專利名稱：生物體成分處理用的纖維結(jié)構(gòu)體的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及生物體成分處理用的纖維結(jié)構(gòu)體。
背景技術：
作為以異?；罨蛟鲋车陌准毎麑е碌募毎茐幕蛘系K為起因的慢性關節(jié)風濕 等自身免疫疾病的治療，現(xiàn)在已知使血液流入填充了纖維結(jié)構(gòu)體的柱，以除去血液中過量 的白細胞的血細胞成分除去療法(專利文獻1和2)。另外，還已知以吸附細胞因子為目的的柱(專利文獻3和4)或吸附白細胞和毒素 兩者的柱(專利文獻5)，但從操作容易性和減輕身體幼兒患者等的負擔的觀點考慮，柱的 小型化受到要求。專利文獻1 日本特開昭60-193468號公報專利文獻2 日本特開平5-168706號公報專利文獻3 日本特開平10-225515號公報專利文獻4 日本特開平12-237585號公報專利文獻5 日本特開2002-113097號公報

發(fā)明內(nèi)容
然而，為了將柱小型化，使用具有大表面積的直徑為0. 5 20 μ m左右的極細纖維 是有效的，但如果纖維直徑過小，則產(chǎn)生下述不良情況纖維骨架喪失，在纖維之間無法穩(wěn) 定地確保形成的空隙。因此，本發(fā)明的目的在于，提供一種由極細纖維制成的纖維結(jié)構(gòu)體，同時提供即使 在填充于限定體積的小型柱的情況下，也能維持適用于生物體成分處理的形體的纖維結(jié)構(gòu) 體。為了解決上述問題，本發(fā)明人經(jīng)過反復深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)適用于生物體成分的 處理材料的纖維結(jié)構(gòu)體，從而完成本發(fā)明。即，本發(fā)明如以下1 7所示。1.生物體成分處理材料用的纖維結(jié)構(gòu)體，其包含纖維的平均直徑不足50 μ m、且 具有卷曲的纖維，即，本發(fā)明提供一種生物體成分處理用的纖維結(jié)構(gòu)體，其由平均直徑不足 50 μ m的纖維制成，上述纖維的一部分具有卷曲。2.上述1記載的纖維結(jié)構(gòu)體，其用于醫(yī)療用材料用途。3.上述1或2記載的纖維結(jié)構(gòu)體，其中上述纖維的平均直徑為0.5以上且不足 10 μ m，上述卷曲的振幅為5 200 μ m，S卩，提供上述1或2記載的纖維結(jié)構(gòu)體，其中上述纖 維的平均直徑為0. 5 10 μ m，上述卷曲的振幅為5 200 μ m。4.上述1 3任一項記載的纖維結(jié)構(gòu)體，其中上述振幅的變化系數(shù)為0. 1以上， 即，提供上述1 3任一項記載的纖維結(jié)構(gòu)體，其中上述振幅的變化系數(shù)為0. 1以上。5.上述1 4任一項記載的纖維結(jié)構(gòu)體，其具有無紡織物、針織物、織物、棉中的任一種形體，即，提供上述1 4任一項記載的纖維結(jié)構(gòu)體，其是選自無紡織物、針織物、織物 和棉中的任一種形體。6.上述1 5任一項記載的纖維結(jié)構(gòu)體，其用于血液處理用途，即，提供上述1 5任一項記載的纖維結(jié)構(gòu)體，其中上述生物體成分是血液。7.柱，其特征在于收納有上述1 6任一項記載的纖維結(jié)構(gòu)體，即，提供一種生物 體成分處理用柱，其填充了上述1 6任一項記載的纖維結(jié)構(gòu)體。本發(fā)明所述的纖維結(jié)構(gòu)體是在限定的體積中由可以確保更大表面積的極細纖維 構(gòu)成的纖維結(jié)構(gòu)體，由于對一部分纖維給予卷曲而提高纖維結(jié)構(gòu)體的形體保持力，故適用 于作為小型的生物體成分處理用柱的填充材料。


圖1是表示構(gòu)成纖維結(jié)構(gòu)體的纖維卷曲的振幅和波長的圖。
具體實施例方式以下，對用于實施本發(fā)明的優(yōu)選實施方式進行說明。本發(fā)明的生物體成分處理用的纖維結(jié)構(gòu)體的特征在于，纖維的平均直徑不足 50 μ m,上述纖維的一部分具有卷曲?！吧矬w成分”是指在人和動物的體內(nèi)存在的液體等成分，可以列舉例如，血液、淋 巴液、組織液?！袄w維的平均直徑”是指，由纖維結(jié)構(gòu)體隨機采取小片樣本10個，使用掃描型電子 顯微鏡拍攝1000 3000倍的照片，測定每張照片上10處(共計100處)纖維直徑的值的
平均值。“卷曲，，是指纖維以一定振幅、波長卷曲。此處，“振幅”是指，由纖維結(jié)構(gòu)體隨機采取小片樣本10個，使用掃描型電子顯微鏡 拍攝50 200倍的照片，測定每張照片上2處(共計20處)卷曲纖維由卷曲隆起的頂點的 凸側(cè)到凹面的底部的凹側(cè)為止的長度的值的平均值，“波長”是指測定上述每張照片上2處 (共計20處)由隆起的頂點到下一個隆起的頂點為止的長度的值的平均值(圖1)。應予 說明，為了算出振幅，用各測定值的標準偏差除以平均值得到的值稱為振幅的“變化系數(shù)”。纖維結(jié)構(gòu)體的形體優(yōu)選為無紡織物、針織物、織物或棉，從增大與處理的生物體成 分的接觸面積的觀點考慮，更優(yōu)選無紡織物或棉。應予說明，在填充于卜> S #〉> (注冊 商標)這樣的徑流型的柱時，從形體保持的觀點考慮，優(yōu)選無紡織物。無紡織物形體的纖維結(jié)構(gòu)體的厚度從其操作容易性的觀點考慮，優(yōu)選為0. 01 IOcm0另外，構(gòu)成纖維結(jié)構(gòu)體的纖維的平均直徑為了容易除去血液中的細胞等，必須不 足50 μ m，但優(yōu)選為0.5 30 μ m的范圍，更優(yōu)選為0. 5 20 μ m的范圍，進一步優(yōu)選為 0.5 ΙΟμπι的范圍。應予說明，為了從血液選擇性地除去粒細胞，優(yōu)選纖維的平均直徑為 5 10 μ m，為了以高效率從血液除去淋巴細胞，優(yōu)選為0. 5 4 μ m。如果在纖維結(jié)構(gòu)體中含有具有卷曲的纖維，則即使是平均直徑小的纖維結(jié)構(gòu)體， 其形體也容易保持。因此，在纖維結(jié)構(gòu)體中所含的具有卷曲的纖維的比例優(yōu)選為10襯％以上，更優(yōu)選為30wt%以上，進一步優(yōu)選為50wt%以上。上述卷曲的振幅如果超過200 μ m,則形體保持效果降低，如果低于5 μ m,則容易 產(chǎn)生堵塞，因此優(yōu)選5 200 μ m的范圍，更優(yōu)選10 100 μ m的范圍，進一步優(yōu)選其平均為 50 μ m左右。上述振幅的變化系數(shù)優(yōu)選為0. 1以上，為了吸附如白細胞這樣的粒徑存在幅度 (6 15 μ m)的物質(zhì)，更優(yōu)選為0.4以上。上述卷曲的波長如果超過300 μ m,則形體保持效果降低，如果低于10 μ m,則容易 產(chǎn)生堵塞，因此優(yōu)選10 300 μ m的范圍，更優(yōu)選40 200 μ m的范圍。作為上述卷曲的形狀，可以列舉例如網(wǎng)狀、彈簧狀、螺旋狀、鋸齒狀、山形等，但也 可以是它們不規(guī)則地混合。構(gòu)成纖維結(jié)構(gòu)體的纖維，作為官能團優(yōu)選固定了胺殘基的聚合物，更優(yōu)選固定了 季銨和/或伯 叔氨基或直鏈狀氨基(以下為季銨基等)的聚合物。作為用于固定季銨基等的反應性官能團，可以列舉例如鹵代甲基、鹵代乙酰基、鹵 代乙酰胺甲基、鹵化烷基等活性鹵代基、環(huán)氧化物基團、羧基、異氰酸基、硫代異氰酸基或酸 酐基等，但優(yōu)選活性鹵代基，從固定化反應的條件和生成的共價鍵的穩(wěn)定性的觀點考慮，更 優(yōu)選鹵代乙?；?。優(yōu)選上述伯 叔氨基為，相對于每1個氮原子碳原子數(shù)為18以下，更優(yōu)選相對于 每1個氮原子碳原子數(shù)為3 18。應予說明，為了吸附細胞因子，優(yōu)選具有碳原子數(shù)為4 14的烷基的叔氨基。作為上述直鏈狀氨基，可以列舉例如四亞乙基五胺，作為上述叔氨基，可以列舉例 如三甲胺、三乙胺、N，N-二甲基己胺、N，N-二甲基辛胺、N，N-二甲基月桂胺、N-甲基-N-乙 基-己胺。季銨基等的固定化密度如果過少，則存在難以表現(xiàn)其功能的傾向，另一方面，如果 過多，則存在纖維結(jié)構(gòu)體的物理強度降低的傾向。因此，上述的固定化密度相對于每個聚合 物重復單元優(yōu)選為0. 01 2. 0摩爾，更優(yōu)選為0. 1 1. 0摩爾。作為在聚合物中將季銨基等固定化的方法，可以列舉例如將碘化鉀用作催化劑的 反應，或者在將含有季銨基等的胺殘基的聚合物溶解于溶劑(二氯甲烷、四氫呋喃、N，N-二 甲基甲酰胺等)中得到的溶液中，浸漬無紡織物的纖維結(jié)構(gòu)體后，蒸發(fā)除去溶劑的方法。應予說明，對于構(gòu)成纖維結(jié)構(gòu)體的纖維，優(yōu)選代替上述胺殘基，或則除了上述胺殘 基之外，還固定疏水性基團。作為疏水性基團，可以列舉例如(乙基、辛基、己基、月桂基等 烷基或含有芳環(huán)的基團。通過上述官能團的固定化，本發(fā)明的生物體成分處理用的纖維結(jié)構(gòu)體呈現(xiàn)細胞因 子吸附能力。此處，“細胞因子”是指，被指與研究適用白細胞除去療法的潰瘍性大腸炎、克隆 病或慢性關節(jié)風濕等病癥相關的細胞因子，可以列舉例如白細胞介素-1 (IL-I)、白細胞介 素-6 (IL-6)、白細胞介素-8 (IL-8)、白細胞介素-10 (IL-10)、腫瘤壞死因子-α (TNF- α )、 轉(zhuǎn)化生長因子-β (TGF-β)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)或免疫抑制酸性蛋白(IAP)。纖維結(jié)構(gòu)體中固定化的胺殘基的種類根據(jù)目標細胞因子適當選擇即可，在以白細 胞介素-I(IL-I)、白細胞介素-6(IL-6)、轉(zhuǎn)化生長因子-β (TGF-β)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、免疫抑制酸性蛋白(IAP)等為目標時，優(yōu)選固定N，N-二甲基己胺、N，N-二甲基辛 胺、N，N-二甲基月桂胺等。另一方面，在以白細胞介素-8(IL-8)、白細胞介素-IO(IL-IO)、 活化型轉(zhuǎn)化生長因子-β (TGF-β)、腫瘤壞死因子-α (TNF-α)等為目標時，優(yōu)選固定四亞
乙基五胺。作為填充了本發(fā)明的生物體成分處理用纖維結(jié)構(gòu)體的生物體成分處理用柱，優(yōu)選 使用圓筒狀容器，作為其構(gòu)成，可以列舉例如，重疊多層片狀的纖維結(jié)構(gòu)體得到的柱、將纖 維結(jié)構(gòu)體卷為圓筒形狀的圓筒狀過濾器的兩端具有生物體成分的入口和出口的柱、將纖維 結(jié)構(gòu)體卷為圓筒形狀的中空圓筒狀過濾器的兩端被封閉，圓筒狀容器的生物體成分出口設 置于通到上述中空圓筒狀過濾器的外周部的部位，圓筒狀容器的血液入口設置于通到上述 中空圓筒狀過濾器的內(nèi)周部的部位的柱。作為構(gòu)成纖維結(jié)構(gòu)體的纖維，例如，從生物體適應性等的觀點考慮，優(yōu)選聚苯乙烯 或聚碳酸酯這樣的非結(jié)晶性聚合物的纖維，從成型加工性優(yōu)異且便宜的觀點考慮，更優(yōu)選 聚苯乙烯。應予說明，只要將相對于非結(jié)晶性聚合物具有比熱處理溫度T更高的熔點Tm(°C ) 的聚丙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯這樣的結(jié)晶性聚合物混煉進行熱處理，則可以對纖維給 予卷曲。其中，在上述結(jié)晶性聚合物的熔點Tm為熱處理溫度T以下時，由于結(jié)晶性聚合物 熔解，因此不能發(fā)生卷曲。即，上述熱處理必須在下式所示的范圍內(nèi)進行。Tg ^ T < TmT 熱處理溫度(°C )Tg 該非結(jié)晶性高分子成分的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(。C )Tm 該結(jié)晶性高分子成分的熔點(°C )用以得到卷曲的非結(jié)晶性聚合物和結(jié)晶性聚合物的混合比例為，相對于非結(jié)晶性 聚合物量和結(jié)晶性聚合物的量之和的結(jié)晶性聚合物的量的比例，優(yōu)選為5 95wt%的范圍。在將無紡織物纖維結(jié)構(gòu)體用于血液處理時，如果拒水性高則在無紡織物內(nèi)部殘留 空氣，成為發(fā)生血栓的原因，因此，例如在將聚苯乙烯和聚丙烯混合時，優(yōu)選上述混合比例 為5 范圍。在上式所示的溫度范圍內(nèi)的熱處理時間從生產(chǎn)效率化的觀點考慮，如果兼用高壓 蒸汽滅菌處理時的熱，則依照日本藥典，優(yōu)選在115 118°C下為30分鐘以上，在121 124°C下為15分鐘以上，在126 129°C下為10分鐘以上。作為對纖維給予卷曲的其它方法，可以列舉例如，在對紗加捻的狀態(tài)下通過加熱 和冷卻將捻變形固定于纖維后，在與加捻方向相反的方向上進行加捻的假捻加工，或者對 紗賦予齒輪的齒的形狀的方法。其中，基于上述非結(jié)晶性聚合物和結(jié)晶性聚合物混合后的 熱處理的方法，由于可以得到變化系數(shù)大的振幅和波長，因此最優(yōu)選。
實施例以下，通過實驗例對本發(fā)明的生物體成分處理用的纖維結(jié)構(gòu)體進行說明。(纖維結(jié)構(gòu)體的制作)使用以下原料，在紡紗速度800m/分、拉伸倍率3倍的制紗條件下得到36島的海島復合纖維，其中島成分進一步由芯鞘復合而得。 島的芯成分；聚丙烯(夕‘，> F水。'J 7—公司制，夕'7 > F水。1J 口 J 105WT,Tm 為160°C附近)·島的鞘成分；將聚苯乙烯(PS ” ^ “ >株式會社制，P S J求1J 7子> > 685， Tg為100°C附近)90襯％和聚丙烯(同上)10wt%熔融混煉得到 海成分；以對苯二甲酸乙二醇酯單元為主要重復單元，含有間苯二甲酸-5-磺酸 鈉3wt%作為共聚成分的共聚聚酯復合比例；島的芯成分島的鞘成分海成分=42 43 15(重量比)將該纖維85wt%和直徑20 μ m的聚丙烯纖維15wt%的兩種纖維混合，通過以200 根/cm2進行針刺來制作氈(目付(日本織物單位面積重量)150g/m2)。接著，在90°C下用 3襯％的氫氧化鈉水溶液處理該氈，溶解海成分，由此制作鞘成分上具有聚苯乙烯和聚丙烯 的混合部位、芯鞘纖維的直徑為5 μ m、松密度為0. 02g/cm3 (總目付150g/m2)的纖維結(jié)構(gòu)體 (A)。另外，同樣地，通過以100根/cm2實施針刺，制作鞘成分上具有聚苯乙烯和聚丙烯的混 合部位、芯鞘纖維的直徑為5μπκ松密度為0.02g/cm3(總目付150g/m2)的纖維結(jié)構(gòu)體(C)。(給予卷曲)將上述纖維結(jié)構(gòu)體(A)和(C)浸漬在生理食鹽水中，分別在4種條件下進行熱處 理，得到纖維的一部分具有卷曲的纖維結(jié)構(gòu)體(B)-I (B)-4和(D)-I (D)-4。以掃描型 電子顯微鏡(日本電子株式會社制，JSM-5400LV)對得到的纖維結(jié)構(gòu)體進行拍照，算出纖維 的平均直徑、卷曲的振幅、卷曲的波長和振幅的變化系數(shù)。熱處理條件和各纖維結(jié)構(gòu)體的卷 曲的振幅等如表1所示。[表 1] (實施例1)
由健康志愿者肝素采血50mL(肝素濃度30U/mL)，實施以下實驗。將纖維結(jié)構(gòu)體(B)-I (B)_3分別剪成直徑IOmm的圓盤狀，將其規(guī)定枚數(shù)填充于 內(nèi)容積約0. 9mL、底面直徑IOmm的圓筒狀柱中，在37°C下以流量1. 33mL/分流過添加了脂 多糖(LPS)的上述血液(LPS濃度70EU/mL) 5分鐘后，用多項目自動血細胞分析裝置測定血 細胞的組成。對于測定的各種血細胞數(shù)，進行換算以使紅細胞數(shù)一致，由此校正透過樣品間 的血細胞數(shù)。各血細胞校正值通過下式算出。應予說明，實施例1與下述實施例2以及比 較例1 3合并相同血型的3名健康志愿者的血液進行了試驗。血細胞數(shù)校正值=透過樣品中的血細胞數(shù)X校正系數(shù)校正系數(shù)=(對照中的紅細胞數(shù))/(透過樣品中的紅細胞數(shù))對各柱進行血液給液前后的血細胞的除去率通過下式算出。除去率(％) = {1_(血細胞數(shù)校正值)/(對照中的血細胞數(shù))}X100(實施例2)與實施例1相同地，求出纖維結(jié)構(gòu)體(D)-I (D)-3的血細胞除去率。結(jié)果如表 2所示。(比較例1)與實施例1相同地，求出纖維結(jié)構(gòu)體(A)的血細胞除去率。結(jié)果如表2所示。(比較例2)與實施例1相同地，求出卷曲振幅為5μπι以下的纖維結(jié)構(gòu)體⑶-4的血細胞除去 率。結(jié)果如表2所示。(比較例3)與實施例1相同地，求出卷曲振幅為200 μ m以上的纖維結(jié)構(gòu)體⑶_4的血細胞除 去率。結(jié)果如表2所示。[表 2]纖維 結(jié)構(gòu)體除去率(％)枚數(shù)嗜中性白細 胞單核細胞淋巴細胞參考實施例1-1(B)-I673.874.416.1實施例卜2(B) -2545.346.29.3實施例1-3(B) -3562.266.415.3實施例2-1(D)-I653.355.711.9實施例2-2(D) -2541.543.68.6實施例2-3(D) -3544.644.88.5比較例1-1(A)645.849.53比較例1-2(A)525.124.33比較例2(B) -4591.293.358.3在4分鐘發(fā) 生堵塞比較例3(D) -4530.228.35.2根據(jù)表2的結(jié)果可知，填充了給予卷曲的纖維結(jié)構(gòu)體(B)的柱的白細胞除去率 (實施例1)高于填充了未給予卷曲的纖維結(jié)構(gòu)體(A)的柱的白細胞除去率(比較例1)，纖 維結(jié)構(gòu)體含有具有卷曲的纖維的纖維結(jié)構(gòu)體具有高形體保持力，適用于小型的血液成分處 理柱的填充材料。另外，在卷曲的振幅為5 200 μ m的范圍以外的纖維結(jié)構(gòu)體中，白細胞除去率顯 著降低，或者產(chǎn)生堵塞(比較例2和3)，由此可知卷曲的振幅為5 200 μ m的必要性。(實施例3)從與實施例1和2、比較例1 3中所用的不同的2名健康志愿者每名肝素采血 50mL(肝素濃度30U/mL)，用混合的血液實施以下實驗3次。將纖維結(jié)構(gòu)體㈧剪成直徑IOmm的圓盤狀，將其3枚填充于內(nèi)容積約0. 4mL、底 面直徑IOmm的圓筒狀柱中，在37°C下以流量0. 57mL/分使添加了 LPS的上述血液8mL(LPS 濃度70EU/mL)循環(huán)(將實際用于治療時的柱尺寸以表面積為基準按比例縮小，與該柱尺寸 相符合地，使血液流速為相當于實際柱(灌注量50mL)使用時的50mL/分的0. 57mL/分)1 小時后，用多項目自動血細胞分析裝置測定血細胞的組成。對于測定的各種血細胞數(shù)，進行 換算以使紅細胞數(shù)一致，由此校正透過樣品間的血細胞數(shù)。各血細胞校正值與實施例1相 同地算出。結(jié)果如表3所示。[表3]
9 (比較例4)將7夕·力，Λ (注冊商標)解體，取出其中的珠488粒(3. 85cm3)，填充于內(nèi)容積 約7. 2mL、底面直徑8mm的圓筒狀柱中，在37°C下以流量0. 42mL/分與實施例3相同地進 行血液循環(huán)(將實際用于治療時的柱尺寸以表面積為基準按比例縮小，與該柱尺寸相符合 地，使血液流速為相當于實際柱(灌注量170mL)使用時的30mL/分的0. 42mL/分)1小時， 并測定血細胞的組成。使用與實施例3相同的血液，重復進行3次實驗。結(jié)果如表4所示。[表 4] 填充了纖維結(jié)構(gòu)體㈧的灌注量為0.4mL的小型柱中的白細胞除去率(實施例3) 高于填充了 7夕'力，A (注冊商標)中的珠的灌注量為7. 2mL的小型柱的白細胞除去率 (比較例4)。產(chǎn)業(yè)實用性本發(fā)明可以用作醫(yī)療領域的生物體成分處理用柱，例如，白細胞除去柱或細胞因 子吸附柱。
權(quán)利要求
生物體成分處理用的纖維結(jié)構(gòu)體，其由平均直徑不足50μm的纖維制成，前述纖維的一部分具有卷曲。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的纖維結(jié)構(gòu)體，其中前述纖維的平均直徑為0.5 10 μ m，前述 卷曲的振幅為5 200 μ m。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的纖維結(jié)構(gòu)體，其中前述振幅的變化系數(shù)為0.1以上。
4.根據(jù)權(quán)利要求1 3任一項所述的纖維結(jié)構(gòu)體，其是選自無紡織物、針織物、織物和 棉中的任一種形體。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 4任一項所述的纖維結(jié)構(gòu)體，其中前述生物體成分是血液。
6.生物體成分處理用柱，其填充了權(quán)利要求1 5任一項所述的纖維結(jié)構(gòu)體。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于提供一種由極細纖維制成的纖維結(jié)構(gòu)體，同時提供即使填充于小型柱也能穩(wěn)定地維持纖維間的空隙的纖維結(jié)構(gòu)體，提供一種由平均直徑不足50μm的纖維制成、前述纖維的一部分具有卷曲的生物體成分處理用的纖維結(jié)構(gòu)體。
文檔編號A61M1/02GK101909670SQ20088012295
公開日2010年12月8日 申請日期2008年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月27日
發(fā)明者島垣昌明, 巖永惠麻 申請人:東麗株式會社