專(zhuān)利名稱(chēng)：用于抗擊寄生物的澆潑配制劑的溶劑系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物和獸醫(yī)配制劑，其向?qū)?dòng)物，特別是反芻動(dòng)物給藥的藥物和獸醫(yī) 藥劑提供增強(qiáng)的溶解能力、穩(wěn)定性和/或經(jīng)皮吸收。另外，本發(fā)明涉及在動(dòng)物，比如牛和羊 中抗擊寄生物的澆潑配制劑(pour-on formulations)。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明配制劑 包含溶劑，其在經(jīng)應(yīng)用的表面展著以提供藥物或獸醫(yī)藥劑的增強(qiáng)的吸收。在某些實(shí)施方式 中，本發(fā)明提供基于二醇-醚的澆潑配制劑，其包含組合物，所述組合物包含殺吸蟲(chóng)劑，比 如，例如，氯舒隆(4-氨基-6-三氯乙烯基-1，3-苯二磺酰胺)和/或大環(huán)內(nèi)酯驅(qū)蟲(chóng)劑或其 它抗寄生物劑。在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明提供澆潑配制劑，其包含至少一種活性試劑、二 醇醚和穩(wěn)定性增強(qiáng)劑。本發(fā)明還提供在動(dòng)物，比如牛和羊中根除、防治和/或預(yù)防寄生物侵 染的方法。
背景技術(shù)：
動(dòng)物比如哺乳動(dòng)物和鳥(niǎo)類(lèi)常常易受寄生物寄生。這些寄生物可以是外寄生物，比 如昆蟲(chóng)，和內(nèi)寄生物比如絲蟲(chóng)或蠕蟲(chóng)。農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物對(duì)可以帶來(lái)疾病和死亡或降低產(chǎn)量的寄生物侵染尤其敏感。例如，牛被 大量寄生物影響。實(shí)例包括寄生性吸蟲(chóng)，肝片吸蟲(chóng)(Fasciola hepatica)或一般肝吸蟲(chóng)。肝 片吸蟲(chóng)是馴養(yǎng)反芻動(dòng)物的重要吸蟲(chóng)，并且是世界上溫帶地區(qū)的肝吸蟲(chóng)病的最普遍原因。吸 蟲(chóng)在肝中的移行損害組織，引起瘢痕組織形成，破壞正常肝功能和減少白蛋白產(chǎn)生。吸蟲(chóng)還 直接攝食紅細(xì)胞，如果動(dòng)物的鐵儲(chǔ)備在補(bǔ)充受損細(xì)胞中耗盡，這將引起缺鐵性貧血。這些病 癥的組合在長(zhǎng)時(shí)間期間引起生長(zhǎng)減少、重量損失、貧血和水腫。在受輕度感染的牛中，畜體 增重和奶產(chǎn)量可以被減少至8%。在牛和羊中經(jīng)濟(jì)上重要的感染體現(xiàn)為三種形式慢性，其 對(duì)牛很少致命但對(duì)羊常常致命；亞急性或急性，其在羊中為原發(fā)性并且通常致命；以及與 “羊黑疫”(傳染性壞死性肝炎)同時(shí)存在，其在羊中最常見(jiàn)并且常常致命。動(dòng)物和人類(lèi)還患有內(nèi)寄生物性感染，包括例如由一類(lèi)稱(chēng)為線(xiàn)蟲(chóng)或心絲蟲(chóng)或圓 蟲(chóng)的寄生性蠕蟲(chóng)所最頻繁地引起的蠕蟲(chóng)病。這些寄生物在豬、羊、馬和牛中引起嚴(yán)重的 經(jīng)濟(jì)損失，此外還影響馴養(yǎng)動(dòng)物和家禽。動(dòng)物和人類(lèi)的胃腸道中發(fā)生的其它寄生物包 括鉤口屬(Ancylostoma)、Necator、蟲(chóng)回蟲(chóng)屬(Ascaris)、類(lèi)圓線(xiàn)蟲(chóng)屬(Strongyloides)、旋毛線(xiàn)蟲(chóng)屬(Trichinella)、毛細(xì)線(xiàn)蟲(chóng)屬(Capillaria)、弓蛔蟲(chóng)屬(Toxocara)、弓蛔 線(xiàn)蟲(chóng)屬(Toxascaris)、鞭蟲(chóng)屬(Trichuris)、蟯蟲(chóng)屬(Enterobius)、奧斯特他線(xiàn)蟲(chóng)屬 (Ostertagia)、血矛線(xiàn)蟲(chóng)屬(Haemonchus)、Trichostrogylus、古柏線(xiàn)蟲(chóng)屬(Cooperia)、細(xì) 頸線(xiàn)蟲(chóng)屬(Nematodirus)、夏柏線(xiàn)蟲(chóng)屬(Chabertia)、結(jié)節(jié)線(xiàn)蟲(chóng)屬(Oesophagostomum)Jqin 線(xiàn)蟲(chóng)屬(Bimostomum)和在血液或其他組織和器官中發(fā)現(xiàn)的寄生物比如絲蟲(chóng)和腸道外期的 類(lèi)圓線(xiàn)蟲(chóng)屬、弓蛔蟲(chóng)屬和旋毛線(xiàn)蟲(chóng)屬。在耕作動(dòng)物中非常流行的寄生物是牛蜱屬(Boophilus)，特別是微小牛蜱(牛 蜱)，消色牛蜱(decoloratus)和具環(huán)牛蜱(anulatus)的那些。蜱，比如微小牛蜱 (Boophilus microplus)是特別難防治的，原因是它們生活在放牧耕作動(dòng)物的牧場(chǎng)中。牛和 羊的其它重要寄生物列舉如下-蠅蛆病如人膚蠅(Dermatobiahominis)(在巴西稱(chēng)為Berne)和嗜人錐蠅 (Cochlyomia hominivorax)；羊蠅蛆病如絲光綠蠅(Lucilia sericata)、銅綠蠅(Lucilia cuprina)(在澳大利亞、新西蘭和南非稱(chēng)為blowfly strike)。這些蠅的蛹是動(dòng)物寄生物；-雙翅蠅，即成蟲(chóng)是寄生物的那些，比如西方角蠅(Haematobiairritans)；-風(fēng)比如 Linognathus vitulorum 等；禾口-觸比如人擠觸(sarcoptes scabiei)禾口綿羊瘦觸(Psoroptes ovis)。類(lèi)似地，家養(yǎng)動(dòng)物如貓和狗常常被一種或多種下述外寄生物寄生-貓和狗蚤(貓櫛首蚤(Ctenocephalidesfelis)，櫛首蚤屬(Ctenocephalides sp.)等)，-蜱(扇頭蜱屬(Rhipic^phalussp.)、硬蜱屬(Ixodes sp.)、革蜱屬 (Dermacentor sp.)、花蝶屬(Amblyoma sp.)等，禾口螨(螺形螨屬(Demodex sp.)、擠螨屬(Sarcoptes sp.)、耳螨屬(Otodectes sp.) 等)，虱(嚙毛虱屬(Trichodectessp.)、姬螯螨屬(Cheyletiella sp·)、長(zhǎng)顎虱屬 (Lignona thus sp.)等，蚊(伊蚊屬(Aedessp.)、庫(kù)蚊屬(Culex sp·)、按蚊屬(Anopheles sp.)等)和蠅(角蠅屬(Hematobia sp.)、家蠅屬(Musca sp.)、螫蠅屬(Stomoxys sp.)、膚蠅 屬(Dermatobia sp.)、錐屬(Cochlyomia sp.)等)。蚤是棘手的問(wèn)題，因?yàn)樗鼈儾粌H損害動(dòng)物或人類(lèi)的健康，還造成嚴(yán)重的心理壓力。 此外，蚤還是動(dòng)物和人類(lèi)中的致病體傳病媒介，比如狗絳蟲(chóng)(Dipylidium caninum)。類(lèi)似地，蜱也有害于動(dòng)物或人類(lèi)的生理和心理健康。然而，與蜱有關(guān)最嚴(yán)重的問(wèn)題 在于它們是在人類(lèi)和動(dòng)物中引起疾病的致病體的傳病媒介。蜱引起的主要疾病包括疏螺 旋體病(伯氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)引起的萊姆病)、巴貝蟲(chóng)病(或巴貝蟲(chóng)屬 (Babesia sp.)引起的梨漿蟲(chóng)病)和立克次體病(也稱(chēng)為洛磯山斑疹熱)。蜱還釋放在寄 主中引起炎癥或麻痹的毒素。某些情況下，這些毒素對(duì)寄主是致命的。此外，螨和虱是特別難以對(duì)抗的，原因是幾乎沒(méi)有作用于這些寄生物的活性物質(zhì) 而且它們需要頻繁的治療。上述列舉并非窮舉，其它對(duì)動(dòng)物和人類(lèi)有害的外寄生物熟知于本領(lǐng)域。它們包括， 例如，移行中的雙翅目幼蟲(chóng)。
本領(lǐng)域已知?dú)?nèi)寄生物化合物，其對(duì)寬范圍的內(nèi)寄生物展示一定程度的活性。這 些化合物具有大環(huán)內(nèi)酯環(huán)并且在本領(lǐng)域中已知對(duì)抗外寄生物尤其有效，包括虱、麗蠅、蠅、 蚊、螨、移行中的雙翅目幼蟲(chóng)和蜱，以及內(nèi)寄生物，比如線(xiàn)蟲(chóng)、心絲蟲(chóng)和圓蟲(chóng)。該組化合物包 括除蟲(chóng)菌素類(lèi)、米爾倍霉素類(lèi)和這些化合物的衍生物，例如、阿維菌素、多拉克汀、埃瑪菌 素、依立諾克丁、伊維菌素、拉替待克丁、lepimectin、彌拜菌素、莫昔克汀或司拉克丁。這些 物質(zhì)描述于例如美國(guó)專(zhuān)利 3，950，360 ；4，199，569 ；4，879，749 ；和 5，268，710 中。盡管本領(lǐng)域中已知有時(shí)可以組合各種殺寄生物劑來(lái)拓寬抗寄生物譜，但是并不可 能推演和預(yù)言對(duì)特定動(dòng)物或疾病階段來(lái)說(shuō)哪種組合會(huì)起作用。出于此原因，各種組合的結(jié) 果并不總是成功，因此本領(lǐng)域中需要可以方便地給藥至動(dòng)物并具有所要求的溶解能力、穩(wěn) 定性和生物利用率的更有效的配制劑。因?yàn)閷?shí)現(xiàn)所要求的溶解能力、穩(wěn)定性和生物利用率 帶來(lái)的挑戰(zhàn)，包含殺吸蟲(chóng)劑比如氯舒隆和大環(huán)內(nèi)酯內(nèi)酯驅(qū)蟲(chóng)劑或殺寄生物劑(parasitic agents)比如伊維菌素和依立諾克丁的配制劑在特定寄主中對(duì)抗內(nèi)寄生物或外寄生物的有 效性特別難以確立。因此，本領(lǐng)域中需要滿(mǎn)足要配制其中的殺寄生物劑所要求的溶解能力、穩(wěn)定性和 生物利用率的抗寄生物配制劑。在本申請(qǐng)中任何文獻(xiàn)的引入或確定并不意味著這些文獻(xiàn)是作為本發(fā)明現(xiàn)有技術(shù) 可獲得的。


結(jié)合所附附圖將更好地理解通過(guò)舉例方式提供的下述詳細(xì)說(shuō)明，該詳細(xì)說(shuō)明并非 意在將本發(fā)明僅限制為所描述的具體實(shí)施方式
，其中圖1是描述各種氯舒隆和伊維菌素組合配制劑的分析數(shù)據(jù)的表。圖2是描述氯舒隆血漿水平相對(duì)時(shí)間的圖。圖3是描述各治療組中的平均血漿氯舒隆水平的柱狀圖。圖4是描述伊維菌素血漿水平相對(duì)時(shí)間的圖。圖5是描述各治療組中的平均血漿伊維菌素水平的柱狀圖。圖6是描述依立諾克丁血漿水平相對(duì)時(shí)間的圖。圖7是描述平均血漿依立諾克丁水平的圖的平均曲線(xiàn)下積分面積的圖。圖8是描述在所治療的牛中的平均依立諾克丁血漿濃度的圖。圖9是描述在所治療的牛中的平均氯舒隆血漿濃度的圖。發(fā)明_既述本發(fā)明涉及為活性藥物或獸醫(yī)藥劑提供增強(qiáng)的溶解能力、穩(wěn)定性和生物利用率的 溶劑體系。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明可以提供用于局部、經(jīng)皮治療或預(yù)防殺寄生蟲(chóng)感染的 獸醫(yī)澆潑配制劑的溶劑體系，包含(a)有效量的至少一種活性藥劑；(b) 二醇醚；和(c)穩(wěn) 定性增強(qiáng)劑。適用于本發(fā)明配制劑中的穩(wěn)定性增強(qiáng)劑的實(shí)例包括經(jīng)穩(wěn)定化的環(huán)亞甲基甘油 醚和聚乙二醇(例如，PEG 200)。在某些實(shí)施方式中，所述穩(wěn)定性增強(qiáng)劑是在配制劑中以約 5% w/v或更少量存在的經(jīng)穩(wěn)定化的環(huán)亞甲基甘油醚。在某些實(shí)施方式中，用于本發(fā)明配制劑中的二醇醚選自二乙二醇單乙醚(也稱(chēng) 為〃卡必醇〃)、二丙二醇單甲醚(也稱(chēng)為甲基〃卡必醇〃)、乙二醇單乙醚(也稱(chēng)為〃溶
5纖劑")、乙二醇單甲醚(也稱(chēng)為甲基"溶纖劑")、丙二醇單甲醚、乙二醇二丁醚(也稱(chēng)為 二丁基"溶纖劑")、乙二醇單己醚(也稱(chēng)為正己基"溶纖劑")、乙二醇單苯基醚(也稱(chēng) 為苯基〃溶纖劑〃)、二乙二醇二乙醚(也稱(chēng)為二乙基〃卡必醇〃)、二乙二醇單丁醚(也 稱(chēng)為丁基〃卡必醇〃)、二乙二醇二丁醚(也稱(chēng)為二丁基〃卡必醇〃)和二乙二醇單己醚 (也稱(chēng)為正己基〃卡必醇〃)。在又一實(shí)施方式中，本發(fā)明的配制劑還包含脂肪酸酯，比如二辛酸丙二醇酯/ 二 癸酸丙二醇酯(也已知為商品名“miglyol”)，硬脂酸硬脂基酯，棕櫚酸硬脂基酯，和肉豆蔻 酸硬脂基酯。適宜的中性油和脂肪酸酯的其它實(shí)例包括含烴植物油，比如包含4-24碳原子 的脂肪酸(比如甘油三酸酯，庚酸和辛酸)的液態(tài)的甘油三酸酯、向日葵油、玉米油、大豆 油、葫蘆油、葡萄籽油、芝麻油、榛子油、杏仁油、昆士蘭果油、蓖麻油、鱷梨油、辛酸/癸酸的 甘油三酸酯(比如作為Miglyol 810、Miglyol 812和Miglyol 818可商購(gòu)的那些)、西蒙 德木油和牛油果油；合成的酯，比如脂肪酸的合成的酯比如，例如，purcellin油、異壬酸異 壬基酯、肉豆蔻酸異丙基酯、棕櫚酸2-乙基己基酯、硬脂酸2-辛基十二烷基酯、芥酸2-辛 基十二烷基酯和異硬脂酸異硬脂基酯。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明配制劑可以包含至少兩種活性藥物或獸醫(yī)藥劑。可用于本發(fā)明配制劑中的活性藥劑的實(shí)例包括氯舒隆、丙硫多菌靈、三氯苯達(dá)唑、 萘托比胺、氯生太爾、雷復(fù)尼特、和羥氯扎胺；除蟲(chóng)菌素類(lèi)包括伊維菌素、依立諾克丁、米爾 倍霉素、阿維菌素、多拉克汀、埃瑪菌素、拉替待克丁、Iepimectin、彌拜菌素、司拉克丁、和 米爾倍霉素類(lèi)包括莫昔克汀和奈馬克汀，其混合物和其鹽。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明配制 劑可以包含兩種活性藥劑，比如殺吸蟲(chóng)劑和大環(huán)內(nèi)酯。在其它實(shí)施方式中，所述殺吸蟲(chóng)劑是 氯舒隆而所述大環(huán)內(nèi)酯是伊維菌素或依立諾克丁。在又一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供在動(dòng)物中治療或預(yù)防殺寄生蟲(chóng)感染的方法，包含 局部將澆潑配制劑給藥至動(dòng)物，該澆潑配制劑包含用于局部、經(jīng)皮治療或預(yù)防殺寄生蟲(chóng)感 染獸醫(yī)澆潑配制劑的溶劑體系，包含(a)有效量的至少一種活性藥劑；(b) 二醇醚；和(c) 穩(wěn)定性增強(qiáng)劑。本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防動(dòng)物尤其是牛、羊、馬、豬、雞、貓和狗的寄生物的澆潑 配制劑，目的是為這些寄主除去它們通常遭遇的所有寄生物。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提 供用于向反芻動(dòng)物比如牛給藥的澆潑配制劑，所述澆潑配制劑包含殺吸蟲(chóng)劑和抗寄生物大 環(huán)內(nèi)酯的組合。本發(fā)明還提供對(duì)外寄生物和內(nèi)寄生物有效且持續(xù)的破壞作用，所述外寄生 物是比如蚤、蜱、螨例如疥螨，蚊、蠅和虱，而所述內(nèi)寄生物是比如吸蟲(chóng)(例如，肝吸蟲(chóng))，線(xiàn) 蟲(chóng)，比如動(dòng)物和人類(lèi)的消化道的絲蟲(chóng)、心絲蟲(chóng)(heartworms)和圓蟲(chóng)(roundworms)。本發(fā)明的目的是提供使用方便快捷并且完全適于在有大量動(dòng)物的群體中使用的 配制劑。特別地，本發(fā)明提供在動(dòng)物中治療或預(yù)防寄生物侵染的澆潑配制劑，其可以包 含(1)用于局部、經(jīng)皮治療或預(yù)防殺寄生蟲(chóng)感染的獸醫(yī)澆潑配制劑的溶劑體系，包含(A)有效量的殺吸蟲(chóng)劑，選自氯舒隆、丙硫多菌靈、三氯苯達(dá)唑、萘托比胺、氯生太 爾、雷復(fù)尼特、硝碘酚腈和羥氯扎胺；和(B)有效量的大環(huán)內(nèi)酯驅(qū)蟲(chóng)劑或抗寄生物劑，選自除蟲(chóng)菌素類(lèi)比如伊維菌素、依立諾克丁、阿維菌素、多拉克汀、埃瑪菌素、拉替待克丁、Iepimectin、和司拉克丁、和米爾倍霉 素類(lèi)比如莫昔克汀、奈馬克汀，和米爾倍霉素肟，其混合物和其鹽；(2) 二醇醚；和(3)穩(wěn)定性增強(qiáng)劑。本發(fā)明還提供在動(dòng)物中治療寄生性侵染或用于預(yù)防寄生物侵染的方便方法，其包 含向所述動(dòng)物局部施用有效量的本發(fā)明的配制劑。在此指出的是，在本說(shuō)明書(shū)中尤其是權(quán)利要求書(shū)和/或段落中，術(shù)語(yǔ)例如“包含”、 “所包含的”等具有在美國(guó)專(zhuān)利法中所具有的含義，例如其可以表示“包括”、“所包括的”等；
并且術(shù)語(yǔ)例如“基本由......組成”具有美國(guó)專(zhuān)利法中所具有的含義，例如其允許不明確
列舉的元素，但排除在現(xiàn)有技術(shù)中已發(fā)現(xiàn)的或影響本發(fā)明的基本特性或新特性的元素。這些以及其它的實(shí)施方式通過(guò)如下詳述得以描述或清楚說(shuō)明或包含。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及為一種或多種活性藥物或獸醫(yī)藥劑提供增強(qiáng)的溶解能力和穩(wěn)定性的 溶劑體系。在某些實(shí)施方式中，本文描述的本發(fā)明配制劑通過(guò)將所述活性藥劑配制于二醇 醚比如二乙二醇單乙醚或二丙二醇單甲醚中，為活性藥劑比如伊維菌素或依立諾克丁提供 高度的溶解能力。在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明的配制劑通過(guò)包含穩(wěn)定性增強(qiáng)劑另外為活性 藥劑提供更高程度的穩(wěn)定性。“穩(wěn)定性增強(qiáng)劑”是相對(duì)不存在穩(wěn)定性增強(qiáng)劑的情況下的活性 藥劑穩(wěn)定性，增強(qiáng)活性藥劑的穩(wěn)定性的化合物。穩(wěn)定性增強(qiáng)劑的實(shí)例包括環(huán)亞甲基甘油醚 和聚乙二醇(例如，PEG 200)。在不存在本發(fā)明所描述的“穩(wěn)定性增強(qiáng)劑”的情況下，某些 活性藥劑可以快速分解，并因此在給藥至靶標(biāo)物種時(shí)無(wú)法提供治療或預(yù)防效果。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的溶劑體系通過(guò)為一種或多種活性藥劑提供增強(qiáng)的溶 解能力有利地拓寬藥物或獸醫(yī)配制劑的效力。例如，通過(guò)提供增強(qiáng)活性藥劑比如殺寄生蟲(chóng) 劑的溶解能力的溶劑體系，可以將增加量的活性藥劑比如用于局部、經(jīng)皮施用藥劑的澆潑 配制劑加入獸醫(yī)配制劑，因此使得在希望或有要求時(shí)可以遞送增加量的藥劑，從而發(fā)揮它 的治療或預(yù)防效果。另外，在又一實(shí)施方式中，本發(fā)明的溶劑體系增進(jìn)一種或多種活性藥劑 在配制劑比如用于向動(dòng)物局部、經(jīng)皮施用藥劑的澆潑配制劑中的吸收和分散。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供用于在動(dòng)物中治療和預(yù)防寄生物侵染的澆潑配制 劑，其包含殺吸蟲(chóng)劑、抗寄生物大環(huán)內(nèi)酯和藥學(xué)上或獸醫(yī)學(xué)上可接受的液體載體媒介。令人 驚訝地發(fā)現(xiàn)，主題大環(huán)內(nèi)酯化合物比如伊維菌素和依立諾克丁的穩(wěn)定性，在包含環(huán)亞甲基 甘油醚基于二醇-醚的澆潑配制劑中得到增強(qiáng)。因此，在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明配制劑包 含環(huán)亞甲基甘油醚。在某些實(shí)施方式中，主題澆潑配制劑的藥學(xué)上或獸醫(yī)學(xué)上活性藥劑包含為溶劑的 穩(wěn)定性增強(qiáng)劑，比如環(huán)亞甲基甘油醚或聚乙二醇，其增強(qiáng)活性藥劑例如大環(huán)內(nèi)酯的穩(wěn)定性。 在某些實(shí)施方式中，所述配制劑包含穩(wěn)定性-增強(qiáng)量的經(jīng)穩(wěn)定化的環(huán)亞甲基甘油醚。在其 它實(shí)施方式中，所述配制劑包含穩(wěn)定性-增強(qiáng)量的聚乙二醇，比如PEG 200。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明配制劑的活性藥劑的穩(wěn)定性得到增強(qiáng)，使得在配制劑 于50°C下貯藏三個(gè)月的情況下展示小于20%重量的大環(huán)內(nèi)酯降解，所述活性藥劑是大環(huán) 內(nèi)酯。在其它實(shí)施方式中，確認(rèn)小于15%重量的降解。在又一實(shí)施方式中，展示小于10% 重量的降解。在某些方面，在包含大環(huán)內(nèi)酯的配制劑于50°C下貯藏三個(gè)月的情況下展示按大環(huán)內(nèi)酯重量計(jì)小于5%重量的大環(huán)內(nèi)酯降解。可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的任何方法評(píng)價(jià)本發(fā) 明配制劑的活性藥劑的穩(wěn)定性。例如，活性藥劑的穩(wěn)定性研究可以在較低溫度下在較長(zhǎng)時(shí) 間內(nèi)進(jìn)行以評(píng)價(jià)本發(fā)明配制劑的活性藥劑的穩(wěn)定性。例如，可以進(jìn)行上文所討論的于50°C 下持續(xù)三個(gè)月的貯藏，以加速可以發(fā)生于較低溫度例如30°C下但經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間段例如六個(gè) 月或更長(zhǎng)時(shí)間才會(huì)顯現(xiàn)的反應(yīng)。在又一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及為一種或多種藥物或獸醫(yī)藥劑提供高水平溶解能 力的配制劑。通常，在本發(fā)明配制劑中使用二醇醚以實(shí)現(xiàn)要溶于配制劑中的抗寄生物劑的 良好溶解能力。另外，本發(fā)明的配制劑將典型地增強(qiáng)其中所溶解的藥物或獸醫(yī)藥劑的吸收 和分布?？梢杂糜诒景l(fā)明的配制劑的二醇醚的實(shí)例包括二乙二醇單乙醚、二丙二醇單甲 醚、丙二醇單甲醚、三丙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚和乙二醇單甲醚。在某些實(shí)施方式中，除了二醇醚之外還使用脂肪酸酯比如二辛酸丙二醇酯/ 二癸 酸丙二醇酯以增強(qiáng)活性藥劑溶解能力。在特定實(shí)施方式中，將少量環(huán)亞甲基甘油醚，例如，5%或更少，加入本文所描述的 本發(fā)明配制劑中，這增強(qiáng)藥物或獸醫(yī)藥劑或其中所溶解的藥劑的穩(wěn)定性。在某些實(shí)施方式 中，可以希望將PEG 200加至本發(fā)明的配制劑以支持環(huán)亞甲基甘油醚的穩(wěn)定性增強(qiáng)和溶解 的功能。環(huán)亞甲基甘油醚是5-羥基-1，3-氧六環(huán)與4-羥基甲基-1，3-二氧戊環(huán)(60 40) 的混合物。在優(yōu)選實(shí)施方式中，加入本發(fā)明配制劑中的環(huán)亞甲基甘油醚是經(jīng)穩(wěn)定化的環(huán)亞 甲基甘油醚。經(jīng)穩(wěn)定化的環(huán)亞甲基甘油醚典型地含有0. 02% EDTA二鈉鹽、0. 02%沒(méi)食子酸 正丙基酯和0. 01 %硫代丙酸。環(huán)亞甲基甘油醚，如本文所定義，包括經(jīng)穩(wěn)定化的環(huán)亞甲基甘 油醚。在其它實(shí)施方式中，所述穩(wěn)定性增強(qiáng)劑是聚乙二醇(PEG)。在某些實(shí)施方式中，將 高分子量的PEG用于配制劑中。在其它實(shí)施方式中，將低分子量的PEG用于配制劑中。適 宜聚乙二醇其它實(shí)例包括四甘醇和丙二醇。本發(fā)明還提供對(duì)加入本發(fā)明配制劑中的穩(wěn)定性增強(qiáng)劑的量的滴定。例如，在其中 穩(wěn)定性增強(qiáng)劑是環(huán)亞甲基甘油醚的實(shí)施方式，可以滴定環(huán)亞甲基甘油醚的量，使得在配制 劑中實(shí)現(xiàn)藥物或獸醫(yī)藥劑的最優(yōu)穩(wěn)定性。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的配制劑對(duì)殺外寄生物劑和殺內(nèi)寄生物劑，分別是比 如大環(huán)內(nèi)酯和殺吸蟲(chóng)劑，提供增強(qiáng)的溶解能力。例如，在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包含 約17. 5% w/v氯舒隆和約0. 5% w/v伊維菌素的配制劑。在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明提供 包含約17. 5% w/v氯舒隆和約0. 1% w/v伊維菌素的配制劑。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明 提供包含約10% w/v氯舒隆和約0.5% w/v依立諾克丁的配制劑。在其它實(shí)施方式中，本 發(fā)明配制劑包含約10% w/v氯舒隆和約1.0% w/v依立諾克丁。在又一實(shí)施方式中，本發(fā) 明提供配制劑包含小于17. 5% w/v氯舒隆與大環(huán)內(nèi)酯，比如10% w/v或更少大環(huán)內(nèi)酯的組 合。在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明提供配制劑包含大于17. 5% w/v氯舒隆與大環(huán)內(nèi)酯，比如 10% w/v或更少大環(huán)內(nèi)酯的組合。在特定實(shí)施方式中，存在于本發(fā)明配制劑中的氯舒隆的 量是至少約4% w/v至約17. 5% w/v。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明配制劑中的大環(huán)內(nèi)酯的量 是約0. 25% w/v。在其它實(shí)施方式中，大環(huán)內(nèi)酯的量是約0. 75% w/v。可以調(diào)節(jié)本發(fā)明配制劑的一種或多種抗寄生物劑的量以實(shí)現(xiàn)該藥劑在向其給藥配制劑的動(dòng)物中的生物利用率。例如，在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明配制劑包含約0. 5% w/v 的大環(huán)內(nèi)酯?？梢韵Ｍㄟ^(guò)將配制劑中大環(huán)內(nèi)酯的量增加兩倍至約1.0% w/v來(lái)增加該實(shí) 施方式中的大環(huán)內(nèi)酯的生物利用率。在其它實(shí)施方式中，可以希望將配制劑中大環(huán)內(nèi)酯的 量從約0. 5% w/v增加至約0. 75% w/v。還可以根據(jù)希望調(diào)節(jié)本發(fā)明配制劑的計(jì)量給藥體積。典型地，本發(fā)明配制劑的給 藥體積是約lmL/10kg。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明配制劑的給藥體積是約lmL/20kg。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供用于局部、經(jīng)皮治療或預(yù)防殺寄生蟲(chóng)感染的獸醫(yī) 澆潑配制劑的溶劑體系，包含(a)有效量的至少一種活性藥劑；(b) 二醇醚；禾口(c)穩(wěn)定性增強(qiáng)劑。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供澆潑組合物，其中所述組合物包含(A)藥學(xué)上或獸醫(yī)學(xué)上有效量的殺吸蟲(chóng)劑；和(B)藥學(xué)上或獸醫(yī)學(xué)上有效量的大環(huán)內(nèi)酯驅(qū)蟲(chóng)劑或抗寄生物劑；(C) 二醇醚；禾口(D)穩(wěn)定性增強(qiáng)劑。在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明提供用于在牛中治療和預(yù)防寄生物侵染的澆潑配制 劑，其包含(1)組合物，包含(A)藥學(xué)上或獸醫(yī)學(xué)上有效量的殺吸蟲(chóng)劑選自氯舒隆、丙硫多菌靈、三氯苯達(dá)唑、 萘托比胺、氯生太爾、雷復(fù)尼特、硝碘酚腈和羥氯扎胺；和(B)藥學(xué)上或獸醫(yī)學(xué)上有效量的大環(huán)內(nèi)酯驅(qū)蟲(chóng)劑或抗寄生物劑選自除蟲(chóng)菌素類(lèi)比 如伊維菌素、依立諾克丁、阿維菌素、多拉克汀、?，斁亍⒗娲硕?、1印imectin、和司拉 克丁、和米爾倍霉素類(lèi)比如莫昔克汀、奈馬克汀，和米爾倍霉素肟，其混合物和其鹽；⑵二醇醚；和 (3)穩(wěn)定性增強(qiáng)劑。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供澆潑配制劑，其包含 (1)組合物包含(A)有效量的至少一種下式化合物
(B)有效量的大環(huán)內(nèi)酯，選自除蟲(chóng)菌素類(lèi)、伊維菌素、阿維菌素、多拉克汀、埃瑪菌素、依立諾克丁、拉替待克丁、1印imectin、彌拜菌素、莫昔克汀、司拉克丁、米爾倍霉素類(lèi)和 它們的衍生物，特別優(yōu)選伊維菌素和依立諾克丁 ；(2) 二醇醚，選自二乙二醇單乙醚，二丙二醇單甲醚，丙二醇單甲醚，三丙二醇單甲 醚，乙二醇單乙醚，乙二醇單甲醚，這些溶劑中至少兩種的混合物，這些溶劑中至少三種的 混合物，和這些溶劑中至少四種的混合物；和(3)穩(wěn)定性增強(qiáng)劑，選自環(huán)亞甲基甘油醚和聚乙二醇。在某些實(shí)施方式中，式I化合物和大環(huán)內(nèi)酯驅(qū)蟲(chóng)劑或抗寄生物劑比如伊維菌素或 依立諾克丁都存在于基于二醇醚的包含環(huán)亞甲基甘油醚的配制劑。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供澆潑組合物，其中所述組合物包含(A)氯舒??；(B)伊維菌素；(C) 二醇醚；禾口(D)環(huán)亞甲基甘油醚；或其中所述組合物包含(A)氯舒?。?B)依立諾克丁 ；(C) 二醇醚；和(D)環(huán)亞甲基甘油醚。表述“澆潑配制劑(pour-orm formulation)”或“澆潑皮膚溶液”理解為是指意欲 局部和局域地施用至動(dòng)物上的即用溶液，優(yōu)選至動(dòng)物背部和背部線(xiàn)上幾點(diǎn)或沿線(xiàn)，并且以 低體積施用，有利地約5-20ml/100kg，有利地約10ml/100kg，總體積為10_150ml/動(dòng)物，有 利地是50ml。澆潑配制劑描述于美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，010, 710，其引入本文以作參考。在某些實(shí)施方式中，預(yù)期在施用時(shí)主題配制劑的活性成分會(huì)透過(guò)表皮屏障并被吸 收入血流中。通過(guò)這樣提供與在自由放牧中的使用局限的完美順應(yīng)性，尤其是在易用性方面的 完美順應(yīng)性，和適于此類(lèi)型飼養(yǎng)的活性和效力譜，以及效力時(shí)間。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供澆潑配制劑包含殺吸蟲(chóng)劑，所述殺吸蟲(chóng)劑在動(dòng)物 中有效治療或預(yù)防成年吸蟲(chóng)和較后期的未成熟移行中的吸蟲(chóng)。在其它實(shí)施方式中，所述殺 吸蟲(chóng)劑主要有效對(duì)抗成年肝吸蟲(chóng)。在又一實(shí)施方式中，所述殺吸蟲(chóng)劑僅在成年肝吸蟲(chóng)的治 療或預(yù)防中有效。適用于本發(fā)明的配制劑中的殺吸蟲(chóng)劑的實(shí)例是氯舒隆，其是也稱(chēng)為MK-401 (Merck 化合物)的化合物。參見(jiàn)，例如，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4，001，406和4，062，952，通過(guò)引用并入本文。
因此，在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包含下式化合物的澆潑配制劑
(II),其中R是C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C2-C8烯基、C2-C8鹵代烯基、環(huán)烷基或苯基，R1和R2獨(dú)立地是H、C1-C8烷基，R3和R4獨(dú)立地是H、C1-C8烷基，和η 是 2。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包含式(I)化合物的澆潑配制劑。大環(huán)內(nèi)酯驅(qū)蟲(chóng)劑或抗寄生物劑(“化合物B”)是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的并且可 以通過(guò)商購(gòu)或本領(lǐng)域已知技術(shù)來(lái)方便地獲得?？梢詮V泛地參見(jiàn)各種技術(shù)和商業(yè)文獻(xiàn)。對(duì)于 除蟲(chóng)菌素類(lèi)(avermectins)、伊維菌素和阿維菌素，可以參見(jiàn)，例如，文獻(xiàn)“Ivermectin and Abamectin", 1989, Μ. H. Fischer 禾口 H. Mrozik, William C. Campbell, Springer Verlag.出 版，或 Albers-Schonberg 等人(1981), "Avermectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc.，103，4216-4221。對(duì)于多拉克汀，尤其可以參閱"Veterinary Parasitology”，第49卷，第1期，July 1993,5-15.對(duì)于米爾倍霉素類(lèi)，可以尤其參考 Davies H. G.等人 1986, "Avermectins and Milbemycin sp. , Nat. Prod. Rep. , 3,87-121, Mrozik H.等 人，1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett.，24，5333-5336，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4，134，973和EP 677054。對(duì)于拉替待克丁，尤其可以 參閱 “ International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)，，· World Health Organization (WHO) Drug Information,第 17 卷，第 4 期，第 278-279 頁(yè)， (2003)?；衔铫鞘翘烊划a(chǎn)物或其半合成衍生物。至少某些化合物⑶的結(jié)構(gòu)是 緊密相關(guān)的，例如，通過(guò)共享復(fù)雜的16-元大環(huán)內(nèi)酯環(huán)。天然產(chǎn)物除蟲(chóng)菌素類(lèi)公開(kāi)于 Albers-SchSnberg等人的美國(guó)專(zhuān)利4，310，519，和22，23-二氫除蟲(chóng)菌素化合物公開(kāi) 于Chabala等人的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4，199，569。還尤其提及Kitano的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4，468，390， Beuvry等人的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5，824，653，歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)0007812A1，公布于1980年6月2日， 英國(guó)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)1390336，公開(kāi)于1975年4月9日，歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)0002916A2，和Ancare新 西蘭專(zhuān)利號(hào)237086。天然產(chǎn)生的米爾倍霉素類(lèi)描述于Aoki等人，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)3，950，360 中，以及在”The Merck Index” 第 12 版，S.Budavari，Ed.，Merck&Co.，Inc. Whitehouse Station, New Jersey(1996)中所引用的各參考文獻(xiàn)。這類(lèi)化合物的半合成衍生物熟知于 本領(lǐng)域并且描述于，例如美國(guó)專(zhuān)利5，077，308，美國(guó)專(zhuān)利4，859，657，美國(guó)專(zhuān)利4，963，582， 美國(guó)專(zhuān)利4，855，317，美國(guó)專(zhuān)利4，871，719，美國(guó)專(zhuān)利4，874，749，美國(guó)專(zhuān)利4，427，663，美國(guó) 專(zhuān)利4，310，519，美國(guó)專(zhuān)利4，199，569，美國(guó)專(zhuān)利5，055，596，美國(guó)專(zhuān)利4，973，711，美國(guó)專(zhuān)利 4，978，677，美國(guó)專(zhuān)利 4，920，148 和 EP 667，054。
尤其優(yōu)選大環(huán)內(nèi)酯是除蟲(chóng)菌素衍生物，其是單糖并具有5_肟取代基。尤其優(yōu)選的 衍生物是 其中在22-23位的虛線(xiàn)代表任選的鍵，R1，在存在時(shí)，是氫或羥基，R2是，例如，烷 基或環(huán)烷基和R3是，例如，氫或烷基。該通式結(jié)構(gòu)的特別優(yōu)選化合物是具有下述結(jié)構(gòu)的司
拉克丁 這些化合物是本領(lǐng)域已知的并且描述于例如EP 667，054。另一特別優(yōu)選化合物是 ?，斁?，其具有下述結(jié)構(gòu)
其中R 是-CH2CH3 或-CH3,或該化合物的鹽。這些化合物描述于美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4，874，749或5，288，710。其它優(yōu)選大環(huán)內(nèi)酯是除蟲(chóng)菌素衍生物，其中內(nèi)酯環(huán)的C-13位被基于酯的部分取
代，比如拉替待克丁 成分A3 = R = CH2CH3成分A4 = R = CH3 ；或Iepimectin R = CH2CH3 (主要成分)1 = 013(次要成分)。這些基于酯的衍生物還可以看作中間體化合物，其可以通過(guò)斷開(kāi)C-13位的酯 部分來(lái)轉(zhuǎn)化為米爾倍霉素_類(lèi)化合物并通過(guò)糖基化隨后的C-13位游離-OH來(lái)進(jìn)一步轉(zhuǎn) 化為除蟲(chóng)菌素-類(lèi)化合物。上述轉(zhuǎn)化可以經(jīng)由本領(lǐng)域熟知的合成有機(jī)技術(shù)來(lái)完成，參見(jiàn) 例 如"Protecting Groups in Organic Synthesis (Third Edition)，，，Green&Wuts 編 著，Wiley-Interscience, (1999) ；"Preparative Carbohydrate Chemistry", Stephen Hanessian 編著，Marcel—Dekker，Inc.，(1997) ；"Monosaccharides-Their Chemistry and Their Roles in Natural Products，，，Collins&Ferrier, John Wiley&Sons, (1995)。例如，斷開(kāi)拉替待克丁和1印imectin的酯部分并用2，6_ 二脫氧_3_0-甲 基-4-0- (2,4,6-三脫氧-3-0-甲基-4-甲基氨基-α -L-來(lái)蘇糖-吡喃己糖)_ α -L-阿拉 伯糖_吡喃己糖苷來(lái)糖基化，分別獲得?，斁氐漠悩?gòu)體和同系物。在可應(yīng)用的情況下，還考慮本文提供的活性化合物的藥學(xué)上或獸醫(yī)學(xué)上可接受的 與酸或堿形成的鹽。術(shù)語(yǔ)“酸”考慮所有藥學(xué)上或獸醫(yī)學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸。無(wú)機(jī) 酸包括礦物酸比如氫商酸，諸如氫溴酸和鹽酸，硫酸，磷酸和硝酸。有機(jī)酸包括所有藥學(xué)上 或獸醫(yī)學(xué)上可接受的脂族、脂環(huán)族和芳族的羧酸、二羧酸、三羧酸和脂肪酸。優(yōu)選的酸是直 鏈或支化、飽和或不飽和的C1-C20脂族羧酸，其可選地被鹵素或羥基取代，或C6-C12芳族 羧酸。這樣的酸的實(shí)施例是碳酸、甲酸、富馬酸、乙酸、丙酸、異丙酸、戊酸、α-羥基酸如羥 基乙酸和乳酸、氯乙酸、苯甲酸、甲磺酸和水楊酸。二羧酸的實(shí)例包括草酸、蘋(píng)果酸、琥珀酸、 酒石酸和馬來(lái)酸。三羧酸的實(shí)例是檸檬酸。脂肪酸包括所有藥學(xué)上或獸醫(yī)學(xué)上可接受的、 飽和或不飽和的具有4到24個(gè)碳原子的脂族或芳族羧酸。實(shí)例包括丁酸、異丁酸、仲丁酸、 月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸和苯基硬脂酸。其它酸包括葡萄糖酸、葡庚糖 酸和乳糖酸。術(shù)語(yǔ)“堿”考慮所有藥學(xué)上或獸醫(yī)可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿。這樣的堿包括，例如， 堿金屬和堿土金屬鹽，比如鋰、鈉、鉀、鎂或鈣鹽。有機(jī)堿包括常見(jiàn)的烴基和雜環(huán)基胺鹽，其 包括，例如嗎啉或哌啶鹽。埃瑪菌素的優(yōu)選鹽包括無(wú)機(jī)酸鹽，比如鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽，和有機(jī)酸鹽比如酒石酸鹽和蘋(píng)果酸鹽。特別優(yōu)選的鹽是下式的鹽
其中R是氫或甲基；和X是:a)苯甲酸，b)苯甲酸，被選自下述基團(tuán)的一、二或三取代基取代鹵素(Cl、Br、F、I)，羥基，羧基，(C1-C6)-烷基，和(C1-C6)-烷氧基，c)苯磺酸，d)檸檬酸，e)磷酸，f)酒石酸，或g)馬來(lái)酸。對(duì)于本發(fā)明產(chǎn)物的化學(xué)制備而言，本領(lǐng)域技術(shù)人員視作尤其知曉“Chemical Abstracts”及其所引文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容。本發(fā)明配制劑的給藥可以是時(shí)間上有間斷的，并且可以每天、每周、每?jī)芍?、每月?每?jī)稍隆⒚考径然蛏踔粮L(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間地給藥。治療之間的時(shí)間間隔取決于下列因素比如 所治療的寄生物、侵染程度、哺乳動(dòng)物或鳥(niǎo)的類(lèi)型及其所處環(huán)境。技術(shù)人員的技術(shù)完全足以 確定具體情況下的特定給藥周期。本發(fā)明的澆潑配制劑典型地包含二醇醚和穩(wěn)定性增強(qiáng)劑并可以通過(guò)將活性成分溶于二醇醚來(lái)制備。在其它實(shí)施方式中，除了二醇醚，可以使用其他藥學(xué)上或獸醫(yī)學(xué)上可接 受的媒介。根據(jù)待治療的寄主動(dòng)物的種類(lèi)、寄主的侵染嚴(yán)重度、侵染類(lèi)型以及寄主的體重， 這些配制劑就組合中治療劑的重量進(jìn)行變化。尤其出于預(yù)防目的，化合物可以通過(guò)已知方 法持續(xù)給藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員的一般技術(shù)完全可以針對(duì)特定寄主和寄生物確定具體劑量方案。本發(fā)明還涉及治療目標(biāo)意在治療和預(yù)防具有致病后果的寄生蟲(chóng)病的方法。本發(fā)明配制劑中的二醇醚有利地以有效增強(qiáng)一種或多種活性藥劑的溶解能力的 量存在。例如，在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明配制劑包含的二醇醚量為約30-85% w/v,比如 約50-75% w/v或約60-75% w/v。在其它實(shí)施方式中，二醇醚的量是約30-45% w/v，約 40-55% w/v，約 50-65% w/v，約 55-70% w/v，約 70-85% w/v。在又一實(shí)施方式中，二醇醚 的量是約55% w/v，約60% w/v，約65% w/v，約70% w/v，約75% w/v。通常對(duì)二醇醚的量 進(jìn)行優(yōu)化以增強(qiáng)希望量活性藥劑在配制劑中的溶解作用。例如，在某些實(shí)施方式中，所述活 性藥劑是約0.5% w/v量的伊維菌素，和配制劑中的二醇醚量是約70% w/v。在其它實(shí)施方 式中，所述活性藥劑約0. 5% w/v量的伊維菌素，和配制劑中的二醇醚量是約65% w/v。在又一實(shí)施方式中，所述配制劑包含兩種活性藥劑，例如，約0. 5% w/v量的伊維 菌素和約17. 5% w/v量的氯舒隆，和二醇醚以約65-70% w/v的量存在。在某些實(shí)施方 式中，本發(fā)明配制劑包含大環(huán)內(nèi)酯，比如伊維菌素或依立諾克丁，其量為約0. 5% w/v-約 1. 5% w/v和殺吸蟲(chóng)劑，比如氯舒隆，其量為約4% w/v-約20% w/v，和二醇醚以約35-85% w/v，約 40-45% w/v，約 55-60% w/v 或約 65-70% w/v 的量存在。在其它實(shí)施方式中，有利地增加或減少二醇醚的量以增強(qiáng)要溶解于其中的活性藥 劑的溶解能力。例如，可以對(duì)包含65% w/v的二醇醚比如二丙二醇單甲醚的配制劑進(jìn)行改 變以包含更多量例如70% w/v的二醇醚，以增強(qiáng)要溶解于其中的活性藥劑的溶解能力。在又一實(shí)施方式中，本發(fā)明配制劑包含多于一種二醇醚。在其它實(shí)施方式中，將脂肪酸酯，比如二辛酸丙二醇酯/ 二癸酸丙二醇酯，加入配 制劑以提高活性藥劑的溶解能力?？偟膩?lái)說(shuō)，溶劑與主題化合物的濃度和它們?cè)谌軇┲械娜芙舛瘸杀壤厥褂?。除了增?qiáng)活性藥劑的溶解能力，本發(fā)明的溶劑體系可以包含穩(wěn)定性增強(qiáng)劑，其增 強(qiáng)活性藥劑在配制劑中的穩(wěn)定性。穩(wěn)定性增強(qiáng)劑的實(shí)例包括環(huán)亞甲基甘油醚和聚乙二醇 (例如，PEG 200)。穩(wěn)定性增強(qiáng)劑在本發(fā)明配制劑存在的量可以較低，比如約5% w/v或更 少(例如，1.5%w/v)。在其它實(shí)施方式中，所述穩(wěn)定性增強(qiáng)劑存在的量是約5-25%w/v，比 如，例如，15% w/v。在又一實(shí)施方式中，活性藥劑的增強(qiáng)的穩(wěn)定性可以通過(guò)加入大于25% w/v的量的穩(wěn)定性增強(qiáng)劑來(lái)達(dá)到。按照本發(fā)明的有利地為油性的溶液，除了二醇醚，還可以 包含稀釋劑或媒介，還包含活性藥劑的溶劑(有機(jī)溶劑)?？梢杂糜诒景l(fā)明的有機(jī)溶劑包括檸檬酸乙酰三丁基酯、脂肪酸酯例如二甲酯、己 二酸二異丁酯、丙酮、乙腈、芐醇、丁基二甘醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二丙二醇正丁 醚、乙醇、異丙醇、甲醇、乙二醇單乙醚、乙二醇單甲醚、單甲基乙酰胺、二丙二醇單甲醚、液 態(tài)的聚氧乙烯二醇、丙二醇、2-吡咯烷酮，尤其是N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇單乙醚、乙二 醇和鄰苯二甲酸二乙酯，或這些溶劑中的至少兩種的混合物。另外，尤其可以提及
植物油比如大豆油，花生油，蓖麻油，玉米油，棉花油，橄欖油，葡萄籽油，向日葵油 等；礦物油比如礦脂、石蠟、硅酮等；脂族或環(huán)狀烴或另選地，例如，中鏈(尤其是C8-C12) 的甘油三酸酯。此外可以加入軟化劑和/或展著劑和/或成膜劑，所述試劑尤其選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯與乙烯基吡咯烷酮的共聚物、聚乙二醇、 芐醇、甘露醇、甘油、山梨醇、聚化氧乙烯化的脫水山梨糖醇酯；卵磷脂、羧甲基纖維素鈉、硅 油、聚二有機(jī)硅氧烷油，尤其是聚二甲基硅氧烷(PDMS)油，例如那些包含硅烷醇官能團(tuán)的 化合物，或45V2油，陰離子型表面活性劑，比如堿性硬脂酸鹽，尤其是硬脂酸鈉、硬脂酸鉀或硬脂酸 銨；硬脂酸鈣、硬脂酸三乙醇銨；松香酸鈉；烷基硫酸鹽，尤其是十二烷基硫酸鈉和十六烷 基硫酸鈉；十二烷基苯磺酸鈉、琥珀酸二辛酯磺酸鈉；脂肪酸，尤其是衍生自椰子油的那 些，陽(yáng)離子型表面活性劑比如式N+R' R〃 R" ‘ R" “，Y_的水溶性季銨鹽，其中基團(tuán) R是可選地羥基化的烴基團(tuán)和Γ是強(qiáng)酸的陰離子比如鹵素陰離子、硫酸根和磺酸根陰離子； 十六烷基三甲基溴化銨屬于可以使用的陽(yáng)離子型表面活性劑，式N+R' R" R"‘的胺鹽。其 中基團(tuán)R是可選地羥基化的烴基團(tuán)；十八烷基胺氫氯化物屬于可以使用的陽(yáng)離子型表面活 性劑，非離子型表面活性劑比如可選地聚氧化乙烯化的脫水山梨糖醇酯，尤其是聚山梨 醇80，聚氧化乙烯化烷基醚；聚氧化丙基化的脂肪醇比如聚氧化丙烯-苯乙烯醚；聚乙二醇 硬脂酸酯，蓖麻油的聚氧化乙烯化衍生物，聚甘油酯，聚氧化乙烯化的脂肪醇，聚氧化乙烯 化的脂肪酸，環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的共聚物，兩性表面活性劑比如經(jīng)取代的甜菜堿的月桂 基化合物；或上述試劑中至少兩種的混合物。軟化劑可以使用的比例是0. 1_10%，尤其是0. 25-5%，按體積計(jì)。本發(fā)明的主題還是使用本發(fā)明的直接澆潑皮膚溶液來(lái)從牛和羊中滅除寄生物，比 如肝吸蟲(chóng)，以便獲得長(zhǎng)期持續(xù)和廣譜效力的過(guò)程，所述溶液施用至動(dòng)物背部，優(yōu)選沿背脊線(xiàn) 的一個(gè)或多個(gè)點(diǎn)。按照第一種實(shí)施方式，該過(guò)程在于將溶液施用至牧場(chǎng)中的動(dòng)物和/或在它們到達(dá) 牧場(chǎng)之前施用至動(dòng)物，優(yōu)選該施用每月，優(yōu)選每?jī)稍轮貜?fù)進(jìn)行。按照第二種實(shí)施方式，該過(guò)程在于將溶液在它們達(dá)到"肥育場(chǎng)"之前施用至動(dòng) 物，該施用可能是所述動(dòng)物被宰殺之前的最后一次。該過(guò)程還可以在于組合上述兩種實(shí)施方式，也即先進(jìn)行第一種再進(jìn)行第二種。在所有情況下，施用的效力有利地使得能夠在宰殺前1-3個(gè)月，尤其是1. 5至2. 5 個(gè)月，更特別為宰殺前約2個(gè)月停止任何施用。 按照本發(fā)明的溶液可以任何本身已知的方法如使用施用槍或計(jì)量容器來(lái)施用。在某些實(shí)施方式中，用于液體載體媒介的有機(jī)溶劑具有約10-約35，優(yōu)選約20-約 30的介電常數(shù)，該溶劑在整個(gè)組合物中的含量?jī)?yōu)選代表至組合物的100%的余量。技術(shù)人 員的完全知曉如何根據(jù)上述參數(shù)選擇適宜溶劑。在某些實(shí)施方式中，液體載體媒介的有機(jī)助溶劑小于約100°C，優(yōu)選小于約80°C 的沸點(diǎn)，和具有約10-約40，優(yōu)選約20-約30的介電常數(shù)；該助溶劑可以有利地按照相對(duì)溶劑的約1/15-約1/2的重量/重量(w/w)比例存在于組合物中；助溶劑是揮發(fā)性的，從而 尤其可以充當(dāng)干燥促進(jìn)劑并且可以與水和/或與溶劑混合。同上，技術(shù)人員的完全知曉如 何根據(jù)上述參數(shù)選擇適宜溶劑。用于液體載體的有機(jī)溶劑包括制劑領(lǐng)域已知的通?？山邮艿挠袡C(jī)溶劑。這些溶 劑可以在例如Remington Pharmaceutical Science，第16版(1986)中找到。這些溶劑包 括，例如，丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、二甲基甲酰胺、二氯甲烷或或二乙二醇單乙 醚(Transcutol)。根據(jù)希望相的特性，可以向這些溶劑中補(bǔ)充各種賦形劑，比如三C8-C10 辛酸/癸酸甘油酯(Estasan或Miglyol 812)、油酸或丙二醇。液體載體還可以包含微乳液。作為液體載體媒介，微乳液是非常適合的。微乳液 是包含水相、油相、表面活性劑和助表面活性劑的四相體系。其是半透明的和各向同性的液 體。微乳液是由水相的微滴穩(wěn)定分散在油相或相反地油相液滴分散在水相來(lái)構(gòu)成的。 這些微滴的大小低于200nm(對(duì)于乳液為1000到100，OOOnm)。界面膜是由表面活性((SA) 和助表面活性(Co-SA)分子交替構(gòu)成的，其通過(guò)降低表面張力使得自發(fā)地形成微乳液。油相尤其可以自礦物油或植物油形成，自不飽和的多糖基化的甘油酯或自甘油三 酸酯形成，或另選地自這些化合物的混合物形成。油相優(yōu)選包含甘油三酸酯和更優(yōu)選中鏈 的甘油三酸酯，例如C8-C10甘油三辛酸酯/甘油三癸酸酯。油相特別地代表微乳液的約 2-約15%，更特別的約7-約10%，優(yōu)選約8-約9%，ν/ν。水相包括，例如水或二元醇衍生物，例如丙二醇、乙二醇醚、聚乙二醇或甘油。特別 優(yōu)選丙二醇，二乙二醇單乙醚和二丙二醇單乙醚。通常來(lái)說(shuō)，在微乳液中，水相所占比例約 1 至約 4% ν/ν。微乳液的表面活性劑包括二乙二醇單乙醚，二丙二醇單乙醚，聚二醇化的 (pOlyglyCOlySed)C8-C10甘油酯或聚甘油基-6 二油酸酯。除這些表面活性劑外，助表面活 性劑包括短鏈醇，比如乙醇和丙醇。有些化合物為上述三類(lèi)組分，即水相、表面活性劑和助表面活性劑所共有。然而， 對(duì)于相同配制劑的各組分而言，使用不同的化合物也在本領(lǐng)域技術(shù)人員范圍內(nèi)的技術(shù)水平。助表面活性劑與表面活性劑的比例優(yōu)選為約1/7-約1/2。微乳液中存在優(yōu)選約 25-約75% ν/ν的表面活性劑和約10-約55% ν/ν的助表面活性劑。類(lèi)似地，助-溶劑還是制劑領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的。優(yōu)選助-溶劑促進(jìn)干燥的 那些并且包括，例如，絕對(duì)乙醇、異丙醇(2-丙醇)或甲醇。配制劑還可以包含用來(lái)抑制空氣氧化作用的抗氧化劑，該試劑尤其以約 0.005-約1% (w/v)，優(yōu)選約0.01-約0.05%的比例存在。可以用于本發(fā)明的結(jié)晶抑制劑包括-聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物、聚乙二醇、 芐醇、甘露糖醇、甘油、山梨糖醇或聚氧化乙烯化的脫水山梨糖醇酯；卵磷脂或羧甲基纖維 素鈉；或丙烯酸衍生物、比如甲基丙烯酸酯及其他，-陰離子型表面活性劑，比如堿性的硬脂酸鹽，尤其是硬脂酸鈉、硬脂酸鉀或硬脂 酸銨；硬脂酸鈣或硬脂酸三乙醇胺鹽；松香酸鈉；烷基硫酸鹽，尤其是十二烷基硫酸鈉和十六烷基硫酸鈉；十二烷基苯磺酸鈉或磺基丁二酸二辛酯鈉；或脂肪酸，尤其是衍生自椰 子油的那些，-陽(yáng)離子型表面活性劑，比如水溶性的式N+R'R〃 R" ‘ R" “ Y—季胺鹽，其中基 團(tuán)R是相同的或不同的視需要羥基化的烴基團(tuán)并且Γ是如鹵素陰離子、硫酸陰離子和磺酸 陰離子的強(qiáng)酸陰離子；溴化十六烷基三甲銨是可以使用的陽(yáng)離子型表面活性劑之一，-式N+R'R" R"‘的胺鹽，其中R基團(tuán)是相同的或不同的視需要羥基化的烴基 團(tuán)；鹽酸十八烷胺是可以使用的陽(yáng)離子型表面活性劑之一，-非離子型表面活性劑，比如視需要聚化氧乙烯化的失水山梨糖醇酯，尤其是聚山 梨糖醇酯80，或聚氧乙烯化的烷基酯；聚乙二醇硬脂酸酯、蓖麻油的聚氧乙烯化衍生物、聚 甘油酯、聚氧乙烯化脂肪醇、聚氧乙烯化脂肪酸或者環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的共聚物，-兩性表面活性劑，比如經(jīng)取代的甜菜堿的月桂基化合物，
-或優(yōu)選上述化合物中至少兩種的混合物。在特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，使用結(jié)晶抑制劑配對(duì)(pair)。這種配對(duì)包括，例如，聚 合物類(lèi)型的成膜劑與表面活性劑的組合。這些試劑尤其選自上文描述為結(jié)晶抑制劑的化合 物。特別優(yōu)選的聚合物類(lèi)型的成膜劑包括-各種等級(jí)的聚乙烯吡咯烷酮，_聚乙烯醇，和-乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物。特別優(yōu)選的表面活性劑，包括由非離子型表面活性劑，優(yōu)選脫水山梨糖醇的聚氧 乙烯化酯和尤其是各種等級(jí)的聚山梨醇，例如聚山梨醇80所構(gòu)成的那些。成膜劑和表面活性劑尤其可以以其它部分提及的結(jié)晶抑制劑總量的限制內(nèi)的類(lèi) 似或相同量加入。這樣構(gòu)成的對(duì)以值得注意的方式確保在皮毛上無(wú)結(jié)晶的目標(biāo)和保持毛皮的美容 外觀的目標(biāo)，即盡管在高濃度的活性物質(zhì)下也不會(huì)有粘著傾向或不會(huì)有形成粘著外觀的傾 向。特別優(yōu)選的抗氧化劑是本領(lǐng)域中常規(guī)的那些并且包括，例如，丁基化羥基苯甲醚、 丁基化羥基甲苯、抗壞血酸、焦亞硫酸鈉、沒(méi)食子酸丙酯、硫代硫酸鈉或其中至多兩種的混 合物。上述配制劑助劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，并且可以通過(guò)商購(gòu)或已知技術(shù)獲得。 這些濃縮的組合物通常是通過(guò)將上述組分簡(jiǎn)單混合制得的；有利地，首先將活性物質(zhì)與主 要的溶劑相混合，隨后加入其它成分或助劑。本發(fā)明還提供上文所定義的至少一種式(I)化合物和至少一種類(lèi)型(B)化合物在 制備上文所定義的組合物中的用途。本發(fā)明的其它優(yōu)勢(shì)和特征在參閱下述通過(guò)非限制性實(shí)施例方式提供的描述之后 將會(huì)變得明顯。
實(shí)施例實(shí)施例1 配制劑
進(jìn)行實(shí)驗(yàn)來(lái)確立氯舒隆和伊維菌素在某些濃度下組合時(shí)的有效溶解度。在溶解度 實(shí)驗(yàn)中，活性物質(zhì)在目標(biāo)濃度的兩倍下試驗(yàn)，以便評(píng)價(jià)在可能加入補(bǔ)充的稀釋性媒介的情 況下的溶解度潛力。初始溶解度篩選展示一系列溶劑在大約200%額定濃度(總結(jié)于表1中)下具有 溶解活性成分的能力。除了檢驗(yàn)溶液的透明度，還用色譜檢驗(yàn)經(jīng)陳化的樣品(25°C下2個(gè) 月)的降解。通過(guò)強(qiáng)制降解研究，顯示在兩種活性化合物中氯舒隆是更穩(wěn)定的化合物，和因 此用伊維菌素作為初始標(biāo)記物來(lái)指示產(chǎn)品穩(wěn)定性。這些數(shù)據(jù)提供對(duì)媒介相容性的指示。表1. 表2中的數(shù)據(jù)涉及伊維菌素Bib成分色譜面積％。表2.伊維菌素Bla的面積％ 環(huán)亞甲基甘油醚的新穩(wěn)定化效果隨著成分miglyol 840 ( 二辛酸丙二醇酯/ 二癸 酸丙二醇酯)的使用一起引入后續(xù)配制劑中。制備一系列小體積(5-10mL)樣品來(lái)加入miglyol 840和環(huán)亞甲基甘油醚。這些 配制劑細(xì)節(jié)示于表6中。通過(guò)將活性成分加入20mL帶旋帽的玻璃小瓶中來(lái)制備樣品。加入溶劑/賦形劑， 在室溫下振搖/超聲小瓶以溶解活性藥物成分(API (s))，并且通過(guò)振搖使樣品均勻化。制備更大批量(IOOmL)的配制劑用于穩(wěn)定性的初步研究。還以與伊維菌素(0. 5% w/v)相同的最終濃度將依立諾克丁引入配制劑研究。監(jiān) 測(cè)表3中所示的配制劑的穩(wěn)定性。表4示出產(chǎn)生自表3配制劑的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的細(xì)節(jié)。
對(duì)這些數(shù)據(jù)的分析指出氯舒隆在所有配制劑中都基本上穩(wěn)定。與伊維菌素批次相 同，依立諾克丁也通過(guò)加入環(huán)亞甲基甘油醚來(lái)穩(wěn)定化。另外，關(guān)于PEG向配制劑提供某種穩(wěn)定作用的發(fā)現(xiàn)也同樣是新穎的。表3配制劑1、2和3可以以適宜量來(lái)制備以提供用于活體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)(PK)和 效力研究的產(chǎn)物。伴隨該研究，這些配制劑的樣品在30°C、40°C和50°C (環(huán)境RH)下置于 HDPE(高密度聚乙烯)瓶中測(cè)試穩(wěn)定性。按照表7制備產(chǎn)品批次(1L)，并且使用下述經(jīng)開(kāi) 發(fā)的分析方法來(lái)測(cè)試。這些批次的分析數(shù)據(jù)示于圖1中。表5中詳述的有關(guān)這些批次的穩(wěn)定性測(cè)試數(shù)據(jù)顯示，在三個(gè)_月的貯藏期內(nèi)各批 次在全部貯藏條件下保持穩(wěn)定。表6描述活性藥劑在二醇醚、環(huán)亞甲基甘油醚和Miglyol 840 (% ν/ν) ( 二辛酸丙 二醇酯/二癸酸丙二醇酯)中的各種配制劑。表7描述各種氯舒隆和伊維菌素的組合配制劑，其制備并用于牛中的活體內(nèi)的藥 代動(dòng)力學(xué)研究。這些藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果表示于圖2-5中。還制備依立諾克丁和氯舒隆組合配制劑并用于牛中的活體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究。這 些配制劑表示于表8中。關(guān)于表8配制劑的穩(wěn)定性研究詳細(xì)描述于表9中。有關(guān)依立諾克 丁的活體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果表示于圖6-7中。另外，還類(lèi)似地制備所含氯舒隆的濃度小于10% w/v的依立諾克丁和氯舒隆組合 配制劑，也即，依立諾克丁和氯舒隆組合配制劑，其中氯舒隆的濃度是7. 5% w/v或5% w/v。實(shí)施例2 分析方法為了評(píng)價(jià)配制劑的穩(wěn)定性，開(kāi)發(fā)分析方法(描述如下)以測(cè)試各活性成分并監(jiān)測(cè) 任何降解。伊維菌素測(cè)試&降解的確認(rèn)開(kāi)發(fā)該HPLC測(cè)試作為外部標(biāo)準(zhǔn)化方法，其牽涉對(duì)精確稱(chēng)量的量的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)和樣 品的體積稀釋。色譜方法包括恒溶劑成分(isocratic)洗脫和用下述運(yùn)行參數(shù)檢測(cè)分析物 成分表10. 氯舒隆測(cè)試&降解的確認(rèn)開(kāi)發(fā)該HPLC測(cè)試作為外部標(biāo)準(zhǔn)化方法，其牽涉對(duì)精確稱(chēng)量的量的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)和樣 品的體積稀釋。色譜方法包括恒溶劑成分洗脫和用下述運(yùn)行參數(shù)檢測(cè)分析物成分表11. 為了明確可能的降解成分，將活性成分的溶液置于強(qiáng)制的升高的溫度下的酸、堿 和過(guò)氧化物的降解條件下。在乙腈中制備含有伊維菌素和氯舒隆的樣品并置于酸(數(shù)滴磷酸)、堿(數(shù)滴IN 氫氧化鈉)和過(guò)氧化物(少量叔丁基過(guò)氧化物或過(guò)氧化氫)降解條件下。樣品在環(huán)境溫度 下經(jīng)過(guò)數(shù)天之后首先分析降解的跡象。如果在該時(shí)間之后不存在降解的跡象，將樣品進(jìn)一 步在40°C下進(jìn)行“壓力”貯藏。實(shí)施例3 藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)下文提供用來(lái)分別測(cè)定在局部施用了所指伊維菌素和氯舒隆組合配制劑(圖 2-5)的牛的血漿中的伊維菌素和氯舒隆水平的HPLC測(cè)試方法。對(duì)于伊維菌素，使用用除蟲(chóng) 菌素Bl的內(nèi)標(biāo)方法，這牽涉用乙酸乙酯萃取并通過(guò)順序加入三乙胺和三氟乙酸酐來(lái)衍生 化。色譜方法包括恒溶劑成分洗脫和用下述運(yùn)行參數(shù)檢測(cè)分析物成分。伊維菌素Bla分析的HPLC操作條件表12. 對(duì)于氯舒隆，使用用非那西汀的內(nèi)標(biāo)法，這牽涉用乙腈萃取。色譜方法包括恒溶劑 成分洗脫和用下述運(yùn)行參數(shù)檢測(cè)分析物成分。氯舒隆分析的HPLC操作條件表13. 有關(guān)氯舒隆的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)表示于圖2-3中。從這些結(jié)果看出，各澆潑配制劑 (17.5% 八氯舒隆)都顯得比氯舒隆在商品可注射配制劑IVOMEC 1118(2% 八氯舒隆) 中顯著地更具生物利用度。這些發(fā)現(xiàn)說(shuō)明氯舒隆在局部施用后由這些配制劑充分地吸收，因此殺吸蟲(chóng)劑活性應(yīng)容易地實(shí)現(xiàn)。另外，在某些實(shí)施方式中，氯舒隆濃度可以降低至10%或 5% w/v，對(duì)有效值方程具有顯著益處。有關(guān)伊維菌素的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)示于圖4-5中。伊維菌素的生物利用率可以通過(guò) 增加本發(fā)明配制劑中的伊維菌素的量來(lái)增加，例如，將伊維菌素的量從0. 5% w/v倍增至約 1. 0% w/v。在其它實(shí)施方式中，伊維菌素的生物利用率通過(guò)將量增加至約0. 75% w/v來(lái)增 加。還用依立諾克丁配制劑產(chǎn)生的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)詳述于表8中。這些數(shù)據(jù)表示于圖 6-7中。當(dāng)增加至約1. 0% w/v時(shí)，對(duì)于組2配制劑(1% w/v依立諾克丁)觀察到的平均血 漿依立諾克丁 AUC(DO-H)相對(duì)于EPRINEXP0(0. 5%依立諾克丁)，也即商品澆潑配制劑更 高。這些結(jié)果顯示通過(guò)大環(huán)內(nèi)酯的濃度，在此情況下為依立諾克丁濃度增加至約1.0% w/ v，可以增加大環(huán)內(nèi)酯(這些結(jié)果中為依立諾克丁)的生物利用率。與上述伊維菌素的討論 同理，依立諾克丁的生物利用率可以通過(guò)增加本發(fā)明配制劑中的依立諾克丁的量來(lái)增加， 例如，通過(guò)如藥代動(dòng)力學(xué)研究中配制劑1中所進(jìn)行的倍增用量，其結(jié)果示于圖6-7中。在其 它實(shí)施方式中，依立諾克丁的生物利用率可以通過(guò)將量增加至約0. 75% w/v來(lái)增加。實(shí)施例4.對(duì)抗牛中的成年肝吸蟲(chóng)的治療效力進(jìn)行研究來(lái)評(píng)價(jià)對(duì)抗牛中的成年肝片吸蟲(chóng)(Fasciola h印atica)和成年胃腸道線(xiàn) 蟲(chóng)的誘導(dǎo)感染的效力，用依立諾克丁和氯舒隆(10% w/v)局部配制劑處理(第0 天)。使用18頭健康的Braunvieh牛，年齡6_12月，體重200_300kg。動(dòng)物在如下的誘發(fā) 實(shí)驗(yàn)性感染之前未感染線(xiàn)蟲(chóng)和吸蟲(chóng)表 14 根據(jù)治療前體重排序，將動(dòng)物隨機(jī)分配至未經(jīng)用藥的對(duì)照組或經(jīng)治療的組 (ImL/IOkg 體重)。在第_1、1、2、3、4、7、10、14和21天收集血漿用于分析依立諾克丁和氯舒隆濃度。 這些結(jié)果示于圖8-9中。
在第21天宰殺動(dòng)物以獲取寄生物(肝總肝片吸蟲(chóng)計(jì)數(shù) ’皺胃等分試樣；鮍 胃浸出物10%等分試樣；小腸10%等分試樣)。結(jié)果治療21天之后的吸蟲(chóng)計(jì)數(shù)(可行時(shí))表15. 這些結(jié)果提供本發(fā)明的配制劑的實(shí)例，當(dāng)局部施用至感染了線(xiàn)蟲(chóng)和肝吸蟲(chóng)的牛時(shí) 令人驚訝地提供足以防治這些寄生物的足夠水平的兩種活性藥劑。配制劑不僅穩(wěn)定，還提 供有用且方便的局部用藥，當(dāng)將其澆潑劑施用至牛背部時(shí)，提供足夠血漿水平的兩種化學(xué) 上不同的化合物以防治一系列包括吸蟲(chóng)和線(xiàn)蟲(chóng)的內(nèi)寄生物。本發(fā)明的上述說(shuō)明意在舉例說(shuō)明并非進(jìn)行限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以進(jìn)行對(duì)本文 所描述的實(shí)施方式的各種改變和修飾。這些可以在不背離本發(fā)明范圍和主旨的情況下進(jìn) 行。
表6.活性藥劑在Miglyol 840、環(huán)亞甲基甘油醚和二醇醚 劑(如下所示)
230. 517. 57525PPG =丙二醇，PEG =聚乙二醇 IPA =異丙醇，TEA =三乙胺，CAP =鯨蠟硬脂基乙基己酸酯&肉豆蔻酸異丙基酯
專(zhuān)有成分。 表8.依立諾克丁和氯舒隆配制劑實(shí)例 表9.依立諾克丁和氯舒隆PK樣品穩(wěn)定性
權(quán)利要求
用于局部、經(jīng)皮治療或預(yù)防殺寄生蟲(chóng)感染的獸醫(yī)澆潑配制劑的溶劑體系，包含(a)有效量的至少一種活性藥劑；(b)二醇醚；和(c)穩(wěn)定性增強(qiáng)劑。
2.權(quán)利要求1的體系，其中所述穩(wěn)定性增強(qiáng)劑是經(jīng)穩(wěn)定化的環(huán)亞甲基甘油醚。
3.權(quán)利要求2的體系，其中所述經(jīng)穩(wěn)定化的環(huán)亞甲基甘油醚以約5%w/v或更少的量存在。
4.權(quán)利要求1的體系，其中所述穩(wěn)定性增強(qiáng)劑是聚乙二醇(PEG)，選自PEG200、四甘醇和丙二醇。
5.權(quán)利要求2的體系，其中所述二醇醚選自二乙二醇單乙醚和二丙二醇單甲醚、乙二 醇單乙醚、乙二醇單甲醚、丙二醇單甲醚、乙二醇二丁醚、乙二醇單己醚、乙二醇單苯基醚、 二乙二醇二乙醚、二乙二醇單丁醚、二乙二醇二丁醚和二乙二醇單己醚。
6.權(quán)利要求1的體系，進(jìn)一步包含二辛酸丙二醇酯/二癸酸丙二醇酯，硬脂酸硬脂基 酯，棕櫚酸硬脂基酯和肉豆蔻酸硬脂基酯。
7.權(quán)利要求1的體系，其中所述至少一種活性藥劑選自氯舒隆、丙硫多菌靈、三氯苯 達(dá)唑、萘托比胺、氯生太爾、雷復(fù)尼特、和羥氯扎胺；除蟲(chóng)菌素類(lèi)包括伊維菌素、依立諾克丁、 除蟲(chóng)菌素、阿維菌素、多拉克汀、埃瑪菌素、拉替待克丁、1印imectin、彌拜菌素、司拉克丁， 和米爾倍霉素類(lèi)，包括莫昔克汀和奈馬克汀，其混合物和其鹽。
8.權(quán)利要求1的體系，包含至少兩種活性藥劑。
9.權(quán)利要求8的體系，包含殺吸蟲(chóng)劑和大環(huán)內(nèi)酯。
10.權(quán)利要求9的體系，其中所述殺吸蟲(chóng)劑是氯舒隆和所述大環(huán)內(nèi)酯是伊維菌素或依立諾克丁。
11.治療或預(yù)防動(dòng)物中的殺寄生蟲(chóng)感染的方法，包含將澆潑配制劑局部給藥至動(dòng)物，所 述澆潑配制劑包含權(quán)利要求的1溶劑體系。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物和獸醫(yī)配制劑，其向?qū)?dòng)物，特別是反芻動(dòng)物給藥的藥物和獸醫(yī)藥劑提供增強(qiáng)的溶解能力和穩(wěn)定性。另外，本發(fā)明涉及在動(dòng)物，比如牛和羊中抗擊寄生物的澆潑配制劑。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供基于二醇-醚的澆潑配制劑，其包含組合物，所述組合物包含殺吸蟲(chóng)劑，比如，例如，氯舒隆(4-氨基-6-三氯乙烯基-1，3-苯二磺酰胺)和/或大環(huán)內(nèi)酯驅(qū)蟲(chóng)劑或其它抗寄生物劑。在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明提供澆潑配制劑，其包含至少一種活性試劑、二醇醚和穩(wěn)定性增強(qiáng)劑。本發(fā)明還提供在動(dòng)物，比如牛和羊中根除、防治和/或預(yù)防寄生物侵染的方法。
文檔編號(hào)A61K31/70GK101909450SQ200880123259
公開(kāi)日2010年12月8日 申請(qǐng)日期2008年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月26日
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