專利名稱：：橙皮苷或其衍生物在預(yù)防和/或治療松弛皮膚中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及預(yù)防和/或治療定義為松弛皮膚的皮膚。
背景技術(shù)：
：人皮膚由三種部分構(gòu)成即淺表腔隙，表皮，真皮和深部腔隙，皮下組織。真皮為表皮提供了固體支撐。也是它的滋養(yǎng)單元。主要由成纖維細(xì)胞和胞外基質(zhì)所構(gòu)成，胞外基質(zhì)本身主要由膠原，彈性蛋白和所謂基礎(chǔ)物質(zhì)的物質(zhì)構(gòu)成，這些成分由成纖維細(xì)胞合成。人皮膚的胞外基質(zhì)(ECM)由負(fù)責(zé)皮膚機(jī)械強(qiáng)度，柔性，張力和彈性以及重要生理功能(水合作用，溫度調(diào)節(jié)和皮膚滲透性的調(diào)節(jié))的多種分子組成。ECM的大分子被隨機(jī)分為四組。前兩組是由纖維性和結(jié)構(gòu)性大分子，膠原和彈性蛋白構(gòu)成，而其他兩組是糖偶聯(lián)物類(糖蛋白類和蛋白多糖類)。膠原占70X的ECM蛋白。多種類型的膠原構(gòu)成ECM，包括尤其是纖維結(jié)構(gòu)的間質(zhì)膠原(1，II，III型)，其基本是由成纖維細(xì)胞產(chǎn)生并負(fù)責(zé)內(nèi)聚性，剛性和機(jī)械強(qiáng)度，由鄰近細(xì)胞和在皮膚中由角質(zhì)形成細(xì)胞合成的基層膠原(IV型)尤其發(fā)揮機(jī)械作用，形成由表皮角質(zhì)形成細(xì)胞(VII型)表達(dá)的基礎(chǔ)膜固定纖維(真皮-表皮連接)的膠原或其他V和XII型非纖維膠原未在皮膚中發(fā)現(xiàn)。特別地，IV型膠原是基礎(chǔ)膜所特有的而VI型膠原和VII型膠原(微纖維膠原)在真皮表皮連接中發(fā)現(xiàn)。皮膚的緊致度和抗壓性尤其是張力特別取決于基礎(chǔ)膜和真皮表皮連接的膠原纖維。具體而言，膠原纖維構(gòu)成粘在一起的纖維，從而形成大于十種的不同結(jié)構(gòu)。真皮的固體度很大程度是由于膠原纖維的纏繞，其在所有方向上緊密結(jié)合在一起。從而膠原纖維促進(jìn)了皮膚和/或黏膜的彈性和張力。隨著時間流逝，在體重變化(例如減肥飲食，妊娠等)或荷爾蒙變化(例如絕經(jīng)期間)期間，膠原纖維逐漸喪失它們的密度，張力和規(guī)則排列。天然地，膠原纖維會不斷更新，但這種更新隨著年齡而減少，由此導(dǎo)致真皮變薄。真皮變薄也可能是由于病理原因，例如腎上腺素的過度分泌，特定病理狀況或其他維生素缺乏癥。類似地，還可接受外部因素例如紫外線，煙草或特定治療(糖皮質(zhì)激素，維生素D和衍生物，例舉)也會影響皮膚和它的膠原水平。此外，膠原纖維對稱為膠原酶的特定酶很敏感。膠原酶屬于一類稱為金屬蛋白酶的酶，其本身是蛋白水解酶(內(nèi)切蛋白酶或內(nèi)切肽酶)的族成員。它們在人身體中的過度表達(dá)和它們的活化與許多涉及基質(zhì)的破壞和改造的過程相關(guān)聯(lián)，有時是病理性的。延長暴露于紫外射線中，尤其是A和B類射線，對膠原酶尤其是匪P1的表達(dá)具有剌激作用，并構(gòu)成一種光誘導(dǎo)皮膚老化成分。此外，絕經(jīng)中，有關(guān)真皮的主要變化是膠原水平和真皮厚度的降低。由于皮膚彈性降低的原因，在絕經(jīng)婦女中這導(dǎo)致了皮膚和/或黏膜的松弛。最后，在超重個體中，尤其在增重期間，脂肪細(xì)胞趨于體積的快速增加(由于儲藏了增加量的脂質(zhì))。脂肪細(xì)胞對真皮施加的強(qiáng)大壓力迅速導(dǎo)致了皮膚表面的變形。最后，纖維退化和皮膚喪失基本架構(gòu)，會導(dǎo)致它的粘彈性或生物力學(xué)特性的損害(緊致度，張力，彈性的喪失)。從生物角度來看，在體重上未經(jīng)歷任何根本性變化的個體中，當(dāng)成纖維細(xì)胞經(jīng)受正常組織張力時，它們活躍地合成膠原，彈性蛋白和糖胺聚糖，它們是有利于增強(qiáng)皮膚支撐組織的基礎(chǔ)分子。類似地，過載脂質(zhì)的脂肪細(xì)胞也對真皮施加張力，導(dǎo)致膠原的過度產(chǎn)生直至出現(xiàn)纖維化。在臨床術(shù)語中，這由更為一致和緊致的皮膚所體現(xiàn)。另一方面，在減重期間，尤其是減肥飲食期間，脂肪細(xì)胞的快速消儲導(dǎo)致皮下組織對支撐組織施加的張力大幅下降。結(jié)果，因?yàn)檎嫫げ辉偬幱诶o狀態(tài)，結(jié)締組織逐漸喪失它的內(nèi)聚性成纖維細(xì)胞對膠原依附的喪失，新膠原量的減少，彈性蛋白纖維的膨脹，蛋白多糖的解聚合。因此，成纖維細(xì)胞對胞外基質(zhì)的纖維作用更小。因此，由上可知眾多因素導(dǎo)致膠原纖維的降解，并對皮膚和/或黏膜的結(jié)構(gòu)，張力和/或緊致度具有所有可以想象的結(jié)果。從而可以理解膠原和糖胺聚糖對尤其是皮膚和/或黏膜組織結(jié)構(gòu)的重要性，和其對抗降解從而對抗老化的重要性，無論是年份或光誘導(dǎo)老化，其結(jié)果是尤其在真皮的變薄和/或膠原纖維的降解，后一結(jié)果是導(dǎo)致尤其松弛皮膚的外觀，本發(fā)明的目標(biāo)準(zhǔn)確來說就是對抗這些。從W003/057210中已知黃酮類包括橙皮苷可應(yīng)用于增加細(xì)胞增殖和尤其治療瘢痕。W02005/058255還描述了特定黃烷酮類包括橙皮苷用于治療皮膚和毛發(fā)疾病的作用，尤其是通過所述黃烷酮類的細(xì)胞保護(hù)和抗炎癥特性。文獻(xiàn)EP0774249利用了一方面從特定黃烷酮組合，另一方面從特定黃烷酮與特定神經(jīng)酰胺的組合所觀察到的在角質(zhì)形成細(xì)胞分化上的協(xié)同效應(yīng)。最后，文獻(xiàn)W001/64177描述了從大豆中提取的天然異黃酮類即尤其是其染料木苷，大豆苷，大豆黃酮，染料木黃酮，大豆黃素和乙酰和丙二酰形式用于(通過局部施用)脂肪團(tuán)的美容治療或皮膚緊致度的用途。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明人注意到橙皮苷和其衍生物被發(fā)現(xiàn)對皮膚張力具有有益作用。使用其可緊致皮膚，并有效地預(yù)防其松弛。因此本發(fā)明涉及有效量的橙皮苷或其衍生物作為皮膚緊致劑的美容用途。本發(fā)明還涉及有效量的橙皮苷或其衍生物作為預(yù)防和/或治療松弛皮膚的活性劑的美容用途。針對所有預(yù)期，本發(fā)明人注意到事實(shí)上本發(fā)明所述的橙皮苷和其衍生物很好地表現(xiàn)出有益的皮膚重構(gòu)活性，從而改善皮膚的張力，緊致度和光滑度。因此，使用有效量的橙皮苷或其衍生物可以治療拉伸紋或預(yù)防其出現(xiàn)。拉伸紋表現(xiàn)為桃色或珠光色變的輕微凹陷條紋形式的瘢痕。它們主要位于皮膚被拉伸的位置胃，髖部，大腿，臀部，胸部。本發(fā)明的主題也是有效量的橙皮苷或其衍生物作為維持和/或恢復(fù)皮膚的張力和/或緊致度的活性劑的美容用途。本發(fā)明還涉及有效量的橙皮苷或其衍生物作為減少脂肪團(tuán)外觀和/或橘皮外觀的活性劑的美容用途。還涉及有效量的橙皮苷或其衍生物作為治療拉伸紋或預(yù)防其出現(xiàn)的活性劑的美容用途。根據(jù)一個特定實(shí)施方式，其可包括一定量橙皮苷或其衍生物作為治療拉伸紋或預(yù)防其出現(xiàn)的活性劑的局部美容用途。本發(fā)明也涉及有效量橙皮苷或其衍生物作為皮膚和/或黏膜的重構(gòu)劑和/或抗松弛劑的美容用途。本發(fā)明的主題還是有效量橙皮苷或其衍生物用于制備組合物，特別是美容和/或皮膚病組合物，尤其是口服的以預(yù)防和/或治療松弛皮膚的用途。本發(fā)明的主題也是有效量橙皮苷或其衍生物用于制備組合物，特別是美容和/或皮膚病組合物，以預(yù)防和/或治療與皮膚萎縮和/或膠原合成退化和/或基質(zhì)金屬蛋白酶過度表達(dá)有關(guān)的皮膚疾病的用途。根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及有效量橙皮苷或其衍生物用于預(yù)防和/或治療與膠原產(chǎn)生異常，尤其是IV和VII型膠原產(chǎn)生有關(guān)的結(jié)締組織退化的用途。本發(fā)明還涉及用于治療和/或預(yù)防松弛皮膚和/或拉伸紋的美容方法，包括對個體施用，例如口服，有效量的橙皮苷或其衍生物。根據(jù)一個實(shí)施方式，所述個體可以是孕期婦女。根據(jù)另一實(shí)施方式，所述個體可以是在減肥飲食的個體。根據(jù)本發(fā)明的目的，術(shù)語"預(yù)防"是表示降低該現(xiàn)象發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)本發(fā)明的目的，術(shù)語"有效量"是表示足以獲得所期望效果的劑量。橙皮苷或其衍生物可被制劑成美容或皮膚病組合物。根據(jù)一個實(shí)施方式，本發(fā)明所述的用途或方法可包括局部，口服或腸胃外施用有效量的橙皮苷或其衍生物。術(shù)語"局部"是表示通過應(yīng)用于皮膚而施用本發(fā)明所述組合或含有其的組合物。根據(jù)另一實(shí)施方式，本發(fā)明所述的用途或方法可包括隔空或皮下施用有效量的橙皮苷或其衍生物。皮下施用可通過注射器或具有高注射頻率的液壓氣動壓縮注射槍的方式進(jìn)行。可設(shè)想局部或口服施用來執(zhí)行本發(fā)明。然而根據(jù)定義，局部產(chǎn)品定位作用于要治療的區(qū)域，它們可不均勻地分布在該區(qū)域上，并需要仔細(xì)重復(fù)應(yīng)用。在某些情況下，它們也會引發(fā)皮膚副反應(yīng)，或甚至不適。相反地，口服施用具有整體作用于全身深層(真皮，皮下組織)皮膚的優(yōu)勢，是一種快速和相對非限制的施用方法。這是因?yàn)榇x物和其他活性營養(yǎng)物通過血液流動方式主要分布在真皮基質(zhì)內(nèi)?？诜┯没蛸N皮施用也是具有快速和相對非限制優(yōu)勢的施用方法。根據(jù)一個優(yōu)選實(shí)施方式，本發(fā)明所述的美容用途通過口服進(jìn)行而本發(fā)明所述的方法包括口服施用有效量的橙皮苷或其衍生物。討ff橙皮苷屬于黃烷酮類，是在柑桔類水果即柑桔種水果例如桔子，檸檬，苦柑，或可選地葡萄中發(fā)現(xiàn)的天然糖苷化合物。它們主要存在于柑桔類水果的果皮中，也在果肉中并進(jìn)而在柑桔類水果的果汁被大量發(fā)現(xiàn)。橙皮苷是含有橙皮素的黃烷酮核(3'，5'，5-三羥基4'_甲氧基黃烷酮)的葡萄糖基化合物，其中蕓香糖(L-鼠李糖基-(al-6)-葡萄糖)的糖苷部分與存在于橙皮素7位碳原子上的羥基共價鍵合。術(shù)語"橙皮苷"是表示化合物(S)-7-[[6-0-(6-脫氧-a-L-甘露糖吡喃糖基)-P-D-葡萄糖吡喃糖基]_2，3-二氫-5-羥基-2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃_4-酮。橙皮苷衍生物可選自它的苷元形式，查爾酮形式，糖基化形式和甲基化形式，以及在血流中作為代謝產(chǎn)物被發(fā)現(xiàn)的硫化或葡萄糖苷酸化形式。橙皮苷衍生物可通過多種本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法獲得，例如酶處理，或可選擇地通過合成獲得。葡萄糖_7-橙皮素可通過以鼠李糖苷酶或橙皮苷酶處理而制備。作為橙皮苷衍生物，尤其可包括以下化合物-橙皮素化合物，由橙皮苷的非糖基化黃烷酮核組成，其具有以下化學(xué)式(S)-2，3-二氫-5，7-二羥基-2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-4H+苯并吡喃-4-酮；3'，5，7-三羥基-4'-甲氧基黃烷酮。-a-葡萄糖基橙皮苷，其含有通過1，4連接鍵相互連接的l-20個葡萄糖殘基鏈，葡萄糖殘基鏈本身通過1，4型連接鍵與橙皮苷4位上的葡萄糖殘基相連；這些橙皮苷衍生物和其制備方法在專利申請EP0825196和專利US6048712中有描述；-甲基橙皮苷化合物，尤其是化合物31-甲基-7-(鼠李糖基_2-甲基葡萄糖基)橙皮苷和化合物31-甲基橙皮苷，這些化合物及其制備方法在專利US858784中有描述；-作為橙皮苷在血流中的代謝產(chǎn)品被發(fā)現(xiàn)的橙皮素和硫化物或葡萄糖苷酸與橙皮素的偶聯(lián)物。根據(jù)一個實(shí)施方式，優(yōu)選使用選自橙皮素和橙皮素葡萄糖苷酸的橙皮苷和其衍生物。通常，有效量的橙皮苷或其衍生物可按相對于含有其組合物總重量的0.00001%_20%重量，例如0.001%_10%重量的比例使用。本發(fā)明所述的組合物可以是所選施用方法常規(guī)可用的任何制劑形式。載體可以是符合所考慮的組合物類型的不同種類。關(guān)于局部施用的組合物，它們可以是水性，水醇或油性溶液，溶液型的分散液或洗液或清液型的分散液，牛奶一般的液態(tài)或半液態(tài)的乳液，霜型的懸浮液或乳液，水性或無水凝膠，微乳液，微膠囊，微粒，或離子和/或非離子型囊泡分散液。組合物也可制劑成貼片形式?？筛鶕?jù)通常方法制備這些組合物。在已知方式中，專用于局部施用的制劑形式還可包括化妝品，藥物和/或皮膚病學(xué)領(lǐng)域中慣用的佐劑，例如親水或親脂凝膠劑，親水或親脂活性劑，防腐劑，抗氧化劑，溶劑，芳香劑，填充劑，篩，抗菌劑，氣味吸附劑和染料。這些佐劑的量是本領(lǐng)域常規(guī)用量，例如組合物總重量的0.01%-20%。根據(jù)它們的特性，這些佐劑可被導(dǎo)入脂肪相和/或水相中。對于本發(fā)明所用的脂肪，可包括礦物油，例如氫化聚異丁烯和液化石油膠，植物油，例如牛油樹脂的液態(tài)部分，葵花油和杏仁油，動物油，例如氫化角鯊烯，人造油，尤其是purcellinoil(辛酸鯨蠟硬質(zhì)基酯)，異丙基肉豆蔻酸鹽和乙基己基棕櫚酸鹽，不飽和脂肪酸和氟油，例如全氟聚醚。也可包括脂肪醇和脂肪酸，例如硬脂酸，和例如蠟，尤其是石蠟，巴西棕櫚蠟和蜂蠟。還可包括硅酮化合物例如硅酮油和，例如環(huán)甲硅油和二甲硅油，和硅酮蠟，樹脂和膠。關(guān)于本發(fā)明可施用的乳化劑，可包括例如甘油基硬脂酸酯，聚山梨酯60，由Henkel公司以Si皿owaxACf商品名銷售的十六烷基硬脂酸醇/含有33mol乙烯氧化物的氧乙烯化十六烷基硬脂酸醇的混合物，由Gattefosse公司以Tefose^商品名銷售的PEG-6/PEG-32/甘油硬脂酸酯的混合物，PPG-3肉豆蔻醚，硅酮乳化劑例如十六烷基二甲硅油共聚物和山梨糖醇單_或三硬脂酸酯，PEG-40硬脂酸酯，或氧乙烯化山梨糖醇單硬脂酸酯(20E0)。關(guān)于本發(fā)明所用的溶劑，可包括低級醇，尤其是乙醇和異丙醇，和丙烯基甘油醇。本發(fā)明的組合物也可有利地含有泉水和/或礦物水，尤其是選自Vittel水，來自Vichybasin禾口LaRochePosay水的水。在本發(fā)明所述口服用途的情況下，優(yōu)選采用可吸收載體?？晌蛰d體可以是符合所考慮的組合物類型的不同種類。片劑或錠劑，干燥形式的口服附加劑和液態(tài)形式的口服附加劑尤其適合作為藥物或食物載體。例如它們可包含于食物附加劑中，尤其可通過生產(chǎn)糖衣片劑，凝膠膠囊，凝膠，乳劑，片劑和膠囊的常規(guī)工藝進(jìn)行制劑。在口服攝入的情況下，橙皮苷或其衍生物的日劑量為0.5-2500mg/d，尤其是5_500mg/d。此外，本發(fā)明可用的橙皮苷或其衍生物可與用于口服組合物或食物附加劑的常規(guī)輔料和成分配合，即尤其是食物環(huán)節(jié)中慣用的脂質(zhì)和/或水性成分，潤濕劑，增稠劑，防腐劑，質(zhì)構(gòu)劑，調(diào)香劑和/或包被劑，抗氧化劑，防腐劑和染料。用于口服組合物尤其是食物附加劑的原料和輔料是本領(lǐng)域已知的，本文不再贅述。無論所考慮的施用方法，有效量的橙皮苷或其衍生物還可有利地與至少一種其他活性劑組合。對于可用的活性劑，可由維生素維生素A、維生素B3、維生素B5、維生素B6、維生素B8、維生素C、維生素D，、維生素E或PP，，姜黃素類，類胡蘿卜素，多酚化合物和礦物質(zhì)，糖，氨基酸，含硫氨基酸，3和6多不飽和脂肪酸，益生菌，牛磺酸和植物甾醇制成。特別是，可以采用含有維生素C和E，和至少一種類胡蘿卜素，特別是選自|3-胡蘿卜素，番茄紅素，蝦青素，玉米黃素和葉黃素，黃酮例如兒茶素，原花色素，花色素，泛醌，含有多酚和/或原花色素的咖啡提取物，甘椒提取物，大豆提取物，其他來源的具有抗氧化特性的黃酮，脂肪酸，益生元，?；撬幔邹继J醇，含硒氨基酸，和谷胱甘肽前體的抗氧化復(fù)合物。在黃酮中，優(yōu)先選擇兒茶素和0PCs(低聚原花色素)。蛋白或蛋白水解物，氨基酸，多元醇，尤其是C廠Q。多元醇，例如甘油醇，山梨醇，丁烯甘油醇和聚乙烯甘油醇，尿素，尿囊素，糖和糖衍生物，水溶性維生素，淀粉，細(xì)菌提取物或植物提取物，例如蘆薈，更可用作局部制劑形式的親水活性劑。關(guān)于親脂活性劑，可使用視黃醇(維生素A)和其衍生物，生育酚(維生素E)和其衍生物，神經(jīng)酰胺，精油和不皂化物(生育三烯酸，芝麻素，Y-谷維素，植物甾醇，角鯊烯，蠟和萜烯)。關(guān)于在口服或局部制劑中尤其可與橙皮苷或其衍生物組合的活性劑，也可考慮任何通常使用和/或批準(zhǔn)的成分，尤其是用于預(yù)防和/或治療皮膚問題的活性劑。通過舉例方式，可以包括維生素，礦物質(zhì)，精油，微量元素，多酚，黃酮，植物雌激素，抗氧化劑例如硫辛酸和輔酶QIO，類胡蘿卜素，益生菌，益生元，蛋白和氨基酸，單糖和多糖，氨基糖，植物甾醇和植物源的三萜醇。它們特別是維生素A、維生素B3、維生素B5、維生素B6、維生素B8、維生素C、維生素D，、維生素E或PP，和B族維生素。在類胡蘿卜素中，優(yōu)先選擇|3-胡蘿卜素，番茄紅素，蝦青素，玉米黃素和葉黃素。特別可用的礦物質(zhì)和微量元素是鋅，鈣，鎂，銅，鐵，碘，錳，硒和鉻(III)。在多酚化合物中，尤其可選擇來自葡萄，茶，橄欖，可可，咖啡，蘋果，藍(lán)莓，接骨木，草莓，酸果蔓和洋蔥的多酚。優(yōu)選地，在植物雌激素中，選擇游離形式或糖基化形式的異黃酮，例如染料木苷，大豆苷，染料木黃酮，大豆黃素或其他木酚素，尤其是來自亞麻和來自北五味子的。益生菌優(yōu)選自由乳酸菌和雙歧桿菌組成的組。氨基酸或含有例如牛磺酸，蘇氨酸，半胱氨酸，色氨酸或甲硫氨酸的肽和蛋白。脂質(zhì)優(yōu)選屬于含有單不飽和和多不飽和脂肪酸，例如油酸，亞油酸，a-亞油酸，Y-亞油酸，十八碳四烯酸，長鏈魚"-3脂肪酸例如EPA和DHA，來自植物和動物的偶聯(lián)脂肪酸，例如CLAs(偶聯(lián)亞油酸)的油的組。因此，特別在本發(fā)明所考慮的橙皮苷或其衍生物用于口服施用時，其還可與選自番茄紅素，維生素C，維生素E和多酚化合物的至少一種營養(yǎng)活性劑組合。從口服應(yīng)用角度而言，橙皮苷或其衍生物也可與選自以下的其他營養(yǎng)活性劑組合.-抗老化營養(yǎng)活性劑，例如食物抗氧化劑，具有淬滅自由基特性的營養(yǎng)素和抗氧化內(nèi)源酶的輔助因子，維生素A，C和E，類胡蘿卜素，葉黃素，異黃酮，某些礦物質(zhì)例如鋅，銅，鎂，硒，硫辛酸，輔酶Q10，超氧化物歧化酶(S0D)或牛磺酸。在抗老化活性劑中，特別可用從植物源脂質(zhì)提取的不可皂化部分，蘆薈，天然或水解海產(chǎn)膠原，富含"-3和w-6脂肪酸的植物或海產(chǎn)油(包含Y-亞油酸)，-光保護(hù)營養(yǎng)活性劑例如抗氧化劑和自由基淬滅劑維生素A，C，E，類胡蘿卜素，葉黃素，某些礦物質(zhì)例如鋅，銅，鎂，硒，輔酶QIO，超氧化物歧化酶(S0D)，益生菌，-具有補(bǔ)水或免疫調(diào)節(jié)特性的營養(yǎng)成分，例如青石蓮提取物，富含"_3和"-6脂肪酸的植物或海產(chǎn)油，包含Y-亞油酸，8-在絕經(jīng)(例如熱潮紅等)的臨床信號中活躍的營養(yǎng)活性劑，例如異黃酮，木酚素，DHEA，山藥，鼠尾草，或蛇麻草的提取物，鈣，鎂，蛋白水解物，富含co-3脂肪酸的植物或海產(chǎn)油，-用于節(jié)食環(huán)節(jié)的營養(yǎng)成分，例如綠茶，馬栗樹、可樂樹、咖啡因、可可堿、昔內(nèi)弗林、菠蘿蛋白酶、麻黃、橙子、鈣、烏雞、藤黃、殼聚糖、植物纖維(仙人掌，蘋果，菠蘿，等)、茴香、黑醋栗、繡線菊和黑蘿卜等的提取物。本發(fā)明的用于預(yù)防和/或治療松弛皮膚和/或拉伸紋的美容治療方法，尤其是減少脂肪團(tuán)外觀和橘皮外觀的美容治療方法可根據(jù)使用這些組合物的慣用技術(shù)以應(yīng)用美容和/或皮膚病組合物或上述組合而進(jìn)行。在局部施用中，如上所述，在拉伸皮膚區(qū)尤其是拉伸紋所在的區(qū)域進(jìn)行按摩也是有利的。根據(jù)一個實(shí)施方式，本發(fā)明所述的美容治療方法可先于減肥飲食。本發(fā)明所述的美容方法可通過例如每日局部或口服，優(yōu)選口服施用美容和/或皮膚病組合物或本發(fā)明所述的組合而進(jìn)行，例如其可以被制劑成凝膠，洗液，乳液或可吸收載體的形式。本發(fā)明所述的方法可包括單一施用。根據(jù)另一實(shí)施方式，可重復(fù)施用，例如每日兩到三次或更多，通常持續(xù)至少4周時間，或甚至4-15周，并在其中適當(dāng)?shù)亻g斷一段或多段時間。在以下的說明和實(shí)施例中，除非另外指出，百分比是重量百分比而以"在……之間"的形式書寫的數(shù)值范圍包含所指定的上限和下限。在制劑之前在本領(lǐng)域技術(shù)人員易于確定的條件下按順序混合成分。下文以非限制發(fā)明范圍的舉例方式給出實(shí)施例和附圖。圖1:報(bào)道了相對于對照人群，在攝入口服橙皮苷附加劑的個體人群的真皮表皮連接中觀察到的膠原iv表達(dá)。圖2:報(bào)道了相對于對照人群，在攝入口服橙皮苷附加劑的個體人群的乳頭狀真皮中觀察到的膠原VII表達(dá)。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1:膠囊mg/膠囊維生素c60由Selectchemie公司銷售的橙皮苷(微粒形式，93%純度)15<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>每日可攝入一到三個這種膠囊。實(shí)施例2在配方中添加含有60mg維生素C，100iig維生素E和6mgP-胡蘿卜素的維生素復(fù)合物。實(shí)施例3將每個膠囊含有l(wèi)OOmg維生素C，100iig維生素E和6mg番茄紅素的維生素復(fù)合物添加到實(shí)施例2的配方中。實(shí)施例4:噴霧型的身體洗液(%重量)橙皮苷5.00抗氧化劑0.05異丙醇40.00防腐劑0.35水qs100.00實(shí)施例5:緊致身體霜(%重量)橙皮素葡萄糖苷酸5.00抗氧化劑0.05異丙醇40.00甘油基硬脂酸酯1.00十六烷基硬脂酸醇/含有33molEO的氧乙烯化十六烷基硬脂酸醇(由Henkel公司銷售的Si翻waxAO)3.00十六烷基醇1.00二甲硅油(由DowCorning公司銷售的DC200流體)1.00液體石油膠6.00異丙基肉豆蔻酸酯(由Unichema銷售的EstolIPM1514)3.00抗氧化劑0.05甘油20.00防腐劑0.30水qs100.00實(shí)施例6:身體凝膠(%重量)橙皮素5.00抗氧化劑0.05維生素C2.50抗氧化劑0.05異丙醇40.00防腐劑0.30水qs100.00實(shí)施例7:身體貼(商業(yè)可供的基質(zhì)經(jīng)皮裝置)(％重量)橙皮素葡萄糖苷酸5.00抗氧化劑0.05異丙醇40.00防腐劑0.307JCqs100.00實(shí)施例8:橙皮苷對于膠原IV和VII影響的研究24周內(nèi)對中老年健康個體供給任選含有橙皮苷的飲食以進(jìn)行該研究。第一組個體(E組)是供給不含橙皮苷標(biāo)準(zhǔn)飲食的對照組。第二組個體(F組)是供給相對于標(biāo)準(zhǔn)飲食含有0.1%重量橙皮苷的飲食的組，其對應(yīng)于每天每kg個體體重為50mg橙皮苷。第三組個體(G組)是供給相對于標(biāo)準(zhǔn)飲食含有0.5%重量橙皮苷的飲食的組，其對應(yīng)于每天每kg個體體重為250mg橙皮苷。獲取皮膚樣品并通過免疫熒光分析研究真皮表皮連接的皮膚紋特征膠原IV和膠原VII的表達(dá)。a)橙皮苷對膠原IV的影響試驗(yàn)方案通過免疫組織化學(xué)以"抗IV型膠原多克隆"一抗[Rockland(由TebuBio銷售)]和"抗兔FITC"二抗[SantaCruz，1/100稀釋]對膠原IV進(jìn)行免疫標(biāo)記。在來源于皮膚樣品的5m厚的冰凍切片中進(jìn)行標(biāo)記。將載玻片在PBS穩(wěn)定5分鐘，并在室溫下與第一抗體避光溫育1小時，在PBS中沖洗兩次五分鐘，然后與室溫下與第二抗體避光溫育1小時，然后在PBS中再沖洗兩次五分鐘。然后以含有DAPI(4，6-二氨基-2-苯基噴哚)的Vectashield(載體)包埋載玻片，并蓋上蓋玻片。題標(biāo)記的膠原IV位于表皮，并專門在內(nèi)部結(jié)構(gòu)的真皮表皮連接(DEJ)和真皮中。在基底層中相對于對照在兩個處理組中觀察到更強(qiáng)的膠原IV表達(dá)(圖1)。下表摘錄了每組中發(fā)現(xiàn)在DEJ中膠原IV標(biāo)記的強(qiáng)度是中等和強(qiáng)的切片數(shù)量。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>橙皮苷使在真皮組織中獲得重構(gòu)膠原網(wǎng)絡(luò)并增加膠原IV表達(dá)變得可能，其是真皮表皮連接所特有的標(biāo)記之一。b)橙皮苷對于膠原VII的影響試驗(yàn)方案如上所述對膠原VII進(jìn)行免疫標(biāo)記，但使用"抗VII型膠原多克隆"[EUROMEDEX(由Chemicon銷售)，1/500稀釋]作為一抗和"抗鼠IgFITC"[Dako，1/100稀釋]作為二抗。題標(biāo)記的膠原VII位于真皮表皮連接中且有時也存在與乳頭狀真皮中。注意到G組DEJ和乳頭狀真皮中熒光強(qiáng)度的增加尤其明顯(圖2)。下表摘錄了在DEJ和乳頭狀真皮中具有膠原VII標(biāo)記的切片數(shù)量，與多種處理和相關(guān)百分比的函數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>橙皮苷使在真皮組織中獲得重構(gòu)膠原網(wǎng)絡(luò)并增加膠原VII表達(dá)變得可能，其是真皮表皮連接所特有的標(biāo)記之一。權(quán)利要求有效量的橙皮苷或其衍生物作為皮膚緊致劑的口服美容用途。2.有效量的橙皮苷或其衍生物作為預(yù)防和/或治療松弛皮膚活性劑的口服美容用途。3.有效量的橙皮苷或其衍生物作為維持和/或恢復(fù)皮膚的張力和/或緊致度的活性劑的口服美容用途。4.有效量的橙皮苷或其衍生物作為減少脂肪團(tuán)外觀和橘皮外觀的活性劑的口服美容用途。5.有效量的橙皮苷或其衍生物作為治療拉伸紋或預(yù)防其出現(xiàn)的活性劑的口服美容用途。6.有效量的橙皮苷或其衍生物用于制備預(yù)防和/或治療松弛皮膚的口服組合物的口服美容用途。7.前述任一權(quán)利要求所述的用途，其特征在于橙皮苷衍生物選自它的苷元形式，查爾酮形式，糖基化形式和甲基化形式，以及在血流中作為代謝產(chǎn)物被發(fā)現(xiàn)的硫化或葡萄糖苷酸化形式。8.前述任一權(quán)利要求所述的用途，其中衍生物是通過酶處理獲得或可選地通過合成獲得。9.前述任一權(quán)利要求所述的用途，特征在于使用了選自橙皮素和橙皮素葡萄糖苷酸的橙皮苷或其衍生物。10.前述任一權(quán)利要求所述的用途，其中有效量的橙皮苷或其衍生物可按相對于含有其組合物總重量的0.00001%_20%重量，例如0.001%_10%重量的比例使用。11.前述任一權(quán)利要求所述的用途，其中有效量的橙皮苷或其衍生物可與選自維生素A、維生素B3、維生素B5、維生素B6、維生素B8、維生素C、維生素D，、維生素E或PP，姜黃素類，類胡蘿卜素，多酚和礦物質(zhì)，糖，氨基酸，含硫氨基酸，3和6多不飽和脂肪酸，益生菌，牛磺酸和植物甾醇的至少一種其他活性劑組合。12.治療和/或預(yù)防松弛皮膚和/或拉伸紋的美容方法，包括個體口服有效量的橙皮苷或其衍生物。13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述個體是孕期婦女。14.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述個體是在減肥飲食的個體。15.如權(quán)利要求12-14任一所述的方法，其中有效量的橙皮苷或其衍生物如權(quán)利要求7-ll所定義的。全文摘要本發(fā)明涉及有效量的橙皮苷或其衍生物作為皮膚緊致劑的口服應(yīng)用。文檔編號A61K8/60GK101790400SQ200880101680公開日2010年7月28日申請日期2008年8月1日優(yōu)先權(quán)日2007年8月2日發(fā)明者伊莎貝爾·卡斯蒂爾,奧黛麗·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