘤等活性。 ，硫酸軟骨素是一類重要的生化藥物，因其特有的生物活性而廣泛 應(yīng)用于臨床。目前臨床上使用的硫酸軟骨素制劑有普通片、硬膠囊劑、 注射劑、外用軟膏及滴眼劑。目前市售的硫酸軟骨素口服制劑有普通 片和硬膠囊劑，普通的硫酸軟骨素口服制劑均存在口服吸收差、生物 利用度低的問題。硫酸軟骨素普通片的絕對生物利用度僅有大約5%，患者必須服用大量的硫酸軟骨素片，口服后大部分的硫酸軟骨素不能 被胃腸道吸收，，直接排入下腸道，在下腸道內(nèi)被細(xì)菌代謝分解，轉(zhuǎn)化 為細(xì)菌繁殖生長所需的能量源，故長期服用有可能造成腸道菌群的失 調(diào)。硫酸軟骨素作為一種生物大分子，在胃腸內(nèi)的吸收機(jī)制主要是胞吞作 用，普通的硫酸軟骨素片在胃腸道內(nèi)快速崩解突釋，硫酸軟骨素局部 濃度過高，有可能造成吸收位點(diǎn)的飽和，降低其胃腸道的吸收率。緩 釋制劑是指用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到長效作用的 制劑。緩釋片劑與普通片劑相比，具有給藥次數(shù)少、血藥濃度平穩(wěn)、 服用總劑量低等優(yōu)點(diǎn)。因此，硫酸軟骨素緩釋片的開發(fā)有望提高硫酸 軟骨素的口服生物利用度，減少毒副作用。 發(fā)明內(nèi)容基于以上所述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)和不足，本發(fā)明旨在提供一種能夠 確切提高硫酸軟骨素口服生物利用度，減少給藥次數(shù)，降低給藥劑量， 提高患者服藥順從性的硫酸軟骨素緩釋片劑及其制備方法。本發(fā)明所述的硫酸軟骨素緩釋片由硫酸軟骨素、緩釋骨架材料、 和潤滑劑組成。本發(fā)明的硫酸軟骨素緩釋片處方組成及其制備方法如下1、 處方組成(g/g):硫酸軟骨素 40~60%緩釋骨架材料 39 59% 潤滑劑 1%緩釋骨架材料包括親水型凝膠骨架材料、溶蝕型骨架材料和不 溶型骨架材料。2、 制備方法本發(fā)明硫酸軟骨素緩釋片的制備方法包括(1) 親水型緩釋骨架片的制備方法主輔料分別粉碎過80-100目篩，混合均勻后，加入適量的95% 乙醇為潤濕劑制軟材，軟材過20目篩制粒，50 6(TC真空干燥1 小時后，16目篩整粒，加入適量的潤滑劑，混合均勻后直接壓 片。(2) 溶蝕型緩釋骨架片的制備方法主輔料分別粉碎過80-100目篩，將其中的蠟質(zhì)材料加熱至熔化， 攪拌下加入硫酸軟骨素，混勻后固化，過20目篩制粒，16目篩 整粒，加入適量潤滑劑，混合均勻后直接壓片。(3) 不溶型緩釋骨架片的制備方法主輔料分別粉碎過80-100目篩，充分混合后，全粉末直接壓片。 本發(fā)明硫酸軟骨素緩釋片的輔料如下緩釋骨架材料可以是遇水膨脹形成凝膠層的纖維素衍生物類材 料，如羥丙基甲基纖維素、卡波姆、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧 甲基纖維素鈉、海藻酸鈉等，其中以羥丙基甲基纖維素K4M、羥丙 基甲基纖維素K15M、羥丙基甲基纖維素K100M和卡波姆971P為優(yōu) 先選擇；緩釋骨架材料可以是水不溶但可溶蝕的蠟質(zhì)材料，如巴西棕 櫚酸、硬脂醇、硬脂酸、氫化蓖麻油、聚乙二醇單硬脂酸酯、甘油三酯等，其中以硬脂醇為優(yōu)先考慮；緩釋骨架材料可以是不溶于水的材料，如聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、乙基纖 維素等，其中以乙基纖維素為優(yōu)先考慮。各種緩釋骨架材料亦可以混 合使用。 —潤滑劑包括硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、聚乙二醇類和十二烷 基硫酸鈉中的一種或幾種混合。本發(fā)明的硫酸軟骨素緩釋片，具有良好體外緩釋行為，能持續(xù)平 穩(wěn)地釋放出藥物，有利于硫酸軟骨素的口服吸收。


圖1為實(shí)施例1的硫酸軟骨素緩釋片體外釋放曲線圖2為實(shí)施例2的硫酸軟骨素緩釋片體外釋放曲線 圖3為實(shí)施例3的硫酸軟骨素緩釋片體外釋放曲線 圖4為實(shí)施例4的硫酸軟骨素緩釋片體外釋放曲線 圖5為實(shí)施例5的硫酸軟骨素緩釋片體外釋放曲線 圖6為實(shí)施例6的硫酸軟骨素緩釋片體外釋放曲線 具體實(shí)施實(shí)例以下實(shí)施例是對本發(fā)明的進(jìn)一步描述，但并不局限于下述的實(shí)施例。實(shí)施例1處方組成(g/g):硫酸軟骨素 50%卡波姆971P 49%硬脂酸鎂 1% 制備工藝主輔料分別粉碎過80-100目篩，混合均勻后，加入適量 的95%乙醇為潤濕劑制軟材，軟材過20目篩制粒，50 6(TC真空干燥l小時后，16目篩整粒，加入1%硬脂酸鎂，混合均勻后壓片，片重約0.45g，壓力控制在8-12Kg。 實(shí)施例2處方組成(g/g):硫酸軟骨素 50% 羥丙基甲基纖維素K4M 49% 硬脂酸鎂 1% 制備工藝主輔料分別粉碎過80-100目篩，混合均勻后，加入適量 的95%乙醇為潤濕劑制軟材，軟材過20目篩制粒，50 6(TC真空干燥 l小時后，16目篩整粒，加入1%硬脂酸鎂，混合均勻后壓片，片重 約0.45g，壓力控制在8-12Kg。 實(shí)施例3 處方組成(g/g):硫酸軟骨素 50% ' 羥丙基甲基纖維素K15M 49%硬脂酸鎂 1% 制備工藝主輔料分別粉碎過80-100目篩，混合均勻后，加入適量 的95%乙醇為潤濕劑制軟材，軟材過20目篩制粒，50 60。C真空干燥 l小時后，16目篩整粒，加入1%硬脂酸鎂，混合均勻后壓片，片重 約0.45g，壓力控制在8-12Kg。 實(shí)施例4 處方組成(g/g、硫酸軟骨素 50%羥丙基甲基纖維素K100M 49% 硬脂酸鎂 1% 制備工藝主輔料分別粉碎過80-100目篩，混合均勻后，加入適量 的95%乙醇為潤濕劑制軟材，軟材過20目篩制粒，50 6(TC真空干燥 l小時后，16目篩整粒，加入1%硬脂酸鎂，混合均勻后壓片，片重 約0.45g，壓力控制在8-12Kg。 實(shí)施例5 處方組成(g/g):硫酸軟骨素 50% 硬脂醇 49% ' 硬脂酸鎂 1%制備工藝主輔料分別粉碎過80-100目篩，將硬脂醇加熱至熔化，攪拌下加入硫酸軟骨素，混勻后冷卻固化，20目篩制粒，16目篩整粒，加入1%的硬脂酸鎂作為潤滑劑，混合均勻壓片，片重約0.45g，壓力控制在8-12Kg。實(shí)施例6處方組成(g/g):' 硫酸軟骨素 40%乙基纖維素 59% 硬脂酸鎂 1%制備工藝主輔料分別粉碎過80-100目篩，混合均勻后直接壓片，片重約0.45g，壓力控制在8-12Kg。取實(shí)施例1~6所述的硫酸軟骨素緩釋片進(jìn)行體外釋放度測定，釋放度測定方法如下參照中國藥典2005版二部附錄XD釋放度測定第一法，采用溶 出度測定(附錄XC)第一法的裝置，轉(zhuǎn)速為100rpm/min，溫度為37 ±0.5°C，以脫氣的新鮮蒸餾水為溶出介質(zhì)，依法操作。分別于l.O、 2.0、 4.0、 6.0、 8.0、 10.0小時取出5ml溶液(同時補(bǔ)充5ml溶出介質(zhì))， 立即用0.45um微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液，用高效液相色譜方法分析 硫酸軟骨素濃度。液相條件色譜柱C18反相液相柱；乙腈三氟乙酸水溶液(PH3.0) =3: 97;流速為0.6ml/min;進(jìn)樣量20ul;柱溫室溫； 紫外檢測波長為205nm。以硫酸軟骨素標(biāo)準(zhǔn)品為對照，外標(biāo)法定量。
權(quán)利要求
1、硫酸軟骨素緩釋片，其特征在于包含以下組分，該組分按重量百分比計硫酸軟骨素 40～60％緩釋骨架材料 39～59％潤滑劑 1％
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述硫酸軟骨素緩釋片，其中所述的緩釋骨架材 料包括親水型凝膠骨架材料、溶蝕型骨架材料和不溶型骨架材料。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l、 2所述的緩釋片，其中所述的親水型凝膠骨架材 料是羥丙基甲基纖維素和卡波姆，優(yōu)選羥丙基甲基纖維素K4M、羥 丙基甲基纖維孝K15M、羥丙基甲基纖維素K100M和卡波姆971P型。
4、 根據(jù)權(quán)利要求l、 2所述的緩釋片，其中所述的溶蝕型骨架材料是 巴西棕櫚酸、硬脂醇、硬脂酸、氫化蓖麻油、聚乙二醇單硬脂酸酯、 甘油三酯，優(yōu)選硬脂醇。
5、 根據(jù)權(quán)利要求l、 2所述的緩釋片，其中所述的不溶型骨架材料是 聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、乙基纖維素， 優(yōu)選乙基纖維素。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋片，其中所述的潤滑劑包括硬脂酸鎂、 微粉硅膠、滑石粉、聚乙二醇類和十二垸基硫酸鈉中的一種或幾種混合。
7、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的親水型緩釋骨架片的制備方法，其通過以 下步驟實(shí)現(xiàn)主輔料分別粉碎過80-100目篩，混合均勻后，加入適 量的95%乙醇為潤濕劑制軟材，軟材過20目篩制粒，50 6(TC真空干燥1小時后，16目篩整粒，加入適量的潤滑劑，混合均勻后直接壓 片。
8、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的溶蝕型緩釋骨架片的制備方法，其通過以 下步驟實(shí)現(xiàn)主輔料分別粉碎過80-100目篩，將其中的蠟質(zhì)材料加熱至熔化，攪拌下加入硫酸軟骨素，混勻后固化，過20目篩制粒， 16目篩整粒，加入適量潤滑劑，混合均勻后直接壓片。
9、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的不溶型緩釋骨架片的制備方法，其通過以 下步驟實(shí)現(xiàn)的主輔料分別粉碎過80-100目篩，充分混合后，全粉 末直接壓片。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物緩釋劑，具體地說，涉及一種硫酸軟骨素緩釋片及其制備方法。本發(fā)明的緩釋片，按重量百分比，含有40％～60％的硫酸軟骨素和39％～59％緩釋骨架材料。本發(fā)明的硫酸軟骨素緩釋片，具有良好的體外緩釋行為，能夠減少給藥次數(shù)，提高患者的服藥順從性。本發(fā)明的制備工藝簡單，成本低廉，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K9/20GK101612132SQ200910041250
公開日2009年12月30日 申請日期2009年7月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月17日
發(fā)明者于榮敏, 沈建如 申請人:于榮敏