專利名稱：：一種雷公藤內(nèi)酯醇透皮貼劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種透皮貼劑，具體涉及一種含活性成分雷公藤內(nèi)酯醇的透皮貼劑，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：雷公藤內(nèi)酯醇又稱雷公藤甲素，為一種白色晶體，不溶于水，溶于二甲基亞砜、丙酮、乙醇等有機溶劑，雷公藤內(nèi)酯醇是從雷公藤屬植物雷公藤中分離的二萜內(nèi)酯化合物，是雷公藤的主要有效成分之一，在體內(nèi)化學性質(zhì)穩(wěn)定，生理活性強，其相關(guān)效價比雷公藤總苷高100-200倍，研究表明，雷公藤內(nèi)酯醇具有抗腫瘤、抗炎、免疫抑制等作用，臨床上用于治療銀屑病、類風濕性關(guān)節(jié)炎及白血病等，取得了較好的療效。雷公藤內(nèi)酯長期服用，在臨床上可表現(xiàn)諸多不良反應，主要表現(xiàn)在消化系統(tǒng)、皮膚和粘膜、泌尿系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)等，其中消化不良反應發(fā)生率可高達34%，雷公藤內(nèi)酯醇制劑毒性實驗證明，小鼠靜脈注射的LD50=0.8mg/kg，腹腔注射的LD50=0.9mg/kg;亞急性毒性試驗表明，犬，20ug/kg，分別每日注射一次，連續(xù)7天，則出現(xiàn)心臟、造血系統(tǒng)及胃腸道的可逆性毒性反應。由于雷公藤內(nèi)酯的諸多毒副作用，因此在臨床上的應用受到了較大的限制。雷公藤內(nèi)酯醇由于其難溶性，制成透皮吸收制劑時，往往需要解決提高透皮吸收率的問題，以實現(xiàn)其理想的治療效果?，F(xiàn)有技術(shù)制劑中的雷公藤內(nèi)酯醇軟膏，旨在通過局部給藥而降低體內(nèi)毒副反應以達到更加直接的治療效果，但由于其成分難溶于水，分子量也相對較大，制劑中的藥物有效成分組織滲透性差，透皮吸收率低，從而影響治療效果，且在應用的過程中，局部刺激性發(fā)生率較高，可達32.34%(上海市雷公藤內(nèi)酯醇軟膏治療銀屑病協(xié)作組.雷公藤內(nèi)酯醇軟膏治療銀屑病.中華皮膚科雜志[J],1988，21(6):381-382)。且由于這種制劑還是一種外用擦劑，其應用受多種因素限制，比如用后最好不與衣物接觸、避免用藥部位接觸水、汗等，用時還存在諸多不便。中國專利CN100431547公開了一種關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療骨關(guān)節(jié)炎的雷公藤內(nèi)酯醇復方制劑，是將雷公藤內(nèi)酯醇與透明質(zhì)酸或殼聚糖制成一種關(guān)節(jié)腔內(nèi)的制劑。這種制劑雖然能直接到達病灶，但其使用時需要在醫(yī)護人員的幫助下注射，不便于患者自主隨時使用。且雷公疼內(nèi)酯注射也可一起一定的至炎反應，林建峰等(雷公藤內(nèi)酯醇的局部刺激作用，中國臨床藥理學與治療學，2000,5(2):131-133)研究表明，雷公藤內(nèi)酯醇大鼠足跖皮下注射可引起明顯的炎癥反應，表現(xiàn)為大鼠足跖的紅腫，還可引起疼痛反應，疼痛時間可維持10min。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明人為了解決上述問題，進行了廣泛的研究，發(fā)現(xiàn)，將雷公藤內(nèi)酯醇與聚乙烯吡咯烷酮和一定量的促滲吸收劑如薄荷腦或氮酮混合后，聯(lián)合加入到一種壓敏膠粘劑如丙烯酸壓敏膠或硅氧烷壓敏膠中，制成一種疏水型的透皮貼劑，其中雷公藤內(nèi)酯醇在貼劑中為一種穩(wěn)定的溶解狀態(tài)。本發(fā)明制得的透皮貼劑較現(xiàn)有技術(shù)中的雷同疼內(nèi)酯醇軟膏相比，可表現(xiàn)出更加良好的釋放性能和透皮吸收性能，并且具有持久的作用效果，貼于患處對皮膚的刺激性更小。本發(fā)明的目的在于提供一種透皮吸收率高、對皮膚局部刺激性小、貼敷方便的雷公藤內(nèi)酯醇透皮貼劑。本發(fā)明的雷公藤內(nèi)酯醇透皮貼劑，包括背襯層、含藥的膠粘骨架層和仿粘層，其中含藥的膠粘骨架層主要由重量百分比為0.1%~5%的活性成分雷公藤內(nèi)酯醇、50%-90%的壓敏膠、1%-10%的經(jīng)皮吸收促進劑組成、5%-30%的增粘劑及1%-10%的聚乙烯吡咯垸酮，其中所述的壓敏膠為丙烯酸壓敏膠或硅氧烷壓敏膠，所述的增粘劑為松香樹脂醇、多帖樹脂或石油樹脂，所述的經(jīng)皮吸收促進劑為薄荷腦、氮酮、乙醇、丙二醇中的任意一種或兩種。本發(fā)明中，增粘劑優(yōu)選為松香樹脂醇，特別優(yōu)選已除去低沸部分并進行了氫化作用的松香樹脂醇；透皮吸收促進劑優(yōu)選為薄荷腦或氮酮。本發(fā)明中，還可任意地含有抗氧劑、保濕劑、增塑劑和適量的填充劑。如上所述，本發(fā)明所提供的雷公藤內(nèi)酯醇透皮貼劑是一種疏水型的貼劑，基本上不含水。本發(fā)明的目的還在于提供一種制備本發(fā)明雷公藤內(nèi)酯醇的方法，包括取處方量的壓敏膠，以乙醇溶解，備用；另取處方量的聚乙烯吡咯垸酮、增粘劑、透皮吸收促進劑及藥物雷公藤內(nèi)酯，加入到上述壓敏乙醇液中，充分攪拌均勻，制成含藥凝膠液，超聲脫氣泡，然后按常規(guī)于涂布機上將其涂布于背襯層材料上，制備藥物儲庫層，在60-9(TC條件下干燥2-5小時，使其干燥后，再蓋上防粘層，最后沖切成貼劑。沖切的貼劑，可以根據(jù)需要調(diào)節(jié)尺寸大小。具體實施例下面通過實施例對本發(fā)明進行更詳細的描述，所列舉的實施例，不應理解為要將本發(fā)明限制于此。實施例1至3在每個實施例中，將處方量的壓敏膠(丙烯酸壓敏膠或硅氧烷壓敏膠)，加入到無水乙醇中，充分攪拌使溶解；另取處方量的藥物成分雷公藤內(nèi)酯醇，以無水乙醇溶解，將處方量的增粘劑、透皮吸收促進劑(氮酮或薄荷腦)，加入到上述含藥乙醇溶液中，攪拌使充分溶解，制成膠液，與上述壓敏膠乙醇液混合，攪拌均勻，并超聲30分脫氣泡，此時，膠漿液應清澈透明。然后將膠槳液于涂布機上將其涂布于背襯層材料上，制備藥物儲庫層，在6(^5'C條件下干燥2-3小時，使其干燥后，再蓋上防粘層，最后沖切成所需大小的貼片，即得雷公藤內(nèi)酯醇貼劑。表1實施例1-3處方(重量百分比％)實施例1實施例2實施例3<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>*為在最后干燥時除去的部分固定雷公藤內(nèi)酯醇含量為、丙烯酸壓敏膠為、松香樹脂醇為、聚乙烯吡咯烷酮的量，對于加入不同量(占總配方的重量百分含量)的促滲劑(氮酮0%、1%、3%、5%、7%),以確定加入促滲劑的最佳量。固定雷公藤內(nèi)酯醇含量為、丙烯酸壓敏膠為、松香樹脂醇為、促滲劑氮酮的量，對于加入不同量(占總配方的重量百分含量)的聚乙烯吡咯烷酮(0%、3%、5%、7%、10%、12%)，以確定加入促滲劑的最佳量。通過對其24小時內(nèi)經(jīng)皮透過的雷公藤內(nèi)酯百分含量進行測定，我們發(fā)現(xiàn)，當不聚乙烯吡咯院酮和促滲劑均不加入到透皮貼劑中時，制成的透皮貼劑中雷公藤內(nèi)酯醇24小時內(nèi)經(jīng)皮透過率低；當加入促滲劑時，其經(jīng)皮透過率增加，但當所加入的促滲劑高于5%后，24小時內(nèi)的經(jīng)皮透過率反倒降低，阻止了有效成分的進一步釋放。加入聚乙烯吡咯垸酮的透皮貼劑，可使雷公藤內(nèi)酯醇在貼劑中呈現(xiàn)出一種更為穩(wěn)定的溶解狀態(tài)，其加入量為藥物活性成分的1~5倍為宜。實施例4藥理毒理實施例以下從藥理毒理試驗來驗證本發(fā)明的安全性及有效性。為了評價其安全性，為該藥物的安全應用提供依據(jù)，我們對本發(fā)明提供的雷公藤內(nèi)酯醇透皮貼片進行了有關(guān)毒性研究。一急性經(jīng)皮毒性試驗選用健康成年Wistar大鼠10只，雌雄各半，體重220-250g采用一次限量法，試驗開始前24h，剪去動物軀干背部擬染毒區(qū)域的被毛，去毛是應非常小心，不能損傷皮膚以免影響皮膚的通透性，按100mg/kg劑量，剪取含藥量大于10mg/貼的雷公藤內(nèi)酯透皮貼劑，貼在動物背部脫毛區(qū)(范圍3-4cm2)，用兩層硫酸紙覆蓋，用無刺激性膠布封閉固定24h，24h后取出受試物，觀察動物中毒體征，觀察期7天，第7天稱重一次，試驗結(jié)束處死動物并觀察大體病理改變。結(jié)果表明，動物未出現(xiàn)中毒體征，觀察期動物無死亡，雷公藤內(nèi)酯醇透皮貼劑對大鼠皮膚急性毒性為實際無毒。二急性皮膚刺激性試驗選用健康大白兔8只，雌雄不拘，分為兩組，分別為本發(fā)明貼劑組和雷公藤內(nèi)酯醇軟膏組.(福建太平洋制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H35021241)，試驗前24小時將動物背部脊柱兩側(cè)毛剪掉，剪毛時不可損傷表皮，去毛范圍左右各約2cmX3cm。試驗時，取本發(fā)明雷公藤內(nèi)酯醇透皮貼劑和雷公藤內(nèi)酯醇軟膏，約0.05mg(以雷公藤內(nèi)酯醇的量計)貼在右側(cè)脫毛區(qū)，然后用二層紗布(2.5cmX2.5cm)和一層硫酸紙覆蓋，再用無刺激性膠布封閉、固定4h，左側(cè)脫毛區(qū)為對照，去除本發(fā)明雷公藤內(nèi)酯醇透皮貼劑后lh、24h、48h和72h觀察受試側(cè)皮膚反應。同樣，取雷公藤內(nèi)酯醇軟膏(每只兔涂抹用量為含雷公藤內(nèi)酯醇0.02mg)，觀察方法酮貼劑組。結(jié)果表明去除雷公藤內(nèi)酯醇透皮貼劑后，動物受試部位皮膚未出現(xiàn)紅斑、水腫，24h、48h、72h最高積分均值為0級，本發(fā)明雷公藤內(nèi)酯醇透皮貼劑對家兔急性皮膚刺激性為無刺激性；而雷公藤內(nèi)酯醇軟膏劑組可見，動物受試部位出現(xiàn)小部分紅斑，并伴有小范圍的水腫，最高積分均值為1級。從上結(jié)果可以看出本發(fā)明雷公藤內(nèi)酯醇透皮貼劑在皮膚刺激性方面，要小于現(xiàn)有雷公藤內(nèi)酯醇軟膏。三、經(jīng)皮滲透試驗用戊巴比妥麻醉無毛大鼠(體重200g)，除去腹毛后，切下腹部皮膚樣本，將每一種這樣的皮膚樣本置于一種Fmnz擴散池中(有效滲透面積2.83cm2，池容積16ml)，并將本發(fā)明雷公藤內(nèi)酯醇透皮貼劑(面積2.5cm2，依次為含雷公藤內(nèi)酯醇0.005mg、0.02mg、0.05mg，即實施例3、2、1的三種貼劑)貼在皮膚樣本上；另取雷公藤內(nèi)酯醇軟膏(福建太平洋制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H35021241)0.02mg(以有效成分雷公藤內(nèi)酯醇的量計)置于供給室內(nèi)，池內(nèi)裝接收液為50%的甲醇氯化鈉溶液，注意排空池內(nèi)氣泡，使皮膚與接收液的接觸間無氣泡。隨后，在37。C下恒溫加熱測定池的同時，通過一種電磁攪拌器攪拌此池中接受器的液體，以恒定的時間間隔(4、8、12、16、20、24h)，多次對接受器液體部分進行取樣(0.5ml，同時補充相應體積的新鮮液體)，并測定此液體部分雷公藤內(nèi)酯醇的含量。-結(jié)果見表2表2雷公藤內(nèi)酯醇貼劑各時間點的經(jīng)皮透過百分含量(％)不同時間累計透過量(h，ug"cm—0<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>從上表結(jié)果可以看出，在用量相同的情況下，雷公藤內(nèi)酯醇透皮貼劑在各不同時間點累計頭過量均明顯多余雷公藤內(nèi)酯醇軟膏，有效成分利用率高于軟膏制劑，貼劑的累計透過率隨貼劑中成分含量增多而增多。四、對佐劑性關(guān)節(jié)炎的治療作用動物SD大鼠，均為雄性，體重220-250g，購于沈陽藥科大學試驗動物中心。試劑卡介苗(中國生物制品鑒定中心)、羊毛脂(沈陽普瑞興精細化工有限公司)、液體石蠟(沈陽化工股份有限公司產(chǎn)品)。佐劑的制備將液體石蠟和羊毛脂按2:1的比例于70。C下供熱充分混勻，高壓滅菌，然后每ml加入卡介苗6mg充分研磨混合均勻，制成完全佐劑。關(guān)節(jié)炎模型的建立每只大鼠右后足跖皮下注射上述佐劑0.1ml，誘導關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，每隔一天觀察一次，直至關(guān)節(jié)炎完全形成，注射佐劑一側(cè)足跖從第一天起持續(xù)腫脹4天，而后開始消腫，于第8天起再次持續(xù)腫脹，第16天達到高峰，尾部、耳部繼發(fā)性反應于第12天起發(fā)生，主要表現(xiàn)為注射佐劑對側(cè)(左后肢)足跖腫脹，尾部、耳部及前肢關(guān)節(jié)也不同程度腫脹，按下列標準給各組大鼠左后肢病變程度評分0分無紅腫；1分小趾關(guān)節(jié)腫脹；2分趾關(guān)節(jié)和足跖腫脹；3分踝關(guān)節(jié)一下的足爪腫脹；4分包括踝關(guān)節(jié)在內(nèi)的全部足爪腫脹。分組及給藥注射佐劑后第19天，關(guān)節(jié)炎大鼠繼發(fā)性反應趨于穩(wěn)定，全身病變也較明顯。將上述大鼠隨機分為5組，每組10只，第一組為基質(zhì)對照組，貼敷不含藥物的貼劑，第二組為雷公藤內(nèi)酯醇軟膏劑組，摸敷軟膏，第3-5組為本發(fā)明貼劑組(實施例2的基質(zhì)，貼敷劑量為5、20、50ug/kg)，每天涂敷或更換貼劑一次，連續(xù)7天，于第7天測量左后足跖厚度，結(jié)果見表3.表3雷公藤內(nèi)酯透皮貼劑對佐劑性關(guān)節(jié)炎左后足腫脹的影響(；±"n=10)左后足跖厚度mm治療前治療后對照組軟膏劑組本發(fā)明低劑量組本發(fā)明中劑量組本發(fā)明高劑量組劑量(Ug/kg)2020501.83±0.751.78±0.631.92±0.701.85±0.661.97±0,671.97±0.651.05±0.47*1.21±0.52*0.62±0.27**#0.47±0.35**#與對照組相比:*P<0.05，**P<0.01;與軟膏劑組相比#P<0.05。上表結(jié)果表明，雷公藤內(nèi)酯醇軟膏劑和透皮貼劑對佐劑性關(guān)節(jié)炎左后足腫脹有明顯的改善作用，差異具有顯著性好(P<0.05)，其中本發(fā)明透皮貼劑中、高劑量組差異更為顯著(P<0.01);本發(fā)明中、高劑量組與軟膏劑組相比，其改善作用明顯強于軟膏劑組(P<0.05)。權(quán)利要求1、一種雷公藤內(nèi)酯醇透皮貼劑，所述的貼劑包括背襯層、含藥的膠粘骨架層和仿粘層，其特征是含藥的膠粘骨架層主要由重量百分比為0.1％～5％的活性成分雷公藤內(nèi)酯醇、50％-90％的壓敏膠、1％-10％的經(jīng)皮吸收促進劑組成、5％-30％的增粘劑及1％-10％的聚乙烯吡咯烷酮，其中所述的壓敏膠為丙烯酸壓敏膠或硅氧烷壓敏膠，所述的增粘劑為松香樹脂醇、多帖樹脂或石油樹脂，所述的經(jīng)皮吸收促進劑為薄荷腦、氮酮、乙醇、丙二醇中的任意一種或兩種。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的雷公藤內(nèi)酯醇貼劑，其特征在于所述的增粘劑為松香樹脂醇，所述的經(jīng)皮吸收促進劑為薄荷腦或氮酮。3、一種制備權(quán)利要求1或2所述雷公藤內(nèi)酯醇透皮貼劑的方法，包括取處方量的壓敏膠，以乙醇溶解，備用；另取處方量的聚乙烯吡咯烷酮、增粘齊U、透皮促進劑及藥物雷公藤內(nèi)酯，加入到上述壓敏乙醇液中，充分攪拌均勻，制成含藥凝膠液，超聲脫氣泡，然后按常規(guī)于涂布機上將其涂布于背襯層材料上，制備藥物儲庫層，在60-90。C條件下干燥2-5小時，使其干燥后，再蓋上防粘層，最后沖切成貼劑。全文摘要本發(fā)明涉及一種雷公藤內(nèi)酯醇透皮貼劑，由治療有效量的雷公藤內(nèi)酯醇、聚乙烯吡咯烷酮、一定量的壓敏膠、增粘劑、促滲劑制成，本發(fā)明雷公藤內(nèi)酯醇透皮貼劑透皮吸收率高、對皮膚局部刺激性小，是一種較為理想的雷公藤內(nèi)酯醇制劑。文檔編號A61K9/70GK101618030SQ20091001302公開日2010年1月6日申請日期2009年8月10日優(yōu)先權(quán)日2009年8月10日發(fā)明者屹關(guān),冬閆申請人:沈陽億靈醫(yī)藥科技有限公司;關(guān)屹