專利名稱：：獸用復(fù)方恩諾沙星注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種獸用復(fù)方恩諾沙星注射液，特別是一種由恩諾沙星、磺胺甲噁唑、甲氧芐啶、氟尼新葡甲胺、泰樂菌素做成的復(fù)方制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：恩諾沙星(Enrofloxacin),是新一代喹諾酮類藥物的代表，被指定為動物專用藥，對多種細(xì)菌引起的各種感染有顯著療效，特別是對各種霉形體的殺傷力顯著高于喹諾酮類其它藥物和各種已使用多年的泰樂菌素、泰牧霉素等藥物，廣譜、高效、低毒、吸收良好、給藥方便。對大多數(shù)菌株的MIC均低于lpg/ml，對敏感菌有明顯的抗菌后效應(yīng)(PAE)。適用于牛、豬、禽、犬、貓和水生動物的敏感細(xì)菌及支原體所致的消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)及皮膚軟組織的各種感染性疾病，主要用于支原體病、巴氏桿菌病、嗜血桿菌、大腸桿菌病、沙門氏菌、鏈球菌病等。特別是在治療嗜血桿菌引起的豬、禽疾病方面具有起效快，療效高的特點(diǎn)?；前芳讎f唑是廣譜抑菌劑，對多數(shù)革蘭氏陽性菌和部分革蘭氏陰性菌都有效，在血中的濃度維持時(shí)間較長，用于治療各種動物敏感菌所致的全身感染，是治療嗜血桿菌引起的肺炎、支氣管炎的首選藥物。增效因子選用甲氧芐啶(Trimethoprim,TMP)，能大大增強(qiáng)多種抗生素和磺胺類、喹諾酮類藥物的抗菌活性，抗菌譜廣，對多種革蘭氏陽性菌和陰性菌均有抗菌作用，其作用機(jī)理是抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原成四氫葉酸，因而阻斷敏感葉酸代謝和利用，從而防礙菌體核酸合成。TMP主要從尿中排出，24小時(shí)內(nèi)排出總量的4060%，也可從糞、乳汁、膽汁排泄。氟尼辛葡甲胺是一種強(qiáng)效環(huán)氧化酶抑制劑，具有鎮(zhèn)痛、解熱、抗炎和抗風(fēng)濕作用。其鎮(zhèn)痛作用是通過抑制外周的前列腺素或其痛覺增敏物質(zhì)的合成或它們共同作用，從而阻斷痛覺沖動傳導(dǎo)所致；外周組織的抗炎作用可能是通過抑制環(huán)氧化酶、減少前列腺素前體物質(zhì)形成，以及抑制其他介質(zhì)引起局部炎癥反應(yīng)所致。不影響馬的胃腸道蠕動，并能改善敗血性休克動物的血液動力學(xué)。主用于家畜及小動物的發(fā)熱性、炎性疾患，肌肉痛和軟組織痛等。通過注射給藥可以有效控制牛呼吸道疾病和內(nèi)毒素血證所致的高熱；馬和犬的發(fā)熱；馬、牛、犬的內(nèi)毒素血癥所致的炎癥；馬屬動物的骨骼肌炎癥及疼痛。給藥后2小時(shí)起效，12-16小時(shí)達(dá)到最佳效果，作用可持續(xù)36小時(shí)。牛、豬、犬等動物血管外給藥也能迅速吸收。本品因血漿蛋白結(jié)合率高，與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，氟尼新可能置換與血漿蛋白結(jié)合的其他藥物或者自身被其他藥物所置換，以致被置換的藥物作用增強(qiáng)，從而起到增效作用。臨床主用于家畜及小動物的發(fā)熱性、炎性疾患，肌肉痛和軟組織痛，如犬的發(fā)熱、內(nèi)毒素炎癥及敗血癥。泰樂菌素屬大環(huán)內(nèi)酯類動物專用抗菌藥物，主要對多數(shù)格蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性球菌、厭氧菌級軍團(tuán)菌、支原體、衣原體有良好作用。屬生長期速效抑菌劑。在高濃度下，具有殺菌作用，在較高的pH(7.88.0)范圍內(nèi)，抗菌活性可明顯增強(qiáng)。是大環(huán)內(nèi)酯類中對支原體作用最強(qiáng)的藥物之一，主要用于防治豬、禽支原體病，如雞的慢性呼吸道病和傳染性竇腔炎3及豬的支原體肺炎和支原體關(guān)節(jié)炎等。注射劑系指藥物制成的供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳狀液或混懸液，以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃溶液。注射劑的特點(diǎn)，主要表現(xiàn)在給藥途徑不以過消化系統(tǒng)和防御組織(肝臟)而直接注入組織或血管中，因此藥效迅速，適用于急救。但也有些注射劑的療效長，以適應(yīng)醫(yī)療上的需要。注射劑的劑量準(zhǔn)確，作用可靠，不像內(nèi)服藥物那樣可能遭受消化液、食物等的影響，而使用的劑量不能完全發(fā)生療效。另外，又可使某些藥物發(fā)揮定位的作用。中國專利文獻(xiàn)CN101011402A(申請?zhí)?00710056728.6)公開了一種復(fù)方磺胺二甲嘧啶鈉注射液及其制備方法。該注射液由以下組分構(gòu)成磺胺二甲嘧啶鈉5-20份、磺胺甲惡唑鈉5-20份、恩諾沙星l-3份、TMP0,5-3份；是用下述方法制成先按重量稱取各個(gè)藥物組分；然后將所述磺胺二甲嘧啶鈉、磺胺甲惡唑鈉、恩諾沙星依次溶于水中，適當(dāng)加入助溶劑，攪拌至澄明；將所述TMP加入是以溶劑中攪拌溶解，合并上述溶液，混合均勻，用乙醇胺調(diào)節(jié)酸堿度；加入活性炭攪拌吸附15-20min，加注射用水至1000份，即得。但該組合物中沒有使用氟尼辛葡甲胺，主要適用于豬的感染性疾病，存在適用范圍小、抗菌性能差等缺點(diǎn)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種獸用復(fù)方恩諾沙星注射液及其制備方法。本發(fā)明將恩諾沙星、磺胺甲噁唑、TMP、氟尼辛葡甲胺、泰樂菌素配伍成復(fù)方制劑，用于治療畜禽細(xì)菌和支原體感染所致的呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及皮膚軟組織的各種感染性疾病，特別是對由嗜血桿菌引起的豬、禽的副嗜血桿菌病有特效。本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種獸用復(fù)方恩諾沙星注射液，原料組分如下恩諾沙星6-13g，磺胺甲噁唑6-12g，甲氧芐啶4-8g，氟尼辛葡甲胺0.3-0.5g，泰樂菌素5-10g，有機(jī)溶劑55-65g，注射用水3-5g;所述的有機(jī)溶劑為苯甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺和ct-吡咯烷酮，苯甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺和a-吡咯垸酮重量比為(l-2):(1-2):(1-2):(2-5)。前述獸用復(fù)方恩諾沙星注射液的制備方法，步驟如下1)將恩諾沙星溶解于苯甲醇中，得恩諾沙星溶液；2)將磺胺甲噁唑、甲氧芐啶、氟尼辛葡甲胺與N，N-二甲基甲酰胺、a-吡咯烷酮混合溶解，得磺胺甲噁唑、甲氧芐啶、氟尼辛葡甲胺混合溶液；3)將泰樂菌素溶解于乙醇中，得泰樂菌素溶液；4)將步驟1)制得的恩諾沙星溶液、步驟2)制得的磺胺甲噁唑、甲氧芐啶、氟尼辛葡甲胺混合溶液、步驟3)制得的泰樂菌素溶液混合，攪拌均勻，加入注射用水，調(diào)pH值為9.4-10.0(優(yōu)選使用氫氧化鈉溶液調(diào)pH)，用0.22—0.45um的有機(jī)濾膜過濾，得濾液；將步驟4)制得的濾液在121'C、0.15MPa滅菌15—20分鐘，即得獸用復(fù)方恩諾沙星注射液。前述的制備方法，步驟1)中所述苯甲醇、步驟3)中所述乙醇、步驟2)中所述N，N-二甲基甲酰胺和a-吡咯烷酮的重量比為(l-2):(1-2):(1-2):(2-5)。前述的制備方法，在優(yōu)選的方案中，所述步驟4)中調(diào)pH為9.7-9.8。本發(fā)明pH值調(diào)節(jié)劑可按本領(lǐng)域現(xiàn)有技術(shù)，優(yōu)選氫氧化鈉溶液。以上各原料組分均為醫(yī)用市售產(chǎn)品。本發(fā)明的技術(shù)效果如下1、恩諾沙星為動物專用藥，它不僅具有廣譜、高效、低毒、吸收良好、給藥方便的特點(diǎn)，而且對多種細(xì)菌引起的各種感染有顯著療效。適用于牛、豬、禽、犬、貓和水生動物的敏感細(xì)菌及支原體所致的消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)及皮膚軟組織的各種感染性疾病，主要用于支原體病、巴氏桿菌病、嗜血桿菌、大腸桿菌病、沙門氏菌、鏈球菌病等。特別是治療嗜血桿菌引起的豬、禽的嗜血桿菌病起效快，療效高?；前芳讎f唑是一種廣譜抑菌劑，對多數(shù)革蘭氏陽性菌和部分革蘭氏陰性菌都有效，在血中的濃度維持時(shí)間較長，用于治療各種動物敏感菌所致的全身感染，是治療嗜血桿菌引起的肺炎、支氣管炎的首選藥物。泰樂菌素是大環(huán)內(nèi)酯類中對支原體作用最強(qiáng)的藥物之一，主要用于防治豬、禽支原體病，如雞的慢性呼吸道病和傳染性竇腔炎及豬的支原體肺炎和支原體關(guān)節(jié)炎等。三者的有機(jī)結(jié)合即拓寬了抗菌譜，又增強(qiáng)了對嗜血桿菌的靶向作用，標(biāo)本兼治，一針見效。2、加入甲氧芐啶(TMP)，使恩諾沙星、磺胺甲噁唑抗菌作用增強(qiáng)了36倍。3、加入解熱鎮(zhèn)痛藥氟尼辛葡甲胺，即可解熱鎮(zhèn)痛又可起到抗炎和抗風(fēng)濕作用。4、本發(fā)明所述注射液pH值9.5-10.0，即能滿足機(jī)體的適應(yīng)性要求，加速機(jī)體組織對藥物的吸收，減少局部剌激，又可維持藥液的穩(wěn)定性，和最大抗菌活性，保證質(zhì)量，確保療效。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明的技術(shù)方案詳加說明，但保護(hù)范圍不限于此。實(shí)施例中各原料說明如下恩諾沙星，浙江國邦藥業(yè)有限公司售；泰樂菌素(Tyloshi)，寧夏多維泰瑞制藥有限公司售；磺胺甲噁唑，壽光富康制藥有限公司售；甲氧芐啶(Trimethoprim,TMP)，壽光市圣邦生物科技有限公司售；氟尼辛葡甲胺，重慶通量藥業(yè)有限公司售。獸用復(fù)方恩諾沙星注射液的試驗(yàn)方法該獸用復(fù)方恩諾沙星注射液的試驗(yàn)數(shù)據(jù)如下受治動物按體重每公斤，第一天注射一次獸用復(fù)方恩諾沙星注射液0.1ml/kg,第二天改用藥物飲水，繼續(xù)治療三天，藥物飲水配置是取獸用復(fù)方恩諾沙星注射液100ml，兌水100kg，按動物每kg體重0.1ml復(fù)方恩諾沙星注射液的用藥量每天供動物藥物飲水，然后按常規(guī)方法檢測。實(shí)施例1一種獸用復(fù)方恩諾沙星注射液，含有如下組分，均為重量份恩諾沙星10g,磺胺甲噁唑10g,甲氧芐啶5g，氟尼辛葡甲胺0.5g，泰樂菌素10g，苯甲醇10g,乙醇20g，N，N二甲基甲酰胺10g，a-吡咯烷酮20g，注射用水4.5g;該獸用復(fù)方恩諾沙星注射液采用如下步驟制備1)將恩諾沙星10g,與苯甲醇10g混合溶解，得到恩諾沙星溶液20g;2)將磺胺甲噁唑10g、甲氧芐啶5g，氟尼辛葡甲胺0.5g與N，N-二甲基甲酰胺10g、a-吡咯烷酮20g混合溶解，得到磺胺甲噁唑、甲氧芐啶、氟尼辛葡甲胺的混合溶液45.58;3)將乙醇20g溶解泰樂菌素10g，得泰樂菌素溶液30g;4)將步驟l)制得的恩諾沙星溶液20g與步驟2)制得的磺胺甲噁唑、甲氧芐啶、氟尼5辛葡甲胺的混合溶液45.58，步驟3)制得的泰樂菌素溶液30g混合，加入注射用水4.5g，攪拌均勻，用氫氧化鈉溶液調(diào)pH值為9.8，用0.45拜的有機(jī)濾膜過濾，得濾液；5)將步驟4)制得的濾液在12rC、0.15MPa滅菌20分鐘，測pH值為9.8，即得獸用復(fù)方恩諾沙星注射液。實(shí)施例2一種獸用復(fù)方恩諾沙星注射液，含有如下組分，均為重量份恩諾沙星6g，磺胺甲噁唑12g，甲氧芐啶4g，氟尼辛葡甲胺(Ug，泰樂菌素8g，苯甲醇15g,乙醇15g，N，N二甲基甲酰胺20g，a-吡咯垸酮15g，注射用水5g;制備步驟同實(shí)施例l,得獸用復(fù)方恩諾沙星注射液，pH為9.5。實(shí)施例3一種獸用復(fù)方恩諾沙星注射液，含有如下組分，均為重量份恩諾沙星13g,磺胺甲噁唑6g，甲氧芐啶8g，氟尼辛葡甲胺0.5g，泰樂菌素5g，苯甲醇20g，乙醇10g，N，N二甲基甲酰胺15g，a-吡咯烷酮20g，注射用水3g;制備步驟同實(shí)施例l，得獸用復(fù)方恩諾沙星注射液，pH為9.7。實(shí)施例4一種獸用復(fù)方恩諾沙星注射液，含有如下組分，均為重量份恩諾沙星6g，磺胺甲噁唑6g，甲氧芐啶4g，氟尼辛葡甲胺0.3g，泰樂菌素5g，苯甲醇15g,乙醇15g,N，N二甲基甲酰胺15g,a-吡咯垸酮30g，注射用水3g;制備步驟同實(shí)施例l，得獸用復(fù)方恩諾沙星注射液，pH為lO。實(shí)施例5一種獸用復(fù)方恩諾沙星注射液，含有如下組分，均為重量份恩諾沙星13g，磺胺甲噁唑12g,甲氧芐啶8g，氟尼辛葡甲胺0.5g，泰樂菌素10g，苯甲醇20g,乙醇10g，N，N二甲基甲酰胺15g，a-吡咯烷酮50g，注射用水5g;制備步驟同實(shí)施例l，得獸用復(fù)方恩諾沙星注射液，pH為9.4。實(shí)驗(yàn)例l本實(shí)驗(yàn)隨機(jī)使用實(shí)施例1所得獸用復(fù)方恩諾沙星注射液的試驗(yàn)數(shù)據(jù)如下表1本發(fā)明臨床治療效果動物病名病例總數(shù)總治愈數(shù)平均治愈率％豬嗜血桿菌1972193398.02%鏈球菌1213117797.03%雞嗜血桿菌113001107598.01%大腸桿菌9916971898.00%表2本發(fā)明與恩諾沙星注射液臨床治療比較試驗(yàn)結(jié)果組別病名病例數(shù)治愈(自)數(shù)治愈(自)率％實(shí)施例1注射豬嗜血桿菌1546153199.030/0液治療組雞大腸桿菌127301260098.98%雞嗜血桿菌8676859099.01%恩諾沙星注豬嗜血桿菌1347119888.94%液治療組雞大腸桿菌9760842586.32%6對照組(不治療)雞嗜血桿菌豬嗜血桿菌雞大腸桿菌雞嗜血桿菌670036250024006020640070098.85%16.67%16.00%29.17%實(shí)驗(yàn)例2山東莘縣魏莊鄉(xiāng)王某喂養(yǎng)育肥豬200頭，發(fā)病3周余，表現(xiàn)為咳嗽、氣喘、采食量下降，皮膚發(fā)紺，肺門淋巴結(jié)腫脹出血，眼圈周圍發(fā)黑、發(fā)紫，胸膜炎，腹膜炎，關(guān)節(jié)炎，疑為嗜血桿菌與鏈球菌病混感。用本發(fā)明實(shí)施例2所得獸用復(fù)方恩諾沙星注射液注射治療，注射兩次后，(每lkg體重注射0.1ml),呼吸困難明顯減輕，采食量明顯恢復(fù)，第三天改用藥物飲水，(藥物飲水配置是取獸用復(fù)方恩諾沙星注射液100ml，兌水100kg，按動物每kg體重O.lml復(fù)方恩諾沙星注射液的用藥量每天供動物藥物飲水，)繼續(xù)治療，三天后，基本康復(fù)，治愈率達(dá)99.20%。通過以上實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明注射液在臨床治療中對畜、禽支原體病、巴氏桿菌病、嗜血桿菌、大腸桿菌病、沙門氏菌、鏈球菌病等有顯著療效，尤其對初、中期病例起效迅速；對畜禽其他細(xì)菌性病疾病也有很好的治愈效果。對比治療結(jié)果表明，本發(fā)明注射液治療對雞大腸桿菌病的治愈率為99.40%，高于對照組，優(yōu)于恩諾沙星注射液組。安全性試驗(yàn)結(jié)果注射后豬無異常死亡。觀察15天，給藥后的豬長勢良好，無任何疾病發(fā)生，對照組死亡三頭。安全試驗(yàn)證明，本發(fā)明未顯出毒副作用。產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)穩(wěn)定性試驗(yàn)方法實(shí)施例1-5中的復(fù)方恩諾沙星注射液按市售包裝置于恒溫箱(40±2。C，75±5%)條件下加速試驗(yàn)六個(gè)月，在生產(chǎn)時(shí)、存放一個(gè)月、存放二個(gè)月、存放三個(gè)月及存放六個(gè)月各取樣一次，對其性狀、pH值、含量進(jìn)行檢測。穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)品各類指標(biāo)，詳見下表。實(shí)施例l產(chǎn)品<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>從以上數(shù)據(jù)可以看出，在經(jīng)過6個(gè)月的產(chǎn)品加速試驗(yàn)后，產(chǎn)品顏色無明顯變化，均在規(guī)定范圍之內(nèi)，pH無明顯變化，在規(guī)定范圍之內(nèi)，產(chǎn)品含量的變化均在規(guī)定范圍之內(nèi)。結(jié)果表明，在40±2°(:,75±5%條件下，pH值在9.410.0之間時(shí)，性狀、pH值、含量均符合規(guī)定，說明本品在該試驗(yàn)條件下十分穩(wěn)定?？蓪⒂行诙閮赡?。權(quán)利要求1、一種獸用復(fù)方恩諾沙星注射液，其特征在于，原料組分如下恩諾沙星6-13g，磺胺甲噁唑6-12g，甲氧芐啶4-8g，氟尼辛葡甲胺0.3-0.5g，泰樂菌素5-10g，有機(jī)溶劑55-65g，注射用水3-5g；所述的有機(jī)溶劑為苯甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺和α-吡咯烷酮，苯甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺和α-吡咯烷酮重量比為(1-2)∶(1-2)∶(1-2)∶(2-5)。2、權(quán)利要求1所述的獸用復(fù)方恩諾沙星注射液的制備方法，步驟如下1)將恩諾沙星溶解于苯甲醇中，得恩諾沙星溶液；2)將磺胺甲噁唑、甲氧芐啶、氟尼辛葡甲胺與N，N-二甲基甲酰胺、a-吡咯烷酮混合溶解，得磺胺甲噁唑、甲氧芐啶、氟尼辛葡甲胺混合溶液；3)將泰樂菌素溶解于乙醇中，得泰樂菌素溶液；4)將步驟1)制得的恩諾沙星溶液、步驟2)制得的磺胺甲噁唑、甲氧芐啶、氟尼辛葡甲胺混合溶液、步驟3)制得的泰樂菌素溶液混合，攪拌均勻，加入注射用水，調(diào)pH值為9.4-10.0，用0.22—0.45um的有機(jī)濾膜過濾，得濾液；將步驟4)制得的濾液在121°C、0.15mpa滅菌15—20分鐘，即得獸用復(fù)方恩諾沙星注射液。3、如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟l)中所述苯甲醇、步驟3)中所述乙醇、步驟2)中所述N,N-二甲基甲酰胺和a-吡咯烷酮的重量比為(l-2):(l-2):(l-2):(2-5)。4、如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟4)中調(diào)pH值為9.7-9.8。全文摘要本發(fā)明涉及一種獸用復(fù)方恩諾沙星注射液及其制備方法。主要由恩諾沙星、磺胺甲噁唑、甲氧芐啶、氟尼辛葡甲胺、泰樂菌素，有機(jī)溶劑和注射用水組成。本發(fā)明作為一種獸用專用復(fù)方制劑，用于治療畜禽細(xì)菌和支原體感染所致的呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及皮膚軟組織的各種感染性疾病，特別是由嗜血桿菌引起的豬、禽的副嗜血桿菌病有特效。具有使用方便、療程短、耐藥性低等優(yōu)點(diǎn)。文檔編號A61K31/7048GK101658526SQ20091001858公開日2010年3月3日申請日期2009年9月24日優(yōu)先權(quán)日2009年9月24日發(fā)明者陳建波申請人:陳建波