專利名稱：包含西洛他唑的治療精神分裂癥藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及預(yù)防和/或治療精神分裂癥的藥物。更特別是，本發(fā)明涉及預(yù)防和/或治療精神分裂癥的藥物，該藥物包含式(1 )的喹諾酮衍生
物或其鹽作為活性成分
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其中A為低級(jí)亞烷基，R為環(huán)烷基，查諾酮骨架的3-和4-位之間的鍵是單鍵或雙鍵。
背景技術(shù)：
式(l)的喹諾酮衍生物或其鹽及其制備方法在JP-63-20235-B和JP-55-35019-A中已公開。并且已知此類化合物具有血小板聚集抑制作用、磷酸二酯酶(PDE)抑制作用、抗?jié)?、降低血壓作用和抗炎作用，并可用作抗血栓形成劑、改善腦循環(huán)的藥物、抗炎藥、抗?jié)兯?、抗高血壓藥、平喘藥、磷酸二酯酶抑制劑等。另外，JP-2006-518732-A(PTEN抑制劑或MAXI-K通道開啟劑)公開了此類化合物可用作治療焦慮癥、抑郁癥等的藥物。
精神分裂癥主要影響處于青春期或青少年期的人，它基本上由自我擾亂、思維混亂等引起。精神分裂癥被歸類為慢性精神失調(diào)，當(dāng)包括幻覺(jué)和迷惑在內(nèi)的陽(yáng)性癥狀反復(fù)出現(xiàn)時(shí)逐漸加重。
隨著社會(huì)生活方式的改變和社會(huì)老齡化的加劇，患神經(jīng)精神病性疾病的患者數(shù)目在整體上趨向于增加。例如，精神分裂癥傾向于影響約1。/。的所有人口，而與種族或區(qū)域無(wú)關(guān)，它是主要影響處于從青春期到二十歲左右的青少年期的人的神經(jīng)精神病性疾病。在日本患精神
分裂癥的住院患者占據(jù)醫(yī)院總床位的約15%,因此從醫(yī)療經(jīng)濟(jì)的觀點(diǎn)
考慮該疾病是一個(gè)大的社會(huì)問(wèn)題。精神分裂癥的病癥包括陽(yáng)性癥狀例如幻覺(jué)和迷惑，及陰性癥狀例如無(wú)感情、意志薄弱和社交退縮。精神分裂癥的治療需要適當(dāng)?shù)乃幬铮@些藥物包括p分p塞，秦類、丁酰苯類、
苯曱酰胺化合物、亞氨基二千基化合物、硫雜草類(thiepins)、吲哚化合物和作為常規(guī)治療藥物的五羥色胺/多巴胺受體阻斷劑。然而，在日本和其他國(guó)家仍然期望新的和更有效的用于治療精神分裂癥的藥物，因?yàn)槟壳暗乃幬锊粔蛴行А?br>
發(fā)明內(nèi)容
因此，雖然某些治療精神分裂癥的藥物如上所述在臨床上使用，但是在日本和其他國(guó)家仍然期望更有效的治療精神分裂癥的藥物，因?yàn)槟壳暗乃幬锊粔蛴行А?br> 本發(fā)明人廣泛地研究了預(yù)防和/或治療精神分裂癥的新藥物，并發(fā)現(xiàn)上述式(l)的喹諾酮衍生物，尤其是6-[4-(l-環(huán)己基-lH-四唑-5-基)丁氧基]3,4-二氫喹諾酮(西洛他唑)或其鹽可用于預(yù)防和/或治療精神分裂癥。
許多研究表明，谷氨酸通過(guò)N-曱基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的神經(jīng)傳遞的削弱與精神分裂癥的病理學(xué)有關(guān)(Javitt和Zukin, 1991;Olney和Farber， 1995; Hashimoto等，2004)。 NMDA受體拮抗劑例如苯環(huán)利定(PCP)用于制備患精神分裂癥的模型動(dòng)物，因?yàn)橐阎狽MDA受體拮抗劑例如苯環(huán)利定可產(chǎn)生認(rèn)知損害和精神分裂癥癥狀包括健康受試者的陰性癥狀。
本發(fā)明人首次發(fā)現(xiàn)6-[4-(l-環(huán)己基-lH-四唑-5-基)丁氧基]3,4-二氫p奎諾酮(西洛他唑)或其鹽在預(yù)防/治療精神分裂癥上能夠改善用苯環(huán)利定制備的模型動(dòng)物的精神分裂癥病癥。
本發(fā)明提供了預(yù)防和/或治療精神分裂癥的藥物，該藥物包含以下
通式的壹諾酮衍生物或其鹽作為活性成分
其中A為低級(jí)亞烷基，R為環(huán)烷基，喹諾酮骨架的3-和4-位之間 的鍵是單鍵或雙鍵。
本發(fā)明也提供了預(yù)防和/或治療精神分裂癥的藥物，該藥物包含 6-[4-(l-環(huán)己基-lH-四唑-5-基)丁氧基]3,4-二氫壹諾酮(西洛他唑)或其 鹽作為活性成分。
本發(fā)明也提供了預(yù)防和/或治療精神分裂癥的組合物，該組合物包 含上述成分。
本發(fā)明也才是供了上述成分在制備藥物中的用途，該藥物用于預(yù)防 和/或治療精神分裂癥。
本發(fā)明也提供了預(yù)防和/或治療精神分裂癥的方法，該方法包括給 予有需要的患者有效量的上述成分。
附圖簡(jiǎn)述


圖1顯示西洛他唑?qū)τ帽江h(huán)利定制備的模型動(dòng)物的精神分裂癥的 作用，該模型動(dòng)物是精神分裂癥的模型之一。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式
在上述式(l)中，環(huán)烷基包括C3-Cs環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、
環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。優(yōu)選的環(huán)烷基是環(huán)己基。低級(jí)亞 烷基包括C廣C6亞烷基例如亞曱基、亞乙基、亞丙基、亞丁基和亞戊基，其中優(yōu)選的亞烷基是亞丁基。
可優(yōu)選的喹諾酮衍生物是6-[4-(l-環(huán)己基-lH-四唑-5-基)丁氧 基]-3,4-二氫查諾酮，它作為抗血小板藥物以商品名西洛他唑已經(jīng)上市。
喹諾酮衍生物(l)可通過(guò)將它用藥學(xué)上可接受的酸處理容易地轉(zhuǎn) 化成其鹽。該酸包括例如無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、石克酸、磷酸和氫溴酸；及 有機(jī)酸例如草酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸和苯曱 酸。
這些喹諾酮衍生物(l)及其鹽和其制備方法在JP-55-35019-A (與 美國(guó)專利4,277，479有關(guān))中公開。
本發(fā)明的式(1 )化合物可以散裝使用或者優(yōu)選以藥物制劑的形式 使用，該藥物制劑含有常規(guī)藥用載體或稀釋劑。本發(fā)明的劑型包括但 不限于例如JP-2006-518732-A和JP-10-175864-A中例舉的劑型，并且 典型的是口服固體劑型例如片劑、膠嚢劑和顆粒劑；適用于口服給藥 的各種液體制劑；以及非腸道制劑例如注射劑和栓劑?；钚猿煞值膭?量不限于特定的范圍。喹諾酮衍生物(l)或其鹽可以100-400 mg/天/成 人(50kg的體重)的量使用，每天給藥一次或每天兩次至幾次。每制劑 的組合物可以0.1-70% (w/w)包括活性化合物，優(yōu)選制劑的每劑量單位 為50-100 mg。
用于注射的制劑通常以液體制劑、乳劑或混懸劑的形式制備，它
們經(jīng)過(guò)滅菌，并進(jìn)一步優(yōu)選制成與血液等滲。液體、乳液或混懸液形
式的制劑通常通過(guò)采用常規(guī)藥用稀釋劑制備，例如水、乙醇、丙二醇、
乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯化異硬脂醇和聚氧化乙烯脫水山梨醇脂
肪酸酯。這些制劑可通過(guò)將活性成分與等滲劑例如氯化鈉、葡萄糖、
甘油，以足夠制成等滲的量混合制備，并且可進(jìn)一步通過(guò)與常規(guī)增溶
劑、緩沖劑、麻醉劑及任選著色劑、防腐劑、香料、矯味劑、甜味劑 和其他藥物混合制備。
本發(fā)明的制劑例如片劑、膠嚢劑、口服給藥的液體可通過(guò)常規(guī)方法制備。片劑可通過(guò)將活性成分與常規(guī)藥用載體例如明膠、淀粉、乳 糖、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯膠等混合制備。膠嚢劑可通過(guò)將活性成 分與惰性藥用填充劑或稀釋劑混合，并用該混合物填充硬明膠膠嚢或 軟膠嚢制備?？诜后w制劑例如糖漿或酏劑通過(guò)將活性成分與甜味劑 (例如蔗糖)、防腐劑(例如尼泊金曱酯、尼泊金丙酯)、著色劑、矯味劑 等混合制備。非腸道給藥的制劑也可通過(guò)常規(guī)方法制備，例如，通過(guò) 將本發(fā)明的化合物(l)溶于滅菌的載體水溶液中制備，該載體水溶液優(yōu) 選水或生理鹽水溶液。優(yōu)選的適用于非腸道給藥的液體制劑通過(guò)將約
50-100 mg的活性化合物(l)溶于水和有機(jī)溶劑，并再溶于分子量為 300-5000的聚乙二醇中制備，優(yōu)選可在其中摻入潤(rùn)滑劑例如羧甲基纖 維素鈉、曱基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇。優(yōu)選，上述液體 制劑還可包含消毒劑(例如千醇、苯酚、硫柳汞)、殺真菌劑，并進(jìn)一 步任選等滲劑(例如蔗糖、氯化鈉)、局部麻醉劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑等。 考慮到保持穩(wěn)定，可將用于非腸道給藥的制劑置于膠嚢中，接著用常 規(guī)凍干技術(shù)除去含水介質(zhì)。該制劑可通過(guò)在使用時(shí)將其溶于含水介質(zhì) 中恢復(fù)成液體制劑。
實(shí)施例
在下文中，本發(fā)明進(jìn)一步通過(guò)以下實(shí)施例舉例說(shuō)明，^f旦不應(yīng)理解 成是對(duì)本發(fā)明的限制。以下實(shí)施例的試驗(yàn)方法按照Hashimoto等的方 法進(jìn)行(Eur J Pharmacol. 2006 Dec 28; 553 (1-3): 191-5, Neuropsychopharmacology. 2007 Mar; 32(3): 514-21, Eur J Pharmacol. 2005 Sep 5; 519 (1-2): 114-7)。另外，在本發(fā)明的技術(shù)概念的范圍內(nèi)的 各種修改是可能的。
實(shí)施例1
(1) 試驗(yàn)方法
雄性ICR小鼠(6周齡，25-30g，從Japan SLC， Inc.購(gòu)買)用作試驗(yàn) 動(dòng)物。試驗(yàn)方法由Chiba大學(xué)醫(yī)學(xué)研究生院和醫(yī)學(xué)院的實(shí)-驗(yàn)室動(dòng)物倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。苯環(huán)利定以10mg/kg—天一次向小鼠皮下給藥，持續(xù) 10天。苯環(huán)利定最后給藥后三天，開始每天一次，經(jīng)口給予小鼠溶劑 或西洛他唑(0.3、 1.0、 3.0、 10mg/kg)，持續(xù)兩周。
最后給藥后24小時(shí)，進(jìn)行新目標(biāo)的重新識(shí)別試驗(yàn)。新目標(biāo)的重 新識(shí)別試^r用黑色開;^文場(chǎng)地(50.8x50.8x25.4 cm)進(jìn)^"。在開始新目標(biāo) 的重新識(shí)別試驗(yàn)之前，令小鼠在該開放場(chǎng)地中訓(xùn)練三天。將具有幾乎 相同大小但是不同形狀和顏色的兩個(gè)目標(biāo)分開35.5 cm的距離放置， 然后令小鼠尋找10分鐘。尋找之后，將小鼠放回到計(jì)量器(gauge)。 第一次尋找后的24小時(shí)，進(jìn)行記憶保持試驗(yàn)。在該記憶保持試驗(yàn)中， 將這些目標(biāo)之一用新的目標(biāo)替換。令小鼠尋找5分鐘，并記錄尋找各 目標(biāo)所花費(fèi)的時(shí)間。結(jié)果以新目標(biāo)的尋找時(shí)間對(duì)兩個(gè)目標(biāo)的尋找時(shí)間 的比表示。
(2) 統(tǒng)計(jì)分析
數(shù)據(jù)以平均值土標(biāo)準(zhǔn)偏差表示。其統(tǒng)計(jì)分析用單向ANOVA和事 后Bonferroni 4企驗(yàn)進(jìn)行。0.05或更小的p-值被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
(3) 結(jié)果
連續(xù)10天苯環(huán)利定給藥(10mg/kg,皮下)的小鼠明顯減少了其對(duì) 新目標(biāo)的好奇心(尋找時(shí)間的比)，因此證實(shí)了苯環(huán)利定能導(dǎo)致精神分 裂癥。由苯環(huán)利定引起的精神分裂癥的病癥通過(guò)連續(xù)2周的西洛他唑 劑量依賴性給藥得到了改善，尤其是3 mg/kg、 10 mg/kg和30 mg/kg 的劑量得到了顯著的改善。
根據(jù)上述結(jié)果，可以理解西洛他唑的亞慢性給藥可以顯著地改善 模型動(dòng)物的精神分裂癥病癥。因此，很顯然包含西洛他唑或其藥用鹽 的本發(fā)明可用作預(yù)防和/或治療精神分裂癥的藥物。
實(shí)施例2
用精神分裂癥模型動(dòng)物進(jìn)行研究
地佐環(huán)平(MK-801)是NMDA受體拮抗劑，引起非常類似于人精神分裂癥的癥狀，因此它通常用于制備精神分裂癥的模型動(dòng)物。在該 試驗(yàn)中，研究了西洛他唑關(guān)于影響小鼠活動(dòng)的作用，該小鼠活動(dòng)通過(guò) 給予地佐環(huán)平促進(jìn)。
將雄性ddy小鼠(7-8周齡)置于自發(fā)運(yùn)動(dòng)效能的掃描儀中 (SCANETSV-10，Melquest，Toyama, Japan)。 30分鐘后，經(jīng)口給予小鼠 溶媒(0.3。/oCMC)或西洛他唑(0.03、 0.1、 0.3、 1.0和3.0 mg/kg),再過(guò) 30分鐘后，皮下給予地佐環(huán)平(O.l mg/kg)。然后，測(cè)定小鼠的活動(dòng)2 小時(shí)。
如圖2所示，發(fā)現(xiàn)給予地佐環(huán)平(O.l mg/kg)促進(jìn)的活動(dòng)明顯地受 到西洛他唑預(yù)給藥的抑制。
實(shí)施例3
聽覺(jué)驚嚇和聲音驚嚇?lè)瓷涞那懊}沖抑制(與精神分裂癥相關(guān)的行
為)
用類似上述實(shí)施例2的方法制備試驗(yàn)動(dòng)物。西洛他唑在試驗(yàn)前一 小時(shí)給藥。
試驗(yàn)在八個(gè)驚嚇裝置中進(jìn)行，每個(gè)裝置由有機(jī)玻璃圓柱體(直徑 5cm)組成，安裝在通風(fēng)聲音衰減的小隔間中的有機(jī)玻璃平臺(tái)上，該小 隔間具有產(chǎn)生所有聲音刺激的高頻喇叭。各室的背景噪音是65 dB。 檢測(cè)圓柱體內(nèi)的運(yùn)動(dòng)，通過(guò)與有機(jī)玻璃底部連接的壓電加速計(jì)轉(zhuǎn)換， 并通過(guò)計(jì)算機(jī)數(shù)字化和儲(chǔ)存。刺激發(fā)生開始時(shí)，記錄讀數(shù)，以獲得動(dòng) 物的驚嚇?lè)取?br> 各部分以10分鐘的適應(yīng)環(huán)境時(shí)間開始，然后進(jìn)行六個(gè)連續(xù)的試 驗(yàn)，這些試驗(yàn)不包括在分析中。 方法
單獨(dú)驚嚇脈沖(STllO， 110dB/40msec);八個(gè)不同的前脈沖試驗(yàn)， 其中或者單獨(dú)提供20毫秒長(zhǎng)的69、 73、 77和81dB刺激(P69、 P73、 P77、 P81)，或者在110dB脈沖之前為100毫秒(PP69、 PP73、 PP77、PP81);及最后一個(gè)試驗(yàn)，其中僅提供背景噪音，以測(cè)定圓柱體中的基 線運(yùn)動(dòng)。
所有試驗(yàn)以偽隨機(jī)順序提供，平均試驗(yàn)間間隔時(shí)間(ITI)為15毫 秒。驚嚇數(shù)據(jù)和前脈沖抑制百分比(PPI)用MANOVA (雙向ANOVA) 分析。
工業(yè)實(shí)用性
如上所述，本發(fā)明可用作用于精神分裂癥的藥物。
權(quán)利要求
1.一種預(yù)防和/或治療精神分裂癥的藥物，所述藥物包含以下通式的喹諾酮衍生物或其鹽作為活性成分其中A為低級(jí)亞烷基，R為環(huán)烷基，所述喹諾酮骨架的3-和4-位之間的鍵是單鍵或雙鍵。
2. 權(quán)利要求1的藥物，其中所述活性成分是6-[4-(l-環(huán)己基-lH-四唑-5-基)丁氧基]3,4-二氫喹諾酮或其鹽。
3. 權(quán)利要求1或2中所述喹諾酮衍生物或其鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防和/或治療精神分裂癥。
4. 一種預(yù)防和/或治療精神分裂癥的方法，所述方法包括全合予有需要的患者有效量的權(quán)利要求1或2中所述喹諾酮衍生物或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及預(yù)防和/或治療精神分裂癥的藥物，該藥物包含活性成分西洛他唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
文檔編號(hào)A61K31/41GK101677998SQ200880018289
公開日2010年3月24日 申請(qǐng)日期2008年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月30日
發(fā)明者作豫雅臣, 橋本謙二 申請(qǐng)人:大塚制藥株式會(huì)社