專利名稱：：Phy906用于治療炎性腸病和/或腸易激綜合征的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及PHY906用于治療腸紊亂(boweldisorder)的用途，該腸紊亂為例如炎性腸病(inflammatoryboweldisease,IBD)和腸易激綜合征(irritablebowelsyndrome,IBS)。
背景技術(shù)：
：1.炎性腸病炎性腸病(IBD)包括一組病癥，該病癥表現(xiàn)為大腸炎癥，并在一些情況下，表現(xiàn)為大腸炎癥和小腸炎癥。IBD的兩種主要形式是克羅恩病(Crohn’sdisease)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerativecolitis，UC)。IBD的其他不常見的表現(xiàn)形式有膠原性結(jié)腸炎(collagenouscolitis)、淋巴細胞性結(jié)腸炎(Iymphocyticcolitis)、缺血性結(jié)腸炎(ischaemiccolitis)、改道性結(jié)腸炎(diversioncolitis)、貝切特綜合征(Behcet'ssyndrome)、感染性結(jié)腸炎(infectivecolitis)和未定類的結(jié)腸炎(indeterminatecolitis)。通常利用結(jié)腸鏡檢查術(shù)，通過對病理損傷的活組織檢查進行診斷。在美國，克羅恩病和UC在2001年的患病率分別是每100，000人162例和246例(1)。盡管IBD的死亡率是低的，但是2002年的住院治療總數(shù)是169，000人(克羅恩病占62%)，且1999年至2000年的非臥床護理就診人數(shù)為約每年590萬(2’3)。在90年代早期，美國有超過160，000患有IBD的病人被視為殘疾⑷。大部分克羅恩病病例開始于回腸末端，但是其可以影響胃腸道的任何部位。相反地，UC限于結(jié)腸。從微觀視角來看，克羅恩病影響整個腸壁，而UC限于腸的粘膜上皮。UC3和克羅恩病均具有腸外表現(xiàn)，例如肝臟問題、關(guān)節(jié)炎、眼部問題、皮膚表現(xiàn)，它們在每種疾病中占有不同比例。對IBD的大多數(shù)醫(yī)藥治療旨在控制炎癥進行，且涉及實現(xiàn)和保持緩解。因為癥狀、病程和預后因病人而異，所以沒有針對IBD的標準治療。精確的診斷通常通過使用內(nèi)窺鏡檢查、放射學檢查和病理學檢查來實現(xiàn)，其對于設(shè)計出適當?shù)寞煶淌潜匾?。目前，就IBD所使用的五種主要類別的藥物治療是氨基水楊酸類(aminosalicylate)、皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑、抗生素和生物制品⑸。氨基水楊酸類氨基水楊酸類對于治療輕度到中度IBD病例及預防復發(fā)和保持緩解是有效的。它們通?？诜蛘咧蹦c給藥。柳氮磺吡啶(即Azulfidine)作為廣泛用于IBD的第一個氨基水楊酸類，對于患有輕度到中度疾病的病人具有實現(xiàn)和保持緩解的有效作用。其將5-氨基水楊酸(5-ASA)遞送至腸部，但在一些病人中產(chǎn)生不適的副作用，例如頭痛、惡心、食欲不振、嘔吐、出疹、發(fā)熱和白細胞計數(shù)減少。柳氮磺吡啶在發(fā)揮藥效的同時可以減少精子產(chǎn)生和降低男性功能。其在極少病例中伴有胰腺炎。認為頭痛、惡心和出疹是由磺胺吡啶部分的釋放所致，該釋放過程對于將5-ASA遞送至腸部是必要的。還已經(jīng)合成了5-ASA的其他衍生物。這些衍生物包括美沙拉秦(即Asacol或Pentasa)、奧沙拉嗪(即Dipentum)和巴柳氮(即Colazal)。局部用美沙拉秦制劑繞過胃部從而避免早期消化，然后在腸部的發(fā)炎部位附近釋放。口服緩釋制劑例如Pentasa和Asaeol可以直接釋放5-ASA至小腸和結(jié)腸，或者直接釋放5-ASA至回腸和/或結(jié)腸。Rowasa，美沙拉秦的一種灌腸劑，允許將藥物直接施用至左結(jié)腸。Rowasa對于80%患有輕度到中度結(jié)腸炎的病人是有效的，其僅影響左側(cè)結(jié)腸。美沙拉秦栓劑(即Canasa)將藥物直接從直腸向上遞送至乙狀結(jié)腸，其對于UC限于直腸和結(jié)腸下端的大部分病人是有效的。Dipentum,奧沙拉嗪的一種口服緩釋制劑，僅將5-ASA直接遞送至結(jié)腸。皮質(zhì)激素作為速效的抗炎藥和免疫抑制劑，皮質(zhì)激素用于治療急性突發(fā)的IBD已超過50年。從那時起，這些強效藥物就作為治療疾病的主要手段。大多數(shù)病人在使用皮質(zhì)激素幾天內(nèi)有了癥狀改善(6)。這類藥物治療可按口服給藥形式、直腸給藥形式和靜脈內(nèi)給藥(IV)形式得到。皮質(zhì)激素對于預防突發(fā)不是有效的，因此很少用于IBD的維持療法。由于長期使用導致副作用，這些藥物僅被推薦用于實現(xiàn)緩解的短期使用，但是它們沒有在后一情況下經(jīng)常使用。對于患有中度至重度活動性疾病的病人，口服的皮質(zhì)激素包括潑尼松(即Deltasone)、甲潑尼龍(即Medrol')和氫化可的松。氨基水楊酸類經(jīng)常與皮質(zhì)激素聯(lián)用。布地奈德(即Entoeort)，一種口服的皮質(zhì)激素，用于治療涉及小腸末端和/或大腸首部的輕度到中度克羅恩病。該非全身性類固醇靶向于腸部而非全身。皮質(zhì)激素也可按以下形式來直腸給藥灌腸劑(氫化可的松、甲基強的松、(ortenema)、泡沫劑(醋酸氫化可的松、ProetoFoam-HCf)和栓劑。所述制劑用于限于直腸或者結(jié)腸下部的輕度到中度潰瘍性結(jié)腸炎。當與其他治療聯(lián)用時，這些藥物對于始于直腸的更廣布的疾病同樣有效。甲基強的松和氫化可的松通常通過靜脈內(nèi)輸注來給藥至患有重度和廣泛性疾病的病4人。在20-30%的病例中皮質(zhì)激素治療對急性IBD不起效，且在30-40%患有中度至重度疾病的病例中，皮質(zhì)激素不可能在不發(fā)生疾病突發(fā)的情況下而突然中斷。免疫調(diào)節(jié)劑由于IBD似乎由過度活動的免疫系統(tǒng)所致，免疫調(diào)節(jié)劑在該疾病的治療中發(fā)揮重要作用(7)。這些藥物用于具有以下特征之一的那些情況(a)皮質(zhì)激素治療產(chǎn)生的副作用；(b)甾類依賴性疾??；(c)氨基水楊酸類、抗生素或者皮質(zhì)激素不起效；(d)抗生素不起效的會陰疾??；和(e)需要維持緩解。在疾病突發(fā)過程中這些藥物可以與皮質(zhì)激素聯(lián)用以提高應答速度。硫唑嘌呤(即Imuran或Azasan)和6-巰基嘌呤(6-MP，即Purinethol)是口服的免疫調(diào)節(jié)劑，其用于維持克羅恩病和UC的緩解。由于這些藥物起效慢，它們通常與另一種速效藥物例如皮質(zhì)激素聯(lián)用。針對IBD的其他免疫調(diào)節(jié)劑有環(huán)胞素A(即Sandimmune或Meoml)和他克莫司(即Prograf)。在這些藥物中，環(huán)胞素A起效最快。當靜脈內(nèi)給藥高劑量的環(huán)胞素A時，其可用于對抗活動性克羅恩病。對重度UC有效的藥物是他克莫司。當皮質(zhì)激素無效或者形成瘺管時，后一藥物可以用于對抗克羅恩病。他克莫司可以局部施用以治療口部或者會陰部位的克羅恩病。對于對其他治療不應答和對其他免疫抑制劑不耐受的患有克羅恩病的病人，可以選擇靜脈內(nèi)給藥的甲氨喋呤(MTX，即Rheumatrex或Mexate)°抗牛素盡管沒有特定的傳染原被鑒定為IBD的起因，抗生素經(jīng)常被用作初步治療⑻。對于患有克羅恩病并具有瘺管(位于腸袢(loopofintestine)之間或者位于腸與鄰近器官例如皮膚之間)或者在肛門附近具有復發(fā)性膿腫的病人，抗生素作為長期療法是有效的。對于活動性疾病用抗生素成功治療的病人，可以繼續(xù)使用這些抗生素作為維持療法。一般情況下，抗生素被認為對患有UC的病人無效；中毒性巨結(jié)腸除外。針對IBD的最常使用的廣譜抗生素是甲硝唑(即Flagyl)和環(huán)丙沙星(即Cipro)。甲硝唑是活動性克羅恩病的初步治療，且在回腸切除手術(shù)后的前三個月內(nèi)可以減少克羅恩病的復發(fā)。在超過50%的病例中，該藥物可以有效控制會陰部位的克羅恩病。環(huán)丙沙星比甲硝唑更安全，其經(jīng)常用于治療活動性克羅恩病?？诜o藥和靜脈內(nèi)給藥的甲硝唑和環(huán)丙沙星都用于治療IBD。生物制品在IBD中生物制品干擾身體炎癥應答所經(jīng)由的可能靶標包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素、粘附分子、集落刺激因子和其他物質(zhì)⑼。由于其機理是靶向的，生物制品療法對于IBD的治療有獨特的優(yōu)勢。與皮質(zhì)激素傾向于抑制整個免疫系統(tǒng)從而產(chǎn)生較多副作用不同，生物制品藥物選擇性地發(fā)揮作用。生物制品靶向于特定的酶和蛋白質(zhì)，已經(jīng)證實這些特定的酶和蛋白質(zhì)在患有IBD的病人或者結(jié)腸炎的動物模型中是缺陷、不足或者過度的。抗TNF藥物已經(jīng)用于克羅恩病和UC。嵌合單克隆抗體英夫利昔單抗(即Remicade)被批準用于克羅恩病和形成瘺管的克羅恩病以及UC。通過靜脈內(nèi)滴注給藥，其用于患有中度至重度活動性疾病且對其他治療應答不當?shù)牟∪?。阿達木單抗(即5Humira)是通過注射給藥的一種完全人單克隆抗體，其用于患有中度至重度活動性克羅恩病且對其他治療應答不當并對英夫利昔單抗失去應答或者無法耐受的病人。目前正在研究Certolizumabpegol(目前稱為Cimzia)用于克羅恩病。正在評估粘附分子抑制劑作為IBD的治療。這些藥物通過與血流中的特定細胞結(jié)合來發(fā)揮作用，所述特定細胞在炎癥中起重要作用。已經(jīng)被批準用于多發(fā)性硬化癥的那他珠單抗(即Tysabri)是目前正在被研究用于治療克羅恩病的一種粘附分子抑制劑。Visilizumab(即Nuvion)是直接作用于活化的T細胞上的⑶3受體的一種人單克隆抗體，同時Alicaforsen是一種抑制細胞間粘附分子-I(在腸部炎癥中起關(guān)鍵作用)的藥物，兩者目前正在被研究作為UC的可能治療。其他潛在的IBD藥物包括沙立度胺、白介素IL-6、IL-10、IL-Il和IL-12、干擾素、和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)。手術(shù)盡管可以選擇以上藥物用于IBD，66-75%的克羅恩病病人和25_40%的UC病人最終需要進行手術(shù)㈦’11)。針對克羅恩病的手術(shù)視疾病部位而定。當其位于小腸時，患病的腸部區(qū)域可能與正常的腸部區(qū)域交替?；顒有约膊〉膮^(qū)域可能變窄，形成狹窄，其可能阻礙消化的食物通過。當分離病灶時，經(jīng)常使用狹窄整復術(shù)。在此，變窄的區(qū)域被闊寬且小腸免受傷害。當狹窄是長的或者出現(xiàn)彼此接近的多個狹窄時，需要進行切除術(shù)和吻合術(shù)。盡管切除術(shù)可以提供幾年的緩解，疾病可能在吻合術(shù)位點或者在吻合術(shù)位點附近復發(fā)。在患有結(jié)腸重度克羅恩病的病人中，可以進行結(jié)腸切除術(shù)。當直腸不受影響時，回腸末端可以與直腸再結(jié)合；因此，糞便可以正常通過。當同時涉及結(jié)腸和直腸時，可以實施直腸與結(jié)腸切除術(shù)以及后續(xù)的回腸造口術(shù)。約25%的患有克羅恩病的病人最終發(fā)展出瘺管和/或膿腫。當瘺管對藥物治療無應答時，其可通過對受影響的腸部進行切除術(shù)然后進行吻合術(shù)來移除。必須對膿腫進行引流；在某些病例中，其需要切除術(shù)。多年以來，針對UC的標準手術(shù)為直腸與結(jié)腸切除術(shù)結(jié)合回腸造口術(shù)?，F(xiàn)在最常用的操作是修復性直腸與結(jié)腸切除術(shù)；其允許病人繼續(xù)通過肛門排便。與術(shù)后可復發(fā)的克羅恩病不同，一旦結(jié)腸被移除，UC就可以治愈。2.腸易激綜合征腸易激綜合征(IBS)(痙攣性結(jié)腸)是一種功能性腸紊亂，其特征在于腹痛和腸排便習慣改變。與IBD不同，IBS不伴有在臨床試驗中觀察到的異常。IBS的最普遍的癥狀是小腹痛和伴有腸排便習慣改變的胃脹氣及可通過排便來緩解的腹部不適。IBS可以分為腹瀉主導的IBS(IBS-D)、便秘主導的IBS(IBS-C)或者伴有便樣改變的IBS(IBS-A)。有時，IBS可在以下感染性疾病后出現(xiàn)急性發(fā)病和發(fā)展，所述感染性疾病的特征在于以下癥狀中的兩種或者更多種發(fā)熱、嘔吐、急性腹瀉和糞便培養(yǎng)陽性；該形式稱為感染后的IBS(IBS-PI)，其主要包括IBS-D。在美國，約有20%的人口具有IBS的癥狀，且約有50%的病例在35歲前出現(xiàn)這些癥狀(12)。所有病人中的約三分之一患有IBS-D。盡管IBS的死亡率很低，但是2002年的住院治療總數(shù)是190，000，1999年至2000年的非臥床護理就診總數(shù)為約每年130萬，且在1990年至1992年，46，000名患有IBS的病人被視為殘疾(2_4)。在1985年，就IBS所開具的處方為每年220萬份(13)。普通的IBS和特殊的IBS-D對許多患有此病癥的病人的生活質(zhì)量(QOL)有顯著的消極影響；其導致無法正常工作且顯著干擾家庭、社會和休閑活動。對IBS的治療包括使病人確信他們的疾病對生命無威脅、給予飲食建議和開具藥物。對某些食物的免疫應答在某些病例中起到減少或者消除IBS癥狀的作用(14’15)。IBS病人敏感于脂肪、不溶性纖維、咖啡因、碳酸化物、酒精、果糖、含有高水平IgG4抗體的食物和可以增加結(jié)腸收縮的食物(15_2(1)。對于IBS-C病人，藥物治療包括軟便藥和緩瀉藥。對于IBS-D患者，藥物治療包括止瀉藥，例如阿片樣物質(zhì)或者阿片樣物質(zhì)類似物(洛哌丁胺，即Imodium丨地芬諾酯；地芬諾酯+阿托品，即Lomotil)?？梢杂每纱蚧蛘弑醴?即Darvon)治療重度病例，且可以用鴉片樟腦酊或者甚至嗎啡治療頑固病例。低劑量的三環(huán)類抗抑郁藥和選擇性的抑制5-羥色胺重攝取的抗抑郁藥分別廣泛用于緩解疼痛和痢疾。阿洛司瓊(即Lotronex)是一種選擇性的5-HT3拮抗劑，其在美國用于治療僅患有IBS-D的女性。西蘭司瓊(即Calmactin)是另一種選擇性的5-HT3拮抗劑，其目前在歐洲進行關(guān)于在男性和女性中治療IBS-D的臨床試驗。在2005年，西蘭司瓊的提供商基于“不可批準的(non-approvable)，，信件(需要額外的臨床試驗)而從美國食品與藥品監(jiān)督管理局撤回了其待批準的申請。替加色羅(即Zelnorm)是一種用于IBS-C的選擇性的5-HT4拮抗劑，其在美國是被批準用于在女性中治療便秘、腹痛和氣脹的唯一藥物；然而其在歐洲未被批準。最新的研究表明了細菌的過度生長在患有IBS的某些病人中的潛在作用，所述研究建議利福昔明是腹部氣脹和腸胃氣脹的有效治療(21’22)。針對IBS的選擇性治療包括益生菌(probiotic)(在人體消化道中發(fā)現(xiàn)的潛在有益的菌株和酵母，例如LactobacillusplanariumLP299V和嬰兒雙岐桿菌(Bifidobacteriuminfantis)35625)(23’24)。目前在美國正在用益生菌進行臨床試驗(25_29)。3.治療腸紊亂的中藥植物提取物的混合物已經(jīng)在世界范圍內(nèi)廣泛用于疾病的控制并且越來越被西方國家所接受(35_38)。草本中藥(TCM)的使用是基于草藥制劑中的多種化學成分，其通過多種分子靶點和細胞機制而相互作用并且同時發(fā)揮作用。所述多種成分具有不同的功能；某些可以發(fā)揮有效性，而另外一些可以減少毒性或者提高生物利用度。中草藥配方可能是最眾所周知的植物藥物，其得自人類上千年的經(jīng)驗觀察。給定中藥制劑的指定適應癥是多重而非單一的。這并不奇怪；配方中的多種植物化學成分能夠通多重靶點和生物學途徑來發(fā)揮作用。中藥(TCM)的范疇包括針灸和草藥，其也已被檢驗是可能的IBS治療方法。針灸用于治療IBS的益處還沒有被最終證實(3°)。許多研究沒有合適的樣本大小并且/或者沒有對照或者對照不當。在對照得當?shù)膶?3名IBS病人進行的研究中，將符合TCM規(guī)則的針灸的功效和假(安慰)針灸的功效進行比較，顯示兩組間存在非顯著性的差異(31)。近期在美國完成了有關(guān)針灸對IBS的效果的兩項臨床研究，但是結(jié)果還未公開(32)。在中國的一些臨床研究表明了TCM草藥配方在IBS治療中的可能性，但是其缺少適當試驗設(shè)計，缺少隨機抽樣技術(shù)，且/或缺少盲法試驗(33)。在一項隨機的安慰劑對照試驗中，有116名病人用安慰劑、含20種草藥的“標準”配方或者“個體化”草藥配方治療，其結(jié)果顯示，用草藥配方治療的病人與安慰劑對照組相比癥狀有較大的改進_。相反地，在一項隨機的雙盲的安慰劑對照試驗中，有119名患有IBS-D的病人用安慰劑或者含11種草藥(eleven-herb)的中藥配方治療，其結(jié)果顯示，在兩組之間就整體癥狀改進而言沒有觀察到顯著性差異(34)。概括來說，IBD和IBS是常見的具有多種癥狀的慢性疾病，其可能非常嚴重且導致虛弱。已經(jīng)開發(fā)出多種用于IBD和IBS的治療，但是這些治療中的大多數(shù)不具有理想的效果或者是用于單一癥狀的治療。
發(fā)明內(nèi)容在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種用于治療腸紊亂的方法，其包括給予需要治療的病人治療有效量的組合物，該組合物包含草藥制劑(herbalpr印aration)，該制劑含有黃苳(Scutellaria)、甘草(Glycyrrhiza)、φ(Ziziphus)禾口茍藥(Paeonia)0在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種用于抑制δ-阿片樣受體或者速激肽NK-I受體的方法，其包括使δ-阿片樣受體和速激肽NK-I受體與一種組合物進行接觸，該組合物包含草藥制劑，該草藥制劑含有黃芩、甘草、棗和芍藥。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種用于抑制核因子-κB(NF_κB)的方法，其包括使NF-κB與一種組合物進行接觸，該組合物包含草藥制劑，該草藥制劑含有黃芩、甘草、棗和芍藥。圖IA顯示了在用CPT-Il治療數(shù)天后原始腫瘤大小的變化圖，從而證明了PHY906與CPT-Il聯(lián)用的抗腫瘤效果。方法在第0天在PHY906給藥(500mg/kg)30分鐘后對荷鼠結(jié)腸38瘤(murineColon38tumor)的BDF-1小鼠給予單一快速推注劑量(singlebolusdose)(360mg/kg)的CPT-11。PHY906繼續(xù)給藥4天，每天兩次。治療組每組5只小鼠。圖IA顯示了抗腫瘤效果。垂直線代表+(向上)或者_(向下)單側(cè)標準偏差(SD)。圖IB顯示了在用CPT-Il治療數(shù)天后體重的變化圖，從而證明了PHY906使CPT-Il毒性減少。方法在第0天在PHY906給藥(500mg/kg)30分鐘后對荷鼠結(jié)腸38瘤的BDF-I小鼠給予單一快速推注劑量(360mg/kg)的CPT-11。PHY906繼續(xù)給藥4天，每天兩次。治療組每組5只小鼠。圖IB顯示了體重。垂直線代表+(向上)或者_(向下)單側(cè)標準偏差(SD)。圖2是卡普蘭_邁耶(Kaplan-Meyer)生存曲線圖，其證明了PHY906使CPT-11毒性減少。方法在第0天在PHY906給藥(500mg/kg)30分鐘后對荷鼠結(jié)腸38瘤的BDF-I小鼠給予單一快速推注劑量(360mg/kg)的CPT-11。PHY906繼續(xù)給藥4天，每天兩次。給藥組每組5只小鼠。圖3證明了PHY906對固有的和TNF誘導的NF-κB具有抑制作用。具體實施例方式在文獻檢索用于對與現(xiàn)代腫瘤化療相關(guān)癥狀相似的癥狀進行治療的中藥配方的過程中，從所發(fā)現(xiàn)的幾種配方中選擇出ΡΗΥ906。ΡΗΥ906，一種含有4種草藥的混合物的湯劑，在1500多年以前就確定用于治療腹瀉、腹部痙攣、發(fā)熱、頭痛、嘔吐、惡心、大渴引飲和心下膨脹(subcardialdistention)(39)。PHY906包括至少4種眾所周知的草藥黃芩、甘草、芍藥和棗(表3)。因此，從表3所提供的4組植物中的每一組中選擇出一種植物種，以制備所需的本發(fā)明的草藥組合物。8雖然提供了所列植物種的具體組合作為優(yōu)選PHY906配方的實例，但是本發(fā)明的組合物和方法包括四種植物種的任意組合，其中一種植物種選自表3的四組中的每一組。本發(fā)明包括這些草藥的任意這樣組合，其具有至少一種本文描述的歸因于PHY906的生物活性或者所需作用。表1可用于制備PHY906的四種屬的具體種的實例中葯草藥組的常用拉丁名黃和ScuMhiru)甘草(Licorice)芍藥(PeonyAlba)棗Ζ/ipluI'ruiOAnemonerivularisBuch.-Ham.exDC.AbrusmollisHancePaeoniadelavayiFranch.var.lutea(DelavayexMill.Franch.)FinetetGagnep.ZiziphusjujubaMill.ThalictrumomelenseW.Τ.WangetS.H.WangGlycyrrhizaasperaPall.PaeonialactifloraPall.ZiziphusjujubaMill.var.inermisMahoniaGlycyrrhizaeurycarpaP.PaeoniamaireiLevi.9在一個實施方案中，PHY906包括拉丁名為ScutellariabaicalensisGeorgiWJt^(scutebaicalskullcaproot)>iiT^JPaeonialactifioraPall.白勺藥(whitepeonyroot)、拉丁名為GlycyrrhizauralensisFisch.的甘草(licoriceroot)和拉丁名為ZiziphusjujubeMill.的棗(datefruit)；其按照重量比相應為1.5111進行混合。報道了PHY906中四種草藥中的每種都具有獨特的藥理學性質(zhì)；這些性質(zhì)包括抗腫瘤和抗病毒活性、血液和免疫刺激作用、止痛活性、保肝作用和提高食欲作用_。PHY906的可選擇配方含有以下草藥黃芩、甘草、棗和芍藥，其相對比例相應是4/143/144/143/14。盡管提供了PHY906中草藥的具體比率作為實例，但是本發(fā)明的組合物和方法包括所述四種草藥組分的具有本文描述的所需生物活性的任意比率。在一個實施方案中，PHY906可以通過下述過程來制備。首先，將適當比例的草藥原料成分置于夾層反應器中，在混合的同時于恒定的高溫用水進行提取。所述比例參見由fe^^h^id^(MasterFormulaRecord)(ManufacturingInstruction)。然后用120目篩將固體物質(zhì)從液體中分離。收集濾液，然后通過在減壓條件下蒸發(fā)水來濃縮。在高溫將濃縮液噴霧干燥以產(chǎn)生干燥粉末，然后對所述干燥粉末進行加工以產(chǎn)生顆粒狀粉末。然后將該未分裝的物質(zhì)配制成所需的劑型。過程控制的使用確保了產(chǎn)物的統(tǒng)一性和完整性。這樣的過程控制包括但不限于檢查過程中的液體體積、利用HPLC測定來建立化學指紋圖譜從而確認原料的鑒定以及對中間體和終產(chǎn)物進行檢驗和試驗。針對所進行的每種分析及制造和生產(chǎn)控制的每個步驟建立了可接受的質(zhì)量水平(AQL)限度。在生產(chǎn)過程中所用到的所有組分都在生產(chǎn)說明記錄(ProductionlnstructionRecord)中指定了專屬的批號。在分批前對質(zhì)量控制記錄進行再檢。純化的標志性物質(zhì)(markersubstance)用于對原料及草藥物質(zhì)進行鑒定和質(zhì)量控制。表2列出了在制備PHY906草藥物質(zhì)中所用到的每種原料的標志性物質(zhì)。表2:PHY906的草藥成分的標志性物質(zhì)本發(fā)明的組合物可以通過腸外途徑、皮下途徑、靜脈內(nèi)途徑、肌內(nèi)途徑、腹膜內(nèi)途徑、經(jīng)皮途徑或者口腔途徑來給藥?？蛇x擇地或者同時地，給藥可以通過口腔來進行。給藥劑量將取決于受試者的年齡、健康狀態(tài)和體重、共同治療的類型(如果存在)、治療的頻率和所需作用的性質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明用于全身給藥的藥物制劑可被配制成用于腸內(nèi)、腸外或者局部給藥。實際上，所有三種類型的制劑可以同時使用從而實現(xiàn)活性成分的全身給藥。盡管就個體而言需要變化，但是各組分的有效量的最佳范圍的確定在本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識范圍內(nèi)。除藥理活性劑外，本發(fā)明的組合物還可含有適當?shù)目伤幱幂d體，其包括這樣的輔料和助劑，所述輔料和助劑有助于將活性化合物加工成可用于將藥物遞送至作用位點的制劑。PHY906可以按藥物制劑的形式使用，例如固體形式、半固體形式或者液體形式，其包含作為活性成分的PHY906及適于外部、腸內(nèi)或者腸外應用的有機或無機載體或者輔料?；钚猿煞挚梢岳缗c用于以下劑型的常用無毒可藥用載體復合片劑、小丸劑、膠囊劑、栓劑、溶液劑、乳劑、混懸劑和任意其他適于使用的劑型。本發(fā)明的制劑包括那些含有以下物質(zhì)的制劑滑石、水、葡萄糖、乳糖、阿拉伯膠、明膠、甘露醇、淀粉漿、三硅酸鎂、玉米淀粉、角質(zhì)素、膠體硅、土豆淀粉、尿素和其他適用于制備固體形式、半固體形式或者液體形式制劑的載體，另外還可以使用輔助劑、穩(wěn)定劑、增厚劑、著色劑和香料。為制備如片劑或者膠囊劑那樣的固體組合物，對PHY906與藥物載體(例如常規(guī)片劑成分，諸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或者樹膠)和其他藥物稀釋劑(例如水)進行混合，從而形成固體制劑前組合物，該組合物含有PHY906或者其無毒可藥用鹽的基本均質(zhì)混合物。當提到制劑前組合物為基本均質(zhì)時，這是指活性成分在該組合物中分散均勻，因此可容易地將該組合物細分為等效的單位劑量形式，例如片劑、丸劑和膠囊劑。然后將該固體制劑前組合物細分為上述類型的單位劑量形式，其含有有效量的本發(fā)明的組合物，優(yōu)選的是膠囊劑?？梢詫蠵HY906的片劑或者丸劑進行包衣或者以其它方式進行復合以提供具有作用延長優(yōu)點的劑型。例如，該片劑或者丸劑可包含內(nèi)部和外部藥物成分，后者呈包覆前者的形式。兩種成分可以被腸溶層分離，該腸溶層可以對抗胃中的分解作用且使內(nèi)部成分完整地進到十二指腸中或者延緩釋放。許多材料可以用于該腸溶層或者包衣，這樣的材料包括許多聚合物酸和聚合物酸的混合物，其中這樣的材料為例如蟲膠、十六醇和乙酸纖維ο可將PHY906并入到液體劑型中用于口服或者注射給藥，其包括水性溶液劑、經(jīng)適當矯味的糖漿劑、水性或油性混懸劑和含有食用油和類似藥物載體的經(jīng)矯味的乳劑及酏劑，所述食用油包括棉子油、麻油、椰子油或者花生油。適于水性混懸劑的分散劑或者助懸劑包括合成的/天然的樹膠，例如西黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或者明膠。用于口服給藥的液體制劑可呈例如溶液劑、糖漿劑或者混懸劑的形式，或者它們可以按干燥產(chǎn)品的形式來提供從而在使用前用水或者其他適當載體進行復溶。這樣的液體制劑可通過常規(guī)方法用可藥用添加劑來制備，所述添加劑為例如助懸劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素或者氫化食用脂)；乳化劑(例如卵磷脂或者阿拉伯膠)；非水載體(例如杏仁油、油性酯類或者乙醇)；防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯或者山梨酸)；和人造或者天然色素和/或者甜味劑。對于口腔給藥，本發(fā)明的組合物可呈片劑或者錠劑形式，其按常規(guī)方法來配制。也可以將PHY906配制成用于通過注射來腸外給藥，其包括使用常規(guī)導管插入技術(shù)或者輸注。注射劑可以按加有防腐劑的單位劑量形式來提供，例如在安瓿瓶中或者在多劑量容器中。所述組合物可呈如在油性或水性載體中的混懸劑、溶液劑或者乳劑那樣的形式，且可含有制劑物質(zhì)，如助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?？蛇x擇地，活性成分可呈粉末形式從而在使用前用適當?shù)妮d體(例如滅菌無熱原水)進行復溶。適于腸外給藥的制劑包括活性化合物的水溶性形式例如水溶性鹽的水性溶液劑。另外，可以給藥活性化合物的混懸劑，如適當?shù)挠托宰⑸溆没鞈覄?。適當?shù)挠H脂性溶劑或者載體包括脂肪油，例如麻油，或者合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯或者甘油三酯。水性注射用混懸劑可含有能增加混懸劑粘性的物質(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇和/或葡聚糖。任選地，混懸劑也可以含有穩(wěn)定劑。也可以使用脂質(zhì)體對藥物進行包封從而遞送到細胞內(nèi)。在實施本發(fā)明的方法中，PHY906可以單獨或者組合使用，或者與其他治療藥物或診斷藥物聯(lián)用。在某些優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)普遍接受的醫(yī)療實踐，本發(fā)明的組合物可以與其他通常用于腫瘤化療的處方組合物共同給藥。本發(fā)明的組合物可以在體內(nèi)(通常在哺12乳動物例如人類、羊、馬、牛、豬、狗、貓、大鼠和小鼠中)使用或者在體外使用。用于制備給藥組合物的實際方法和就受試者給藥而言所必要的調(diào)整是本領(lǐng)域技術(shù)人員所知曉和明了的，且更詳細地描述在例如Remington，sPharmaceuticalScience,17thEd.，MackPublishingCompany,Easton,Pa.(1985)中，將其通過引用的方式并入本文。已證實PHY906可以有效地提高許多抗腫瘤藥物的治療指數(shù)，這些藥物包括CPT-Il(依立替康(irinotecan)，即Camptosar)。CPT-11是喜樹堿(從喜樹(Camptothecaacuminata)中分離到的一種抗腫瘤生物堿)的一種水溶性衍生物，其具有廣譜的抗腫瘤活性，這是因為其具有抑制DNA拓撲異構(gòu)酶I的作用(41)。CPT-Il是某些使用最廣的用于結(jié)腸直腸癌的化療方案(例如“Saltz”方案[CPT-IlW5-氟尿嘧啶/亞葉酸]、IFL、F0LFIRI、ΑΙ0)中的一種成分(42’4S。無論給藥計劃如何，腹瀉長期以來被認為是與使用CPT-Il相關(guān)的最普遍的限制性副作用(44_46)。其產(chǎn)生兩種類型的腹瀉(a)在CPT-Il給藥后不久發(fā)生的早期急性腹瀉；和(b)通常在平均6天后發(fā)生的遲發(fā)腹瀉。在約40%的病人中，根據(jù)NationalCancerInstituteCommonToxicity標準(47)將該副作用歸為三級(重度的)或者四級(威脅生命的)。在歐洲和美國，高劑量的氯苯哌酰胺被認為是針對CPT-Il所誘導的腹瀉的標準治療方法，但是該方法的成功性是有限的(48)。CPT-Il被肝羧酸酯酶水解為其活性(作為一種抗腫瘤藥物)代謝產(chǎn)物即SN-38(49)。然后該代謝產(chǎn)物可通過尿苷二磷酸_葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶而接合成SN-38葡糖苷酸(SN-38G，一種無活性代謝產(chǎn)物)(5°)。CPT-ll、SN-38和SN-38G被排泄到膽汁中(5°)。一旦進入腸內(nèi)，SN-38G就可以在盲腸與結(jié)腸部位通過細菌的β-葡糖苷酸酶而解離成SN-38(51)。認為SN-38引起與CPT-Il治療相關(guān)的腹瀉(52)。在臨床前研究中，當PHY906在荷結(jié)腸38瘤小鼠中與CPT-11聯(lián)用時，聯(lián)用的抗腫瘤效果比單獨的CPT-Il強(圖1A)，且就PHY906+CPT-11所觀察到的毒性(通過體重減輕和死亡率來測量)與就單獨的CPT-Il所觀察到的毒性相比是減弱的(圖1B)(53)。在卡普蘭-邁耶生存曲線(圖2)中也顯示了該聯(lián)用引起的毒性減弱，該生存曲線描繪了該聯(lián)用的死亡率與單獨的CPT-Il相比是降低的。盡管沒有直接測量PHY906對CPT所誘導的腹瀉的作用，但是PHY906對CPT-Il所誘導的體重減輕的降低作用可以作為針對腹瀉減輕的“代用”標志。在荷結(jié)腸38瘤并用高劑量CPT-Il治療的小鼠中，PHY906被證實具有遠強于其他“止瀉藥”的降低體重減輕的有效作用，所述“止瀉藥”包括氯苯哌酰胺和中草藥配方TJ-14ST、TJ-15和PHY915(54)。PHY906引起的對CPT-Il所誘導的腹瀉的緩解作用是由于其對細菌的β-葡糖苷酸酶(可將SN-38G解離為SN-38即CPT-Il的毒性形式)的強效抑制作用(54)。黃芩素(baicalein)，存在于拉丁名為ScutellariabaicalensisGeorgi的黃芩(PHY906中的一種草藥成分)中，是葡糖苷酸酶的一種反饋抑制劑(55)。另外，ΡΗΥ906含有β-葡糖苷酸酶的可選擇的底物；其可以與SN-38G競爭性地與該酶結(jié)合。在上述和其他臨床前研究的基礎(chǔ)上，于2002年在患有進行性頑固性結(jié)腸直腸癌的病人中進行了FDA所批準的I期/IIa期多中心的且隨機化雙盲法安慰劑對照的帶有交叉劑量擴大的安全性研究。在該研究中，補充有ΡΗΥ906的CPT-Il加5-氟尿嘧啶/亞葉酸(5-FU/LV)的組合或者補充有安慰劑的CPT-Il加5-氟尿嘧啶/亞葉酸(5-FU/LV)的組13合作為一線治療來使用。結(jié)果顯示PHY906是安全的同時無研究藥物所致的嚴重不良事件(SAEs)。在對照代謝試驗(藥物代謝動力學研究)中，未發(fā)現(xiàn)PHY906對CPT-Il或者5-FU的代謝具有可察覺到的作用。在兩個療程后，17名病人中的15名顯示出部分的應答或者穩(wěn)定的病情。經(jīng)由交叉的內(nèi)部的病人對照組發(fā)現(xiàn)CPT-Il治療所誘導的腹瀉/惡心/嘔吐是減輕的。PHY906減少了氯苯哌酰胺對于治療CPT-Il所誘導的腹瀉所必要的量。在劑量為每天1.2克時，PHY906使腹瀉嚴重程度降低一個級別，且在劑量為每天2.4克時，其使惡心/嘔吐降低一個級別(56’57)。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種在需要緩解化療化合物副作用的病人中緩解化療化合物副作用的方法，其包括給予病人含有PHY906的組合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種治療腸紊亂例如IBD和IBS的方法，其包括給予需要治療的病人治療有效量的組合物，該組合物包含草藥制劑，該草藥制劑含有黃芩、甘草、棗和芍藥。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了一種用于腸紊亂的多種癥狀治療方法。例如，該治療方法可以治療或者緩解腸紊亂的至少兩種或者更多種癥狀。示例性的癥狀包括但不限于內(nèi)臟痛(visceralpain)、腸運動性(intestinalmotility)、發(fā)炎、7Ml^i(lowerabdominalpain)(bloatingassociatedwithalternationofbowelhabits)、可通過排便來緩解的腹部不適(abdominaldiscomfortrelievablebydefecation)、發(fā)熱、嘔吐、急性腹瀉、糞便培養(yǎng)陽性(positivestoolculture)及它們的組合。在此使用的術(shù)語“病人”包括哺乳動物，優(yōu)選的是人類?！爸委熡行Я?，，是指PHY906或者其他活性藥物的量，當對需要治療疾病的病人給藥時，該量足以實現(xiàn)治療該疾病或者緩解該疾病的癥狀。“治療有效量”可以基于待治療的病人的年齡、體重和病癥嚴重度而改變。在另一個實施方案中，將一種或者多種額外活性劑聯(lián)合給藥至病人以治療腸紊亂。所述額外活性劑可以是任意的具有治療腸紊亂效果的化合物或者生物制品。所述額外活性劑的實例包括但不限于在本申請的
背景技術(shù)：
部分描述的化合物和生物制品?！奥?lián)合給藥”是指將PHY906和所述額外活性劑以實現(xiàn)協(xié)調(diào)或者協(xié)同治療效果的方式同時或者相繼給藥。早已知道在痛覺中涉及阿片樣受體，但其還發(fā)揮其他重要的作用。在腸部，腸壁中的阿片樣受體的激活(通過阿片制劑藥物)導致過渡期(transittime)的減少(58)。環(huán)狀肌收縮性在腸部的分節(jié)運動和蠕動中起主導作用(59)。在神經(jīng)性環(huán)狀肌收縮中既涉及μ_阿片樣受體也涉及S-阿片樣受體；當這些受體被激活時，這樣的收縮被抑制_。在一個實施方案中，ΡΗΥ906在劑量為300μβ/πι1時，在體外測定中顯示出對δ-阿片樣受體的顯著抑制作用。IBS和IBD的常見癥狀包括內(nèi)臟痛和/或不適(61)。速激肽NK-I受體被認為在上述內(nèi)臟痛的感知介導中起重要作用(62)。另外，速激肽NK-I受體在患有IBD的小鼠的腸固有層中被上調(diào)，因此在觸發(fā)并保持IBD腸損傷的炎癥級聯(lián)中起作用(63)。如表3所示，用人重組CHO細胞進行放射性配體結(jié)合測定，由此顯示了四種不同批次的PHY906對速激肽NK-I的抑制作用。表3:PHY906對速激肽NK-1的抑制作用14批號半數(shù)抑制濃度(IC50(yg/ml))抑制常數(shù)(Ki(PgAil))906-6263144906-7247135906-8486265906-9430235諫激肽NK-I測定方法將人重組CHO細胞在濃度為20mM的pH為7.4的含有ImMMnCl2和0.01%牛血清白蛋白的HEPES緩沖液中孵育，并根據(jù)Patacchini和Maggi的方法使其與配體0.25nM[3H]SR-140333反應(7°)。非特異性配體是2yML-703606。半數(shù)抑制濃度(IC50)值通過使用DataAnalysisToolboxMDLInformationSystems(SanLeandro,CA)的___個生:^/]、二#法回歸分析來確定。抑制常數(shù)(Ki)值根據(jù)Cheng和Prusoff的方程來計算(71)。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種用于抑制δ-阿片樣受體和/或速激肽NK-I受體的方法，其包括使δ-阿片樣受體和速激肽NK-I受體與含有ΡΗΥ906的組合物接觸。S-阿片樣受體和/或速激肽NK-I受體可以存在于細胞、組織或者有機體中。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種對與S-阿片樣受體失調(diào)或者速激肽NK-I受體失調(diào)相關(guān)的疾病或者病癥進行治療的方法，該方法包括給予需要治療的病人治療有效量的含有ΡΗΥ906的組合物。在克羅恩病和UC的病因中涉及腸中的上皮細胞、粘膜淋巴細胞和巨噬細胞所致的細胞因子產(chǎn)生和信號傳導機制的失調(diào)(64)。在克羅恩病的模型中，大量細胞因子(例如其啟動子受轉(zhuǎn)錄因子核因子κB(NF-κB)調(diào)節(jié)的干擾素-Y(IFN-γ)和腫瘤壞死因子(TNF))的產(chǎn)生是炎癥的主要特征(65’66)。因此，NF-κB活性的下調(diào)在對慢性腸炎的控制中似乎是潛在的關(guān)鍵事件(67)。NF-kB活性的抑制被認為是用于治療慢性腸炎的糖皮質(zhì)激素的抗炎活性的主要組成(68’69)。如圖3所示，ΡΗΥ906對固有的和TNF活化的NF-kB具有抑制活性；其意味著ΡΗΥ906也具有抗炎活性且可以用于治療以IBD為特征的慢性腸炎癥。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種用于抑制核因子-κB(NF-KB)的方法，其包括使NF-κB與含有ΡΗΥ906的組合物接觸。NF-κB可存在于細胞、組織或有機體中。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種對與NF-KB失調(diào)相關(guān)的疾病或者病癥進行治療的方法，該方法包括給予需要治療的病人治療有效量的含有ΡΗΥ906的組合物。盡管已經(jīng)就其優(yōu)選的實施方案具體顯示和描述了本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應該理解的是，在不脫離本發(fā)明的主旨和范圍的情況下可以在形式和細節(jié)方面進行前述和其它改變。因此，本發(fā)明不限于所描述和說明的確切形式和細節(jié)，而是落入所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。此外，將在此引用的所有出版物完整并入本文作為參考，其程度有如專門且單獨地指明各篇出版物被并入本文作為參考。15參考文獻1.LoftusEV(2004).Clinicalepidemiologyofinflammatoryboweldiseaseincidence，prevalence,andenvironmentalinfluences.Gastroenterology1261504-17.2.KozakLJiOwingsMFiHallMJ(2005).Nationalhospitaldischargesurvey2002annualsummarywithdetaileddiagnosisandproceduredata.Natl.CenterforHealthStatistics.VitalHeathStat.13(158).3.BurtCW,SchappertSM(2004).Ambulatorycarevisitstophysicianoffices，hospitaloutpatientdepartments，andemergencydepartments；UnitedStates,1999-2000.Natl.CenterforHealthStatistics.VitalHeathStat.13(157).4.CollinsJG(1997).PrevalenceofselectedchronicconditionsUnitedStates,1990-1992.Natl.CenterforHealthStatistics.VitalHeathStat.10(194).5.Aminosalicylates.Crohn，sandColitisFoundationofAmerica(CCFA)Website，updatedFebruary,2006.Availableat:http://www.ccfa.org/info/treatment/aminosalicylates.6.Corticosteroids.Crohn’sandColitisFoundationofAmerica(CCFA)Website,updatedFebruary，2006.Availableat:http://www.ccfa.org/info/treatment/corticosteroids.7.Immunomodulators.Crohn'sandColitisFoundationofAmerica(CCFA)Website，updatedFebruary,2006.Availableat:http://WWW.ccfa.org/info/treatment/immunomodulators.8.Antibiotics.Crohn’sandColitisFoundationofAmerica(CCFA)Website,updatedFebruary,2006.Availableat:http://www.ccfa.org/info/treatment/antibiotics.9.Biologies.Crohn，sandColitisFoundationofAmerica(CCFA)Website,updatedFebruary,2006.Availableat:http://www.ccfa.org/info/treatment/biologies.10.SurgeryforUlcerativeColitis.Crohn'sandColitisFoundationofAmerica(CCFA)Website,updatedFebruary,2006.Availableat:http://WWW.ccfa.org/info/surgery/suirgeryuc.11.SurgeryforCrohn'sDisease.Crohn'sandColitisFoundationofAmerica(CCFA)Website,updatedFebruary,2006.Availableat:http://www.ccfa.org/info/surgery/surgerycd.12.Irritablebowelsyndrome.NationalDigestiveDiseasesInformationClearinghouse(NDDIC)Website,updatedSeptember，2007.Availableat:http://digestive,niddk.nih.gov/diseases/pubs/ibs/index,htm.13.Digestivediseasesstatistics.NationalDigestiveDiseasesInformationClearinghouse(NDDIC)Website,updatedSeptember，2007.Availableathttp://digestive,niddk.nih.gov/statistics/statistics,htm.14.AtkinsonW，SheldonΤΑ,ShaathN，WhorwellPJ(2004).FoodeliminationbasedonIgGantibodiesinirritablebowelsyndrome:arandomizedcontroltrial.Gut531459-1464.15.ZarS,MincherL,BensonMJ,KumarD(2005).Food-specificIgG4antibody-guidedexclusiondietimprovessymptomsandrectalcomplianceinirritablebowelsyndrome.Scand.J.Gastroenterol.40:800_807·16.VanVorousH.IrritableBowelSyndromeDiet&IBSRecipes.HelpforIBSWebsite,updatedOctober,2007.Availableat:http://WWW.HelpForIBS.com.17.CaldarellaMP,MilanoA,LaterzaF,SaccoF,etal.(2005).Visceralsensitivityandsymptomsinpatientswithconstipation—ordiarrhea-predominantirritablebowelsyndrome(IBS):effectofaloW-fatintraduodenalinfusion.Amer.J.Gastroenterol.100:383_389·18.FrancisCYiWhorwellPJ(1994).Branandirritablebowelsyndrome；timeforreappraisal.Lancet344:39-40.19.ChoiY(2003).Fats,fructosemaycontributetoIBSsymptoms.ACG68thAnnualScientificMeetingAbstracts21and547.20.ZarS,BensonMJ,KumarD(2005).Food-specificIgG4andIgEtiterstocommonfoodantigensinirritablebowelsyndrome.Amer.J.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