專利名稱：：緩瀉劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及以復(fù)合氧化鎂粒子作為有效成分的緩瀉劑(laxativeagent)。更詳細(xì)而言，本發(fā)明涉及以向氧化鎂粒子中添加少量鋅(Zn)的復(fù)合氧化鎂粒子作為有效成分的緩瀉劑。
背景技術(shù)：
：以氧化鎂粒子作為有效成分的緩瀉劑被制成片劑、顆粒劑或膠囊劑等進(jìn)行銷售。該緩瀉劑為了得到充分的緩瀉作用，需要服用大量氧化鎂粒子，因此存在難以服用的問(wèn)題。另外，現(xiàn)有的緩瀉劑是通過(guò)刺激腸道引起蠕動(dòng)來(lái)促進(jìn)緩瀉作用的物質(zhì)，因此伴隨著腹痛，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期服用會(huì)有使腸壁疼痛等副作用。為了解決上述問(wèn)題，公開了包含氧化鎂粒子、能發(fā)揮緩瀉作用的粘合劑以及能發(fā)揮緩瀉作用的崩解劑的緩瀉劑(專利文獻(xiàn)1)。此外，還公開了通過(guò)使氧化鎂粒子的比表面積處于特定范圍內(nèi)，從而得到酸反應(yīng)性優(yōu)異、不會(huì)直接刺激腸道的緩瀉用片劑(專利文獻(xiàn)2)。在片劑的情況下，如果提高氧化鎂粒子的含量，則片劑較硬時(shí)崩解困難，緩瀉功能的發(fā)揮也變慢。為了解決這個(gè)問(wèn)題而配合了大量崩解劑，但在此情況下會(huì)使片劑中氧化鎂粒子的含量減少。為了采用配合少量崩解劑的方式來(lái)提高抗酸、緩瀉效果，公開了使由激光衍射散射法所測(cè)出的氧化鎂粒子的平均二次粒徑為0.5ομπι，并提高了片劑中的氧化鎂粒子含量的片劑(專利文獻(xiàn)3)。專利文獻(xiàn)1日本特開平9-40561號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2日本特開2001-48792號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)3日本特開2003-146889號(hào)公報(bào)
發(fā)明內(nèi)容如上所述為了提高氧化鎂離子作為緩瀉劑的性能，進(jìn)行了各種研究。但是目前還沒(méi)有嘗試過(guò)對(duì)氧化鎂粒子賦予除緩瀉作用以外的附加效果。特別是沒(méi)有進(jìn)行過(guò)關(guān)于由氧化鎂粒子對(duì)消化器官的粘膜產(chǎn)生的彩響的研究。因此，本發(fā)明的目的在于提供一種以氧化鎂粒子作為有效成分的緩瀉劑，這種緩瀉劑對(duì)消化器官粘膜的保護(hù)效果優(yōu)異。本發(fā)明人研究了氧化鎂粒子對(duì)消化器官粘膜產(chǎn)生的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，如果使氧化鎂粒子中含有鋅，則不但有緩瀉作用，還起到保護(hù)消化器官內(nèi)壁并抑制潰瘍產(chǎn)生的效果，從而完成了本發(fā)明。gp，根據(jù)本發(fā)明，可提供以下方案1.以下列式(1)表示的復(fù)合氧化鎂粒子作為有效成分的緩瀉劑，(Mg2+)1x(Zn21)x0(1)(式中，χ表示0.00010.3的數(shù))；2.前項(xiàng)1記載的緩瀉劑，式(1)中的χ為0.00050.2；3.前項(xiàng)1記載的緩瀉劑，其中用激光衍射散射法測(cè)定的復(fù)合氧化鎂粒子的平均二次粒徑為0.525μm；4.前項(xiàng)1記載的緩瀉劑，其中用BET法測(cè)定的復(fù)合氧化鎂粒子的比表面積為20IOOmVg；5.前項(xiàng)1記載的緩瀉劑，其中用BET法測(cè)定的復(fù)合氧化鎂粒子的比表面積為2070m2/g；6.前項(xiàng)1記載的緩瀉劑，其中以8897重量％的比例含有復(fù)合氧化鎂粒子；7.前項(xiàng)1記載的緩瀉劑，該緩瀉劑為片劑；8.以下列式(1)表示的復(fù)合氧化鎂粒子作為有效成分的鋅補(bǔ)充劑，(Mg2+)^x(Zn2+)x0(1)(式中，χ表示0.00010.3的數(shù))；9.以下列式(1)表示的復(fù)合氧化鎂粒子作為有效成分的消化器官粘膜保護(hù)劑，(Mg2+)^x(Zn2+)x0(1)(式中，χ表示0.00010.3的數(shù))；10.前項(xiàng)9記載的保護(hù)劑，該保護(hù)劑為胃粘膜保護(hù)劑；11.下列式(1)表示的復(fù)合氧化鎂粒子在用于制造緩瀉劑中的應(yīng)用，(Mg2+)^x(Zn2+)x0(1)(式中，χ表示0.00010.3的數(shù))；12.下列式(1)表示的復(fù)合氧化鎂粒子在用于制造消化器官粘膜保護(hù)劑中的應(yīng)用，(Mg2+)^x(Zn2+)x0(1)(式中，χ表示0.00010.3的數(shù))；13.用于治療緩瀉的下列式(1)表示的復(fù)合氧化鎂粒子，(Mg2+)^x(Zn2+)x0(1)(式中，χ表示0.00010.3的數(shù))；14.用于治療胃潰瘍的下列式(1)表示的復(fù)合氧化鎂粒子，(Mg2+)^x(Zn2+)x0(1)(式中，χ表示0.00010.3的數(shù))。具體實(shí)施例方式<復(fù)合氧化鎂粒子>復(fù)合氧化鎂粒子由下列式(1)表示。(Mg2+)^x(Zn2+)x0(1)式中，χ為0.00010.3、優(yōu)選為0.00050.3、更優(yōu)選為0.00050.2的數(shù)。χ大于0.3時(shí)，與從食物中攝取的Zn合并，可能會(huì)超過(guò)作為必需礦物的需要量。X小于0.0001時(shí)，具有不能發(fā)揮保護(hù)消化器官粘膜的效果的傾向。復(fù)合氧化鎂粒子是使少量鋅(Zn)固溶于氧化鎂中形成的物質(zhì)。其是具有與氧化鎂粒子相同晶體結(jié)構(gòu)的化合物。復(fù)合氧化鎂粒子不是氧化鎂粒子和鋅的混合物，而是鋅原子進(jìn)入到氧化鎂的晶體結(jié)構(gòu)中的物質(zhì)。本發(fā)明的特征不是簡(jiǎn)單地混合具有粘膜保護(hù)作用的鋅，而是發(fā)現(xiàn)通過(guò)使鋅進(jìn)入氧化鎂的晶體結(jié)構(gòu)中，那么即使是少量的鋅也能得到優(yōu)異的粘膜保護(hù)效果。根據(jù)粉末X射線衍射法，復(fù)合氧化鎂粒子顯示出與氧化鎂粒子相同的衍射圖樣。當(dāng)以常量服用復(fù)合氧化鎂粒子作為緩瀉劑時(shí)，固溶的鋅量?jī)H是作為人類所需的必需礦物而需要的鋅量以下，因此是安全的而且可以補(bǔ)充鋅。復(fù)合氧化鎂粒子為固溶體，Zn固溶在鎂中因此在腸內(nèi)容易被吸收，也不會(huì)使腸壁疼痛。用激光衍射散射法測(cè)定的復(fù)合氧化鎂的平均二次粒徑優(yōu)選為0.525μm、更優(yōu)選為520μm。用BET法測(cè)定的復(fù)合氧化鎂的比表面積優(yōu)選為20100m2/g、更優(yōu)選為2070m2/go如果比表面積處于該范圍內(nèi)則顯示出酸反應(yīng)性優(yōu)異的活性，也容易制成片劑。復(fù)合氧化鎂粒子可以是粉末狀、顆粒狀、片劑、膠囊劑或漿料(slurry)狀中的任意形態(tài)。<復(fù)合氧化鎂粒子的制造方法>復(fù)合氧化鎂粒子可以采用以下方式制備向含有鎂離子和鋅離子的水溶液中，力口入相對(duì)于這些陽(yáng)離子的總當(dāng)量大致為當(dāng)量以下的堿性物質(zhì)，在攪拌下使之反應(yīng)，再根據(jù)需要在10020(TC下用高壓釜對(duì)反應(yīng)物進(jìn)行水熱處理。然后，進(jìn)行水洗、脫水、干燥。接著進(jìn)行煅燒，并且可以適當(dāng)采用粉碎、分級(jí)等慣用手段來(lái)制備。煅燒優(yōu)選在3001200°C(更優(yōu)選在400900°C)下進(jìn)行0.110小時(shí)。作為鎂離子的供給源，優(yōu)選使用硝酸鎂、氯化鎂。作為鋅離子的供給源，優(yōu)選使用硝酸鋅、氯化鋅。作為堿性物質(zhì)優(yōu)選氫氧化鈉?？梢詫⑺玫姆勰┲苯幼鳛榫彏a劑來(lái)服用，另外也可以將該粉末制成顆粒、或制成片劑來(lái)服用。<顆粒>將粘合劑、崩解劑和復(fù)合氧化鎂粒子混合，進(jìn)行干式造粒，制成顆粒。此時(shí)的混合，使用槽(container)型、V型或W型等混合器，以(1)復(fù)合氧化鎂粒子8897重量％、(2)粘合劑110重量％(優(yōu)選18重量％)、(3)崩解劑110重量％(優(yōu)選15重量％)的組成進(jìn)行混合，造粒成顆粒狀粒子。該造粒優(yōu)選在低壓力下使用干式造粒機(jī)進(jìn)行，此時(shí)的輥壓力優(yōu)選為312MPa、更優(yōu)選為48MPa。造粒得到的片狀成型物通過(guò)振蕩器式粉碎機(jī)來(lái)得到顆粒狀粒子。安裝在振蕩器上的篩網(wǎng)的網(wǎng)眼優(yōu)選為0.71.2mm、更優(yōu)選0.81.0mm。由此可以得到平均粒徑為0.252.00mm、且視密度為0.50.7g/ml的顆粒狀粒子?！雌R[J>片劑中除復(fù)合氧化鎂粒子之外，可以根據(jù)需要加入賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等。片劑中復(fù)合氧化鎂粒子的含量?jī)?yōu)選為8897重量％、更優(yōu)選為8896重量％、進(jìn)一步優(yōu)選為9095重量％。供片劑化的復(fù)合氧化鎂可以是粒子、粉末狀，也可以是顆粒狀。作為粘合劑，可以列舉羧甲基纖維素鈉、低取代度羥丙基纖維素。片劑中粘合劑的含量?jī)?yōu)選為110重量％、更優(yōu)選為18重量％。作為賦形劑，可以列舉結(jié)晶纖維素、淀粉(例如玉米淀粉)。片劑中賦形劑的含量?jī)?yōu)選為110重量％、更優(yōu)選為18重量％。作為崩解劑，可以列舉淀粉(例如玉米淀粉)、羧甲基纖維素鈣、羧甲纖維素、低取代度羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、羧甲纖維素鈣、羧基淀粉鈉等。這些崩解劑可以組合兩種以上。作為崩解劑，特別優(yōu)選交聯(lián)羧甲纖維素鈉、羧基淀粉鈉。這兩種崩解劑與現(xiàn)有崩解劑相比，可以用極少量進(jìn)行崩解，因此可以減少其含量。另外，可以得到經(jīng)時(shí)變化非常少且穩(wěn)定性優(yōu)異的片劑。最優(yōu)選的崩解劑是交聯(lián)羧甲纖維素鈉。片劑中崩解劑的含量?jī)?yōu)選為110重量％、更優(yōu)選為15重量％。制成片劑時(shí)，可以配合粘合劑、崩解劑、賦形劑、潤(rùn)滑劑等，采用直接壓片法進(jìn)行制造。此外，可以向上述顆粒中加入0.22重量％的潤(rùn)滑劑來(lái)制造片劑。作為所用的潤(rùn)滑劑，例如有硬脂酸、其鹽(Na、Mg、Ca鹽)等。優(yōu)選硬脂酸鹽、特別優(yōu)選硬脂酸鈣和硬脂酸鎂。最有效的潤(rùn)滑劑是硬脂酸鈣。這些潤(rùn)滑劑如果過(guò)多則造成崩解延遲，如果過(guò)少則附著在杵、臼上。因此，潤(rùn)滑劑的添加量?jī)?yōu)選為0.22重量％、更優(yōu)選為0.81.2重量％。此時(shí)顆粒的平均粒徑優(yōu)選為0.250.5mm。配合粘合劑，以使一種以上的上述粘合劑在片劑中含量為110重量％、優(yōu)選為15重量％。另外作為崩解劑，一種以上的上述崩解劑在片劑中含量為520重量％、優(yōu)選為510重量％。使用硬質(zhì)粒子的復(fù)合氧化鎂粒子時(shí)，片劑的崩解時(shí)間延遲、緩瀉效果的發(fā)揮也延遲，因此期望限定復(fù)合氧化鎂粒子和崩解劑以得到崩解快的片劑，并且顆粒成形時(shí)干式造粒的壓力優(yōu)選為48MPa。本發(fā)明包含使用下列式(1)表示的復(fù)合氧化鎂粒子作為緩瀉劑的方法(Mg2+)^x(Zn2+)x0(1)(式中，χ表示0.00010.3的數(shù))。本發(fā)明的復(fù)合氧化鎂粒子可以用作鋅補(bǔ)充劑。因此本發(fā)明包含以下列式(1)表示的復(fù)合氧化鎂粒子作為有效成分的鋅補(bǔ)充劑(Mg2+)^x(Zn2+)x0(1)(式中，χ表示0.00010.3的數(shù))。另外本發(fā)明包含使用式(1)表示的復(fù)合氧化鎂粒子作為鋅補(bǔ)充劑的方法。本發(fā)明的復(fù)合氧化鎂粒子也可以用作消化器官粘膜保護(hù)劑。因此本發(fā)明包含以下列式(1)表示的復(fù)合氧化鎂粒子作為有效成分的消化器官粘膜保護(hù)劑(Mg2+)^x(Zn2+)x0(1)(式中，χ表示0.00010.3的數(shù))。特別可以用作胃粘膜保護(hù)劑。另外本發(fā)明包含使用式(1)表示的復(fù)合氧化鎂粒子作為消化器官粘膜保護(hù)劑的方法。本發(fā)明包含式(1)表示的復(fù)合氧化鎂粒子在用于制造緩瀉劑中的應(yīng)用。另外本發(fā)明還包含式(1)表示的復(fù)合氧化鎂粒子在用于制造消化器官粘膜保護(hù)劑中的應(yīng)用。本發(fā)明包含用于治療緩瀉的式(1)表示的復(fù)合氧化鎂粒子。另外，本發(fā)明包含用于治療胃潰瘍的式(1)表示的復(fù)合氧化鎂粒子。實(shí)施例以下根據(jù)實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。實(shí)施例中，復(fù)合氧化鎂粒子的(a)平均二次粒徑、(b)BET法比表面積、(c)鋅(Zn)的分析、(d)片劑硬度、(e)崩解試驗(yàn)、(f)磨損度是指由以下記載的測(cè)定方法測(cè)得的值。(a)復(fù)合氧化鎂粒子的平均二次粒徑使用MICR0TRAC粒度分布計(jì)SPA型(LEEDS&NORTHRUPINSTRUMENTS社制)進(jìn)行測(cè)定。將700mg樣品粉末加入到70ml水中，用超聲波(NISSEI社制，MODELUS-300,電流300μΑ)分散處理3分鐘后，取24ml該分散液，放入裝有250ml脫氣水的上述粒度分布計(jì)的樣品室中，起動(dòng)分析計(jì)將該混懸液循環(huán)8分鐘，然后測(cè)定粒度分布。共計(jì)進(jìn)行兩次測(cè)定，計(jì)算出每次測(cè)定所得的50%累積二次粒徑的算術(shù)平均值，作為樣品的平均二次粒徑。(b)復(fù)合氧化鎂粒子的BET法比表面積采用液氮吸附法進(jìn)行測(cè)定。(c)鋅(Zn)的分析采用原子吸光法進(jìn)行測(cè)定。(d)片劑硬度使用Schleimiger片劑硬度計(jì)8M型，測(cè)定片劑硬度。求出10枚片劑的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差。(e)崩解試驗(yàn)按照日本藥典第15版一般試驗(yàn)法的崩解試驗(yàn)，試驗(yàn)液使用水。(f)磨損度根據(jù)第15版修訂日本藥典第1追補(bǔ)_參考信息。實(shí)施例1使用計(jì)量泵，向預(yù)先加有水的處于攪拌狀態(tài)的反應(yīng)槽中連續(xù)地注入硝酸鎂和硝酸鋅混合水溶液(硝酸鎂1.30摩爾/L、硝酸鋅1.3XΙΟ"4摩爾/L，作為A液)、以及6.5N氫氧化鈉溶液(作為B液)。反應(yīng)溫度為40°C、反應(yīng)pH為10.5，反應(yīng)液在反應(yīng)槽中的滯留時(shí)間為30分鐘，取出從反應(yīng)槽溢流出的反應(yīng)混懸液4小時(shí)。將反應(yīng)液過(guò)濾、水洗，110°C下干燥24小時(shí)后，粉碎、過(guò)篩，得到復(fù)合氫氧化鎂粒子。接著，在煅燒爐中于700°C下將復(fù)合氫氧化鎂粒子煅燒2小時(shí)，得到如下所示組成的復(fù)合氧化鎂粒子。組成Mga9999Znatl001O實(shí)施例2采用與實(shí)施例1相同的方法使試劑氯化鎂和試劑氯化鋅的混合水溶液(氯化鎂1.30摩爾/1、氯化鋅7.8\10_4摩爾/1，作為六液)與6.5N的氫氧化鈉(作為B液)進(jìn)行反應(yīng)，得到復(fù)合氫氧化鎂粒子。然后，在煅燒爐中于750°C下將復(fù)合氫氧化鎂粒子煅燒2小時(shí)，得到如下所示組成的復(fù)合氧化鎂粒子。組成Mga9994Znatl006O實(shí)施例3采用與實(shí)施例1相同的方法使試劑硝酸鎂和試劑硝酸鋅的混合水溶液(硝酸鎂1.30摩爾/L、硝酸鋅5.3X10_3摩爾/L，作為A液)與6.5N的氫氧化鈉水溶液(作為B液)進(jìn)行反應(yīng)，再使從反應(yīng)槽溢流出的反應(yīng)混懸液700ml在80°C下反應(yīng)2小時(shí)。冷卻后，過(guò)濾、水洗，并在110°c下干燥24小時(shí)后，粉碎、過(guò)篩以得到復(fù)合氫氧化鎂粒子。然后，在煅燒爐中于700°C下將復(fù)合氫氧化鎂粒子煅燒2小時(shí)，得到如下所示組成的復(fù)合氧化鎂粒子。組成=Mga996Znaoo4O實(shí)施例4采用與實(shí)施例1相同的方法使試劑硝酸鎂和試劑硝酸鋅的混合水溶液(硝酸鎂1.50摩爾/L、硝酸鋅9.1X10_3摩爾/L，作為A液)與6.5N的氫氧化鈉水溶液(作為B液)進(jìn)行反應(yīng)，再將從反應(yīng)槽溢流出的反應(yīng)混懸液700ml移至高壓釜裝置中使其在110°C下進(jìn)行水熱反應(yīng)6小時(shí)。冷卻后，過(guò)濾、水洗，并在110°C下干燥24小時(shí)，之后粉碎、過(guò)篩以得到復(fù)合氫氧化鎂粒子。然后，將復(fù)合氫氧化鎂粒子在煅燒爐中于700°C下煅燒2小時(shí)，得到如下所示組成的復(fù)合氧化鎂粒子。組成=Mga994Znatl06O實(shí)施例5采用與實(shí)施例1相同的方法使試劑硝酸鎂和試劑硝酸鋅的混合水溶液(硝酸鎂2.02摩爾/L、硝酸鋅4.04X10_2摩爾/L，作為A液)與3.4N的氫氧化鈉水溶液(作為B液)進(jìn)行反應(yīng)，再將從反應(yīng)槽溢流出的反應(yīng)混懸液650ml移至高壓釜裝置中使其在170°C下進(jìn)行水熱反應(yīng)3小時(shí)。冷卻后過(guò)濾、水洗，并在105°C下干燥24小時(shí)，之后粉碎、過(guò)篩以得到復(fù)合氫氧化鎂粒子。然后，將復(fù)合氫氧化鎂粒子在煅燒爐中于700°C下煅燒2小時(shí)，得到如下所示組成的復(fù)合氧化鎂粒子。組成Mg。.99。Zn。._0實(shí)施例6采用與實(shí)施例1相同的方法使試劑硝酸鎂和試劑硝酸鋅的混合水溶液(硝酸鎂1.30摩爾/L、硝酸鋅6.84X10_2摩爾/L，作為A液)與6.5N的氫氧化鈉水溶液(作為B液)進(jìn)行反應(yīng)，再將從反應(yīng)槽溢流出的反應(yīng)混懸液700ml移至高壓釜裝置中使其在100°C下進(jìn)行水熱反應(yīng)3小時(shí)。冷卻后，過(guò)濾、水洗，并在110°C下干燥24小時(shí)，之后粉碎、過(guò)篩以得到復(fù)合氫氧化鎂粒子。然后，將復(fù)合氫氧化鎂粒子在煅燒爐中于700°C下煅燒2小時(shí)，得到如下所示組成的復(fù)合氧化鎂粒子。組成Mga95Zna05O實(shí)施例7采用與實(shí)施例1相同的方法使試劑硝酸鎂和試劑硝酸鋅的混合水溶液(硝酸鎂1.30摩爾/L、硝酸鋅0.144摩爾/L，作為A液)與6.5N的氫氧化鈉水溶液(作為B液)進(jìn)行反應(yīng)，再將從反應(yīng)槽溢流出的反應(yīng)混懸液700ml移至高壓釜裝置中使其在100°C下進(jìn)行水熱反應(yīng)3小時(shí)。冷卻后過(guò)濾、水洗，并在110°C下干燥24小時(shí)，之后粉碎、過(guò)篩以得到復(fù)合氫氧化鎂粒子。然后，將復(fù)合氫氧化鎂粒子在煅燒爐中于700°C下煅燒2小時(shí)，得到如下所示組成的復(fù)合氧化鎂粒子。組成Mga90Znai0O實(shí)施例8采用與實(shí)施例1相同的方法使試劑硝酸鎂和試劑硝酸鋅的混合水溶液(硝酸鎂1.30摩爾/L、硝酸鋅0.325摩爾/L，作為A液)與6.5N的氫氧化鈉水溶液(作為B液)進(jìn)行反應(yīng)，再將從反應(yīng)槽溢流出的反應(yīng)混懸液700ml移至高壓釜裝置中使其在100°C下進(jìn)行水熱反應(yīng)3小時(shí)。冷卻后過(guò)濾、水洗，并在110°C下干燥24小時(shí)，之后粉碎、過(guò)篩以得到復(fù)合氫氧化鎂粒子。然后，將復(fù)合氫氧化鎂粒子在煅燒爐中于700°c下煅燒2小時(shí)，得到如下所示組成的復(fù)合氧化鎂粒子。組成Mga80Zna20O實(shí)施例18中所得的復(fù)合氧化鎂粒子的特性如下列表1所示。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實(shí)施例9:片劑用槽型混合機(jī)將采用與實(shí)施例3相同的方法所得的復(fù)合氧化鎂粒子17.94Kg、結(jié)晶纖維素1.24Kg、交聯(lián)羧甲纖維素鈉0.62Kg混合后，用輥成形型造粒機(jī)制成顆粒。用槽型混合機(jī)將顆粒粒徑為0.30.4mm的本顆粒19Kg與硬脂酸鈣0.19Kg混合，制成壓片用顆粒，用裝備有24根直徑10.5mm的17.5R杵的旋轉(zhuǎn)型壓片機(jī)，在15KN壓片壓力下制片，得到每片重量為580mg、厚度為5.Imm的復(fù)合氧化鎂片劑。配合量、片劑硬度、崩解時(shí)間、磨損度如表6所示。實(shí)施例10片劑用槽型混合機(jī)將采用與實(shí)施例3相同的方法所得的復(fù)合氧化鎂粒子19.78Kg、結(jié)晶纖維素0.56Kg、玉米淀粉0.36Kg、交聯(lián)羧甲纖維素鈉0.64Kg混合后，用輥成形型造粒機(jī)制成顆粒。用槽型混合機(jī)將顆粒粒徑為0.30.4mm的本顆粒19Kg與硬脂酸鈣0.2IKg混合，制成壓片用顆粒，用裝備有24根直徑8mm的12R杵的旋轉(zhuǎn)型壓片機(jī)，在8KN壓片壓力下制片，得到每片重量為285mg、厚度為4.4mm的復(fù)合氧化鎂片劑。配合量、片劑硬度、崩解時(shí)間、磨損度如表6所示。表6片劑(實(shí)施例9)片劑(實(shí)施例10)復(fù)合氧化鎂mg(重量％)520(89.7)260(91.2)結(jié)晶纖維素mg(重量％)36^2)8(278)玉米淀粉mg(重量％)5(1.8)交聯(lián)羧甲纖維素鈉mg(重量％)ΜΓ)902)硬脂酸鈣mg(重量％)6(1.0)3(1.1)合計(jì)mg(重量％)580(100)285(100.1)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實(shí)施例11胃粘膜損傷試驗(yàn)使用雄性大鼠(SPF)采用實(shí)施例5所得的復(fù)合氧化鎂粒子，進(jìn)行水浸應(yīng)激(waterimmersionstress)胃粘膜損傷試驗(yàn)。使用協(xié)和化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社制的氧化鎂作為比較。⑴試驗(yàn)方法試驗(yàn)組的組成對(duì)照組(介質(zhì))6只復(fù)合氧化鎂粒子(本發(fā)明)100mg/Kg6只氧化鎂粒子(比較)100mg/Kg6只(ii)給藥方法給藥途徑口服給藥給藥容量5mL/Kg給藥方式使用一次性注射筒和口服給藥用探子(、f>r)進(jìn)行給藥。給藥時(shí)間在胃粘膜損傷模型制成之前60分鐘給藥。禁食約24小時(shí)后，放入應(yīng)激籠(stresscage)((株)夏目制作所制)中，并浸入23°C的水槽內(nèi)，6小時(shí)后在戊巴比妥鈉(40mg/Kg，i.p.)麻醉下放血致死，摘取胃。向摘取出的胃中注入福爾馬林液10mL，并在相同液體中浸漬10分鐘以上。將胃沿大彎切開，在立體顯微鏡下測(cè)定產(chǎn)生的損傷的長(zhǎng)度(mm)。以每只大鼠損傷的總量作為其個(gè)體的損傷系數(shù)。結(jié)果如表2所示。該結(jié)果表明本發(fā)明的復(fù)合氧化鎂粒子更有效。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>a)0.5%MC(MC=甲基纖維素)，5mL/Kg<0.001采用Student，Τ-檢驗(yàn)與對(duì)照組比較實(shí)施例12胃粘膜損傷試驗(yàn)使用雄性大鼠(SPF)并采用實(shí)施例5所得的復(fù)合氧化鎂粒子，進(jìn)行乙醇誘發(fā)的胃粘膜損傷試驗(yàn)。使用協(xié)和化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社制的氧化鎂作為比較。禁食約24小時(shí)后，以乙醇(99.5%)ImL/只大鼠進(jìn)行口服給藥。乙醇給藥1小時(shí)后在戊巴比妥鈉(40mg/Kg，i.p.)麻醉下放血致死并取出胃，除此之外采用與實(shí)施例11相同的方法進(jìn)行試驗(yàn)。結(jié)果如表3所示。其結(jié)果表明本發(fā)明的復(fù)合氧化鎂粒子有效。表3藥<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>*P<0.05采用Student，T-檢驗(yàn)與對(duì)照組比較實(shí)施例13胃粘膜損傷試驗(yàn)使用雄性大鼠(SPF)并采用實(shí)施例5所得的復(fù)合氧化鎂粒子，進(jìn)行吲哚美辛誘發(fā)的胃粘膜損傷試驗(yàn)。使用協(xié)和化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社制的氧化鎂作為比較。禁食約24小時(shí)后，皮下給予吲哚美辛30mg/Kg(15mg/mL使用0.5%甲基纖維素水溶液來(lái)混懸)。吲哚美辛給藥5小時(shí)后在戊巴比妥鈉(40mg/Kg，i.p.)麻醉下放血致死并取出胃，除此之外采用與實(shí)施例11相同的方法進(jìn)行試驗(yàn)。結(jié)果如表4所示。其結(jié)果表明本發(fā)明的復(fù)合氧化鎂和比較樣品的氧化鎂粒子均有效。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>〃P<0.01采用Student’T_檢驗(yàn)與對(duì)照組比較實(shí)施例14胃粘膜損傷試驗(yàn)使用雄性大鼠(SPF)并采用實(shí)施例5所得的復(fù)合氧化鎂粒子，進(jìn)行阿司匹林誘發(fā)的胃粘膜損傷試驗(yàn)。使用協(xié)和化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社制的氧化鎂作為比較。禁食約24小時(shí)后，每隔2小時(shí)兩次口服給予阿司匹林125mg/Kg(62.5mg/mL使用甲基纖維素水溶液來(lái)混懸)。阿司匹林第二次給藥4小時(shí)后在戊巴比妥鈉(40mg/Kg，i.p.)麻醉下放血致死并取出胃，除此之外采用與實(shí)施例11相同的方法進(jìn)行試驗(yàn)。結(jié)果如表5所示。其結(jié)果表明本發(fā)明的復(fù)合氧化鎂粒子有效。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>a)0.5%MC(MC=甲基纖維素)，5mL/Kg*P<0.05采用Aspirin-Welch，sΤ-檢驗(yàn)與對(duì)照組比較實(shí)施例15:胃潰瘍?cè)囼?yàn)使用雄性大鼠(SPF)并采用實(shí)施例3所得的復(fù)合氧化鎂粒子，研究對(duì)胃潰瘍的影響。使用協(xié)和化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社制的氧化鎂粒子(MgO)作為比較例。(試驗(yàn)方法)試驗(yàn)組的組成對(duì)照組(介質(zhì))6只復(fù)合氧化鎂粒子100mg/Kg6只氧化鎂粒子100mg/Kg6只在戊巴比妥鈉(10mg/Kg，i.p.)麻醉下開腹，從漿膜側(cè)向胃體部和幽門竇部的邊界的粘膜下組織注20%醋酸30μL，形成醋酸潰瘍。在潰瘍模型制成3日后分組以一日一次100mg/Kg的給藥量在10日內(nèi)反復(fù)給予被測(cè)物質(zhì)。最終給藥的第二天在戊巴比妥鈉(40mg/Kg，i.p.)麻醉下取出胃并測(cè)定潰瘍的長(zhǎng)徑X短徑(mm)，以其乘積(mm2)作為損傷系數(shù)，表示為6只的平均值士標(biāo)準(zhǔn)誤差。結(jié)果如表7所示。其結(jié)果表明本發(fā)明的復(fù)合氧化鎂粒子對(duì)胃潰瘍治療也有效。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>a):0·5%甲基纖維素(5mL/Kg)實(shí)施例16:緩瀉作用試驗(yàn)以一日三次、早飯后2片、午飯后3片、晚飯后3片的給藥量讓5名健康志愿者在5日內(nèi)用水送服實(shí)施例10所得的片劑，觀察排便的狀態(tài)。結(jié)果如下列表8所示。表中，第1日是指服用日的第二天。服用市售的使腸道振動(dòng)的瀉藥時(shí)伴隨腹痛，但本發(fā)明的緩瀉劑不會(huì)使腸道振動(dòng)因此完全沒(méi)有腹痛。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>〇軟便χ腹瀉Δ正常發(fā)明的效果本發(fā)明的緩瀉劑具有優(yōu)異的抗酸、緩瀉作用。本發(fā)明的緩瀉劑具有優(yōu)異的保護(hù)食道、胃、十二指腸、小腸、大腸等消化器官的內(nèi)壁粘膜的效果，可以抑制潰瘍的產(chǎn)生。根據(jù)本發(fā)明的緩瀉劑，可以提供人體經(jīng)常缺乏的鋅。工業(yè)適用性本發(fā)明的緩瀉劑作為抗酸、緩瀉劑有用。另外，本發(fā)明的緩瀉劑作為鋅補(bǔ)充劑有用。權(quán)利要求以下列式(1)表示的復(fù)合氧化鎂粒子作為有效成分的緩瀉劑，(Mg2+)1-x(Zn2+)xO(1)式中，x表示0.0001～0.3的數(shù)。2.權(quán)利要求1所述的緩瀉劑，式(1)中的x為0.00050.2。3.權(quán)利要求1所述的緩瀉劑，其中用激光衍射散射法測(cè)定的復(fù)合氧化鎂粒子的平均二次粒徑為0.525iim。4.權(quán)利要求1所述的緩瀉劑，其中用BET法測(cè)定的復(fù)合氧化鎂粒子的比表面積為20100m2/g。5.權(quán)利要求1所述的緩瀉劑，其中用BET法測(cè)定的復(fù)合氧化鎂粒子的比表面積為2070m2/go6.權(quán)利要求1所述的緩瀉劑，其中以8897重量％的比例含有復(fù)合氧化鎂粒子。7.權(quán)利要求1所述的緩瀉劑，所述緩瀉劑為片劑。8.以下列式(1)表示的復(fù)合氧化鎂粒子作為有效成分的鋅補(bǔ)充劑，(Mg^i-^Zn^.O(1)式中，x表示0.00010.3的數(shù)。9.以下列式(1)表示的復(fù)合氧化鎂粒子作為有效成分的消化器官粘膜保護(hù)劑，(Mg^i-^Zn^.O(1)式中，x表示0.00010.3的數(shù)。10.權(quán)利要求9所述的保護(hù)劑，所述保護(hù)劑為胃粘膜保護(hù)劑。11.下列式(1)表示的復(fù)合氧化鎂粒子在用于制造緩瀉劑中的應(yīng)用，(Mg^i-^Zn^.O(1)式中，x表示0.00010.3的數(shù)。12.下列式(1)表示的復(fù)合氧化鎂粒子在用于制造消化器官粘膜保護(hù)劑中的應(yīng)用，(Mg^i-^Zn^.O(1)式中，x表示0.00010.3的數(shù)。13.用于治療緩瀉的下列式(1)表示的復(fù)合氧化鎂粒子，(Mg^i-^Zn^.O(1)式中，x表示0.00010.3的數(shù)。14.用于治療胃潰瘍的下列式(1)表示的復(fù)合氧化鎂粒子，(Mg^i-^Zn^.O(1)式中，x表示0.00010.3的數(shù)。全文摘要本發(fā)明的目的在于提供以氧化鎂粒子作為有效成分的緩瀉劑，該緩瀉劑對(duì)消化器官的粘膜具有優(yōu)異的保護(hù)效果。本發(fā)明提供以下列式(1)(Mg2+)1-x(Zn2+)xO(1)(式中，x表示0.0001～0.3的數(shù))表示的復(fù)合氧化鎂粒子作為有效成分的緩瀉劑。文檔編號(hào)A61K33/30GK101835478SQ200880113348公開日2010年9月15日申請(qǐng)日期2008年10月28日優(yōu)先權(quán)日2007年10月29日發(fā)明者岡田彰,北島秀明,香月桂子申請(qǐng)人:協(xié)和化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社