專利名稱：用于治療自身免疫性疾病的新型雷公藤內(nèi)酯衍生物的制作方法
背景技術(shù)：
自身免疫性疾病和炎性疾病影響超過5千萬的美國人。過去10-15年在分子免疫學和細胞免疫學領域中進行的基礎性研究的結(jié)果表明，診斷、治療和預防這些基于免疫學的疾病的方法已被永久改變。通過仔細分析免疫系統(tǒng)的每個組成部分，已經(jīng)或?qū)⒁U明那些對于免疫應答的引發(fā)和發(fā)展來說非常關鍵的細胞、受體和介體。在主要的組織相容性復合物中編碼的蛋白質(zhì)的晶體學分析、鑒別抗原特異性T細胞受體、以及進一步對復雜的細胞因子網(wǎng)絡的基礎性了解，都對免疫學中的革命產(chǎn)生了重大的影響。已證明許多免疫抑制劑可用于防止移植排斥反應，并治療諸如類風濕性關節(jié)炎、腎炎、眼色素層炎、甲狀腺炎、和胰島素依賴性糖尿病的早期、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬及炎性腸疾病等的自身免疫性疾病。
正常運行的免疫系統(tǒng)涉及以下精確的功能對滲透皮膚和粘膜表面的保護性身體屏蔽的異物(化學和細胞抗原)(移植組織和微生物如細菌、病毒、寄生蟲)或新產(chǎn)生的異物(惡性轉(zhuǎn)形)的識別和記憶、產(chǎn)生特異性應答、以及清除。免疫應答的工具由兩種主要的淋巴細胞組成，它們是與巨噬細胞合作的B-淋巴細胞(B細胞，主要用于產(chǎn)生攻擊侵入微生物的抗體)或T-淋巴細胞(T細胞，主要用于消除已感染或異常的靶細胞)。Roitt，J.Brostoff和D.Male在“免疫學”(第3版，Mosby，1993)(該文獻在此并入作為參考)中更為詳細地描述了免疫系統(tǒng)中主要過程的階式反應，并可總結(jié)如下。
抗原與巨噬細胞和B細胞上的表面抗體相互作用，由此引發(fā)應答。巨噬細胞吞噬并處理抗原。被激活的巨噬細胞分泌白介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF)，并在細胞表面上與主要的抗組織相容性抗原一起表現(xiàn)為經(jīng)處理的抗原。IL-1和TNF引發(fā)許多涉及炎癥的過程。同樣，IL-1誘發(fā)B細胞的增殖以及抗體的合成。但更重要的是，IL-1激活T細胞，其釋放一系列的淋巴因子，其中包括白介素-2(IL-2)，并激活T細胞和細胞毒性淋巴細胞的增殖作用。在自身免疫性疾病中，所述系統(tǒng)不能辨別“非自身”抗原和“自身”抗原，并將開始產(chǎn)生自身抗體或自身反應性T細胞，它們則攻擊身體的正常器官或組織。
在免疫應答的階式反應中的各環(huán)節(jié)都可被認為是藥理學干涉的潛在部位。例如，促疏水性疏水性皮質(zhì)類甾醇在免疫應答的第一階段起作用，與巨噬細胞相互作用，并抑制IL-1的合成和釋放。也可鑒別用于治療自身免疫性疾病的其他免疫抑制劑，例如用于類風濕性關節(jié)炎的硫唑嘌呤和氨甲蝶呤，用于免疫源之腎病癥的環(huán)磷酰胺，以及用于類風濕性關節(jié)炎、眼色素層炎、胰島素依賴性糖尿病的早期、牛皮癬、腎綜合癥及再生障礙性貧血的環(huán)孢菌素。
另外，已證實免疫抑制劑可用于預防和治療有可能在同種移植中發(fā)生的器官移植排斥反應。在同種移植中，一個人向遺傳上有差異的個體捐獻器官，而在異種移植中，是將一個種類的器官移植到另一個種類的個體中。在這些情況下，使用環(huán)孢菌素顯示出可改善接受器官的人的狀況。但是，現(xiàn)有的免疫抑制藥物的治療指數(shù)都較窄，沒有一種藥物是完全有效的，而且它們的使用都受限于嚴重的毒性。
現(xiàn)已確認，雷公藤(Tripterygium wilfordii Hook F)(其是衛(wèi)矛科(Celastraceae)中的一種草本植物，主要生長于中國南方)的各種提取物及所述提取物中的組分可用作免疫抑制劑。Zhang等人，Shanghai YikeDaxue Xuebao，13(4)，267(1986)已表征了T.Wilfordii，其包括至少6種不同的二萜醇，其中包括雷公藤羰內(nèi)酯、雷公藤內(nèi)酯、雷酚內(nèi)酯和雷酚酮內(nèi)酯。更具體而言，P.E.Lipsky等在WO 91/13627(1991.9.19公開)中披露了雷公藤的提取物或提取物成分可用于抑制自身免疫性疾病如類風濕性關節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡和牛皮癬。Yang等人，Int.J.Immunopharmac.14，963(1992)和Yang等人，Int.J.Immunopharmac.16，895(1994)報導了雷公藤內(nèi)酯抑制淋巴細胞增殖和皮膚同種異體移植排斥反應。另外，Jin和Wiedmann在WO 94/26265(1994.11.24公開)中披露了將其中附加有雷公藤成分(純制的16-羥基雷公藤內(nèi)酯)的組合物與其它免疫抑制劑如環(huán)孢菌素A、FK506、硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、雷怕霉素、霉酚酸、或糖皮質(zhì)激素一起給藥。據(jù)公開，與單獨使用16-羥基雷公藤內(nèi)酯或其它免疫抑制劑所產(chǎn)生的效果的總和相比，上述組合物可產(chǎn)生更大的免疫抑制活性。這使得在免疫抑制治療中具有了較大的免疫抑制活性，同時降低了毒性，例如在移植排斥反應和自身免疫性疾病的治療中。P.E.Lipsky等人在第5,580,562號美國專利(1996.12.3)中公開了一種雷公藤制劑，該制劑具有改進的小鼠LD50、改進的治療活性毒性指數(shù)比、以及與先前制劑相比更低量的雷公藤內(nèi)酯。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及下式(I)的新化合物及其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和藥物學上可接受的鹽
式(I)其中
代表單鍵或雙鍵；R1和R2各自獨立地是H或-OR5；R3是H、-C(＝O)(CH2)nCO2H或合適的氨基酸；R4是H或-OH；R5是H、-C(＝O)(CH2)nCO2H或合適的氨基酸；n是整數(shù)2、3、4、5或6；條件是當R3不是H時R1和R2是H。
本發(fā)明還涉及下式(II)的新化合物及其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和藥物學上可接受的鹽
式(II)其中
代表單鍵或雙鍵；R1和R2各自獨立地是H或-OR5；R3是H、-C(＝O)(CH2)nCO2H或合適的氨基酸；R4是H或-OH；R5是H、-C(＝O)(CH2)nCO2H或合適的氨基酸；n是整數(shù)2、3、4、5或6；條件是當R3不是H時R1和R2是H。
另外，本發(fā)明還涉及下式(III)的新化合物及其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和藥物學上可接受的鹽
式(III)其中
代表單鍵或雙鍵；R1和R2各自獨立地是H或-OR5R3是H、-C(-O)(CH2)nCO2H或合適的氨基酸；R4是H或-OH；R5是H、-C(＝O)(CH2)nCO2H或合適的氨基酸；n是整數(shù)2、3、4、5或6條件是當R3不是H時R1和R2是H。
本發(fā)明還進一步提供用于制各式(I)、(II)和(IH)化合物的新中間體。此外，本發(fā)明提供一種治療患有自身免疫性疾病之患者的方法，該方法包括向患者給藥有效量的式(I)、(II)或(III)化合物。發(fā)明詳細描述術(shù)語“立體異構(gòu)體”是單個分子僅其原子的空間取向不同的所有異構(gòu)體之總稱。它包括幾何異構(gòu)(順式/反式)、和具有彼此非鏡像的一個以上手性中心的化合物的異構(gòu)體(非對映異構(gòu)體)。術(shù)語“手性中心”是指連接有四個不同基團的碳原子。術(shù)語“對映異構(gòu)體”或“對映體”是指其鏡像非重疊并因此具有旋光性的分子，其中對映異構(gòu)體旋轉(zhuǎn)了一個方向的偏振光平面，而其鏡像旋轉(zhuǎn)了相反方向的偏振光平面。術(shù)語“外消旋混合物”或“外消旋變體”是指對映異構(gòu)體相等部分的混合物而且是非旋光性的。如這里所用的，使用前綴(+)和(-)來表示化合物的偏振光平面旋轉(zhuǎn)符號，其中(+)是指化合物為右旋的，而(-)是指化合物為左旋的。對氨基酸來說，可以按照IUPAC-IUB JointCommission on Biochemical Nomenclature，Eur.J.Biochem，1389-37(1984)中的描述使用符號L/D或R/S。
術(shù)語“藥物學上可接受的鹽”是指式(I)、(II)或(III)所代表的堿性化合物、或其任何中間體的非毒性有機或無機酸加成鹽。形成合適鹽的無機酸的一些實例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸以及酸式金屬鹽如磷酸一氫鈉和硫酸氫鉀。形成合適鹽的示例性有機酸包括一元、二元和三元羧酸。此等酸的實例是乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、對甲苯磺酸、和磺酸、如甲磺酸和2-羥基乙磺酸。這種鹽可以水合物或基本上無水的形式存在。
術(shù)語“對映體富集”是指一種對映異構(gòu)體相比其對應的對立對映異構(gòu)體的量增加。表達所達到的對映體富集的常規(guī)方法是“對映體過量”或“ee”的概念，其可由以下等式表達ee=E1-E2E1+E2×100]]>其中E1是第一種對映異構(gòu)體的量，而E2是第二種對應的對映異構(gòu)體的量。例如，當一個反應中兩種對應異構(gòu)體的起始比為50∶50(外消旋混合物)，且反應產(chǎn)生了最終比例為90∶10的對應異構(gòu)體富集時，則第一種對應異構(gòu)體的ee為80％。
符號
是指由頁面向前方突出的鍵。
符號
是指由頁面向后方突出的鍵。
符號
在此是指單鍵或雙鍵。
現(xiàn)有文獻中公開的雷公藤內(nèi)酯的編號方式體系如下
本領域普通技術(shù)人員可理解到，雷公藤內(nèi)酯的改良可以造成上述編號體系的變化。旋光體形式和外消旋形式的雷公藤內(nèi)酯是本領域技術(shù)人員容易得到的。從天然的雷公藤源中按照S.M.Kupchan等，J.Am.Chem.Soc，94，7194(1972)的工藝可以分離出旋光體形式的雷公藤?；蛘撸凑誄hee Kong Lai等，J.Org.Chem，47，2364-2369(1982)、van Tamelen和Leiden，J.Am.Chem.Soc.，104，1785(1982)或Garver和van Tamelen，J.Am.Chem.Soc.，104，867(1982)的總合成方法，可以制備外消旋形式的雷公藤內(nèi)酯。根據(jù)Kutney和Han，Recueil des Travaux Chimiques desPays-Bas，115(01)77(1996)、Deng Fu-xiao等，Acta Botanica Sinica，34(8)，618(1992)、C.P.Zhang，Acta Pharmaceutica Sinica 28(2)，110(1993)以及Jin和Wiedmann的WO 94/26265(1994.11.24公開)的描述可以獲得其它起始原料。
這里所說的“雷公藤羥內(nèi)酯”或“2-羥基雷公藤內(nèi)酯”是相同的，并且具有以下結(jié)構(gòu)
這里所說的“雷醇內(nèi)酯”和“15-羥基雷公藤內(nèi)酯”是相同的，并且具有以下結(jié)構(gòu)
這里所說的“Tripterinin”和“16-羥基雷公藤內(nèi)酯”是相同的，并且具有以下結(jié)構(gòu)
在此所用的每個a-氨基酸都具有特征“R基團”，該R基團是連接在a-氨基酸之a(chǎn)-碳原子是的側(cè)鏈或殘基。例如，甘氨酸的R基團側(cè)鏈是氫，丙氨酸是甲基，纈氨酸是異丙基。a-氨基酸的特征R基團或側(cè)鏈參見Biochemistry中A.L.Lehninger的內(nèi)容。
除非另有說明，本發(fā)明化合物中使用的a-氨基酸優(yōu)選是其L-構(gòu)型；然而，申請人認為這里所用的氨基酸既可以是D-構(gòu)型也可以是L-構(gòu)型，或者可以是D-和L-異構(gòu)體的混合物，包括外消旋混合物。a-氨基酸的公認簡寫列于表1中。
表1<
<p>這里所用的術(shù)語“合適的氨基酸”是指列于上表I中的氨基酸。合適的氨基酸通過氨基酸的羧基末端與式(I)、(II)或(III)的化合物連接，形成酯鍵合。例如，谷氨酸的-OH在式(I)的14位加成，得到具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
優(yōu)選合適的氨基酸是Ala、Phe、Glu、Lys和Arg，最優(yōu)選的是Ala、Glu和Lys。
式(Ia)和(IIa)的化合物可以如合成路線A所述進行制備。除非另有說明，所有取代基均按上述定義。其試劑和起始原料可為本領域技術(shù)人員容易獲得的。
合成路線A
在合成路線A的步驟A中，使其中R1a和R2a分別為氫或-OH而X是Cl或Br的結(jié)構(gòu)(1)化合物上的12-13環(huán)氧基開環(huán)，形成結(jié)構(gòu)(2)的化合物。更具體而言，將化合物(1)溶解在合適的有機溶劑中，如丙酮或二噁烷，然后用合適的酸水溶液如2N鹽酸或30％氫溴酸處理。在約23-70℃的溫度下攪拌反應物約1-5小時。用水稀釋反應物，并通過本領域已知的技術(shù)分離和純制結(jié)構(gòu)(2)的化合物，例如萃取技術(shù)、色譜法和/或重結(jié)晶。例如，用合適的有機溶劑如二氯甲烷或乙酸乙酯萃取反應混合物。合并有機萃取物，用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后過濾并真空濃縮，得到粗產(chǎn)物(2)。然后用合適的溶劑系統(tǒng)重結(jié)晶，由此純制該粗產(chǎn)物，所述溶劑系統(tǒng)例如是己烷/二氯甲烷，得到經(jīng)純制的結(jié)構(gòu)(2)化合物。
在合成路線A的步驟B中，將結(jié)構(gòu)(2)的化合物轉(zhuǎn)化為式(1a)的丁烯二醇。例如，在合適的有機溶劑如乙醇中，化合物(2)與Pd/BaSO4及乙酸鈉混合。然后在室溫下將反應混合物置于氫氣氛中約3小時，并同時攪拌。用本領域已知的方法分離和純制產(chǎn)物。例如，由硅藻土過濾反應混合物，然后真空濃縮濾液。用合適的洗脫劑如甲醇/氯仿在硅膠上對殘留物進行制備性薄層色譜(制備性TLC)分離，由此進行純制，制得經(jīng)純制的式(1a)化合物。
在合成路線A的步驟C中，使結(jié)構(gòu)(1)的化合物經(jīng)受形成順式二醇的條件的處理，產(chǎn)生結(jié)構(gòu)(3)的化合物。例如，室溫下，將結(jié)構(gòu)(1)的化合物如雷公藤內(nèi)酯在惰性環(huán)境如氮氣的條件下溶解于合適的無水有機溶劑如四氫呋喃中。用約4-6當量的氰基硼氫化鈉處理該溶液，接著逐滴加入約1.2當量的純?nèi)鸷隙颐?BF3/Et2O)。將反應混合物攪拌約1-24小時，優(yōu)選約16小時。然后通過加入含水氯化銨使反應結(jié)束，并且通過本領域已知的技術(shù)分離和純制產(chǎn)品，例如通過萃取技術(shù)和色譜法。
例如，用合適的有機溶劑如二氯甲烷來萃取經(jīng)淬滅的反應混合物。合并有機萃取物，用鹽水洗滌，通過無水硫酸鎂干燥，然后過濾并真空濃縮，制得粗產(chǎn)物。然后通過快速色譜法在硅膠上用合適的洗脫劑如甲醇/氯仿純制粗產(chǎn)物，得到經(jīng)純制的結(jié)構(gòu)(3)化合物。
或者，式(3)的化合物可以通過以下方式制備室溫下將結(jié)構(gòu)(1)的化合物在惰性環(huán)境如氮氣條件下溶解于合適的無水有機溶劑如四氫呋喃中。向其中加入約1.9當量的硼氫化鋰，接著加入約2.1當量的純?nèi)鸷隙颐?。將反應混合物攪拌約1-2小時，優(yōu)選約1.5小時。然后，小心地用1N HCl停止反應，并通過本領域公知的技術(shù)分離和純制產(chǎn)品，例如通過萃取技術(shù)和色譜法。
例如，用合適的有機溶劑如二氯甲烷來萃取經(jīng)淬滅的反應混合物。合并有機萃取物，用1N碳酸氫鈉、鹽水洗滌，通過無水硫酸鎂干燥，然后過濾并真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。然后通過快速色譜法在硅膠上用合適的洗脫劑如20％乙酸乙酯/己烷純制粗產(chǎn)物，得到經(jīng)純制的結(jié)構(gòu)(3)化合物。
在合成路線A的步驟D中，將結(jié)構(gòu)(3)的化合物轉(zhuǎn)化為式(IIa)的丁烯二醇。例如，在室溫和氮氣氛下將化合物(3)溶解在合適的有機溶劑如氯仿中。用1.1當量的碘代三甲基硅烷和0.5當量的三苯基膦處理上述溶液。攪拌反應混合物約10分鐘，然后傾倒至水中。用本領域公知的技術(shù)分離和純制產(chǎn)物，例如萃取技術(shù)和快速色譜法。例如，用合適的有機溶劑如乙酸乙酯萃取經(jīng)淬滅的反應混合物，用10％的硫代硫酸鈉水溶液、鹽水洗滌經(jīng)合并的萃取物，用無水硫酸鎂干燥，然后過濾并真空濃縮，制得粗的式(IIa)產(chǎn)物。然后通過快速色譜法在硅膠上用合適的洗脫劑如40％乙酸乙酯/己烷純制粗產(chǎn)物，制得經(jīng)純制的式(IIa)化合物。
或者，式(IIa)的化合物也可通過步驟E和F由化合物(3)制得。更具體而言，在合成路線A的步驟E中，將化合物(3)上的12-13環(huán)氧基開環(huán)，制得結(jié)構(gòu)(4)的化合物。例如，室溫下，將化合物(3)在氮氣氛下于合適的有機溶劑如二氯甲烷中與1.5當量的四丁基溴化銨混合。用2.0當量的純?nèi)鸷隙一烟幚矸磻铮缓髷嚢璺磻旌衔锛s30分鐘。加入水以淬滅反應，并用本領域公知的技術(shù)分離和純制產(chǎn)物，如萃取技術(shù)和快速色譜法。例如，用水稀釋經(jīng)淬滅的反應混合物，然后用合適的有機溶劑如二氯甲烷萃取。用水、鹽水洗滌經(jīng)合并的有機萃取物，通過無水硫酸鎂干燥，然后過濾并真空濃縮，得到粗的化合物(4)。通過快速色譜法在硅膠上用合適的洗脫劑如40％乙酸乙酯/己烷純制粗產(chǎn)物，制得經(jīng)純制的化合物(4)。
在合成路線A的步驟F中，將化合物(4)轉(zhuǎn)化為式(IIa)的丁烯二醇。更具體而言，將化合物(4)溶解在合適的有機溶劑如乙腈中，然后用5當量的新活化鋅粉處理。在該漿液中添加20當量的濃鹽酸，并攪拌反應混合物約10分鐘。用水稀釋反應，并真空除去乙腈。殘留的含水相用合適的有機溶劑如乙酸乙酯萃取，有機萃取物合并，并用1N碳酸氫鈉、鹽水洗滌，通過無水硫酸鎂干燥，然后過濾并真空濃縮，得到粗的式(IIa)化合物。通過快速色譜法在硅膠上用合適的洗脫劑如40％乙酸乙酯/己烷純制粗產(chǎn)物，制得經(jīng)純制的式(IIa)化合物。
在合成路線A的步驟G中，氫化式(IIa)的化合物，形成式(IIa′)的化合物。例如，將式(IIa)的化合物溶解在合適的有機溶劑如苯中，然后加入催化量的Wilkinson′s催化劑[三(三苯基膦)氯化銠(I)]。在室溫下，于氫氣氛中攪拌反應混合物約24小時。然后通過短的中性氧化鋁柱過濾反應混合物，真空濃縮濾液，得到粗的式(IIa′)化合物。通過本領域公知的技術(shù)例如制備性TLC，在硅膠上用合適的洗脫劑如甲醇/氯仿純制粗產(chǎn)物，得到經(jīng)純制的式(IIa′)化合物。
式(IIIa)的化合物可以如合成路線B所述進行制備。除非另有說明，所有取代基均按上述定義。其試劑和起始原料可為本領域技術(shù)人員容易獲得的。
合成路線B
在合成路線B的步驟A中，將結(jié)構(gòu)(1)的化合物轉(zhuǎn)化為式(IIIa)的7-13醚。例如，在惰性氣氛如氮氣中將化合物(1)溶解在合適的有機溶劑如乙腈中。然后在室溫下滴加約1.2當量之三苯基膦和約6.3當量之碘在合適有機溶劑如乙腈中的溶液，由此處理上述溶液。在室溫下攪拌反應混合物約10分鐘，然后在75℃下加熱約2小時。真空除去乙腈，并用水處理殘留物。用合適的有機溶劑如乙酸乙酯萃取該含水的懸浮液，合并有機萃取物，用10％亞硫酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，通過無水硫酸鎂干燥，然后過濾并真空濃縮，得到粗的式(IIIa)化合物。通過快速色譜法在硅膠上用合適的洗脫劑如甲醇/氯仿純制粗產(chǎn)物，制得經(jīng)純制的式(IIIa)化合物。
在合成路線B的步驟B中，氫化式(IIIa)的化合物，形成式(IIIa′)的化合物。例如，將式(IIIa)的化合物溶解在合適的有機溶劑如乙醇中，然后用催化量的Pd/BrCO3進行處理。在室溫下將反應混合物置于氫氣氛中，并攪拌約12小時。然后小心過濾反應混合物，真空濃縮濾液，得到粗的式(IIIa′)化合物。通過本領域公知的技術(shù)例如快速色譜法，在硅膠上用合適的洗脫劑如乙酸乙酯/己烷純制粗產(chǎn)物，得到經(jīng)純制的式(IIIa′)化合物。
式(Ib)的化合物可以如合成路線C所述進行制備。除非另有說明，所有取代基均按上述定義。其試劑和起始原料可為本領域技術(shù)人員容易獲得的。
合成路線C
在合成路線C的步驟A中，結(jié)構(gòu)(1)的化合物轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)(5)的烯酮(enone)。例如，在惰性氣氛如氮氣中將化合物(1)溶解在合適的有機溶劑如二氯甲烷中。然后用1.6當量的三乙胺和1.5當量的三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸(triflate)處理。在約4℃的溫度下儲存該反應混合物約12小時。然后將反應混合物溫熱至室溫，添加另外的1.5當量的三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸。在室溫下攪拌反應混合物6小時，然后傾倒至水中，并用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和。分離各相，并用合適的有機溶劑如二氯甲烷萃取含水相。合并有機相和有機萃取物，用2N鹽酸水溶液、鹽水洗滌，通過無水硫酸鎂干燥，然后過濾并真空濃縮，得到粗的烯酮(5)。通過快速色譜法在硅膠上用合適的洗脫劑如氯仿或者甲醇/氯仿純制粗產(chǎn)物，制得經(jīng)純制的烯酮(5)。
在合成路線C的步驟B中，對烯酮(5)進行還原性羥基化，得到結(jié)構(gòu)(6)的酮。例如，在惰性氣氛如氮氣中將烯酮(5)溶解在合適的無水有機溶劑如四氫呋喃中，然后將該溶液冷卻至-78℃。通過滴加1.1當量的LS-Selectride(1.0M的三戊基硼氫化鋰的THF溶液，得自于Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，Wisconsin)來處理該溶液。攪拌反應混合物約1小時，添加CELITE/MgSO4·7H2O而使反應淬滅，然后溫熱至室溫。用硅藻土過濾所得的漿液，并用合適的有機溶劑如乙醚洗滌固體。將濾液傾倒至已用2N鹽酸水溶液酸化的水中。分離各相，并用合適的有機溶劑如乙醚萃取含水相。合并有機相和有機萃取物，用鹽水洗滌，通過無水硫酸鎂干燥，然后過濾并真空濃縮，得到粗的酮(6)。通過快速色譜法在硅膠上用合適的洗脫劑如氯仿或者甲醇/氯仿純制粗產(chǎn)物，制得經(jīng)純制的酮(6)。經(jīng)過純制的酮(6)可進一步通過在合適溶劑系統(tǒng)如氯仿/己烷中的重結(jié)晶來純制。
在合成路線C的步驟C中，將酮(6)還原為結(jié)構(gòu)(7)的醇。例如，將酮(6)溶解在合適的有機溶劑如甲醇中，然后冷卻至約0℃。用1.1當量的合適還原劑如硼氫化鈉處理該溶液，并攪拌反應混合物約1小時。然后用水稀釋反應混合物，酸化，并用合適的有機溶劑如氯仿萃取。合并的有機萃取物用鹽水洗滌，通過無水硫酸鎂干燥，然后過濾并真空濃縮，得到粗的醇(7)。通過本領域已知的方法如快速色譜法在硅膠上用合適的洗脫劑如甲醇/氯仿純制粗產(chǎn)物，制得經(jīng)純制的醇(7)。
在合成路線C的步驟D中，醇(7)上的9-11環(huán)氧基開環(huán)，形成式(Ib)的化合物。例如，在氮氣中將已溶解在合適有機溶劑如THF中的醇(7)添加至過量硼氫化鋰在無水THF中的攪拌溶液中。在該反應混合物中添加1.2當量的純?nèi)鸷隙一?。然后在室溫下攪拌反應混合物約5小時。小心添加水，并再攪拌反應混合物約30分鐘。將混合物傾倒至水中，用2N鹽酸水溶液酸化，然后用合適的有機溶劑如氯仿萃取混合物。合并有機萃取物，用鹽水洗滌，通過無水硫酸鎂干燥，然后過濾并真空濃縮，得到粗的式(Ib)化合物。通過本領域已知的方法如快速色譜或制備性薄層色譜法在硅膠上用合適的洗脫劑如甲醇/丙酮/氯仿純制粗產(chǎn)物，制得經(jīng)純制的式(Ib)化合物。
另外，式(Ib)的化合物也可以如合成路線C1所述由化合物(1)來制備。除非另有說明，所有取代基均按上述定義。其試劑和起始原料可為本領域技術(shù)人員容易獲得的。
合成路線C1
在合成路線C1中，化合物(1)被直接還原，形成式(Ib)化合物。例如，將化合物(1)溶解在合適的溶劑或溶劑混合物如無水THF和絕對無水乙醇中，然后用合適的還原劑如硼氫化鈉處理。將反應混合物加熱至約70℃共約5小時。冷卻后，用0.5N氫氧化鈉淬滅反應，并用合適的有機溶劑如乙酸乙酯萃取混合物。合并有機萃取物，用鹽水洗滌，通過無水硫酸鎂干燥，然后過濾并真空濃縮，得到粗的式(Ib)化合物。通過本領域已知的方法如快速色譜法在硅膠上用合適的洗脫劑如乙酸乙酯/己烷純制粗產(chǎn)物，制得經(jīng)純制的式(Ib)化合物。
式(I)、(II)和(III)的化合物可以如合成路線D所述進行制備。除非另有說明，所有取代基均按上述定義。其試劑和起始原料可為本領域技術(shù)人員容易獲得的。
合成路線D
在合成路線D中，使其中R1a和R2a分別獨立地為氫或-OH的式(Ic′)、(IIc′)和(IIIc′)的化合物經(jīng)受本領域普通技術(shù)人員公知的標準?；瘲l件處理，得到式(I)、(II)和(III)的化合物。例如，總體按照J.Swistok等，Tetrahedron Letters，30(38)，5054(1989)的方法，將式(Ic′)、(IIc′)和(IIIc′)的化合物溶解于合適的有機溶劑如二甲基甲酰胺中。然后用1當量合適的環(huán)狀酸酐如琥珀酸酐、1當量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)和約1.6當量的吡啶處理該溶液。室溫下將反應物攪拌約12小時，然后真空濃縮。通過本領域公知的技術(shù)分離和純制產(chǎn)物，例如通過萃取技術(shù)和色譜法。例如，將殘留物溶解于合適的有機溶劑如二氯甲烷中，用水、鹽水洗滌，通過無水硫酸鎂干燥，然后過濾并真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。然后通過快速色譜法用合適的洗脫劑如甲醇/氯仿在硅膠上純制粗產(chǎn)物，得到純制的式(I)、(II)或(III)化合物。
或者，可以將式(Ic′)、(IIc′)或(IIIc′)的化合物溶解于合適的無水有機溶劑如吡啶中，然后用相應合適二元酸的合適單酯的?；忍幚?。合適二元酸的實例是琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸和辛二酸。二元酸的合適單酯是最終在本領域公知的溫和條件下被脫酯得到式(I)、(II)或(III)化合物的酯。例如，用1當量丁二酸單叔丁酯或丁二酸單芐基酯的?；忍幚砩鲜鋈芤?，然后室溫下攪拌約2小時。然后通過本領域公知的技術(shù)分離和純制所得的酯。例如在真空條件下除去溶劑并且通過快速色譜法在硅膠上用合適洗脫劑如甲醇/氯仿純制殘留物，得到純制的酯。然后通過本領域公知技術(shù)，如T.W.Green“有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)”John Wiley&amp; Sons Inc，1981，第168-169和171-172頁分別公開的酸水解叔丁酯或氫化芐酯，得到式(I)、(II)或(III)的粗產(chǎn)物。然后，通過快速色譜法在硅膠上用合適洗脫劑如甲醇/氯仿純制粗產(chǎn)物，如果需要，再進行混合物分離，得到純制的式(I)、(II)或(III)化合物。
本領域普通技術(shù)人員容易領會到，當式(Ic′)、(IIc′)和(IIIc′)中的R1a和/或R2a是-OH時，則酰化化合物的混合物將導致上述過程的?；砂l(fā)生在R1a、R2a或14位的-OH處。進一步理解的是，可以通過本領域公知的技術(shù)如快速色譜法或高效液相色譜法分離所得的混合物。本領域普通技術(shù)人員還可理解到，其中所有伯醇和仲醇均被?；说氖?I)、(II)、或(III)化合物，需要對每種所述的醇用至少1.2當量的試劑處理。例如，對式(Ic′)、(IIc′)和(IIIc′)化合物中存在的每一種伯醇和仲醇，必須要用至少1.2當量合適的環(huán)狀酸酐、至少1.2當量DMAP和至少1.8當量吡啶來處理該化合物。
另外，可以用經(jīng)過適當保護的表1的氨基酸，在本領域公知的條件下酰化式(Ic′)、(IIc′)和(IIIc′)的化合物，接著將化合物的氨基酸部分脫保護，得到式(I)、(II)或(III)的化合物。例如，參見P.Joulin等，Tetrahedron Letters，28(15)，1661(1987)、D.Grenouillat等，TetrahedronLetters，28(47)，5827(1987)、M.Uedal等，Synthesis，908(1983)和E.Haslam，Tetrahedron，36，2409(1980)。
可以理解的是，偶聯(lián)反應過程中氨基酸成分的官能團通常必須得到保護，以避免形成不期望的鍵。T.W.Greence“有機化學中的保護基”John Wiley &amp; Sons，New York(1981)和“肽分析、合成、生物學(ThePeptidesAnalysis，Synthesis，Biology)”第3卷，Academic Press，New York(1981)中公開了可用的保護基、保護基的形成以及去除，上述文獻的公開內(nèi)容在此引入作為參考。
要偶聯(lián)到伯醇和仲醇上的每個氨基酸的α-氨基必須是已保護的。可以使用本領域已知的任何保護基。其實例包括1)?；停缂柞；⑷阴；⑧彵蕉柞；?、和對甲苯磺?；?；2)芳族氨基甲酸酯型，如芐氧基羰基(Cbz或Z)和取代的芐氧基羰基、1-(對-聯(lián)苯基)-1-甲基乙氧基-羰基、和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；3)脂族氨基甲酸酯型，如叔丁氧羰基(Boc)、乙氧羰基、二異丙基甲氧基羰基和烯丙氧基羰基；4)環(huán)狀烷基氨基甲酸酯型，如環(huán)戊基氧基羰基和金剛烷基氧基羰基；5)烷基型，如三苯基甲基和芐基；6)三烷基硅烷，如三甲基硅烷；和7)含硫型，如苯硫基羰基和二硫雜琥珀?；?yōu)選的a-氨基保護基是Boc或Fmoc，優(yōu)選Boc。可商購獲得很多經(jīng)合適保護的氨基酸衍生物。
然后，在本領域公知條件下將所加上的氨基酸殘基的α-氨基保護基脫掉，得到式(I)、(II)或(III)的化合物。例如，當使用Boc基團時，選擇的方法是如Greene“有機合成中的保護基”Jonn WileySons，New York(1981)232-233公開的純的或溶于二氯甲烷的三氟乙酸，或溶于二噁烷或乙酸乙酯的HCl。
更具體而言，將式(Ic)、(IIc)和(IIIc)化合物在惰性環(huán)境如氮氣條件下溶解于合適的無水有機溶劑如二氯甲烷中，然后用過量的經(jīng)合適保護的氨基酸和約2當量的二甲基氨基吡啶處理。合適保護的氨基酸的實例是N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸、N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酸、N，N’-(二叔丁氧羰基)-賴氨酸、N-(叔丁基羰基)ω-叔丁氧基谷氨酸酯，等等。將溶液攪拌冷卻至0℃，并且用約2當量的二環(huán)己基碳二亞胺處理。然后將反應物溫熱至室溫，并攪拌約3小時。然后過濾反應物，除去任何沉淀物，并且真空濃縮濾液。將殘留物溶解于合適的有機溶劑如二氯甲烷中，并且用0.05N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，通過無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。通過快速色譜法在硅膠上用合適洗脫劑如乙酸乙酯/己烷純制殘留物，得到BOC-保護的式(I)、(II)或(III)化合物。
在本領域公知的條件下脫除BOC保護基。例如，將BOC保護的式(I)、(II)或(III)化合物溶解于合適的有機溶劑如乙醚中，并且用1N三氟乙酸緩慢處理溶液。將反應物攪拌約1小時。然后過濾收集式(I)、(II)或(III)化合物的三氟乙酸鹽，用乙醚洗滌并且干燥。式(I)、(II)、或(III)化合物的游離堿可以通過將其三氟乙酸鹽溶解于水中并且用至少1當量的碳酸鈉處理來制備。然后用合適的有機溶劑如二氯甲烷萃取水溶液。然后用水、鹽水洗滌有機萃取物，通過無水硫酸鎂干燥，過濾并且真空干燥，得到式(I)、(II)或(III)的化合物。
以下實施例將顯示合成路線A、B、C、C1和D所述的典型合成方法。這些實施例應當理解為僅是舉例說明的方式，而沒有任何限定本發(fā)明范圍的意圖。試劑和起始原料均為本領域普通技術(shù)人員容易得到的。這里用到的以下術(shù)語具有指定的含義kg指千克；g指克；mg指毫克；μg指微克；m2/g指每克平方米并用作顆粒表面積的量度；mmol指毫摩爾數(shù)；L指升；mL指毫升；μL指微升；cm指厘米；M指摩爾濃度；mM指毫摩爾濃度；μM指微摩爾濃度；nM指納摩爾；eq指當量；N指正；ppm指百萬分之一；δ指四甲基硅烷低場的百萬分之一；℃指攝氏溫度；°F指華氏溫度；mmHg指汞毫米；kPa指千帕斯卡；psi指每平方英寸磅數(shù)；rpm指每分鐘轉(zhuǎn)數(shù)；bp指沸點；mp指熔點；dec指分解；HPLC指高效液相色譜；h指小時；min指分鐘；sec指秒數(shù)；i.p.指腹膜內(nèi)；p.o.指口服；COMC指羧甲基纖維素；THF指四氫呋喃；DMF指N，N-二甲基甲酰胺；DMSO指二甲基亞砜；LAH指氫化鋁鋰；Rf指保留指數(shù)；而Rt指保留時間。
實施例1制備[5aS-(5aα，5bα，8β，9α，9aR*，10aβ)]-4，5a，5b，8，9，10a，11，11a-八氫-5b，8，9-三羥基-5a-甲基-8-(1-甲基乙基)-1H-環(huán)氧乙烯并[8a，9]菲并[1，2-c]呋喃-3(5H)-酮
制備中間體[1bS-(1aR*，1bα，6bβ，7aβ，8aR*，9α，10β，11α，11aβ)]-11-溴-1b，3，6，6b，7，7a，9，10，11，11a-十羥基-10-(1-甲基乙基)-1b-甲基-二環(huán)氧乙烯并[4b，58a，9]菲并[1，2-c]呋喃-4(2H)-酮
合成路線A，步驟A將雷公藤內(nèi)酯(100mg，277μmol，旋光性，從天然源中分離)與丙酮(30mL)、水(2.5mL)和30％含水HBr(800μL)混合，然后將反應混合物在70℃下加熱70分鐘。然后將反應混合物傾倒至水(60mL)中，并真空濃縮。殘留相用二氯甲烷(3×60mL)萃取，合并有機萃取物，并用鹽水(60mL)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮，得到固體(118mg)。該固體物質(zhì)用己烷/二氯甲烷重結(jié)晶，得到白色立方體的標題化合物(82mg，67％)；mp 228℃；[a]D＝-164°(C＝0.12，氯仿)。制備最終標題化合物合成路線A，步驟B在乙醇(2mL)中混合[1bS-(1aR*，1bα，6bβ，7aβ，8aR*，9α，10β，11α，11aβ)]-11-溴-1b，3，6，6b，7，7a，9，10，11，11a-十羥基-10-(1-甲基乙基)-1b-甲基-二環(huán)氧乙烯并[4b，58a，9]菲并[1，2-c]呋喃4(2H)-酮(5mg，0.011mmol)和Pd/BaSO4(5mg)和乙酸鈉(1mg)，然后在室溫下于氫氣氛中攪拌該反應混合物3小時。用硅藻土(CELITE)過濾反應混合物，然后用制備性TLC(20×20cm，0.25mm，5％甲醇/氯仿)純制，得到標題化合物(1.8mg，43％)。用氯仿/己烷重結(jié)晶該產(chǎn)物，得到針狀的標題化合物；mp202-205℃；[a]D＝42.5°(C＝0.08，氯仿)。
實施例2制備[5aR-(5aα，6α，7β，9aα，9bα)]-3b，4，5，5a，6，7，9a，9b，10，11-十氫-5a，6，7，9a-四羥基-9b-甲基-7-(1-甲基乙基)-菲并[1，2-c]呋喃-1(3H)-酮
制備中間體[5aR-(5aα，6α，6aα，7aα，7bβ，8aS*，8bα)]-3，3b，4，5，5a，6，6a，7a，7b，8b，9，10-十二氫-5a，6-二羥基-6a-(1-甲基乙基)-8b-甲基-1H-二環(huán)氧乙烯并[4b，56，7]菲并[1，2-c]呋喃-1-酮
合成路線A，步驟C在氮氣環(huán)境中室溫下向攪拌的雷公藤內(nèi)酯(360mg，1mmol，旋光性，從天然源中分離)的無水THF(10mL)溶液添加氰基硼氫化鈉(360mg，6mmol)，接著逐滴添加純?nèi)鸷隙颐?150μL)。所得溶液在室溫下攪拌16小時。然后通過添加1N氯化銨水溶液(25mL)使反應停止，并且用乙醚(3×25mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌(25mL)，通過無水硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮，得到白色固體。然后使該白色固體經(jīng)受上述相同條件和過程的處理，得到白色固體(290mg)，通過快速色譜法(氯仿，然后0.5-1％甲醇/氯仿)純制，得到標題化合物(160mg，44％)。將標題化合物從甲醇中再結(jié)晶；mp185-186℃；[a]D＝-32°(C＝0.1，氯仿)。中間體[5aR-(5aα，6α，6aα，7aα，7bβ，8aS*，8bα)]-3，3b，4，5，5a，6，6a，7a，7b，8b，9，10-十二氫-5a，6-二羥基-6a-(1-甲基乙基)-8b-甲基-1H-二環(huán)氧乙烯并[4b，56，7]菲并[1，2-c]呋喃-1-酮的另一種制備合成路線A，步驟C在氮氣環(huán)境中室溫下向攪拌的雷公藤內(nèi)酯(100mg，旋光性，從天然源中分離)的無水THF(30mL)溶液添加氫硼化鋰(264μL，THF中的2N溶液)，接著逐滴添加純?nèi)鸷隙颐?72μL)。所得反應混合物在室溫下攪拌90分鐘，然后小心用1NHCl(10mL)處理。另外攪拌10分鐘后，用二氯甲烷(3×20mL)萃取反應混合物。合并有機萃取物，用1N碳酸氫鈉(2×20mL)、鹽水洗滌，通過無水硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮。然后將殘留物通過柱色譜法(20％乙酸乙酯/己烷)純制，得到標題化合物(76mg，76％)。制備最終標題化合物合成路線A，步驟D在室溫下于氮氣中將[5aR-(5aα，6α，6aα，7aα，7bβ，8aS*，8bα)]-3，3b，4，5，5a，6，6a，7a，7b，8b，9，10-十二氫-5a，6-二羥基-6a-(1-甲基乙基)-8b-甲基-1H-二環(huán)氧乙烯并[4b，56，7]菲并[1，2-c]呋喃-1-酮(10mg)溶解在氯仿(5mL)中，然后用碘代三甲基硅烷(5μL)和三苯基膦(4mg)處理。溶液非常迅速地變黃，然后變?yōu)樯钭厣?0分鐘后將其傾倒至水中，并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并有機萃取物，用10％硫代硫酸鈉、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后過濾并真空濃縮。用柱色譜法(硅膠，40％乙酸乙酯/己烷)純制殘留物，得到標題化合物。最終標題化合物的另一種制備方法制備中間體[1S-(1α，2β，3α，3aβ，4aR*，4bα，9bβ，11aα)]-3-溴-1，2，3，3a，4b，5，6，9，9b，10，11，11a-十二氫-1，2，11a-三羥基-2-(1-甲基乙基)-4b-甲基-7H-環(huán)氧乙烯并[4b，5]菲并[1，2-c]呋喃-7-酮
合成路線A，步驟E在氮氣下，在二氯甲烷(10mL)中混合[5aR-(5aα，6α，6aα，7aα，7bβ，8aS*，8bα)]-3，3b，4，5，5a，6，6a，7a，7b，8b，9，10-十二氫-5a，6-二羥基-6a-(1-甲基乙基)-8b-甲基-1H-二環(huán)氧乙烯[4b，56，7]菲并[1，2-c]呋喃-1-酮(33mg，如上制備的)和四丁基溴化銨(59mg)。在室溫下用純?nèi)鸷隙颐?17μL)處理。30分鐘后，用水(1mL)淬滅反應，傾倒至水(10mL)中，并用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并有機萃取物，用水、鹽水洗滌，通過無水硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮。殘留物通過柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯/己烷)純制，得到標題化合物(21mg，52％)。制備最終標題化合物合成路線A，步驟F將[1S-(1α，2β，3α，3aβ，4aR*，4bα，9bβ，11aα)]-3-溴-1，2，3，3a，4b，5，6，9，9b，10，11，11a-十二氫-1，2，11a-三羥基-2-(1-甲基乙基)-4b-甲基-7H-環(huán)氧乙烯并[4b，5]菲并[1，2-c]呋喃-7-酮(14.3mg)溶解在乙腈(10mL)中，然后添加新活化的鋅粉(10mg)。通過注射器在上述漿液中滴加濃鹽酸(54μL)，然后攪拌10分鐘。用水(10mL)稀釋反應混合物，并減壓除去乙腈。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取殘留物。合并有機萃取物，用1N碳酸氫鈉、鹽水洗滌，通過無水硫酸鎂干燥，然后過濾并真空濃縮。殘留物通過柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯/己烷)純制，得到標題化合物(9.3mg，79％)。
實施例3制備[5R-(5α，5aβ，6β，7α，9aβ，9bβ)]-3b，4，5，5a，6，7，9a，10，11-十氫-5a，6，9a-三羥基-9b-甲基-7-(1-甲基乙基)-5，7-環(huán)氧基菲并[1，2-c]呋喃-1(3H)-酮
合成路線B，步驟A在氮氣環(huán)境中室溫下將雷公藤內(nèi)酯(48mg，0.133μmol，旋光性，從天然源中分離)溶解在乙腈(2mL)中，然后將該溶液滴加至三苯基膦(40mg，0.153mmol)和碘(21.2mg，0.084mmol)在乙腈(3mL)中的攪拌混合物中。反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后在75℃下攪拌2小時。真空除去乙腈，并添加水(20mL)。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取含水懸浮液，合并的有機萃取物用10％亞硫酸氫鈉水溶液(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，通過無水硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮，得到黃色粉末(100mg)。該產(chǎn)物通過快速色譜法(2％甲醇/氯仿)純制，得到無定形粉末狀的標題化合物(38mg，80％)；[a]D＝-40°(C＝0.02，氯仿)；IR(NaCl)nmax3460，2920，1730，1660，1375，1010，950，900，759cm-1。
實施例4制備[5aS-(5aα，5bα，8β，9α，9aR*，10aβ)]-4，5a，5b，6，7，8，9，10a，11，11a-十氫-5b，8，9-三羥基-5a-甲基-8-(1-甲基乙基)-1H-環(huán)氧乙烯并[8a，9]菲并[1，2-c]呋喃-3(5H)-酮
制備中間體[1bS-(1aR*，1bα，6bβ，7aβ，8aR*，11aβ)]-1b，3，6，6b，7，7a-六氫-1b-甲基-10-(1-甲基乙基)-二環(huán)氧乙烯并[4b，58a，9]菲并[1，2-c]呋喃-4，9(2H，11aH)-二酮
合成路線C，步驟A在氮氣氛下將雷公藤內(nèi)酯(500mg，1.38mmol，旋光性，從天然源中分離)溶解在無水二氯甲烷(140mL)中。用三乙胺(300μL，2.15mmol)和三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(476mL，2.1mmol)處理上述溶液，然后在4℃下儲存反應混合物12小時。將反應混合物溫熱至室溫，并添加另外的三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(476μL，2.1mmol)。在室溫下另外攪拌反應混合物6小時。溶液由桔黃色轉(zhuǎn)變?yōu)榧t色，然后將其傾倒至水(100mL)中，并用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。分離各相，并用二氯甲烷(2×100mL)萃取含水相。合并有機相和有機萃取物，用2N鹽酸水溶液(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，通過無水硫酸鎂干燥，然后過濾并真空濃縮，得到晶狀固體(880mg)。然后用二氯甲烷/甲醇重結(jié)晶該產(chǎn)物，得到標題化合物(200mg)。真空濃縮母液，并用快速色譜法(60g硅膠，氯仿)純制殘留物，得到另外的標題化合物(40mg)，標題化合物的總產(chǎn)率為50.5％。用氯仿/己烷重結(jié)晶上述標題化合物，得到無色針狀產(chǎn)物；mp 218℃分解[a]D＝-277.6°(C＝0.3，氯仿)。制備中間體[1bS-(1aR*，1bα，6bβ，7aβ，8aR*，10β，11aβ)]-1b，3，6，6b，7，7a，11，11a-八氫-10-羥基-1b-甲基-10-(1-甲基乙基)-二環(huán)氧乙烯并[4b，58a，9]菲并[1，2-c]呋喃-4，9(2H，10H)-二酮
合成路線C，步驟B在氮氣氛下將[1bS-(1aR*，1bα，6bβ，7aβ，8aR*，11aβ)]-1b，3，6，6b，7，7a-六氫-1b-甲基-10-(1-甲基乙基)-二環(huán)氧乙烯并[4b，58a，9]菲并[1，2-c]呋喃-4，9(2H，11aH)-二酮(150mg)溶解在無水THF(40mL)中，然后冷卻至-78℃。在該溶液中滴加LS-selectride(450μL，1M THF溶液，450μmol)，然后攪拌反應混合物1小時。添加CELITE/MgSO4·7H2O(6g)，由此使反應淬滅，然后將混合物溫熱至室溫。所得漿液通過CELITE過濾，并用乙醚(2×50mL)洗滌固體。然后將有機層傾倒至水(100mL)中，并用2N鹽酸水溶液酸化。分離各相，并用乙醚(2×50mL)萃取含水相。合并有機相和有機萃取物，用鹽水(100mL)洗滌，通過無水硫酸鎂干燥，然后過濾并真空濃縮，得到晶狀固體(158mg)。用快速色譜法(氯仿，然后甲醇/氯仿)純制該產(chǎn)物，得到標題化合物(30mg，18％)。用氯仿/己烷重結(jié)晶該標題化合物；mp 245-246℃；[a]D＝-125°(C＝0.22，氯仿)。制備中間體[1bS-(1aR*，1bα，6bβ，7aβ，8aR*，9α，10β，11aβ)]-10-(1-甲基乙基)-1b，3，6，6b，7，7a，9，10，11，11a-十氫-9，10-二羥基-1b-甲基-二環(huán)氧乙烯并[4b，58a，9]菲并[1，2-c]呋喃-4(2H)-酮
合成路線C，步驟C將[1bS-(1aR*，1bα，6bβ，7aβ，8aR*，10β，11aβ)]-1b，3，6，6b，7，7a，11，11a-八氫-10-羥基-1b-甲基-10-(1-甲基乙基)-二環(huán)氧乙烯并[4b，58a，9]菲并[1，2-c]呋喃-4，9(2H，10H)-二酮(18mg，50μmol)溶解在甲醇(2.5mL)中，然后冷卻至0℃。在該溶液中添加硼氫化鈉(2mg，56μmol)，然后攪拌反應混合物1小時。添加水(10mL)，并用氯仿(3×10mL)萃取該混合物，合并有機層，用鹽水洗滌，通過無水硫酸鎂干燥，然后過濾并真空濃縮。在硅膠上用制備性TLC(3％甲醇/氯仿)純制殘留物，得到標題化合物(16mg，88％)。用氯仿/己烷重結(jié)晶該標題化合物，得到無色針狀產(chǎn)物；mp 250-251℃；[a]D＝-53.3°(C＝0.15，氯仿)。制備最終標題化合物合成路線C，步驟D在氮氣氛下將[1bS-(1aR*，1bα，6bβ，7aβ，8aR*，9α，10β，11aβ)]-10-(1-甲基乙基)-1b，3，6，6b，7，7a，9，10，11，11a-十氫-9，10-二羥基-1b-甲基-二環(huán)氧乙烯并[4b，58a，9]菲并[1，2-c]呋喃-4(2H)-酮(10mg，溶解在1mL THF中，27μL)注射至硼氫化鋰(10mg，454μmol)的無水THF(1mL)溶液中，然后添加純的三氟化硼合二乙醚(4μL，32μmol)。攪拌反應混合物5小時。然后在該反應混合物中小心地注射水(1mL)，并繼續(xù)攪拌30分鐘。然后將反應混合物傾倒入水(10mL)中，并用2N鹽酸水溶液酸化?；旌衔镉寐确?3×25mL)萃取，經(jīng)合并的有機萃取物用鹽水洗滌，通過無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。將殘留物通過制備性薄層色譜(20×20mm，0.25mm，硅膠，甲醇/丙酮/氯仿3∶2∶95)純制，得到標題化合物(6mg，60％)，其為無定形的白色固體[a]D＝-29℃(C＝0.3，二噁烷)；IR(KBr)nmax3400，2900，1750，1680，1440，1380，1060，1000，960cm-1。標題化合物的另一種制備合成路線C1在氮氣氛下用硼氫化鈉(31.8mg)處理在無水THF(3mL)和絕對無水乙醇(6mL)中的雷公藤內(nèi)酯(60mg，旋光性，從天然源中分離)。在70℃下加熱混合物5小時，然后冷卻，并于該反應混合物中添加0.5N的氫氧化鈉(15mL)。用乙酸乙酯(5×20mL)萃取所得的懸浮液，合并有機層，用鹽水洗滌，通過無水硫酸鎂干燥，然后過濾并真空濃縮。殘留物通過快速色譜法(硅膠，乙酸乙酯/己烷)純制，得到標題化合物(19mg，30％)，其為無定形的白色固體。
實施例5制備[5aR-(5aα，6α，7β，9aα，9bα)]-3b，4，5，5a，6，7，8，9，9a，9b，10，11-十二氫-5a，6，7，9a-四羥基-9b-甲基-7-(1-甲基乙基)-菲并[1，2-c]呋喃-1(3H)-酮
合成路線A，步驟G將[5aR-(5aα，6α，7β，9aα，9bα)]-3b，4，5，5a，6，7，9a，9b，10，11-十氫-5a，6，7，9a-四羥基-9b-甲基-7-(1-甲基乙基)-菲并[1，2-c]呋喃-1(3H)-酮(10mg，實施例2中制備的)溶解在苯(5mL)中，然后用Wilkinson′s催化劑(9mg)處理。室溫下，在氫氣氛中攪拌反應混合物24小時，然后由短的中性氧化鋁柱過濾。真空濃縮濾液，并通過制備性TLC(硅膠，2％甲醇/氯仿)純制，得到標題化合物。
實施例6制備[5R-(5aα，5aβ，6β，7α，9aβ，9bβ)]-3b，4，5，5a，6，7，8，9，9a，9b，10，11-十二氫-5a，6，9a-三羥基-9b-甲基-7-(1-甲基乙基)-5，7-二環(huán)氧基菲并[1，2-c]呋喃-1(3H)-酮
合成路線B，步驟B將[5R-(5aα，5aβ，6β，7α，9aβ，9bβ)]-3b，4，5，5a，6，7，9a，10，11-十氫-5a，6，9a-三羥基-9b-甲基-7-(1-甲基乙基)-5，7-環(huán)氧基菲并[1，2-c]呋喃-1(3H)-酮(12mg，實施例3中制備的)溶解在乙醇(5mL)中，然后用負載于SrCrO3上的Pd(4mg)處理。室溫下，在氫氣氛中攪拌反應混合物12小時，然后過濾并真空濃縮濾。殘留物通過快速色譜法(硅膠，40-50％乙酸乙酯/己烷)純制，得到標題化合物。
實施例7制備[4S-(4α，5aα，5bα，8β，9α，9aR*，10aβ，11aβ)]-8-(1-甲基乙基)-4，5a，5b，8，9，10a，11，11a-八氫-4，5b，8，9-四羥基-5a-甲基-1H-環(huán)氧乙烯并[8a，9]菲并[1，2-c]呋喃-3(5H)-酮
制備中間體[1bS-(1aR*，1bα，3α，6bβ，7aβ，8aR*，9α，10β，11α，11aβ)]-11-溴-1b，3，6，6b，7，7a，9，10，11，11a-十氫-3，9，10-三羥基-1b-甲基-10-(1-甲基乙基)-二環(huán)氧乙烯并[4b，58a，9]菲并[1，2-c]呋喃-4(2H)-酮
合成路線A，步驟A將雷公藤羥內(nèi)酯(104mg，277μmmol，旋光性，從天然源中分離)與丙酮(30mL)、水(2.5mL)和30％含水HBr(800μL)混合，然后將反應混合物在70℃下加熱70分鐘。然后將反應混合物傾倒至水(60mL)中，并真空濃縮。殘留相用二氯甲烷(3×60mL)萃取，合并有機萃取物，并用鹽水(60mL)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后過濾和真空濃縮，得到標題化合物。制備最終標題化合物合成路線A，步驟B在乙醇(2mL)中混合[1bS-(1aR*，1bα，3α，6bβ，7aβ，8aR*，9α，10β，11α，11aβ)]-11-溴-1b，3，6，6b，7，7a，9，10，11，11a-十氫-3，9，10-三羥基-1b-甲基-10-(1-甲基乙基)-二環(huán)氧乙烯并[4b，58a，9]菲并[1，2-c]呋喃-4(2H)-酮(5mg)和Pd/BaSO4(5mg)及乙酸鈉(1mg)，然后在室溫下于氫氣氛中攪拌該反應混合物3小時。用硅藻土(CELITE)過濾反應混合物，然后用制備性TLC(20×20cm，0.25mm，5％甲醇/氯仿)純制，得到標題化合物。
實施例8制備[5aR-(5aα，6α，7β，9aα，9bα，11α)]-3b，4，5，5a，6，7，9a，9b，10，11-十二氫-5a，6，7，9a，11-五羥基-9b-甲基-7-(1-甲基乙基)-菲并[1，2-c]呋喃-1(3H)-酮
制備中間體[5aR-(5aα，6α，6aα，7aα，7bβ，8aS*，8bα，10α)]-3，3b，4，5，5a，6，6a，7a，7b，8b，9，10-十二氫-5a，6，10-三羥基-8b-甲基-6a-(1-甲基乙基)-1H-二環(huán)氧乙烯并[4b，56，7]菲并[1，2-c]呋喃-1-酮
合成路線A，步驟C在氮氣環(huán)境中室溫下向攪拌的雷公藤羥內(nèi)酯(376mg，1mmol，旋光性，從天然源中分離)的無水THF(20mL)溶液添加氰基硼氫化鈉(360mg，6mmol)，接著逐滴添加純?nèi)鸷隙颐?150μL)。所得溶液在室溫下攪拌16小時。然后通過添加1N氯化銨水溶液(25mL)使反應停止，并且用乙醚(3×25mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(25mL)洗滌，通過無水硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮。殘留物通過快速色譜法(氯仿，然后0.5-1％甲醇/氯仿)純制，得到標題化合物。中間體的另一種制備合成路線A，步驟C在氮氣環(huán)境中室溫下向攪拌的雷公藤羥內(nèi)酯(104mg)的無水THF(30mL)溶液添加氫硼化鋰(264μL，THF中的2N溶液)，接著逐滴添加純?nèi)鸷隙颐?72μL)。所得溶液在室溫下攪拌90分鐘。然后小心用1N HCl(10mL)處理。另外攪拌10分鐘后，用二氯甲烷(3×20mL)萃取反應混合物。合并有機萃取物，用1N碳酸氫鈉(2×20mL)、鹽水洗滌，通過無水硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮。然后將殘留物通過柱色譜法(20％乙酸乙酯/己烷)純制，得到標題化合物。制備最終標題化合物合成路線A，步驟D在室溫下于氮氣中將[5aR-(5aα，6α，6aα，7aα，7bβ，8aS*，8bα，10α)]-3，3b，4，5，5a，6，6a，7a，7b，8b，9，10-十二氫-5a，6，10-三羥基-8b-甲基-6a-(1-甲基乙基)-1H-二環(huán)氧乙烯并[4b，56，7]菲并[1，2-c]呋喃-1-酮(10mg)溶解在氯仿(5mL)中，然后用碘代三甲基硅烷(5μL)和三苯基膦(4mg)處理。反應物非常迅速地變黃，然后變?yōu)樯钭厣?0分鐘后將其傾倒至水中，并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并有機萃取物，用10％硫代硫酸鈉、鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后過濾并真空濃縮。用柱色譜法(硅膠，1％甲醇/氯仿)純制殘留物，得到標題化合物。最終標題化合物的另一種制備方法制備中間體[1S-(1α，2β，3α，3aβ，4aR*，4bα，6α，9bβ，11aα)]-3-溴-1，2，3，3a，4b，5，6，9，9b，10，11，11a-十二氫-1，2，6，11a-四羥基-4b-甲基-2-(1-甲基乙基)-7H-環(huán)氧乙烯并[4b，5]菲并[1，2-c]呋喃-7-酮
合成路線A，步驟E在氮氣下，在二氯甲烷(10mL)中混合[5aR-(5aα，6α，6aα，7aα，7bβ，8aS*，8bα，10α)]-3，3b，4，5，5a，6，6a，7a，7b，8b，9，10-十二氫-5a，6，10-三羥基-8b-甲基-6a-(1-甲基乙基)-1H-二環(huán)氧乙烯[4b，56，7]菲并[1，2-c]呋喃-1-酮(34.5mg，如上制備的)和四丁基溴化銨(59mg)。在室溫下用純?nèi)鸷隙颐?17μL)處理。30分鐘后，用水(1mL)淬滅反應，傾倒至水(10mL)中，并用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并有機萃取物，用水、鹽水洗滌，通過無水硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮。殘留物通過柱色譜法(硅膠，乙酸乙酯/己烷)純制，得到標題化合物。制備最終標題化合物合成路線A，步驟F將[1S-(1α，2β，3α，3aβ，4aR*，4bα，6α，9bβ，11aα)]-3-溴-1，2，3，3a，4b，5，6，9，9b，10，11，11a-十二氫-1，2，6，11a-四羥基-4b-甲基-2-(1-甲基乙基)-7H-環(huán)氧乙烯并[4b，5]菲并[1，2-c]呋喃-7-酮(14.9mg)溶解在乙腈(10mL)中，然后添加新活化的鋅粉(10mg)。通過注射器在上述漿液中滴加濃鹽酸(54μL)，然后攪拌10分鐘。用水(10mL)稀釋反應混合物，并減壓除去乙腈。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取殘留物。合并有機萃取物，用1N碳酸氫鈉、鹽水洗滌，通過無水硫酸鎂干燥，然后過濾并真空濃縮。殘留物通過快速色譜法(硅膠，乙酸乙酯/己烷)純制，得到標題化合物。
實施例9制備[3bS-(3bα，5α，5aβ，6β，7α，9aβ，9bβ，11β)]-3b，4，5，5a，6，7，9a，9b，10，11-十氫-5a，6，9a，11-四羥基-9b-甲基-7-(1-甲基乙基)-5，7-環(huán)氧基菲并[1，2-c]呋喃-1(3H)-酮
合成路線B，步驟A在氮氣環(huán)境中室溫下將雷公藤羥內(nèi)酯(50mg)溶解在乙腈(2mL)中，然后將該溶液滴加至三苯基膦(40mg，0.153mmol)和碘(21.2mg，0.084mmol)在乙腈(3mL)中的攪拌混合物中。反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后在75℃下攪拌2小時。真空除去乙腈，并添加水(20mL)。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取含水懸浮液，合并的有機萃取物用10％亞硫酸氫鈉水溶液(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，通過無水硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮。產(chǎn)物通過快速色譜法(2％甲醇/氯仿)純制，得到標題化合物。
實施例10制備[5aS-(5aα，5bα，8β，9α，9aR*，10aβ，11β)]-4，5a，5b，8，9，10a，11，11a-八氫-5b，8，9-三羥基-8-(1-羥基-1-甲基乙基)-5a-甲基-1H-環(huán)氧乙烯并[8a，9]菲并[1，2-c]呋喃-3(5H)-酮
制備中間體[1bS-(1aR*，1bβ，6bβ，7aβ，8aR*，9α，10β，11α，11aβ)]-11-溴-1b，3，6，6b，7，7a，9，10，11，11a-十氫-9，10-二羥基-10-(1-羥基-1-甲基乙基)-1b-甲基-二環(huán)氧乙烯并[4b，58a，9]菲并[1，2-c]呋喃-4(2H)-酮
合成路線A，步驟A按照類似于實施例1所述的方法，由雷醇內(nèi)酯制備上述中間體。制備最終標題化合物合成路線A，步驟B按照類似于實施例1所述的方法，由上述中間體制備最終標題化合物。
實施例11制備[5aR-(5aα，6α，7β，9aα，9bα)]-3b，4，5，5a，6，7，9a，9b，10，11-十氫-5a，6，7，9a-四羥基-7-(1-羥基-1-甲基乙基)-9b-甲基-菲并[1，2-c]呋喃-1(3H)-酮
制備中間體[5aR-(5aα，6α，6aα，7aα，7bβ，8aS*，8bα)]-3，3b，4，5，5a，6，6a，7a，7b，8b，9，10-十二氫-5a，6-二羥基-6a-(1-羥基-1-甲基乙基)-8b-甲基-1H-二環(huán)氧乙烯并[4b，56，7]菲并[1，2-c]呋喃-1-酮
合成路線A，步驟C按照類似于實施例2所述的方法，由雷醇內(nèi)酯制備上述中間體。制備最終標題化合物合成路線A，步驟D按照類似于實施例2所述的方法，由上述中間體制備最終標題化合物。
實施例12制備[3bS-(3bα，5aα，5aβ，6β，7α，9aβ，9bβ)]-3b，4，5，5a，6，7，9a，9b，10，11-十氫-5a，6，9a-三羥基-7-(1-羥基-1-甲基乙基)-9b-甲基-5，7-環(huán)氧基菲并[1，2-c]呋喃-1(3H)-酮
合成路線B，步驟A按照類似于實施例3所述的方法，由雷醇內(nèi)酯制備上述標題化合物。
實施例13制備[5aS-(5aα，5bα，8β，9α，9aR*，10aβ)]-4，5a，5b，8，9，10a，11，11a-八氫-5b，8，9-三羥基-5a-甲基-8-(2-羥基-1-甲基乙基)-1H-環(huán)氧乙烯并[8a，9]菲并[1，2-c]呋喃-3(5H)-酮
制備中間體[1bS-(1aR*，1bα，6bβ，7aβ，8aR*，9α，10β，11α，11aβ)]-11-溴-10-(2-羥基-1-甲基乙基)-1b，3，6，6b，7，7a，9，10，11，11a-十氫-9，10-二羥基-1b-甲基-二環(huán)氧乙烯并[4b，58，9]菲并[1，2-c]呋喃-4(2H)-酮
合成路線A，步驟A按照類似于實施例1所述的方法，由16-羥基-雷公藤內(nèi)酯制備上述中間體。制備最終標題化合物合成路線A，步驟B按照類似于實施例1所述的方法，由上述中間體制備最終標題化合物。
實施例14制備[5aR-(5aα，6α，7β，9aα，9bα)]-3b，4，5，5a，6，7，9a，9b，10，11-十氫-5a，6，7，9a-四羥基-7-(2-羥基-1-甲基乙基)-9b-甲基-菲并[1，2-c]呋喃-1(3H)-酮
制備中間體[5aR-(5aα，6α，6aα，7aα，7bβ，8aS*，8bα)]-3，3b，4，5，5a，6，6a，7a，7b，8b，9，10-十二氫-5a，6-二羥基-6a-(2-羥基-1-甲基乙基)-8b-甲基-1H-二環(huán)氧乙烯并[4b，56，7]菲并[1，2-c]呋喃-1-酮
合成路線A，步驟C按照類似于實施例2所述的方法，由16-羥基-雷公藤內(nèi)酯制備上述中間體。制備最終標題化合物合成路線A，步驟D按照類似于實施例2所述的方法，由上述中間體制備最終標題化合物。
實施例15制備[5R-(5aα，5aβ，6β，7α，9aβ，9bβ)]-3b，4，5，5a，6，7，9a，10，11-十氫-5a，6，9a-三羥基-9b-甲基-7-(2-羥基-1-甲基乙基)-5，7-環(huán)氧基菲并[1，2-c]呋喃-1(3H)-酮
合成路線B，步驟A按照類似于實施例3所述的方法，由16-羥基-雷公藤內(nèi)酯制備上述標題化合物。
實施例16制備丁二酸[5aS-(5aα，5bα，8β，9α，9aS*，10aβ，11aβ)]-單[3，4，5，5a，5b，8，9，10a，11，11a-十氫-5b，8-二羥基-5a-甲基-8-(1-甲基乙基)-3-羰基-1H-環(huán)氧乙烯并[8a，9]菲并[1，2-c]呋喃-9-基]酯
合成路線D將[5aS-(5aα，5bα，8β，9α，9aR*，10aβ)]-4，5a，5b，8，9，10a，11，11a-八氫-5b，8，9-三羥基-5a-甲基-8-(1-甲基乙基)-1H-環(huán)氧乙烯并[8a，9]菲并[1，2-c]呋喃-3(5H)-酮(1mmol，實施例1制備)、琥珀酸酐(1.1mmol)、4-二甲氨基吡啶(1.1mmol)和吡啶(0.10mL)于DMF(3mL)中混合。將反應混合物在室溫下攪拌24小時，然后真空濃縮。加入水，然后通過添加1N HCl使其呈微酸性。用二氯甲烷(3×5mL)萃取含水物，合并有機萃取物，通過無水硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮。通過快速色譜法在硅膠上(1-5％甲醇/氯仿)純制殘留物，得到標題化合物。
實施例17制備丁二酸[3bS-(3bα，5aβ，6β，7α，9aβ，9bβ)1-單[1，3，3b，4，5，5a，6，7，9a，10，11-十二氫-5a，7，9a-三羥基-9b-甲基-7-(1-甲基乙基)-1-羰基菲并[1，2-c]呋喃-6-基]酯
合成路線D將[5aR-(5aα，6α，7β，9aα，9bα)]-3b，4，5，5a，6，7，9a，9b，10，11-十氫-5a，6，7，9a-四羥基-9b-甲基-7-(1-甲基乙基)-菲并[1，2-c]呋喃-1(3H)-酮(1mmol，實施例2制備)、琥珀酸酐(1.1mmol)、4-二甲氨基吡啶(1.1mmol)和吡啶(0.10mL)于DMF(3mL)中混合。將反應混合物在室溫下攪拌24小時，然后真空濃縮。加入水，然后通過添加1NHCl使其呈微酸性。用二氯甲烷(3×5mL)萃取含水物，合并有機萃取物，通過無水硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮。通過快速色譜法在硅膠上(1-5％甲醇/氯仿)純制殘留物，得到標題化合物。
實施例18制備丁二酸[3bS-(3bα，5α，5aβ，6β，7α，9aβ，9bβ)]-單[1，3，3b，4，5，5a，6，7，9a，9b，10，11-十二氫-5a，9a-二羥基-9b-甲基-7-(1-甲基乙基)-1-羰基-5，7-環(huán)氧基菲并[1，2-c]呋喃6-基]酯
合成路線D將[5R-(5aα，5aβ，6β，7α，9aβ，9bβ)]-3b，4，5，5a，6，7，9a，10，11-十氫-5a，6，9a-三羥基-9b-甲基-7-(1-甲基乙基)-5，7-環(huán)氧基菲并[1，2-c]呋喃-1(3H)-酮(1mmol，實施例3制備)、琥珀酸酐(1.1mmol)、4-二甲氨基吡啶(1.1mmol)和吡啶(0.10mL)于DMF(3mL)中混合。將反應混合物在室溫下攪拌24小時，然后真空濃縮。加入水，然后通過添加1N HCl使其呈微酸性。用二氯甲烷(3×5mL)萃取含水物，合并有機萃取物，通過無水硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮。通過快速色譜法在硅膠上(1-5％甲醇/氯仿)純制殘留物，得到標題化合物。
實施例19制備戊二酸[3aS-(5aα，5bβ，8β，9α，9aS*，10aβ，11aβ)]-單[3，4，5，5a，8，9，10a，11，11a-十氫-5b，8-二羥基-5a-甲基-8-(1-甲基乙基)3-羰基-1H-環(huán)氧乙烯并[8a，9]菲并[1，2-c]呋喃-9-基]酯
合成路線D按照與實施例16類似的方法，由戊二酸酐和實施例1中制得的標題化合物制備標題化合物。
實施例20制備[4S-(4α，5aα，5bα，8β，9α，9aS*，10aβ，11aβ)]-3，4，5，5a，5b，8，9，10a，11，11a-十氫-5b，8-二羥基-5a-甲基-8-(1-甲基乙基)-3-羰基-1H-環(huán)氧乙烯并[8a，9]菲并[1，2-c]呋喃-4，9-二基丁二酸酯
合成路線D將(1mmol，實施例7制備)、琥珀酸酐(2.2mmol)、4-二甲氨基吡啶(2.2mmol)和吡啶(0.20mL)于DMF(3mL)中合并。將反應混合物在室溫下攪拌24小時，然后真空濃縮。加入水，然后通過添加1N HCl使其呈微酸性。用二氯甲烷(3×5mL)萃取含水物，合并有機萃取物，通過無水硫酸鎂干燥，過濾并且真空濃縮。通過快速色譜法在硅膠上(1-5％甲醇/氯仿)純制殘留物，得到標題化合物。
實施例21制備[3bS-(3bα，5aβ，6β，7α，9aβ，9bβ)]-1，3，3b，4，5，5a，6，7，9a，9b，10，11-十二氫-5a，7，9-三羥基-9b-甲基-7-(1-甲基乙基)-1-羰基菲并[1，2-c]呋喃-6-基L-丙氨酸酯，三氟乙酸鹽
合成路線D在氮氣氛下，將[5aR-(5aα，6α，7β，9aα，9bα)]-3b，4，5，5a，6，7，9a，9b，10，11-十氫-5a，6，7，9a-四羥基-9b-甲基-7-(1-甲基乙基)-菲并[1，2-c]呋喃-1(3H)-酮(36mg，0.1mmol，實施例2制備)與N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸(21mg，0.11mmol)和二甲氨基吡啶(23μL，0.2mmol)于無水二氯甲烷(15mL)中混合。將溶液冷卻至0℃，然后加入二環(huán)己基碳二亞胺(40mg，0.2mmol)。將反應物溫熱至室溫，并攪拌4小時。然后將反應物過濾，并真空濃縮濾液。將殘留物溶解于二氯甲烷(20mL)中，并用0.5N HCl(20mL)、飽和碳酸氫鈉(20mL)和鹽水(20mL)洗滌。通過無水硫酸鎂干燥有機相，過濾并真空濃縮濾液。通過快速色譜法(硅膠，乙酸乙酯/己烷)純制殘留物，得到純制的BOC-保護的標題化合物。將BOC-保護的標題化合物溶解于乙醚(15mL)中，并緩慢用1N三氟乙酸(2mL)處理。將反應物攪拌1小時，然后過濾反應物并收集固體。用乙醚洗滌固體，然后真空干燥，得到標題化合物。
實施例22制備[3bS-(3bα，5aβ，6β，7α，9aβ，9bβ)]-1，3，3b，4，5，5a，6，7，9a，10，11-十二氫-5a，7，9-三羥基-9b-甲基-7-(1-甲基乙基)-1-羰基菲并[1，2-c]呋喃-6-基L-苯丙氨酸酯，三氟乙酸鹽
合成路線D在氮氣氛下，將[5aR-(5aα，6α，7β，9aα，9bα)]-3b，4，5，5a，6，7，9a，9b，10，11-十氫-5a，6，7，9a-四羥基-9b-甲基-7-(1-甲基乙基)-菲并[1，2-c]呋喃-1(3H)-酮(36mg，0.1mmol，實施例2制備)與N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酸(29.1mg，0.11mmol)和二甲氨基吡啶(23μL，0.2mmol)于無水二氯甲烷(15mL)中混合。將溶液冷卻至0℃，然后加入二環(huán)己基碳二亞胺(40mg，0.2mmol)。將反應物溫熱至室溫，并攪拌4小時。然后將反應物過濾，并真空濃縮濾液。將殘留物溶解于二氯甲烷(20mL)中，并用0.5N HCl(20mL)、飽和碳酸氫鈉(20mL)和鹽水(20mL)洗滌。通過無水硫酸鎂干燥有機相，過濾并真空濃縮濾液。通過快速色譜法(硅膠，乙酸乙酯/己烷)純制殘留物，得到純制的BOC-保護的標題化合物。將BOC-保護的標題化合物溶解于乙醚(15mL)，并緩慢用1N三氟乙酸(2mL)處理。將反應物攪拌1小時，然后過濾反應物并收集固體。用乙醚洗滌固體，然后真空干燥，得到標題化合物。
為舉例說明本發(fā)明的使用方法，提供以下實施例。這些實施例僅為舉例說明性質(zhì)，而不可解釋為是對本發(fā)明范圍的限制。
實施例23白介素-2分析讓Jurkat E6-1細胞系(ATCC)、人白血病T細胞系或從新鮮人血中制備的淋巴細胞在由補充有10％v/v胎牛血清(HyClone，Logen，Vermont)、青霉素(100單位/mL)、鏈霉素(200μg/mL)和2mM L-谷酰胺(GIBCO，Grand Island，New York)的RPMI-1640(Mediatech)組成的完全培養(yǎng)基中生長。使用前讓細胞生長到1.2-1.8×106細胞/mL的濃度。然后將細胞低速離心，并且在新的培養(yǎng)基中再懸浮至1.25×106細胞/mL的濃度。
將待測試的化合物溶解于DMSO中，并且加入水制成50％DMSO/水的溶液。然后用無菌水稀釋化合物，使DMSO濃度小于0.05％。用10μg/mL植物凝集素(PHA)和10-8M佛波酯(12-O-十四酰佛波醇13-乙酸酯TPA)(Sigma，St.Louis，Missouri)刺激1.25×106濃度的細胞。然后加入化合物，并將細胞培養(yǎng)在平底組織培養(yǎng)皿(Falcon，Lincoln Park，New Jersey)中，為250,000細胞/皿。然后將平皿在5％CO2環(huán)境中37℃下培養(yǎng)。
培養(yǎng)(16-24小時)之后，分析細胞的IL-2產(chǎn)生和細胞存活性(MTT)。使用固相ELISA免疫測定(由R&amp;D Systems，Inc.，Minneapolis，Minnesota市售的試劑盒形式)來分析IL-2的產(chǎn)生。
實施例24細胞存活性通過使用粒線體酶分析試驗來測定細胞的存活性。在除去IL-2分析用的上清液之后，將細胞Titer 96(從Promega，Madison，Wisconsin獲得的MTT的市售溶液)加入平皿中，并且在37℃下培養(yǎng)4小時。然后加入增溶溶液，并且培養(yǎng)過夜。然后在ELISA平皿讀數(shù)器上在570nm的波長下讀取平皿。表II顯示了白介素-2分析的結(jié)果、細胞存活性和細胞存活性/IL-2抑制的比。
表II
實施例25在佐劑誘發(fā)關節(jié)炎的大鼠模型中的抗炎活性總體根據(jù)Pearson和Wood，Arth.Rheum.，2，44(1959)所述的方法，測定以下化合物在輔藥誘發(fā)關節(jié)炎的鼠模型中的抗炎活性。使用體重為160-200g之間的雄性Wistar-Lewis大鼠(Mollegaard，BreedingCentre Ltd，BIBY，DK 4623LI，SKENSVED，P.P.Box 28，DK)。將Freund′s輔藥(0.1mL，6mg包皮垢分支桿菌(Mycobacterium Smegmatis)懸浮液/mL重白色石蠟油，Merck/Darmstadt)注射到尾根部中。在試驗的第10天和第14天之間，免疫病理學過程導致慢性炎癥，特別是以身體所有部位的關節(jié)炎和關節(jié)周炎癥狀的形式。動物接受標準化飼料Altromin-R(Altrogge，Lage)，并且自由飲水。連續(xù)12天i.p.給藥化合物(羧甲基纖維素溶液的懸浮液，注射體積為0.5mL/100g體重)，開始日用佐劑注射。在試驗的第1天和第18天，記錄下兩個后爪的體積和體重，并且在第18天還記載下其關節(jié)炎指數(shù)。使用環(huán)孢菌素A和潑尼松龍作為標準化合物。上述試驗結(jié)果記錄在表III中。此外，表IV顯示了上述試驗第1天和第21天之間體重(重量增加)的百分變化率。
表III
表IV
本發(fā)明提供一種治療患有自身免疫性疾病之患者的方法，該方法包括向所述患者給藥有效量的式(I)、(II)或(III)中任一種的化合物。術(shù)語“自身免疫性疾病”是指患者的免疫應答針對患者自身組成部分而產(chǎn)生的病態(tài)和病癥，它們導致不期望的疾病且經(jīng)?？膳碌貙е禄继撊醪　儆谧陨砻庖咝约膊》秶募膊“ˋRDS、腸炎包括潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎、類風濕性關節(jié)炎、I型糖尿病、川崎病、多發(fā)性硬化、家族性地中海發(fā)熱、牛皮癬和狼瘡。患自身免疫性疾病的患者需要用抗炎劑如式(I)、(II)或(III)的化合物進行治療。此外，患同種異體移植排斥反應和移植物抗宿主疾病的患者也需要用抗炎劑如式(I)、(II)或(III)的化合物進行治療。因此，通過給藥式(I)、(II)或(III)化合物治療患有這些疾病的患者，可以特別有效地防止患者病癥的進一步惡化和加重。對自身免疫性疾病早期患者進行治療將特別有效地防止這些病癥進一步惡化成更嚴重的病態(tài)。特別優(yōu)選用式(I)、(II)或(III)化合物治療的自身免疫性疾病是類風濕性關節(jié)炎、幼年關節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡和牛皮癬。
在此所用術(shù)語“患者”是指患有或者危險患有急性或慢性炎癥、與免疫學疾病如自身免疫性疾病相關的細胞損傷或細胞死亡的溫血動物如哺乳動物?？梢岳斫馊?、狗、天竺鼠、小鼠和大鼠均屬于術(shù)語“患者”的范圍。
向患者給藥式(I)、(II)或(III)化合物將在患者體內(nèi)產(chǎn)生免疫抑制或抗炎效果。根據(jù)標準臨床和實驗室的試驗和方法，作為本領域技術(shù)人員的主治診斷醫(yī)師可以很容易地識別需要用免疫抑制劑或抗炎劑如式(I)、(II)或(III)化合物治療的患者。
式(I)、(II)或(III)化合物的有效量是指向患者給藥單劑量或多劑量時能夠有效達到免疫抑制或抗炎效果的量。
式(I)、(II)或(III)化合物的有效量可以由作為本領域技術(shù)人員的主治診斷醫(yī)師通過使用已知技術(shù)和通過觀察類似情況下所得結(jié)果容易確定。在確定有效量或劑量時，主治診斷醫(yī)師要考慮很多因素，包括(但不限于此)哺乳動物種類；其大小、年齡和健康狀況；所針對的具體疾病類型；疾病的程度或疾病的牽連性或嚴重性；個體患者的響應；所用的具體化合物；給藥方式；所用制劑的生物利用度；所選擇的劑量方式；伴隨藥療法的使用；以及其它有關的情況。
式(I)、(II)或(III)化合物的有效量預計為約0.1毫克/千克體重/天(mg/kg/天)-50mg/kg/天。預計的優(yōu)選量為約0.2-25mg/kg/天，首選約1-10mg/kg/天。
在有效治療患有上述疾病的患者時，式(I)、(II)或(III)化合物可以任何使化合物以有效量生物利用的形式和方式進行給藥，包括口服和非胃腸道途徑。例如，式(I)、(II)或(III)化合物可以口服、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、經(jīng)皮、鼻內(nèi)、直腸等方式給藥。一般優(yōu)選口服給藥和靜脈內(nèi)給藥。依據(jù)所選化合物的特性、待治療的病癥、疾病階段和其它有關情況，制劑制備領域的技術(shù)人員可以容易選擇合適的給藥形式和方式。
式(I)、(II)或(III)化合物可以單獨給藥，也可以結(jié)合藥物學上可接受載體或賦形劑以藥物組合物的形式給藥，其中所述載體或賦形劑的用量和性質(zhì)可通過所選化合物的溶解度和化學特性、所選擇的給藥途徑以及標準藥學實踐來確定。本發(fā)明的化合物雖然本身是有效的，但出于穩(wěn)定性、結(jié)晶方便性、增加溶解度等目的，也可以配制成制劑并以其藥物學上可接受的酸加成鹽的形式給藥。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種組合物，該組合物包含與一種或多種惰性載體混合或締合的式(I)、(II)或(III)化合物。這些組合物可例如作為分析標準、作為散裝裝運的方便工具或作為藥物組合物。式(I)、(II)或(III)化合物的可分析量是可通過本領域技術(shù)人員公知和可領會的標準分析過程和技術(shù)容易測定的量。式(I)、(II)或(III)化合物的可分析量一般為組合物重量的約0.001-75％。惰性載體可以是不降解或者不與式(I)、(II)或(III)化合物共價反應的任何原料。合適的惰性原料的實例是水；含水緩沖液，如一般適用于高效液相色譜(HPLC)分析的緩沖劑；有機溶劑，如乙腈、乙酸乙酯、己烷等；以及藥物學上可接受的載體或賦形劑。
更具體而言，本發(fā)明提供一種藥物組合物，該組合物包含與一種或多種惰性載體混合或締合的有效量的式(I)、(II)或(III)化合物。藥物組合物以藥物領域公知的方法制備。載體或賦形劑可以是可作為活性成分之載體或介質(zhì)的固體、半固體、或液體原料。合適的載體或賦形劑為本領域所公知。可將藥物組合物制成適合口服或非胃腸道使用者，包括局部使用，并且可以片劑、膠囊劑、栓劑、溶液、混懸劑等的劑型給藥于患者。
本發(fā)明的化合物可以口服給藥，例如，用惰性稀釋劑或用可食用載體?？梢詫⑺鼈儼诿髂z膠囊中或壓成片。為口服治療給藥的目的，可以將化合物與賦形劑混合，并以片劑、錠劑、膠囊劑、酏劑、混懸劑、糖漿劑、糯米紙囊劑、咀嚼膠等的劑型使用。這些制劑應當包含至少4％的本發(fā)明化合物(即活性成分)，但可根據(jù)具體的形式而有所變化，并且合適的是約4-70％重量單位。組合物中存在的化合物的量應當是可獲得合適的劑量。優(yōu)選按照口服單元劑量劑型包含5.0-300毫克本發(fā)明化合物的方式制備本發(fā)明的組合物和制劑。
片劑、丸劑、膠囊劑、錠劑等中還可以包含一種或幾種以下的輔劑粘合劑如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑如淀粉或乳糖；崩解劑如海藻酸、Primogel、玉米淀粉等；潤滑劑如硬脂酸鎂或Sterotex；滑移劑如膠體二氧化硅；并且可以添加甜味劑如蔗糖或糖精或者調(diào)味劑如薄荷、水楊酸甲酯或橙子香精。當單元劑量劑型是膠囊劑時，除上述類型的原料外其中還可含液體載體，如聚乙二醇或脂肪油。其它單元劑量劑型可含改良劑量單位物理形式的其它各種原料，例如包衣。因此可以用糖、紫膠、或其它腸衣劑包敷片劑或丸劑。糖漿劑除本發(fā)明的化合物外可以包含甜味劑蔗糖或一些防腐劑、染料和著色劑以及香精。制備這些各種組合物用的原料應當是藥學純的并且用量是無毒的。
在非胃腸道途徑給藥(包括局部給藥)時，可以將本發(fā)明的化合物混合到溶液或懸浮液中。這些制劑應當包含至少0.1％的本發(fā)明化合物，但可以是約0.1-50％重量。這種組合物中存在的本發(fā)明化合物的量應當是可獲得合適的劑量。優(yōu)選按照非胃腸道給藥單元劑量劑型包含5.0-100毫克本發(fā)明化合物的方式制備本發(fā)明的組合物和制劑。
溶液或懸浮液中還可以包含一種或幾種以下輔劑無菌稀釋劑如注射用水、鹽水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑如苯甲醇、對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑如抗壞血酸或重亞硫酸鈉；螯合劑如乙二胺四乙酸；緩沖劑，如乙酸鹽、枸櫞酸鹽和磷酸鹽；以及張力調(diào)節(jié)劑，如氯化鈉或葡萄糖。非胃腸道制劑可以裝入安瓿、一次性注射管、玻璃或塑料制的多劑量小瓶中。
對于具有特定屬功用的結(jié)構(gòu)相關化合物的任何組，優(yōu)選以下某些組和結(jié)構(gòu)，其中對式(I)化合物來說，R1、R2、R3和R4是H，而
是雙鍵或單鍵；R1是OH，R2、R3和R4是氫，而
是雙鍵或單鍵；R2是OH，R1、R3和R4是H，而
是雙鍵或單鍵；及R1、R2和R4是H，R3是C(＝O)(CH2)3CO2H；
對式(II)化合物來說，R1、R2、R3和R4是H，而
是雙鍵或單鍵；R1是OH，R2、R3和R4是H，而
是雙鍵或單鍵；R2是OH，R1、R3和R4是H，而
是雙鍵或單鍵；及R1、R2和R4是H，R3是C(＝O)(CH2)2CO2H或C(＝O)(CH2)3CO2H；其中最優(yōu)選R1、R2、R3和R4，而
是雙鍵或單鍵；對式(III)化合物來說，R1、R2、R3和R4是H，而
是雙鍵或單鍵；R1是OH，R2、R3和R4是H，而
是雙鍵或單鍵；R2是OH，R1、R3和R4是H，而
是雙鍵或單鍵；及R1、R2和R4是H，R3是C(＝O)(CH2)2CO2H或C(＝O)(CH2)3CO2H；其中最優(yōu)選R1、R2、R3和R4，而
是雙鍵或單鍵。另外，對于式(I)、(II)和(III)化合物中的各取代基R3和R5，優(yōu)選的合適氨基酸是Ala、Gln、Lys、Arg、和Phe，而最優(yōu)選Ala、Gln和Lys。
權(quán)利要求
1.一種下式的化合物及其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和藥物學上可接受的鹽
其中
代表單鍵或雙鍵；R1和R2各自獨立地是H或-OR5；R3是H、-C(＝O)(CH2)nCO2H或合適的氨基酸；R4是H或-OH；R5是H、-C(＝O)(CH2)nCO2H或合適的氨基酸；n是整數(shù)2、3、4、5或6；條件是當R3不是H時R1和R2是H。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1是-OR5。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R2是-OR5。
4.如權(quán)利要求2或3所述的化合物，其中，R5是H。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R4是-OH。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R3是-C(＝O)(CH2)nCO2H。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中，n是整數(shù)3。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1和R2都是H。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1是H，R2是H，R3是H，R4是H而
代表雙鍵。
10.一種下式的化合物及其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和藥物學上可接受的鹽
其中
代表單鍵或雙鍵；R1和R2各自獨立地是H或-OR5；R3是H、-C(＝O)(CH2)nCO2H或合適的氨基酸；R4是H或-OH；R5是H、-C(＝O)(CH2)nCO2H或合適的氨基酸；n是整數(shù)2、3、4、5或6；條件是當R3不是H時R1和R2是H。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中，R1是-OR5。
12.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中，R2是-OR5。
13.如權(quán)利要求11或12所述的化合物，其中，R5是H。
14.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中，R4是-OH。
15.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中，R3是-C(＝O)(CH2)nCO2H。
16.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中，n是整數(shù)3。
17.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中，R1和R2都是H。
18.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中，R1是H，R2是H，R3是H，R4是H，而
代表雙鍵。
19.一種下式的化合物及其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和藥物學上可接受的鹽
其中
代表單鍵或雙鍵；R1和R2各自獨立地是H或-OR5；R3是H、-C(＝O)(CH2)nCO2H或合適的氨基酸；R4是H或-OH；R5是H、-C(＝O)(CH2)nCO2H或合適的氨基酸；n是整數(shù)2、3、4、5或6；條件是當R3不是H時R1和R2是H。
20.如權(quán)利要求19所述的化合物，其中，R1是-OR5。
21.如權(quán)利要求19所述的化合物，其中，R2是-OR5。
22.如權(quán)利要求20或21所述的化合物，其中，R5是H。
23.如權(quán)利要求19所述的化合物，其中，R4是-OH。
24.如權(quán)利要求19所述的化合物，其中，R3是-C(＝O)(CH2)nCO2H。
25.如權(quán)利要求24所述的化合物，其中，n是整數(shù)3。
26.如權(quán)利要求19所述的化合物，其中，R1和R2都是H。
27.如權(quán)利要求19所述的化合物，其中，R1是H，R2是H，R3是H，R4是H，而
代表雙鍵。
28.一種治療患有自身免疫性疾病之患者的方法，其包括向所述患者給藥有效量的下式化合物及其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和藥物學上可接受的鹽
其中
代表單鍵或雙鍵；R1和R2各自獨立地是H或-OR5；R3是H、-C(＝O)(CH2)nCO2H或合適的氨基酸；R4是H或-OH；R5是H、-C(＝O)(CH2)nCO2H或合適的氨基酸；n是整數(shù)2、3、4、5或6；條件是當R3不是H時R1和R2是H。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中，所述自身免疫性疾病是類風濕性關節(jié)炎。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其中，R1是H，R2是H，R3是H，R4是H，而
代表雙鍵。
31.一種治療患有自身免疫性疾病之患者的方法，其包括向所述患者給藥有效量的下式化合物及其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和藥物學上可接受的鹽
其中
代表單鍵或雙鍵；R1和R2各自獨立地是H或-OR5；R3是H、-C(＝O)(CH2)nCO2H或合適的氨基酸；R4是H或-OH；R5是H、-C(＝O)(CH2)nCO2H或合適的氨基酸；n是整數(shù)2、3、4、5或6；條件是當R3不是H時R1和R2是H。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其中，所述自身免疫性疾病是類風濕性關節(jié)炎。
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中，R1是H，R2是H，R3是H，R4是H，而
代表雙鍵。
34.一種治療患有自身免疫性疾病之患者的方法，其包括向所述患者給藥有效量的下式化合物及其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和藥物學上可接受的鹽
其中
代表單鍵或雙鍵；R1和R2各自獨立地是H或-OR5；R3是H、-C(＝O)(CH2)nCO2H或合適的氨基酸；R4是H或-OH；R5是H、-C(＝O)(CH2)nCO2H或合適的氨基酸；n是整數(shù)2、3、4、5或6；條件是當R3不是H時R1和R2是H。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中，所述自身免疫性疾病是類風濕性關節(jié)炎。
36.如權(quán)利要求35所述的方法，其中，R1是H，R2是H，R3是H，R4是H，而
代表雙鍵。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(1)－(3)的新雷公藤內(nèi)酯衍生物,以及治療自身免疫性疾病患者的方法,其包括向患者給藥有效量的所述新雷公藤內(nèi)酯衍生物。
文檔編號B01J20/08GK1257488SQ98805399
公開日2000年6月21日 申請日期1998年4月27日 優(yōu)先權(quán)日1997年5月23日
發(fā)明者邁克爾·J·榮格, 馬欣達·維克勒馬拉特納, 邁克爾·亥普爾利 申請人:赫斯特·馬里昂·羅素公司