專利名稱：：治療運(yùn)動(dòng)疾病患者的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及將至少一種腺苷A2A受體拮抗劑給藥治療患有運(yùn)動(dòng)疾病的患者的方法。
背景技術(shù)：
：運(yùn)動(dòng)疾病是特征為小量或缺少運(yùn)動(dòng)(如帕金森疾病)或過度運(yùn)動(dòng)(如肌張力障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、震顫、舞蹈病、顫搐、靜坐不能、指痙病、運(yùn)動(dòng)徐緩、水凍的、僵化、姿勢(shì)不穩(wěn)定、肌陣攣和局部的抽筋或圖雷特氏綜合癥)的神經(jīng)狀態(tài)。參見，Watts和Williameds.(1997);以及Shulman和Weiner(1997)。帕金森疾病和運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥帕金森疾病(震顫麻瘠)是特征為走路、運(yùn)動(dòng)和協(xié)調(diào)搖晃和困難的腦病。該疾病與控制肌肉運(yùn)動(dòng)的大腦部分損傷有關(guān)。帕金森疾病在1817年首次在英國被JamesParkinson所描述。在1000個(gè)人中大約有2名患這種疾病，并且大多數(shù)在50歲后發(fā)作。癥狀首先在平均大約60歲時(shí)出現(xiàn)，帕金森疾病癥狀的嚴(yán)重程度隨著時(shí)間而加重。它會(huì)影響到男人和女人并且是老年人最常見的神經(jīng)疾病之一。術(shù)語"帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙"是指包括在帕金森疾病中可看見的運(yùn)動(dòng)變化類型綜合的任何狀態(tài)。帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙可以是遺傳的或由其他疾病或外部因素引起的(繼發(fā)性帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙)。在美國，相信有大約一百萬人患有帕金森疾病，并且每年報(bào)道大約50,000新病例。因?yàn)樵摪Y狀一般出現(xiàn)在晚年，所以隨著人口平均年齡的增長，估計(jì)在接下來的幾十年中，該數(shù)字還會(huì)增加。該疾病在70歲和80歲的人中最頻繁地出現(xiàn)，在男人中比在女人中似乎更常見。黑質(zhì)部分的致密層和前側(cè)蓋區(qū)域的多巴胺能神經(jīng)元分別在調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)和識(shí)別方面起著重要作用。一系列的證據(jù)表明在黑質(zhì)部分中多巴胺能細(xì)胞(即產(chǎn)生多巴胺的細(xì)胞)的變性會(huì)引發(fā)帕金森疾病的癥狀。積聚在黑質(zhì)區(qū)的多巴胺能細(xì)胞是人體中衰老最快的細(xì)胞。當(dāng)多巴胺能細(xì)胞衰減時(shí)，對(duì)運(yùn)動(dòng)的控制就會(huì)減小并發(fā)作帕金森疾病。通常帕金森疾病的第一種癥狀是肢體的震顫(抖動(dòng)或搖晃)，尤其是在身體靜止時(shí)。這種震顫一般開始于身體一側(cè)，通常在一只手。其他共同的癥狀包括其他運(yùn)動(dòng)疾病如運(yùn)動(dòng)緩慢(運(yùn)動(dòng)過慢)，運(yùn)動(dòng)不能(失運(yùn)動(dòng)能)、肢體僵直、步態(tài)攪亂和曲背姿勢(shì)。帕金森疾病經(jīng)常顯示出面部表達(dá)下降和用柔軟的聲音講話。該疾病會(huì)引起繼發(fā)性癥狀如抑郁、焦慮、個(gè)性改變、識(shí)別消弱、癡呆、睡眠不安、言語減退或性困難。目前還不能治愈帕金森疾病。療法的目的是控制這些癥狀。藥物主要通過控制神經(jīng)介質(zhì)失調(diào)來控制癥狀。大多數(shù)早期帕金森疾病患者對(duì)用多巴胺替代療法的癥狀治療反應(yīng)很好，但隨著疾病的進(jìn)程失效性增加。所用的藥物、劑量和給藥間的時(shí)間隨病例的不同而變化。當(dāng)癥狀變化時(shí)需要調(diào)節(jié)所用的藥物組合。許多藥物會(huì)引起副作用，所以來自健康護(hù)理提供者的監(jiān)控和跟蹤是重要的。盡管當(dāng)前可獲得的治療帕金森疾病的藥劑一般可在許多年中提供充分的全身控制，但是多數(shù)患者會(huì)發(fā)作危及臨床反應(yīng)的運(yùn)動(dòng)起伏和運(yùn)動(dòng)障礙。Rascol等，(2000);和帕金森研究組(2000)。一旦出現(xiàn)這些癥狀，增加多巴胺能療法可能使得運(yùn)動(dòng)障礙更惡化并且降低多巴胺能療法可能使得運(yùn)動(dòng)功能惡化并增加休止時(shí)間(offtime)。就這個(gè)問題而言，注意力已經(jīng)轉(zhuǎn)向非多巴胺能神經(jīng)介質(zhì)系統(tǒng)的潛在治療手段。大多數(shù)帕金森疾病癥狀是由多巴胺缺乏引起的并且大多數(shù)抗帕金森疾病藥物能恢復(fù)多巴胺或模擬多巴胺作用。但是，藥物不能永久性地恢復(fù)多巴胺或精確地模擬多巴胺作用。當(dāng)黑質(zhì)中多巴胺細(xì)胞損失是帕金森疾病的主要特征時(shí)，非多巴胺神經(jīng)細(xì)胞也會(huì)損失。而且，多巴胺-反應(yīng)性細(xì)胞不僅存在于黑質(zhì)而且也存在于其他腦區(qū)。這樣對(duì)帕金森疾病有效的藥物能夠刺激這些細(xì)胞引起副作用如惡心、幻覺和意識(shí)模糊。在1967年，L-DOPA出現(xiàn)并且一直是最有效的抗帕金森疾病藥物。最可能得益于L-DOPA的癥狀有運(yùn)動(dòng)過慢、僵直、靜止性震顫、行走困難和寫字過小癥(micrographia)。至少可能得益于L-DOPA的癥狀有姿勢(shì)不穩(wěn)定、動(dòng)作震顫和吞咽困難。L-DOPA會(huì)使癡呆加劇。盡管L-DOPA提供了對(duì)帕金森疾病強(qiáng)健而快速的治療益處，但最終會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的多巴胺副反應(yīng)，包括運(yùn)動(dòng)綜合癥如逐漸減弱的現(xiàn)象、開-關(guān)的起伏和運(yùn)動(dòng)障礙。Marsden等(1982)。一旦出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)綜合癥，一般就不能用L-DOPA或其他多巴胺能藥物療法來控制。在帕金森疾病早期每天服用L-DOPA三次。在服藥后1到2小時(shí)腦中出現(xiàn)峰濃度。盡管該藥物的半衰期短(0.5到1小時(shí))，但也足夠保留在腦中的多巴胺細(xì)胞儲(chǔ)存多巴胺并在好幾個(gè)小時(shí)內(nèi)保持其活性。隨著帕金森疾病的發(fā)展，更多的多巴胺細(xì)胞死亡，殘存的細(xì)胞不能儲(chǔ)存足夠的多巴胺以維持其作用各劑量作用時(shí)間縮短，患者需要更大或更頻繁的給藥。多達(dá)50-57%的患者在2-5年后對(duì)L-DOPA的反應(yīng)開放/休止(ON/OFF)期出現(xiàn)波動(dòng)。與波動(dòng)相關(guān)的，患者發(fā)作運(yùn)動(dòng)障礙。運(yùn)動(dòng)障礙通常出現(xiàn)在L-DOPA的峰值作用之時(shí)，但隨著藥物減退或緊張時(shí)期時(shí)，也能出現(xiàn)。波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)障礙會(huì)嚴(yán)重影響患者的生命。如果連續(xù)服用L-DOPA(通過靜脈泵)，開/關(guān)作用消失并且運(yùn)動(dòng)障礙減小。但是，靜脈內(nèi)給藥L-DOPA是不切實(shí)際的。當(dāng)單獨(dú)服用L-DOPA時(shí)，部分L-DOPA會(huì)在腦外被多巴-脫羧酶轉(zhuǎn)換成多巴胺。這樣產(chǎn)生的多巴胺不能進(jìn)入大腦并會(huì)引起副作用如惡心、嘔吐和食欲喪失。所以，L-DOPA經(jīng)常與卡比多巴或千絲肼合用?？ū榷喟湍茏钄嗄X外的多巴-脫羧酶，使更多的L-DOPA進(jìn)入大腦而不引起惡心、嘔吐和食欲喪失。Atamet和Sinemet是含有卡比多巴和L-DOPA的片劑。在L-DOPA與卡比多巴組合時(shí)，它的半衰期是1.2到2.3小時(shí)。發(fā)現(xiàn)L-DOPA30年后，它仍然是帕金森疾病最好的治療方法。在該疾病的早期階段，患者通常對(duì)L-DOPA反應(yīng)較好，但隨著疾病的進(jìn)展，L-DOPA趨于幫助減小。這并不是因?yàn)長-DOPA喪失作用，而是因?yàn)樾纬闪诉\(yùn)動(dòng)綜合癥如在運(yùn)動(dòng)反應(yīng)中不利的起伏，包括給藥完后的衰減或"逐漸減弱"、"開放/休止(ON/OFF)波動(dòng)，，和運(yùn)動(dòng)障礙。開放/休止波動(dòng)是指藥物治療作用的突然不可接受的喪失('ON，狀態(tài)，患者相對(duì)沒有帕金森疾病的癥狀期間)和帕金森疾病狀態(tài)的發(fā)作('OFF，狀態(tài))。逐漸減弱的現(xiàn)象是指L-DOPA作用期間的減少，特征在于逐漸再現(xiàn)'off，狀態(tài)和縮短'on，狀態(tài)。運(yùn)動(dòng)障礙可廣義分為舞蹈病(運(yùn)動(dòng)過度、無目的的類似舞蹈的運(yùn)動(dòng))和肌張力障礙(持續(xù)的異常肌肉收縮)。在1974年，Duvoisin首先關(guān)注這些異常的非自愿的運(yùn)動(dòng)，并發(fā)現(xiàn)了帕金森疾病患者一半以上在治療6個(gè)月內(nèi)發(fā)作了運(yùn)動(dòng)障礙。隨著治療時(shí)間的增加，運(yùn)動(dòng)障礙的頻率和嚴(yán)重度也增加。在對(duì)帕金森疾病可能的神經(jīng)保護(hù)的潛在益處的深入研究-DATATOP試驗(yàn)中，在接受了L-DOPA治療平均20.5個(gè)月的20-30%患者中觀察到了L-DOPA所誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙。最后，大多數(shù)L-DOPA-治療的患者都出現(xiàn)了運(yùn)動(dòng)障礙；高達(dá)80%的患者在5年的治療中發(fā)作了運(yùn)動(dòng)障礙。帕金森研究組(1996)和Rascol等(2000)。與治療有關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙不單是L-DOPA的問題，因?yàn)槎喟桶肥荏w激動(dòng)劑也能引起運(yùn)動(dòng)障礙。所以，通常術(shù)語"L-DOPA誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙"可作為用于描述多巴胺治療相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙的通用術(shù)語。當(dāng)大腦中左旋多巴或其他多巴胺受體激動(dòng)劑的濃度對(duì)核中過于活躍的多巴胺受體足夠(峰值-劑量-運(yùn)動(dòng)障礙)時(shí)，大多數(shù)會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙。盡管如此，當(dāng)多巴胺濃度低(OFF肌張力障礙)或在多巴胺濃度升高或下降(兩階段的運(yùn)動(dòng)障礙)的狀態(tài)時(shí)，也會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙。其他運(yùn)動(dòng)疾病如肌陣攣和靜坐不能可能也是L-DOPA誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙語中之一。帕金森疾病中L-DOPA運(yùn)動(dòng)綜合癥的生物機(jī)理至今仍不清楚。有人推測(cè)它們不僅包括進(jìn)化性疾病和黑質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞的不斷喪失，而且包括多巴胺受體的敏感度和其蛋白質(zhì)的下游表達(dá)和基因，其至少部分涉及L-DOPA或多巴胺激動(dòng)劑的給藥劑量和方法的變化。在非多巴胺系統(tǒng)如谷氨酸為介質(zhì)的神經(jīng)傳遞、GABA為介質(zhì)的神經(jīng)傳遞和阿片肽為介質(zhì)的傳遞中的變化也可能在成為帕金森疾病的L-DOPA運(yùn)動(dòng)綜合癥基礎(chǔ)的神經(jīng)機(jī)理中也被涉及。Bezard等(2001)。顯著地，多巴胺能藥劑的血漿半衰期短和作為結(jié)果的作用期短暫以及多巴胺能藥劑對(duì)多巴胺受體搏動(dòng)刺激似乎都與運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和峰值-劑量-運(yùn)動(dòng)障礙有關(guān)。所有這些綜合產(chǎn)生了基底神經(jīng)中樞和皮質(zhì)間信號(hào)發(fā)射方式的變化。多巴胺激動(dòng)劑最初是作為伴有波動(dòng)的患者的L-DOPA治療的輔助療法被引入的，現(xiàn)在它逐漸被建議作為早期患者的單一療法。盡管如此，多巴胺激動(dòng)劑的抗帕金森疾病作用通常^f氐于L-DOPA的作用，并且2到4年后它們的功效會(huì)衰落。當(dāng)需要更有效的治療時(shí)，L-DOPA的低劑量可以加到該激動(dòng)劑上。另外一種方法是從一開始就將激動(dòng)劑與低劑量的L-DOPA組合。兩種方法的目的都是與L-DOPA—樣有效并且有顯著地降低運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)點(diǎn)。但是這些主張是基于小數(shù)量的試驗(yàn)研究，所有這些都具有方法學(xué)的缺點(diǎn)。此外，多巴胺受體激動(dòng)劑也能夠引發(fā)運(yùn)動(dòng)障礙。多巴胺激動(dòng)劑也能激發(fā)之前由L-DOPA引起的的帕金森疾病動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)障礙。神經(jīng)的精神病學(xué)的副作用尤其是幻覺和精神病經(jīng)常限制多巴胺激動(dòng)劑應(yīng)用。盡管輔助使用多巴胺激動(dòng)劑可能提供益處，但是L-DOPA運(yùn)動(dòng)綜合癥可能因此非常難以控制或甚至不能控制。參見，Olanow，Watts和Kollereds.(2001)。最后，有時(shí)多巴胺激動(dòng)劑可在晚期帕金森疾病和嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)障礙的患者中作L-DOPA的替代品用于單獨(dú)療法。最近，有人已經(jīng)建議將兒茶酚胺-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑如托卡明和恩他卡朋作為L-DOPA的輔助療法。這些化合物延長了L-DOPA的血漿半衰期，沒有顯著增加C咖x。這樣，它們就減少了逐漸衰減(wearingoff)的時(shí)間但趨向于增加峰值劑量副作用包括峰值-劑量-運(yùn)動(dòng)障礙的強(qiáng)度。托卡朋在小部分的患者中似乎顯著誘發(fā)了肝臟毒性?？鼓憠A能藥如tri-hexiphenidyl(苯海索)和Biperidine(甲磺酸苯扎托品)阻斷了大腦中乙酰膽堿的作用。這會(huì)導(dǎo)致癥狀如流口水和震顫得到輕度到中度的改善。65歲以上的患者當(dāng)用抗膽堿能藥治療時(shí)，可能會(huì)體驗(yàn)副作用如口干、視力模糊、便秘、混淆和幻覺。肌張力障礙術(shù)語肌張力障礙是指特征為持續(xù)肌肉緊張導(dǎo)致永久異常姿勢(shì)的運(yùn)動(dòng)疾病?；谶@種定義，有許多肌張力障礙癥狀，按照他們的臨床特征可以再分為全身的(影響整個(gè)身體部位)、部分的(影響相鄰身體部位)；或局部的(局限于某一身體部位)。局部的肌張力障礙包括間歇性斜頸、瞼痙攣、半面部痙攣、口顎肌張力障礙、間歇性發(fā)聲困難和肌張力障礙指痙攣。有好幾種程度的肌張力障礙。一些人能夠維持相對(duì)正常的生活類型，而其他人是永久性障礙，經(jīng)常需要全部時(shí)間的幫助。癥狀可以是有局部的或局限于身體的一個(gè)區(qū)域如頸或手臂或腿。有許多不同類型的局部肌張力障礙。瞼痙攣的特征是控制眼瞼運(yùn)動(dòng)的肌肉自然而然的緊張。癥狀可以是間歇性的、無痛的、眨眼增加至不斷、疼痛導(dǎo)致功能性失明的眼睛關(guān)閉。在頸肌張力障礙(CD)也稱之為痙攣性斜頸的患者中，頭和頸的肌肉痙攣會(huì)疼痛并會(huì)使頸歪曲。有時(shí)這些疼痛的痙攣會(huì)是間歇性的或不斷的?？陬€和舌的肌張力障礙特征為使口張開或關(guān)閉的面下部的有力收縮。也會(huì)出現(xiàn)咀嚼和異常的舌運(yùn)動(dòng)。在痙攣性發(fā)音困難(SD)也稱之為喉部肌張力障礙，會(huì)影響到聲箱(喉)的肌肉。SD特征為聲帶的開合困難，引起聲音緊張、嘶啞、窒息或低語。在肢體的肌張力障礙中，手臂、手、腿或腳的一種或多種肌肉自然而然的緊張。這些類型的局部肌張力障礙包括指痙攣和其他職業(yè)肌張力障礙。一些患者的癥狀是部分的或包括兩個(gè)身體的相鄰區(qū)域如頭和頸或手臂和軀干。在其他患者中，癥狀會(huì)是多病灶的或出現(xiàn)在身體的兩個(gè)不相鄰的區(qū)域如兩只手臂或一只手臂和一只腿。在全身的肌張力障礙中，癥狀始于手臂或腿并發(fā)展，變成更大的擴(kuò)展。最后，包括身體的軀干和其余部分。大多數(shù)原發(fā)的或自發(fā)的肌張力障礙被認(rèn)為是遺傳的并因錯(cuò)誤基因而出現(xiàn)。在這些患者中，肌張力障礙作為孤獨(dú)的癥狀出現(xiàn)并與基礎(chǔ)疾病沒有聯(lián)系。例如，大多數(shù)情況的早期發(fā)作的原發(fā)性肌張力障礙是因?yàn)镈YT-1基因的突變。因這種疾病基因而出現(xiàn)的早期發(fā)作的肌張力障礙是最常見的和嚴(yán)重型遺傳肌張力障礙。原發(fā)性肌張力障礙的其他基因原因是4艮少的。涉及肌張力障礙的疾病包括遺傳痙攣性下身麻痹(HSP)、一組特征為逐漸衰弱和腿堅(jiān)硬的遺傳的脊髓退化疾??；亨廷頓疾病(HD)，一種遺傳的漸進(jìn)性神經(jīng)退化疾病，特征為發(fā)展為感情、行為和精神病學(xué)異常和運(yùn)動(dòng)異常；多系統(tǒng)萎縮癥(MSA)，一種神經(jīng)變性疾病，特征為影響運(yùn)動(dòng)、血壓和其他身體功能的癥狀的綜合；病理性肌陣攣；漸進(jìn)性核上性麻痹；多動(dòng)腿綜合癥；Rett綜合癥；強(qiáng)直；西登p合姆氏舞蹈病；圖雷特氏綜合癥和威爾遜氏疾病。由于其他基礎(chǔ)病的進(jìn)行如Wilson疾病、多發(fā)性硬化、中風(fēng)等；腦創(chuàng)傷如交通事故中的損傷或出生時(shí)的缺氧癥；或因?yàn)樗幬锏母弊饔?，也?huì)出現(xiàn)肌張力障礙。這類型的肌張力障礙被稱為繼發(fā)性或癥狀性肌張力障礙。在成人中，最常見類型的繼發(fā)性肌張力障礙是遲緩性肌張力障礙，它因使用某些精神抑制藥或安定藥(用于治療精神病)而產(chǎn)生。這些藥物包括氟哌啶醇(1^1(101@)或氯丙噢(11110。211^@)。其他阻斷中樞多巴胺受體的藥物也會(huì)引起遲緩性肌張力障礙。在大多數(shù)患者中，癥狀是在與這些藥物接觸一段時(shí)間后的一些時(shí)間出現(xiàn)。表l提供了能夠引起肌張力障礙的藥物列表。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>有許多選擇來治療肌張力障礙。這些藥物可單獨(dú)使用或結(jié)合使用。另外，它們可以與其他治療形式結(jié)合。目前使用的藥物包括肉毒桿菌毒素(BTX)、苯(并)二氳革類、巴氯芬、抗膽堿能藥和多巴胺阻斷劑/多巴胺消耗劑(d叩amine-depletingagent)。外科治療也是可行的并包括丘腦切開術(shù)、蒼白球切開術(shù)、腦部深度刺激、肌切術(shù)(肌切開術(shù))、神經(jīng)枝切斷術(shù)、神經(jīng)根切斷術(shù)和外周去神經(jīng)支配。遲緩性運(yùn)動(dòng)障礙和其他錐體束外的綜合病癥神經(jīng)系統(tǒng)的錐體束外系統(tǒng)集中在基底黑質(zhì)上并通過錐體束通道，一般通過輸入到丘腦中來影響運(yùn)動(dòng)控制。當(dāng)錐體束外系統(tǒng)紊亂時(shí)，運(yùn)動(dòng)控制就會(huì)受到影響，患者就得了錐體束外的綜合癥。神經(jīng)作用的組合包括震顫、舞蹈病、指痙病和肌張力障礙。這是神經(jīng)藥物的常見副作用。已知引起這些反應(yīng)的其他藥物有氟哌丁苯、嗎啉吲酮、奮乃靜和aminotriptyline、洛沙平、哌迷清和4艮少用的苯(并)二氮罩類。遲緩性運(yùn)動(dòng)障礙是無意的神經(jīng)運(yùn)動(dòng)疾病。根據(jù)發(fā)作的類型，不同的診斷可能包括西登哈姆氏舞蹈病、亨廷頓舞蹈病、先天扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙、歇斯底里和刻板行為或精神分裂癥的怪癖。AmericanCollegeofNeuropsychopharmacology-FDATaskForce(1973)。遲緩'f生運(yùn)動(dòng)障礙起因于使用了治療某些精神病或胃腸疾病時(shí)所開的神經(jīng)病藥物。長期使用這些藥物會(huì)產(chǎn)生紋狀體的生化異常。遲緩性肌張力障礙被認(rèn)為是比較嚴(yán)重的遲緩性運(yùn)動(dòng)障礙的形式。其他不能治療的密切相關(guān)的神經(jīng)疾病已經(jīng)#:認(rèn)為是遲緩性肌張力障礙的變型。遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙包括內(nèi)部緊張和焦慮的疼痛感和使身體移動(dòng)的強(qiáng)迫性驅(qū)動(dòng)。在極端的時(shí)候，患者經(jīng)受內(nèi)部折磨并不再能安靜地坐著。遲緩性肌張力障礙包括肌肉痙攣，經(jīng)常發(fā)生于臉、頸和肩膀，它也能損傷外貌、使喪失能力和痛苦難忍。目前治療遲緩性肌張力障礙不能令人滿意。經(jīng)常有人提倡放棄抗精神病藥(Baldessarini(19卯))，但經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重形式的運(yùn)動(dòng)疾病。已經(jīng)嘗試過各種藥劑，有些成功的報(bào)道；在這個(gè)領(lǐng)域的早期研究已經(jīng)使他們的注意轉(zhuǎn)向利血平(Serpasil),—種已知可消耗多巴胺水平的化合物。在治療長期的遲緩性運(yùn)動(dòng)障礙時(shí)利血平和a-甲基多巴胺(Aldomet)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯示出兩種化合物比安慰劑在降低癥候?qū)W上更有效。Huang等(1981)。但是其他研究表明兒茶酚胺合成阻斷劑如a-甲基多巴沒有證實(shí)對(duì)遲緩性運(yùn)動(dòng)障礙有有益作用。AMPT，一種能抑制酪氨酸羥化酶的實(shí)驗(yàn)性藥劑在合成多巴胺和去甲腎上腺素的限速步驟中已經(jīng)顯示出對(duì)運(yùn)動(dòng)障礙的部分減低。正常的，遲緩性運(yùn)動(dòng)障礙一般通過增加精神抑制藥的劑量來治療。開始這樣治療遲緩性運(yùn)動(dòng)障礙的病理生理學(xué)但通過進(jìn)一步去神經(jīng)支配和隨后超敏性而加重了發(fā)病機(jī)理。這樣，開始運(yùn)動(dòng)會(huì)減少或消失，但之后會(huì)重新出現(xiàn)。非典型的精神抑制藥氯氮平的使用可用于患有損傷外貌的遲緩性運(yùn)動(dòng)障礙的患者需要另外精神抑制藥治療的某些病情。鋰干擾了突觸前的一元胺的釋放以及對(duì)CNS具有其他作用。兩種研究報(bào)道了用鋰可輕度改善遲緩性運(yùn)動(dòng)障礙而另外兩個(gè)報(bào)道沒有改善或惡化。Tepper和Haas(1979)?？诜D迷清會(huì)改善運(yùn)動(dòng)程度。Claveria等(1975)。丁螺環(huán)酮(BuSpar),—種血清素受體部分激動(dòng)劑也可用于治療這種疾病。Moss等(1993)。在大鼠中，丁螺環(huán)酮翻轉(zhuǎn)由慢性神經(jīng)抑制藥給藥誘發(fā)的DA受體的亞敏感性，并且由于部分激動(dòng)劑對(duì)D2受體的作用，這種作用也可以出現(xiàn)在人體上。報(bào)告將遲緩性運(yùn)動(dòng)障礙與利血平、terabenazine、滅吐靈、三環(huán)抗抑郁藥、苯托品、苯妥英和安非他明聯(lián)系了起來。除了神經(jīng)抑制藥之外，可規(guī)律性產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)障礙的藥物是帕金森疾病的患者接受的這些藥物，L-DOPA和其他多巴胺能藥劑。L-DOPA實(shí)際上能夠改善神經(jīng)誘發(fā)的遲緩性運(yùn)動(dòng)障礙。對(duì)遲緩性運(yùn)動(dòng)障礙目前沒有可接受的療法。Casey(1999)。停止不愉快的安定藥或者給患者轉(zhuǎn)換成一種非典型安定藥(可能利培酮除外)會(huì)緩解該運(yùn)動(dòng)疾病。最近人們已經(jīng)評(píng)價(jià)了遲緩性運(yùn)動(dòng)障礙的療法。Egan等(1997)。大多數(shù)藥物療法的策略是涉及降低多巴胺的活性或提高CNS膽堿能的作用。如果遲緩性運(yùn)動(dòng)障礙的病因?qū)W涉及多巴胺能受體部位的長期阻斷，并且其病理生理學(xué)涉及去神經(jīng)超敏性，對(duì)中斷這種順序的藥劑在理論上可能是有益的。許多藥物已被嘗試治療神經(jīng)抑制藥誘發(fā)的遲緩性運(yùn)動(dòng)障礙。因?yàn)榛颊呷巳骸⒀芯吭O(shè)計(jì)和所用的藥物劑量的不同，各藥物的結(jié)果是沖突的。Baldessarini和Tarsy(1978);和Klawans等(1980)。胺消耗劑如利血平和四苯喹溱是通過阻斷多巴胺、去甲腎上腺素和血清素再吸收進(jìn)入突觸前的神經(jīng)貯藏嚢，從而消耗大腦中的這些物質(zhì)而起作用的。用這些藥劑的研究已經(jīng)表明遲緩性運(yùn)動(dòng)障礙得到改善但副作用限制了它們的用途并且研究是短期的。正如用神經(jīng)抑制藥所報(bào)道的，也會(huì)出現(xiàn)短期抑制。好幾種類膽堿能激動(dòng)劑已被給藥于遲緩性運(yùn)動(dòng)障礙的患者。乙酰膽堿口服生物有效的前體氯化膽堿和磷脂酰膽堿(卵磷脂)已經(jīng)被報(bào)導(dǎo)可用于短期研究乙酰氨基苯甲酸地阿諾。最初被^^艮導(dǎo)在治療遲緩性運(yùn)動(dòng)障礙中是有效的，但其他研究沒有證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)。Gelenberg等(1990)。用被認(rèn)為可加強(qiáng)中樞GABA機(jī)理的藥物治療遲緩性運(yùn)動(dòng)障礙已有好幾次嘗試。Thaker等(1990)。在包括10名遲緩性運(yùn)動(dòng)障礙患者的為期6個(gè)多月的研究中，7名患者靜脈注射2mg的苯托品增加了運(yùn)動(dòng)障礙的運(yùn)動(dòng)并在其余3名患者中減少了運(yùn)動(dòng)障礙的運(yùn)動(dòng)。Moore和Bowers(1980)。在最初的報(bào)告中，以30-60mg/天的劑量給藥的/-腎上腺素阻斷藥劑心得安(Inderal)在4名患者的l到IO天的治療中產(chǎn)生了遲緩性運(yùn)動(dòng)障礙的顯著性變化。Wibur和Kulik(1980)。好幾種實(shí)驗(yàn)已經(jīng)驗(yàn)證了用維生素E治療的遲緩性運(yùn)動(dòng)障礙的有效性。Adler等(1999);Lohr和Caligiuri(1996);Lohr等(1988);Elkashef等(1990);Shriqui等(1992);Egan等(1992);Adler等(1993a);Adler等(1993b);Goldberg(1996);McCreadie等(1994);Dabiri等(1993);Bischot等(1993);Akhtar等(1993)和Dabiri等(1994)。人們以前認(rèn)為在大多數(shù)患者中，遲緩性運(yùn)動(dòng)障礙是永久性的或不可逆的。但是，不一定總是如此。對(duì)遲緩性運(yùn)動(dòng)障礙診斷和神經(jīng)抑制藥中斷得越早，疾病逆轉(zhuǎn)的預(yù)后越好。在年輕的成人中，遲緩性運(yùn)動(dòng)障礙會(huì)在早期藥物撤消后好幾周內(nèi)消失。Uhrbrand和Faurbye(1960);Itoh等(1981);Driesens(1988)和Gardos等(1994)。表2總結(jié)了已經(jīng)用于治療遲緩性運(yùn)動(dòng)障礙的各種藥劑。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>其他由神經(jīng)抑制藥對(duì)錐體束外系統(tǒng)作用引起的運(yùn)動(dòng)綜合癥包括藥物誘發(fā)的帕金森疾病、靜坐不能、肌張力障礙、眼動(dòng)危彖和角弓反張。靜坐不能的特征為運(yùn)動(dòng)無法靜止，它的范圍在焦慮到不能靜躺或坐、或睡眠，可能的原因包括神經(jīng)抑制藥如吩噻溱的毒性反應(yīng)。眼動(dòng)危彖是突發(fā)性的眼睛不知不覺的向上背離。眼瞼經(jīng)?？s回。發(fā)作持續(xù)幾分鐘到幾小時(shí)。它會(huì)出現(xiàn)在對(duì)吩噻溱、氟哌丁苯和滅吐靈敏感的患者中。角弓反張是頭、頸和脊骨向后彎成弓形的痙攣形式。腺苷受體已知腺苷通過四個(gè)主要的受體亞型A"A2A、A2B、A3起作用，其它根據(jù)它們的初級(jí)序列被鑒定。Fredholm等(1994)。腺苷A2受體進(jìn)一步分為A2A(高親和性)和A2B(低親和性)亞型。Daly等(1983)和Burns等(1986)。與在腦組織中廣泛分布的A，、Am和A3受體相比，A2A受體被高度定位于基底神經(jīng)節(jié)，特別是尾狀核(紋狀體)，伏核和蒼白球和嗅結(jié)節(jié)。Jarvis等(1989)和Schiffmann(1991b)?；咨窠?jīng)節(jié)位于端腦中且包括幾個(gè)互連的核紋狀體、蒼白球外切片段(GPe)、蒼白球內(nèi)切片段(Gpi)、黑質(zhì)密部(SNc)、黑質(zhì)網(wǎng)質(zhì)部(SNr)和底丘腦核(STN)?；咨窠?jīng)節(jié)是在感覺運(yùn)動(dòng)的、聯(lián)合的和邊緣信息的綜合中涉及的用以產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)行為的皮質(zhì)下回路的關(guān)鍵元件?；咨窠?jīng)節(jié)的主要元件是紋狀體，其中7-氨基丁酸能中間刺狀神經(jīng)元，其占超過90%的紋狀體神經(jīng)元數(shù)量，是唯一的投射神經(jīng)元。此中間刺狀神經(jīng)元從皮質(zhì)和丘腦中接受主要的谷氨酸能輸入，并通過在一個(gè)"間接途徑"中的條紋蒼白球(striatopallidal)中間刺狀神經(jīng)元和在一個(gè)"直接途徑，，中的條紋黑質(zhì)(striatonigral)中間刺狀神經(jīng)元，投射它們的7-氨基丁酸能輸出到基底神經(jīng)節(jié)的主要輸出核上，即Gpi和SNr。Alexander等(19卯)；Gerfen(1992)和Graybiel(1990)。此中間刺狀神經(jīng)元也接受紋狀體內(nèi)7-氨基丁酸能的、類膽堿能的和黑質(zhì)紋狀體多巴胺能的調(diào)制輸入。條紋黑質(zhì)直接途徑的神經(jīng)元包含GABA加物質(zhì)P/強(qiáng)啡肽和從紋狀體到GPi/SNr的直接投射。這些神經(jīng)元提供了對(duì)Gpi/SNr神經(jīng)元的直接抑制作用。在條紋蒼白球間接途徑突觸連接來連接紋狀體和Gpi/SNr。在這些神經(jīng)元中，A2a受體幾乎都CGS21680對(duì)大鼠腦中腺*A2受體的直接親筆定位(DirectautographiclocalizationofadenosineA2receptorsinratbrainusingtheA2selectiveagonist[3HjCGS21680)"Eur.丄Pharmacol.168:242-246Kanda等(1998a)"腺普A2A拮抗劑在帕金森病猴中不能誘發(fā)運(yùn)動(dòng)障礙的新抗中白金森病藥劑(AdenosineA2aanagonist:anovelantiparkinsonianagentthatdoesnotprovokedyskinesiainparkinsonianmonkeys)，，Ann.Neurol.43:507-513Kanda等(2000)"在MPTP-治療的猴中結(jié)合使用腺苷A2A拮抗藥KW-6002和L-DOPA或與選擇性或D2多巴胺激動(dòng)劑聯(lián)用可增加抗帕金森病活性但沒有運(yùn)動(dòng)障礙(CombineduseoftheadenosineA2AantagonistKW-6002withL隱DOPAorwithselectiveD，orD2dopamineagonistsincreasesantiparkinsonianactivitybutnotdyskinesiainMPTP-treatedmonkeys)，，Exp.Neurol.162:321-327Karp等(1981)"甲氧氯普胺治療遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(Metoclopramidetreatmentoftardivedyskinesia)，，JAMA246:1934-1935Kase(2001)"在基底神經(jīng)節(jié)中腺苷A2A受體的生理和病理生理學(xué)新進(jìn)展(NewaspectsofphysiologicalandpathophysiologicalfunctionsofadenosineA2areceptorinbasalganglia)，，Biosci.Biotechnol.Biochem.65:1447-1457Klawans等(1980)"遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙綜述和展望(Tardivedyskinesia:Reviewandupdate)，，Am.J.Psych.137:900-908Kurokawa等(1996)J.Neurochem.66:1882-1888LindrothandM叩per(1979)"通過對(duì)酞二醛衍生的柱前焚光進(jìn)行的亞毫微摩爾(subpicomole)量的氨基酸進(jìn)行的高效液相色謙層析測(cè)定(Highperformanceliquidchromatographydeterminationofsubpicomoleamountsofaminoacidsbyprecolumnfluorescencederivatizationwitho-phthaldialdehyde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7SQ20091000759公開日2009年9月30日申請(qǐng)日期2003年1月28日優(yōu)先權(quán)日2002年1月28日發(fā)明者加瀨廣,唐澤啟,大澤豐,桑名良?jí)?森明久,豐腋申請(qǐng)人:協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會(huì)社