專利名稱：：作為葡萄糖激酶激活劑的新型吡咯-2-甲酰胺衍生物、它們的制造方法和藥學(xué)應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本公開涉及一系列新型吡咯-2-曱酰胺衍生物、它們的多晶型物、立體異構(gòu)體、前體藥物、溶劑合物及其可藥用的鹽和制劑。本公開還涉及具有葡萄糖激酶激活效果的取代吡咯-2-曱酰胺衍生物的制備方法，其中所述取代吡咯-2-曱酰胺衍生物對其中葡萄糖激酶激活將是有益的疾病和/或疾病狀況的預(yù)防、控制、治療、進(jìn)展控制或輔助治療是有益的，例如糖尿病、血脂異常、代謝綜合征和/或與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥包括視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病變、缺血性心臟病、動脈粥樣硬化、卩細(xì)胞功能障礙，以及它們作為肥胖癥的治療劑和/或預(yù)防劑是有益的。本公開還涉及由本發(fā)明的同時(shí)待審的申請409/CHE/2007所述方法鑒定的具有葡萄糖激酶部分活性的本公開的式(I)的化合物，所述化合物可用于治療哺乳動物中的高血糖癥、糖尿病、肥胖癥、血脂異常和代謝綜合征等，并且具有最小低血糖可能性。本公開還涉及具有肝臟選擇性葡萄糖激酶激活的化合物，所述化合物可用于治療哺乳動物中的高血糖、糖尿病、肥胖癥、血脂異常和代謝綜合征等，并且具有最小低血糖可能性。
背景技術(shù)：
：糖尿病是以復(fù)發(fā)性或持久性高血糖癥(高血糖)和其他體癥為特征的代謝紊亂，有別于單一疾病或狀況。葡萄糖水平異常會導(dǎo)致嚴(yán)重長期并發(fā)癥，包括心血管疾病、慢性腎功能衰竭、視網(wǎng)膜損傷、(數(shù)種類型的)神經(jīng)損傷、《效血管損害和肥胖癥。1型糖尿病也稱為胰島素依賴型糖尿病(IDDM)，其特征為喪失了胰島胰腺的產(chǎn)生胰島素的P-細(xì)胞，導(dǎo)致胰島素缺乏。2型糖尿病以前稱為成人發(fā)病型糖尿病、成熟期發(fā)病型型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM),該病是由于增多的肝臟葡萄糖輸出、有缺陷的胰島素分泌和胰島素抵抗或降低的胰島素敏感度(對胰島素的有缺陷的組織應(yīng)答)的組合所導(dǎo)致。慢性血糖升高導(dǎo)致血管受損。在糖尿病中，由此產(chǎn)生的問題分為"微血管病變，，(由于小血管受損導(dǎo)致)和"大血管病變，，(由于動脈受損導(dǎo)致)。微血管病變的實(shí)例包括糖尿病性視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病和腎病，而大血管病變的實(shí)例包括冠心病、中風(fēng)、周圍血管病變和糖尿病性月幾壞死。糖尿病性視網(wǎng)膜病變的特征是視網(wǎng)膜中弱血管的增長以及黃斑水肺(黃斑的腫脹)，可導(dǎo)致嚴(yán)重的視力減退或失明。視網(wǎng)膜損傷(源自微血管病)是美國非老年人失明的最常見的原因。糖尿病性神經(jīng)病的特征是下肢中的神經(jīng)功能受損。糖尿病性神經(jīng)病與受損的血管結(jié)合起來會導(dǎo)致糖尿病足。糖尿病性神經(jīng)病的其他存在形式可以為單神經(jīng)炎或自主神經(jīng)病。糖尿病腎病的特點(diǎn)是腎臟受損，導(dǎo)致慢性腎功能衰竭，最終需要透析。糖尿病是世界范圍內(nèi)成人腎功能衰竭的最常見的原因。高糖飲食(也就是，由提供高餐后血糖的膳食構(gòu)成的飲食)已知是造成肥胖癥發(fā)展的致病因素之一。葡糖激酶(GK)也稱為己糖激酶IV或D,是稱為己糖激酶的四個(gè)葡萄糖磷酸酶之一，這些酶用于在脊推動物組織中催化醣酵解的第一步，將葡萄糖轉(zhuǎn)化為6-磷酸葡萄糖(G6P)。GK發(fā)揮雙重作用功效，在胰腺和肝臟中具有獨(dú)特功能；(a)在產(chǎn)生胰島素的胰腺P-細(xì)胞中作為分子葡萄糖傳感器，和(b)作為高容量酶處理步驟，引發(fā)糖原形式的葡萄糖在肝臟中的存儲和高血糖癥時(shí)的葡萄糖的攝取。因此，GK在葡萄糖的動態(tài)平衡中通過使肝臟中的葡萄糖磷酸化，并調(diào)節(jié)胰腺中的胰島素分泌起到至關(guān)重要的作用(Postic，C.等(1999)乂S/o/.CAem.274:305-315)。GK還可用作胃腸道中的其他內(nèi)分泌細(xì)胞和包括下丘腦中特定細(xì)胞的各種不同腦細(xì)胞中的傳感器(Jetton,T.A.等(1994)/編.C/z皿269:3641-3654)。人血漿中的葡萄糖的生理濃度在禁食條件下大約為5.5mM，在進(jìn)食狀態(tài)下升至約12mM。該濃度取決于GK的活性并由其維持，該物質(zhì)感知葡萄糖并控制關(guān)4建細(xì)胞類型中的代謝通量。GK活性為其最大速度或V匪的一半時(shí)的葡萄糖的濃度定義為其S。.5。對于葡萄糖的GK的So.5位于葡萄糖的生理濃度范圍的一半，大約為8mM,允許該酶用作對于葡萄糖的動態(tài)平衡至關(guān)重要的分子葡萄糖傳感器。GK的有限組織分布和獨(dú)特的動力學(xué)特性允許其在胰腺p-細(xì)胞胰島素分泌和肝葡萄糖利用中扮演重要角色。GK與其他的哺乳動物己糖激酶家族成員的不同之處在于其相對于葡萄糖的獨(dú)特的反曲(sigmoidal)動力學(xué)、位于葡萄糖生理濃度范圍內(nèi)的較高的So.5(其他三個(gè)哺乳動物己糖激酶具有的S0.5值小于0.5mM)、缺乏通過G6P的產(chǎn)物抑制及其在被認(rèn)為對不斷變化的血糖水平做出反應(yīng)的細(xì)胞類型中的組織分布。已經(jīng)觀察到在肝臟中調(diào)節(jié)GK和在胰腺中調(diào)節(jié)GK存在組織特異性差異。在肝臟中，GK受到葡糖激酶調(diào)節(jié)蛋白(GKRP)的別構(gòu)抑制，導(dǎo)致其在核中游離，且隨后免于蛋白降解。這種抑制作用通過高葡萄糖濃度和果糖1-磷酸鹽反轉(zhuǎn)，并通過6-磷酸果糖加強(qiáng)。在胰腺f3-細(xì)胞中，GK表達(dá)被視為結(jié)構(gòu)性的。此外還已知GK可在下丘腦中表達(dá)，此處其可對進(jìn)食行為產(chǎn)生影響，以及在小腸K細(xì)胞和L細(xì)胞中表達(dá)，此處其有助于諸如胰高血糖素樣多肽(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素肽(GIP)等腸促胰素的分泌(MatschinskyF.M.等，(2006)Dz'a&tey55:1-12;TheodorakisM.J.等，(2006)/尸/2戸'o/.五"(ioc"'/w/.Meto6.2卯E550-E559)。鑒于GK作為分子葡萄糖傳感器的作用，則GK突變對于葡萄糖的動態(tài)平衡具有深刻影響并不令人驚訝。已經(jīng)識別的人類中的大約2000GK突變導(dǎo)致葡萄糖介導(dǎo)的胰島素分泌受損，以及2型青年發(fā)病的成人型糖尿病(MODY-2)。這些突變中的一部分造成肝糖原的累積減少，而其他的則通過降低酶的穩(wěn)定性或通過降低其Vmax而使得GK的活性下降。導(dǎo)致GK激活的突變涉及嬰兒持續(xù)性高胰島素性低血糖癥(PHHI)的發(fā)作。不同于酶的底物結(jié)合位的區(qū)域中的點(diǎn)突變(例如V62M、D158A、Y214A、V455M和F456V)導(dǎo)致GK的活性的調(diào)節(jié)(Glaser,B.等，(1998)TV.J她d338:226-230;Gloyn，A.L.(2003)//w肌22:353-362;Gloyn，A.L.等，(2003)D/a&tes52:2433-2440)。這些觀測結(jié)果強(qiáng)調(diào)了GK活性可通過變構(gòu)調(diào)制進(jìn)行調(diào)節(jié)。小鼠中GK的純合敲除導(dǎo)致嚴(yán)重的糖尿病和死亡，而雜合缺失導(dǎo)致溫和型糖尿病，降低了肝臟葡萄糖的攝取，損害了葡萄糖應(yīng)答的胰島素分泌。相反地，GK在肥胖引發(fā)的糖尿病和非糖尿病小鼠中的過度表達(dá)提高了葡萄糖耐量。肝臟中過表達(dá)GK的轉(zhuǎn)基因小鼠顯示出禁食GK活性的適度增大(20%)，這與較低的空腹血糖和胰島素相關(guān)，而且還提高了葡萄糖耐量(Hariharan，N.等,(1997)倫6血46:11-16)。GK的酶特性可根據(jù)其速度(即，將葡萄糖轉(zhuǎn)化為G6P的速率)及其對于葡萄糖的So.5(即，GK以其最大速度一半將葡萄糖轉(zhuǎn)化為G6P時(shí)的表觀葡萄糖濃度)來描述。人的對于葡萄糖的GK的So.5在酶基測試中大約為8mM。通過降低對于葡萄糖的GK的SQ5、增大其V腿，或者通過組合兩種作用，GKA促使利用GK使葡萄糖更多的轉(zhuǎn)換為G6P,并且可以潛在地降低血糖濃度至低血糖水平。一些專利申請和出版物描述了變構(gòu)調(diào)節(jié)或激活GK活性的小分子葡萄糖激酶激活劑(GKA)的發(fā)現(xiàn)(Kamata,K.等，(2004)5^w"w陽12:429-438;WO2003/055482Al;WO2005/123132A2;WO2004/002481A2;US6,486,184B2;WO2006/040528Al;Fyfe,M.C.T.(2007)D/a6eto/og/a，50:1277-1287;McKerrecher,D.等，S/oorg.Afet/.C7zem.15(2005)2103-2106;Efanov，A.M.等，(2005)五"cfoc77."o/ogy146:3696-3701;Printz，R.L.和Granner，D.K.(2005)五"(iocn'"o/ogy146:3693-3695;Brocklehurst,K.J.等，(2004)D/a6etes,53:535-541;Grimsby，J.等，(2003)5We"ce301:370-373)。這些GKA通過降低其對于葡萄糖的So.s，并且在一些情況中還增大其Vmax而增大了GK活性。然而，對于許多這樣的化合物來說，在動物研究中已經(jīng)報(bào)道了低血糖癥，這可能是過度激活GK的后果。例如，類似Ro-28-1675的GK激活劑在動物療效模型中導(dǎo)致低血糖(Kamata,K.等(2004)5Vn/"wI2:429438)。在更高劑量的另一個(gè)GK激活劑PSN-GK1中發(fā)現(xiàn)類似的低血糖可能性(Fyfe,M.C.T.(2007)Z)油to/一，50:1277-1287)。大鼠肝葡萄糖激酶受長鏈乙酰CoA抑制。這種抑制的去抑制也可能導(dǎo)致葡萄糖激酶的激活(TippettP.S.等，(i982)/所o/.CTzem.25712839-12845;TippettRS.等,(1982)/脂.CTzem.257，12846-12852)。在專利申請WO2005/123123中已經(jīng)提到通過肝臟選擇性葡萄糖激酶激活來使低血糖可能性最小化的概念，其中，WO2004/002481中所描述的化合物被鑒定為肝臟選擇性葡萄糖激酶激活劑，其增加肝臟中的葡萄糖利用而不誘導(dǎo)響應(yīng)于葡萄糖的胰島素分泌的增加。本公開提供了一類特征為葡萄糖激酶激活劑或調(diào)節(jié)劑的新型化合物，以及它們作為預(yù)防性或治療性治療高血糖癥、糖尿病、肥胖癥、血脂異常和代謝綜合癥等的藥物的潛在應(yīng)用。
發(fā)明內(nèi)容本公開涉及作為葡萄糖激酶激活劑(GKA)的一系列式(I)的吡咯-2-曱酰胺衍生物、它們的多晶型物、立體異構(gòu)體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽及制劑；環(huán)A是獨(dú)立地選自環(huán)烷基、芳基、雜芳基及其部分/完全飽和環(huán)的單環(huán)或雙環(huán)；環(huán)A任選地取代有至多4個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、卣素、單囟代烷基、二鹵代烷基、全鹵代烷基、腈基團(tuán)、硝基、氧代、-NR6R7、-OR6、-S(O)pR6、-S(0)pNR6R7、-NR6S(0)pR7、-NR6C(0)R7、-OS(0)pR7、-NR6C(0)OR7、-(CR8R9)nC(0)OR6、-(CR8R9)nC(0)NR6R7、-(CR8R9)nC(0)R6、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、四唑基團(tuán)、四唑基烷基；此外，所述環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、芳基、雜芳基任選地取代有常見取代基；p=02;n=04;116和117獨(dú)立地選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其中各個(gè)烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選地取代有常見取代基；118和119獨(dú)立地選自氫、氟、氯、OR6、直鏈和支鏈烷基、芳基、芳烷基、全氟烷基和其它常見取代基；其中芳基任選地取代有常見取29代基；W和Y獨(dú)立地表示-(X)m(CR8R9)n(X)0-，其中X選自C(O)、O、S(O)p和NR6，r6、r8、r9如上所述，m和o獨(dú)立地為0或1,n選自數(shù)字04，p選自數(shù)字02;Z是非氫基團(tuán)并且選自卣素、直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基，其中各個(gè)烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基任選地取代有至多4個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自卣素、腈基團(tuán)、硝基、氧代、-NR6R7、-OR6、-S(O)pR6、-S(0)pNR6R7、-NR6S(0)pR7、-NR6C(。)R7、-OS(0)pR7、-NR6C(0)OR7、-(CR8R9)nC(0)OR6、-(CR8R9)nC(0)NR6R7、-(CR8R9)nS(0)pNR6R7、-(CR8R9)nNC(。)R6、-(CR8R9)nOR6、-(CR8R9)nNR6R7、-(CR8R9)nC(0)R6、四唑基團(tuán)和四唑基烷基；其中，p=02;;n=0~4;R6、R7、R8和R9如上所述；Ri和I^獨(dú)立地選自氫、烷基、全氟烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜環(huán)基烷基、雜芳基烷基、-OH、-OR6、-(CH2)nOR6、四唑基團(tuán)和四唑基烷基，其中各個(gè)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜環(huán)基烷基、雜芳基烷基、-OH、-OR6、-(CH2)nOH、-(CH2)nOR6、四唑基團(tuán)和四唑基烷基還取代有常見取代基；其中，n=0~4;尺6如上所述；W選自氫、烷基和全氟烷基；環(huán)B是任選取代的環(huán)中至少含有1個(gè)氮的4~10元單環(huán)或雙環(huán)部分，條件是式(I)的酰胺氮不與環(huán)B的任何雜原子相連；114和115獨(dú)立地選自氫、卣素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、四唑基團(tuán)、四唑基烷基、單卣代烷基、二卣代烷基、三卣代烷基、腈基團(tuán)、硝基、氧代、-NR6、-NR6R7、-OR6、-S(0)pR6、-S(0)pNR6R7、-NR6S(0)PR7、-NR6C(0)R7、-OS(0)pR7、-NR6C(0)OR7、-(CR8R9)nC(0)OR6、-(CR8R9)n(CO)NR6R7、-(CR8R9)nS(0)pNR6R7、-(CR8R9)nN(R6)C(0)R6、-(CR8R9)nOR6、C(R8R9)nNR6R7和C(R8R9)nCO(R6);其中114和115各自任選地取代有選自卣代、直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、烷基磺酰基、氧代、硝基、氰基、-COOR6、-C(0)NR6R7、-OR6、-8116或-順6117的一個(gè)或多個(gè)取代基；其中n=04;R6、R7、118和119如上所述；除114和115以外，環(huán)B還能任選地取代有選自卣代、直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基磺?；?、氧代、硝基、氰基、-COOR6、-C(0)NR6R7、-OR6、-8116或-服6117的一個(gè)或多個(gè)取代基。本公開還涉及取代的式(I)的吡咯-2-曱酰胺衍生物的制備方法。這些GKA在葡萄糖激酶的激活有益時(shí)對于如糖尿病、肥胖癥、血脂異常、代謝綜合征和/或包括視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病變、缺血性心臟病、動脈粥樣硬化、p細(xì)胞功能障礙的糖尿病相關(guān)并發(fā)癥等疾病和/或疾病狀況的預(yù)防、控制、治療、控制進(jìn)展或輔助治療以及作為用于肥胖癥的治療劑和/或預(yù)防劑是有益的。本公開還涉及作為GK部分激活劑的式(I)的化合物。經(jīng)鑒定的這些GK部分激活劑可以用于治療哺乳動物中的高血糖癥、糖尿病、肥胖癥、血脂異常和代謝綜合征并且具有最小的低血糖可能性。臟選擇性GK激活劑可以用于治療哺乳動物中的高血糖癥、糖尿病、肥胖癥、血脂異常和代謝綜合征并且具有最小的低血糖可能性。參考以下描述和所附權(quán)利要求將使本主題的這些特點(diǎn)、方面和優(yōu)點(diǎn)以及其它特點(diǎn)、方面和優(yōu)點(diǎn)更好理解。本
發(fā)明內(nèi)容被提供來以簡化形式有選擇地介紹部分概念。本
發(fā)明內(nèi)容并非旨在確定所要求主題的主要特點(diǎn)或關(guān)鍵特點(diǎn)，亦非旨在用于限制所要求主題的范圍。參考以下描述、所附權(quán)利要求和附圖將使本主題的上述特點(diǎn)、方面和優(yōu)點(diǎn)以及其它特點(diǎn)、方面和優(yōu)點(diǎn)更好理解，其中圖1說明了來自通式I的兩個(gè)典型實(shí)例在葡萄糖激酶對葡萄糖的％AS。.5的劑量依賴影響。實(shí)心圓(爭)的圖代表具有EC5o:0.2pM和E隨:95%的葡萄糖激酶全效激活劑；而空心圓(o)的圖代表具有EC5o:0.2|iM和Emax:65%的葡萄糖激酶部分激活劑。具體實(shí)施方式定義在此處和整個(gè)本公開中給出的結(jié)構(gòu)式中，下列術(shù)語具有所指示的含義本文中使用的術(shù)語"任選地取代"是指所提及的基團(tuán)或者未被取代，或者取代有一個(gè)或更多個(gè)指定的取代基。當(dāng)提及的基團(tuán)取代有多于一個(gè)的取代基時(shí)，這些取代基可以相同也可以不同。術(shù)語"單環(huán)部分或雙環(huán)部分"指的是碳環(huán)、芳基、雜環(huán)或雜芳基，其可以是具有芳香性或不具有芳香性的，飽和或不飽和的，包含0-5個(gè)獨(dú)立地選自S、N、0的雜原子的318元環(huán)體系；所述環(huán)可任選地取代有常見取代基。單獨(dú)地或結(jié)合任何其他術(shù)語的術(shù)語"芳基"指的是包含碳環(huán)原子的單環(huán)或多環(huán)芳香環(huán)體系，例如苯基、聯(lián)苯基、萘基或蒽基，其可選的具有一個(gè)或更多個(gè)取代基，優(yōu)選為一個(gè)至三個(gè)，各取代基獨(dú)立地選自卣素、三氟曱基、三氟曱氧基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基氨基曱?；?、氨基羰基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、?；?、氰基、氨基曱?；?、亞曱二氧基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羥基、雜芳基、雜環(huán)基、硝基、S02烷基和S02環(huán)烷基等。單獨(dú)或與其它術(shù)語組合的術(shù)語"雜芳基"是指包含一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子的含56個(gè)環(huán)原子的單環(huán)芳環(huán)結(jié)構(gòu)或帶有8~12個(gè)原子的雙環(huán)芳基，所述單環(huán)芳環(huán)結(jié)構(gòu)或雙環(huán)芳基任選地取代有l(wèi)-3個(gè)基團(tuán)或取代基，例如囟素、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；ⅤＱ趸?、芳氧基、雜芳氧基、任選地單取代或二取代有烷基、芳基或雜芳基的氨基、曱脒基、任選地取代有烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基的脲、任選地N-單取代或N，N-二取代有烷基、芳基或雜芳基的氨基磺?；?、烷基磺?；被?、芳基磺酰基氨基、雜芳基磺?；被⑼榛驶被?、芳基羰基氨基、雜芳基羰基氨基等。"雜芳基"也意欲包括氧化的S或N,例如亞磺?；⒒酋；铜h(huán)叔氮的N-氧化物。碳或雜原子是雜芳基環(huán)結(jié)構(gòu)的連接點(diǎn)由此可以保持穩(wěn)定的芳環(huán)。雜芳基的實(shí)例是氮雜環(huán)庚烯基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并呋吖基、苯并吡喃基、苯并p塞唑基、苯并p塞吩基、苯并噁唑基、噌啉基、吡啶基、峻。秦基、p比噪基、喹唑啉基、嘌呤基、p引咮基、喹啉基、嘧"定基、p比略基、噁唑基、噁二唑基(oxadiazolyl)、p塞唑基、。塞吩基、異噁峻基、噁p塞二唑基(oxathiadiazolyl)、異卩塞唑基、四唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、萘啶基、噻二唑基、三唑基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、，塞唑并吡啶基、p塞。坐并三。秦基、噻唑并吡。秦基和喹喔啉基等。具有取代基的雜芳基包含于可供利用的碳或雜原子處連接的取代基以形成穩(wěn)定化合物。"雜芳基"也意圖包括其中雜芳基與另一個(gè)非芳香芳基、環(huán)基或雜環(huán)連接的化合物。非限制性實(shí)例包括苯并二氫吡喃基、二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基、二氫苯并噻吩基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并硫代吡喃基、異苯并二氫吡喃基、二氫苯并硫代吡喃基^U1，3-二氧戊環(huán)基、苯并呋喃基等。本文中使用的"雜環(huán)"或"雜環(huán)基"指的是穩(wěn)定的4~7元單環(huán)或穩(wěn)定的8-11元雙環(huán)雜環(huán)非芳香環(huán)，其為飽和或不飽和的，由碳原子和15個(gè)選自N、O和S的雜原子構(gòu)成。"雜芳環(huán)"也意圖包括氧化的S或N，例如亞磺?；?、磺?；铜h(huán)叔氮的N-氧化物。雜環(huán)可以在任何雜原子或碳原子處連接，從而形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。非限制性實(shí)例包括咪唑烷基、咪唑啉基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、異喹啉基、異噻唑烷基、異噻唑烷基、嗎啉基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌咬基、2-氧代吡咯烷基、哌咬基、哌嗪基、吡唑烷基、吡咯烷基、喹喔啉基、二氫咪唑酮、四氫吹喃基、四氬異P奎啉基、四氫會啉基、四氫P奎喔啉基、硫代嗎啉基亞石風(fēng)、噻唑啉基、噻唑烷、苯并噁口秦酮、苯并噻嗪酮、異噁唑啉、噁唑烷和二氫吡啶基二氫苯并噁溱基、二氫苯并P塞溱基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、二氫苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、二氫吡啶基和二氫苯并二氮雜環(huán)庚烯酮。"烷基，，指的是具有1~10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，其還可以取代有一個(gè)或更多個(gè)常見取代基。烷基的實(shí)例包括但不限于曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基等。"環(huán)烷基"指的是包含3~15個(gè)碳原子的環(huán)或多環(huán)烷基，這些碳原子進(jìn)一步取代有一個(gè)或更多個(gè)常見取代基。環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、雙環(huán)[4.4.0]癸烷、金剛烷基等。"環(huán)烷基"還意圖包括與諸如1,2,3，4-四氫萘基、茚滿基等芳基連接的環(huán)烷基。單獨(dú)的或組合的"烯基"指的是直鏈、支鏈、單環(huán)或多環(huán)的不飽和烴，其優(yōu)選包含2~10個(gè)碳原子，并具有1~5個(gè)雙鍵，優(yōu)選為1個(gè)雙鍵。烯基的實(shí)例包括但不限于乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、雙環(huán)[2.2.1]庚烯等。單獨(dú)的或結(jié)合任何其他術(shù)語的"炔基"是指直鏈或支鏈烴，其包含2~10個(gè)碳原子，可含有1~3個(gè)碳碳三鍵且至少一個(gè)碳碳三鍵。炔基的實(shí)例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基等。單獨(dú)的或結(jié)合任何其他術(shù)語的"卣"或"卣素"是指諸如氯(c1)、氟(f)、溴(Br)和碘(I)等鹵素。常見取代或常見取代基定義為卣代、直鏈或支鏈的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、烷基磺酰基、硝基、氰基、-coor6、-c(o)nr6r7、畫or6、-sr6、-nr6r7。本公開的化合物可以具有以超過一種形式結(jié)晶的能力，這種特性稱為多晶型性，并且所有這種多晶型性形式("多晶型物")都涵蓋于本公開的范圍內(nèi)。多晶型性通?？赡茏鳛閷囟?、壓力或兩者的改變的響應(yīng)而發(fā)生，并且還可能因結(jié)晶過程中的變化而造成?？梢酝ㄟ^各種物理特性來區(qū)分多晶型物，并且通常用化合物的x射線衍射圖案、溶解行為和熔點(diǎn)來區(qū)分多晶型物。本文所述化合物可以包含一個(gè)或多個(gè)手性中心和/或雙鍵，因此可34能作為如幾何異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體等立體異構(gòu)體存在。因而，本文所述化學(xué)結(jié)構(gòu)涵蓋了包括立體異構(gòu)純形式(例如，幾何異構(gòu)純、對映異構(gòu)純或非對映異構(gòu)純)以及對映異構(gòu)混合物和立體異構(gòu)混合物的所示化合物或所鑒定化合物的所有可能的對映異構(gòu)體和立體異構(gòu)體?？梢允褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員公知的分離技術(shù)或手性合成技術(shù)來將對映異構(gòu)混合物和立體異構(gòu)混合物拆分為其組分對映異構(gòu)體或立體異構(gòu)體。所述化合物也可能以包括烯醇式、酮式及其混合物的數(shù)種互變異構(gòu)形式存在。因而，本文所述化學(xué)結(jié)構(gòu)涵蓋了所示化合物或所鑒定化合物的所有可能的互變異構(gòu)形式?；衔锟赡芤苑侨軇┖闲问揭约鞍ㄋ闲问降娜軇┗问酱嬖凇Ｍǔ?，化合物可以被水合、溶劑合或?yàn)镹氧化物。某些化合物可以以多晶形式或無定形形式存在。此外，在本公開的范圍內(nèi)還設(shè)想了所述化合物的同系物、類似物、水解產(chǎn)物、代謝物和前體或前體藥物。通常，除非另外指出，所有物理形式對于本文所設(shè)想的應(yīng)用等價(jià)并且旨在包含于本公開的范圍內(nèi)。"前體藥物"是指需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)化以釋放活性藥物的藥物分子衍生物，例如，酯、碳酸酯、氨基曱酸酯、脲、酰胺或磷酸酯。前體藥物在被轉(zhuǎn)化為母體藥物之前往往但并非必然是無活性的?？梢酝ㄟ^將前體部分(promoiety，本文所定義)通常經(jīng)由官能團(tuán)與藥物一建合來獲得前體藥物。"前體部分"是指經(jīng)可在特定使用條件下切割的鍵與藥物、通常是藥物的官能團(tuán)相連的基團(tuán)。藥物和前體部分之間的鍵可以通過酶促方式或非酶促方式切割。在使用條件下，例如對患者施用后，可以切割藥物和前體部分之間的鍵以釋放母體藥物。前體部分的切割可以如通過水解反應(yīng)而同時(shí)進(jìn)行，或可諸如通過酶、光、酸或者物理或環(huán)境參數(shù)的改變(如溫度、pH值等的改變)或暴露于物理或環(huán)境參數(shù)等來由另一種試劑催化或誘導(dǎo)。所述試劑對于使用條件可以是內(nèi)源性的，諸如存在于前體藥物所施用的系統(tǒng)循環(huán)中的酶或胃的酸性環(huán)境，或可將所述試劑外源性供給。本公開涉及可用作葡萄糖激酶激活劑的新型吡咯-2-甲酰胺衍生物。本公開的化合物由式(I)所描述環(huán)A是獨(dú)立地選自環(huán)烷基、芳基、雜芳基及其部分/完全飽和環(huán)的單環(huán)或雙環(huán)；環(huán)A任選地取代有至多4個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、卣素、單卣代烷基、二卣代烷基、全卣代烷基、腈基團(tuán)、硝基、氧代、-NR6R7、-OR6、-S(0)pR6、-S(0)pNR6R7、-NR6S(0)pR7、-NR6C(0)R7、-OS(O)pR7、-NR6C(0)OR7、-(CR8R9)nC(0)OR6、-(CR8R9)nC(0)NR6R7、-(CR8R9)nC(0)R6、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、四唑基團(tuán)、四唑基烷基；此外，所述環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、芳基、雜芳基任選地取代有常見取代基；p=02;n=04;116和117獨(dú)立地選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其中各個(gè)烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選地取代有常見取代基；RS和W獨(dú)立地選自氫、氟、氯、OR6、直鏈和支鏈烷基、芳基、芳烷基、全氟烷基和其它常見取代基；其中芳基任選地取代有常見取代基；W和Y獨(dú)立地表示-(X)m(CR8R9)n(X)0-、其中X選自C(O)、O、S(0)p和NR6,R6、R8、R9如上所述，m和o獨(dú)立地為0或1，n選自數(shù)字0~4，p選自數(shù)字0~2;Z是非氫基團(tuán)并且選自囟素、直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基，其中各個(gè)烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基任選地取代有至多4個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自卣素、腈基團(tuán)、硝基、氧代、-NR6R7、-OR6、-S(0)pR6、-S(0)pNR6R7、-NR6S(0)pR7、-NR6C(0)R7、-OS(0)pR7、-NR6C(0)OR7、-(CR8R9)nC(0)OR6、-(CR8R9)nC(0)NR6R7、-(CR8R9)nS(0)pNR6R7、-(CR8R9)nNC(0)R6、-(CR8R9)nOR6、-(CR8R9)nNR6R7、-(CR8R9)nC(0)R6、四唑基團(tuán)和四唑基烷基；其中，p=0~2;n=04;R6、R7、R8和R9如上所述；R'和I^獨(dú)立地選自氫、烷基、全氟烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜環(huán)基烷基、雜芳基烷基、-OH、-OR6、-(CH2)nOR6、四唑基團(tuán)和四唑基烷基，其中各個(gè)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜環(huán)基烷基、雜芳基烷基、-OH、-OR6、-(CH2)nOH、-(CH2)nOR6、四唑基團(tuán)和四唑基烷基還取代有常見取代基；其中，n=0~4;116如上所述；W選自氫、烷基和全氟烷基；環(huán)B是任選取代的環(huán)中至少含有1個(gè)氮的410元單環(huán)或雙環(huán)部分，條件是式(I)的酰胺氮不與環(huán)B的任何雜原子相連；114和115獨(dú)立地選自氫、面素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、四唑基團(tuán)、四唑基烷基、單卣代烷基、二卣代烷基、三卣代烷基、腈基團(tuán)、硝基、氧代、-NR6、-NR6R7、-OR6、-S(O)pR6、-S(0)PNR6R7、-NR6S(0)PR7、-NR6C(0)R7、-OS(0)pR7、-NR6C(0)OR7、-(CR8R9)nC(0)OR6、-(CR8R9)n(CO)NR6R7、-(CR8R9)nS(0)pNR6R7、-(CR8R9)nN(R6)C(0)R6、-(CR8R9)nOR6、C(R8R9)nNR6R7和C(R8R9)nCO(R6);其中W和R"各自任選地取代有選自卣代、直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、烷基磺酰基、氧代、硝基、氰基、-coor6、-c(o)nr6r7、-or6、-sr6或-nr6r7的一個(gè)或多個(gè)取代基；其中n-04;r6、r7、R8和R9如上所述；除W和r5以外，環(huán)b還能任選地取代有選自面代、直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基磺?；?、氧代、硝基、氰基、-coor6、-c(0)nr6r7、-or6、-8116或-服6117的一個(gè)或多個(gè)取代基。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，本公開涉及式(i)的化合物，其中環(huán)a選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>和根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式，本公開涉及式(i)的化合物，其中環(huán)b選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，本公開涉及式(I)的化合物，其中環(huán)A是Z選自卣素、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基。本公開還涉及式(I)的化合物的制備方法。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，本公開涉及式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構(gòu)體、前體藥物或溶劑合物的制備方法，所述方法包括將式(II)的酸在適當(dāng)?shù)孽０放悸?lián)試劑的存在下反應(yīng)，任選地進(jìn)行水解并且還任選地與式NHR6R7的胺偶聯(lián)以獲得式(I)的化合物。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式，本公開涉及式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構(gòu)體、前體藥物或溶劑合物的制備方法，所述方法包括在0。C150。C的溫度范圍內(nèi)，在低級醇、THF、乙酸或水中，通過用催化劑FeCl2、Pd-C或雷尼鎳將式(Ib)的化合物氬化，或用Li、Na、K、NH3、LiH、BH3、LiBH4、SnCl4、NaBH4、與式(III)的化合物39NaBH3CN或LiHBEt3將式(Ib)的化合物還原從而將式(Ib)的化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>z—YR2其中Y是-CH(OH)?？梢匀缦铝蟹磻?yīng)式及其描述以及本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用的相關(guān)文獻(xiàn)方法所示來制備式I的化合物。用于這些反應(yīng)的示例性試劑和步驟見于下文和可正常實(shí)現(xiàn)的實(shí)施例中。下圖中的保護(hù)和脫保護(hù)可以通過本領(lǐng)域內(nèi)的公知方法來進(jìn)行(見例如，Greene,T.W.和Wuts，RG.M.,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,第3版，1999[Wiley])?？梢匀绶磻?yīng)式1~4所概括的那樣制備式(I)的化合物方案1:在酰胺偶聯(lián)反應(yīng)條件下從式(II)和(III)的化合物合成式(I)的化合物的一般路線R4酰胺偶聯(lián)「YR2z—YR2'(II)(III)(I)方案2:在將羰基官能團(tuán)還原為醇的條件下從式(Ib)的化合物合成式(Ia)的化合物(其中Y在式I中為-CH(OH)-)的一般路線。還原-iOH(la)方案3:在酯水解條件下從式(Id)的化合物(其中114或115是-(018119)11((:0011))合成式(1(0的化合物(其中仗4或R5是-(CR8R9)n(COOH))的一般路線。R是合適的烷基。40<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>件下從式(Vb)的化合物合成式(Va)的化合物的一般路線。o酰胺偶聯(lián)條件可以使用如草酰氯、亞石危酰氯、B0P-C1、DCC、HOBt、EDCI或烷基氯曱酸酯等任何適合的活化試劑來進(jìn)行上述酰胺偶聯(lián)。可以使用如二氯曱烷、二氯乙烷、DMF、二曱基乙酰胺、THF、乙腈或其混合物等溶劑?？梢允褂萌缛野贰⒁一惐?、吡啶、N-甲基吡咯烷、N,N-二曱基氨基吡啶、DBU、DABCO以及其它受阻胺和吡啶等有機(jī)非親核性堿。反應(yīng)可以在-5。C150。C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。替代性地，也可通過使曱酸酯(IV)(其中R是如曱基或乙基等烷基)與式(m)的胺在如三烷基鋁等試劑和如曱苯和THF等溶劑的存在下在6(TC150。C的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)來形成酰胺鍵。這類反應(yīng)也可在微波條件下進(jìn)行(Chem.Comm.2008,1100-1102)。親核取代條件可以使用任何合適的有機(jī)堿或無機(jī)石成來進(jìn)行上述親核取代反應(yīng)。有機(jī)堿可以選自單烷基胺、二烷基胺或三烷基胺，特別是曱胺、乙胺、二甲胺、二乙胺或三乙胺。無機(jī)堿可以選自堿金屬和堿土金屬的氬化物、氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽及其混合物。該反應(yīng)所用溶劑可以選自低級醇、丙酮、乙腈、DMSO、DMF、二曱基乙酰胺、THF、曱苯或其混合物。所述反應(yīng)可以在0。C150。C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)4亍。酯7K解在選自水、曱醇、乙醇、THF和乙醚或其混合物的溶劑的存在下，可以使用釆用選自堿金屬和堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽(例如，氫氧化鋰、氫化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸銫)的無機(jī)堿的普通皂化條件進(jìn)行上述水解反應(yīng)。FridelCraft反應(yīng)在如氯化鋁、氯化鐵(HI)、三氟化硼、五氯化鈮或鑭系元素三氟化物(如三氟化鐿(III))等路易斯酸的存在下，可以使用合適的有機(jī)酰氯或卣代烷進(jìn)行上述FridelCraft反應(yīng)。還原-l:可以在0。C150。C的溫度范圍內(nèi)，在如低級醇、THF、乙酸或水等溶劑中采用在如FeCl2、Pd-C和雷尼鎳等合適催化劑的存在下的氫化或者通過如Li、Na、K和NH3等金屬以及如LiH、BH3、LiBH4、SnCl4、NaBH4、NaBH3CN、LiHBEt3等金屬氬化物的還原來進(jìn)行上述還原-1。這類反應(yīng)也可通過使用適當(dāng)?shù)氖中栽噭┮詫τ尺x擇性方式進(jìn)行。還原-2:可以在HC1存在下用鋅，或在TFA、BF3、A1C13、BF3、OEt2等的存在下用氫化三乙基曱硅烷進(jìn)行上述還原-2。這類反應(yīng)也可用分子氫或環(huán)己烯在如Pd-C、Pt-C、FeCl3或雷尼鎳等催化劑的存在下在水性醇中進(jìn)行。當(dāng)需要或必要時(shí)，在任何上述過程中，可以將任何式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的鹽，反之可以將一種鹽轉(zhuǎn)化為另一種可藥用的鹽形式。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，本公開涉及作為葡萄糖激酶激活劑的式(I)的化合物和它們的多晶型物、立體異構(gòu)體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽及制劑，它們對其中葡萄糖激酶激活將是有益的疾病和/或疾病狀況的預(yù)防、控制、治療、進(jìn)展控制或輔助治療是有益的，例如糖尿病、血脂異常、代謝綜合征和/或與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥包括視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病變、缺血性心臟病、動脈粥樣硬化、|3細(xì)胞功能障礙，以及它們作為肥胖癥的治療劑和/或預(yù)防劑是有益的。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方式，本公開涉及式(I)的化合物和它們的多晶型物、立體異構(gòu)體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽及制劑，其具有可用于治療哺乳動物中的高血糖癥、糖尿病、肥胖癥、血脂異常和代謝綜合征等的葡萄糖激酶部分激活作用，并且具有最小的低血糖可能性。葡萄糖激酶部分激活的概念以及作為葡萄糖激酶部分激活劑的化合物的鑒定方法已在本發(fā)明的同時(shí)待審的申請409/CHE/2007中進(jìn)行了描述，此處通過參考將其并入。GK激活和血糖降低效果背后的分子機(jī)制是雙重的(i)胰腺分泌更多的胰島素，和(ii)肝臟中有效的糖原沉積。然而，過度的葡糖激酶活化伴隨低血糖可能性。因此，使用本公開鑒別的GK部分激活劑可用于治療高血糖癥、糖尿病、肥胖癥、血脂異常和代謝綜合征等，同時(shí)具有最小風(fēng)險(xiǎn)的低血糖可能性。葡萄糖激酶的酶促性質(zhì)可以根據(jù)其速度(即其轉(zhuǎn)化葡萄糖為G6P的速率)和其對葡萄糖的sa5(即GK以其最大速度的一半轉(zhuǎn)化葡萄糖為G6P時(shí)的表觀葡萄糖濃度)進(jìn)行描述。使用重組人類GK的體外測試中的葡萄糖的S。.5約為8mM。GK激活劑通過降低GK對葡萄糖的S0.5來誘導(dǎo)GK對葡萄糖向G6P的轉(zhuǎn)化增加。對于理解本公開而言的一個(gè)重要概念是葡萄糖激酶全效激活劑和葡萄糖激酶部分激活劑在基于酶的葡萄糖激酶激活測試中表現(xiàn)不同，現(xiàn)給出如下■當(dāng)在基于酶的體外測試中分析對葡萄糖激酶的葡萄糖Sa5降低的劑量依賴效果時(shí)，如Ro-28-1675等葡萄糖激酶激活劑顯示出So.5從約8mM葡萄糖一直下降至約1.0mM以下?！錾暾埲?提出如下概念，可以通過在體外測試中監(jiān)測GK激活劑對葡萄糖激酶對葡萄糖的S。.5的降低(AS。.s)來預(yù)測GK激活劑的低血糖可能性。使葡萄糖激酶的SQ.5變化90%以上的GK激活劑是全效激活劑；和。使葡萄糖激酶的So.5變化在20%~90%的范圍內(nèi)的GK激活劑被劃分為葡萄糖激酶部分激活劑。本公開的另一方面提供了鑒定式(I)的葡萄糖激酶部分激活劑的方法，所述方法包括i.確定葡萄糖激酶激活劑對。/。AS。.5的劑量依賴效果，并獲得ECso和E隨值；ii.將所得E隨與已知可引起低血糖的經(jīng)良好表征的葡萄糖激酶全效激活劑進(jìn)行比較；iii.選擇與全效激活劑相比具有處在90%20%中的Emax的化合物。如此定義的GK部分激活劑的E應(yīng)應(yīng)明顯小于所述良好表征的全效激活劑的Emax。在此將使葡萄糖激酶的S。.5變動超過90%的化合物劃分為全效激活劑。將使葡萄糖激酶的So.5變動在90%~20%的化合物劃分為葡萄糖激酶部分激活劑。根據(jù)再一個(gè)實(shí)施方式，本公開涉及作為肝臟選擇性葡萄糖激酶激活劑的式(I)的化合物和它們的多晶型物、立體異構(gòu)體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽及制劑，其可用于治療哺乳動物的高血糖癥、糖尿病、肥胖癥、血脂異常和代謝綜合征等，并且具有最小的低血糖可能性。本公開的另一個(gè)實(shí)施方式包括了葡萄糖激酶激活劑介導(dǎo)的疾病的治療方法，所述方法通過對需要這類治療的哺乳動物施用治療有效量的式(I)的化合物來進(jìn)行。本文中使用的"可藥用的鹽"涵蓋了由包括無機(jī)或有積J威和無機(jī)或有機(jī)酸在內(nèi)的可藥用的無毒堿或酸制備而成的式(I)的化合物的鹽。無機(jī)堿鹽包括鋁鹽、銨鹽、釣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。來自可藥用的有機(jī)無毒堿的鹽包括伯胺鹽、仲胺鹽和叔胺鹽，具有取代基的胺包括天然產(chǎn)生的具有取代基的胺、環(huán)胺，以及堿性離子交換樹脂如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N,N'-二卡基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二曱基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、曱基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺等。固體形式的鹽可能存在多于一種的晶體結(jié)構(gòu)，也可以為水合物的形式。本發(fā)明的化合物為堿性時(shí)，鹽可以由可藥用的無毒酸制備，這些酸包括無機(jī)酸和有坤幾酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、曱烷磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。特別優(yōu)選鹽酸、馬來酸、磷酸、檸檬酸、氫溴酸、石克酸、富馬酸和酒石酸本公開中的"治療有效量"是指足夠有效治療肥胖癥和/或II型糖尿病的式(I)的化合物、其多晶型物、立體異構(gòu)體、可藥用的鹽、溶劑合物或前體藥物的量。本發(fā)明的化合物的治療有效量或劑量可在較寬的界限內(nèi)變化。劑量將取決于各具體情況中的個(gè)體需求，包括待使用的特定化合物、施用的方式、待處理的狀況的嚴(yán)重性以及待治療的患者，可由本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易地進(jìn)行確定。的時(shí)，指定要求分劑量情況下，通常進(jìn)行施用使得每日劑量的范圍為，例如每kg體重為約0.01mg~100mg。通常，采用腸胃外途徑時(shí)施用較低的劑量。因此，例如，對于靜脈內(nèi)施用，例如通常使用的劑量為每kg體重為約0.01mg~30mg。類似地，對于通過吸入來施用，將采用的劑量范圍，例如，每kg體重為約0.01mg~30mg。本公開還涉及式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構(gòu)體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽用于通過葡萄糖激酶激活來治療疾病。本公開還涉及用于式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構(gòu)體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽通過葡萄糖激酶調(diào)制或調(diào)節(jié)來治療疾病。本公開還涉及式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構(gòu)體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽用于通過葡萄糖激酶去抑制來治療疾病。本公開還涉及式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構(gòu)體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽用于預(yù)防性或治療性治療高血糖癥或糖尿病，尤其是II型糖尿病。本公開還涉及式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構(gòu)體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽用于在表現(xiàn)出前驅(qū)糖尿病型高血糖癥或葡萄糖耐量低減的人類中預(yù)防糖尿病，尤其是II型糖尿病。本公開還涉及式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構(gòu)體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽用于組合治療或預(yù)防糖尿病和肥胖癥。本公開還涉及式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構(gòu)體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽用于治療或預(yù)防肥胖癥。本公開還涉及式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構(gòu)體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽，其用于增強(qiáng)如GLP-1和GIP等腸促胰島素(enteroincretin)從而控制與腸促胰島素的分泌調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病或病癥，如高血糖癥、胰島素抗性、葡萄糖耐量低減、肥胖癥、胃排空、胃輕癱、飽腹感、瘦素抗性、血脂異常、傷口愈合以及如腎病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病變和白內(nèi)障等糖尿病并發(fā)癥。本公開還涉及式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構(gòu)體、可藥用46的鹽、溶劑合物或前體藥物在預(yù)防性或治療性治療血脂異常中的使用。本公開還涉及鑒定式(I)的化合物及其多晶型物、立體異構(gòu)體、可藥用的鹽、溶劑合物或前體藥物，它們對其中葡萄糖激酶激活將是有益的疾病和/或疾病狀況的預(yù)防、控制、治療、進(jìn)展控制或輔助治療是有益的，例如糖尿病(I型和II型)、肥胖癥、血脂異常、代謝綜合征X和/或與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥，以及它們作為肥胖癥的治療劑和/或預(yù)防劑是有益的，代謝綜合征x包括n型糖尿病、肥胖癥、血脂異常、高血壓和動脈粥樣硬化等。本公開還涉及式(i)的化合物及其多晶型物、立體異構(gòu)體、可藥用的鹽、溶劑合物或前體藥物用于制造用于治療糖尿病、肥胖癥、代謝綜合征x、胰島素抗性、葡萄糖耐量低減和血脂異常的藥物。本公開還涉及式(i)的化合物及其多晶型物、立體異構(gòu)體、可藥用的鹽、溶劑合物或前體藥物在用于激活葡萄糖激酶的藥物的制造中的應(yīng)用。本公開還涉及式(i)的化合物及其多晶型物、立體異構(gòu)體、可藥用的鹽、溶劑合物或前體藥物在用于預(yù)防表現(xiàn)出前驅(qū)糖尿病型高血糖或葡萄糖耐量低減的人類中的糖尿病，尤其是n型糖尿病的藥物的制造中的4吏用。本公開還涉及預(yù)防性或治療性治療高血糖癥或糖尿病的方法，所述方法包括施用有效量的式(i)的化合物及其多晶型物、立體異構(gòu)體、可藥用的鹽、溶劑合物或前體藥物的步驟。本公開還涉及用于預(yù)防表現(xiàn)出前驅(qū)糖尿病型高血糖癥或葡萄糖耐量低減的人類中的糖尿病，尤其是n型糖尿病的方法，所述方法包括施用有效預(yù)防量的式(i)的化合物及其多晶型物、立體異構(gòu)體、可藥用的鹽、溶劑合物或前體藥物的步驟。本公開還涉及通過對需要治療的哺乳動物施用有效量的式(i)的化合物及其多晶型物、立體異構(gòu)體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽來組合治療糖尿病和肥胖癥的方法。本公開還涉及式(i)的化合物及其多晶型物、立體異構(gòu)體、可藥用的鹽、溶劑合物或前體藥物在預(yù)防表現(xiàn)出前驅(qū)糖尿病性高血糖癥或葡萄糖耐量低減的人類中的糖尿病，尤其是ii型糖尿病中的應(yīng)用。本公開還涉及式(I)的化合物及其多晶型物、立體異構(gòu)體、可藥用的鹽、溶劑合物或前體藥物作為藥物在預(yù)防性或治療性治療高血糖癥或糖尿病，尤其是II型糖尿病中的應(yīng)用。本公開還涉及式(I)的化合物及其多晶型物、立體異構(gòu)體、可藥用的鹽、溶劑合物或前體藥物在用于預(yù)防性或治療性治療高血糖癥或糖尿病，尤其是II型糖尿病的藥物的制造中的應(yīng)用。本公開還涉及式(I)的化合物及其多晶型物、立體異構(gòu)體、可藥用的鹽、溶劑合物或前體藥物在用于組合治療或預(yù)防糖尿病和肥胖癥的藥物的制造中的應(yīng)用。本公開還涉及式(I)的化合物及其多晶型物、立體異構(gòu)體、可藥用的鹽、溶劑合物或前體藥物在疾病的預(yù)防性或治療性治療中的應(yīng)用，所述疾病選自需要葡萄糖激酶激活作用的疾病、需要葡萄糖激酶去抑制作用的疾病、高血糖癥、IGT、X綜合征、2型糖尿病、l型糖尿病、血脂異常、高脂血癥、高血壓、胰島素抗性、葡萄糖耐量低減、肥胖癥、胃排空、胃輕癱、飽腹感、瘦素抗性、血脂異常、傷口愈合、腎病、^L網(wǎng)膜病、神經(jīng)病變和白內(nèi)障。本公開還涉及式(I)的化合物及其多晶型物、立體異構(gòu)體、可藥用的鹽、溶劑合物或前體藥物在降低食物攝取量、調(diào)節(jié)食欲、調(diào)節(jié)攝食行為、增強(qiáng)如GLP-1和GIP等腸促胰島素的分泌中以及作為其中Emax在60%~90%的范圍內(nèi)的葡菊糖激酶部分激活劑的應(yīng)用。本公開還涉及式(I)的化合物及其多晶型物、立體異構(gòu)體、可藥用的鹽、溶劑合物或前體藥物在預(yù)防表現(xiàn)出前驅(qū)糖尿病型高血糖癥或葡萄糖耐量低減的人的糖尿病，尤其是II型糖尿病中和預(yù)防肥胖癥以及預(yù)防血脂異常中的應(yīng)用。本公開還涉及式(I)的化合物及其多晶型物、立體異構(gòu)體、可藥用的鹽、溶劑合物或前體藥物在組合治療或預(yù)防糖尿病和肥胖癥中的應(yīng)用。本/>開的化合物和組合物任選地可以與一種或多種來自當(dāng)前療法或未來療法的其它抗糖尿病劑或抗高血糖劑組合使用，所述抗糖尿病劑或抗高血糖劑包括例如，(a)胰島素促分泌素如酰脲類(例如，亞莫利(Amaryl)、格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列皮脲48(glipyride)、格列吡。秦(glipizide)等)；(b)促胰島素磺酰脲受體配體如美格列奈(meglitinide)類(例如，那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈(mpaglinide));(c)雙胍類(例如，二曱雙胍、苯乙雙胍、丁雙胍等)；(d)胰高血糖素拮抗劑(例如，肽或非肽胰高血糖素拮抗劑)；(e)葡糖苷酶抑制劑(例如，阿卡波糖(acrbose)、米格列醇(miglitol)等)；(f)葡萄糖敏感型促胰島素劑(例如，GLP-1，GLP-1模擬物如Exendin-4);(g)胰島素增敏劑(例如，特洛格列氮酮(troglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)等)；(h)二肽基肽酶-IV抑制劑(例如，西他列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagHptin));等。將所述其他治療劑以約0.01mg/kg體重~100mg/kg體重的劑量添加。本發(fā)明的化合物和組合物還可以任選地在與一種或更多種根據(jù)目前或未來療法的抗肥胖癥藥劑(例如西布曲明(sibutramine)、奧利司他(orlistat)、利莫那班(rimonabant)等)等的組合中釆用。本發(fā)明的化合物和組合物還可以任選地在與一種或更多種根據(jù)目前或未來療法的血脂異常藥劑的組合中采用，這些藥劑例如包括(a)貝特類(frbrate)(例如，吉非貝齊(gemfibrozil)、非諾貝特(fenofibrate));(b)煙酸(Niacin);(c)他汀類(statin)(例如，羅蘇伐他汀(rosuvatatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin));(d)膽固醇吸收抑制劑(例如，依澤替米貝(Ezetimibe));(e)膽酸螯合劑(例如，消膽胺(cholestyramine))等。本公開的化合物和組合物還可以任選地與一種或多種來自目前療法或未來療法的抗高血壓劑組合使用，所述抗高血壓劑如(a)利尿劑(例如，氫氯噻，秦、甘露醇、吲峻帕胺、呋塞米)；(b)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑(例如，卡托普利、依那普利)；(c)血管緊張素II受體I型阻滯劑(ARB)(例如，氯沙坦、依貝沙坦)；(d)凝乳酶抑制劑(例如，阿利克侖)；(e)腎上腺素能受體阻滯劑(例如，阿替洛爾、美托洛爾)；(f)鉤通道阻滯劑(例如，氨氯地平、硝苯地平)；(g)醛固酮受體拮抗劑(例如，螺內(nèi)酯)；(h)醛固酮合成酶抑制劑(例如，F(xiàn)AD286)。將所述額外治療劑以約0.01mg/kg體重~100mg/kg體重的劑量添加。本發(fā)明的化合物和組合物以及如上所述的其他治療劑可以同時(shí)、順次或分別施用。的化合物、其多晶型物、立體異構(gòu)體、可藥用的鹽、溶劑合物或前體藥物，可藥用的載體和任選的其他治療活性劑。這些治療活性劑可選自抗糖尿病藥劑、降脂劑、抗肥胖癥藥劑、降壓劑和用于治療由糖尿病導(dǎo)致的或與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥的藥劑。包含式(I)的化合物、其多晶型物、立體異構(gòu)體、可藥用的鹽、溶劑合物或前體藥物的本發(fā)明的藥物組合物可以通過本領(lǐng)域種已知的方式制造，例如，利用常規(guī)混合、包封、溶解、顆?；?、乳化、包埋、糖衣制造或凍結(jié)真空干燥過程。這些藥物制劑可以用治療上惰性的、無機(jī)或有機(jī)載體進(jìn)行配制，這些載體例如有乳糖、玉米淀粉或其衍生物、云母、硬脂酸或其鹽等可作為片劑、包衣片劑、糖衣藥丸和硬膠嚢的載體。對于軟膠嚢，適宜的載體包括植物油、蠟和脂肪。用于制造溶液和糖漿的適宜的載體是水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖和葡萄糖。用于注射劑的適宜的載體是水、醇、多元醇、甘油、植物油、磷脂和表面活性劑。用于栓劑的適宜的載體是天然油或硬化油、蠟、脂肪和半液體多元醇藥物制劑還可以包含防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、芳香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、涂布劑或抗氧化劑。它們還可以包含其他的有治療價(jià)值的物質(zhì)，包括除了式(I)的化合物、其多晶型物、立體異構(gòu)體、可藥用的鹽、溶劑合物或前體藥物之外的其他的活性組分。包含式(I)的化合物、其多晶型物、立體異構(gòu)體、可藥用的鹽、溶劑合物或前體藥物作為活性組分的藥物組合物可以采用適宜口服的形式，例如作為片劑、糖錠劑、錠劑、水性或油性懸浮劑、可分散粉末劑或顆粒劑、乳化液劑、硬膠嚢或軟膠嚢或糖漿劑或酏劑；無菌注射水性或油質(zhì)懸浮液；栓劑；局部使用的形式，例如，乳膏、軟膏、凝膠劑、包括漱口水和含漱液的溶液或懸浮液等。這些組合物可以通過本領(lǐng)域中的任何已知方法將活性成分與無毒的可藥用的賦形劑組合而制造。雖然已經(jīng)參考特定優(yōu)選實(shí)施方式對本公開進(jìn)行了描述和說明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，可以在不背離本公開的主旨和范圍之下在其中進(jìn)行各種改變、修改和取代。例如，所觀察到的具體藥理學(xué)響應(yīng)可能根據(jù)并依賴于所選特定活性化合物或是否存在藥物載體以及制劑類型和所采用的施用模式而有所不同，而結(jié)果中的這種預(yù)期的改變或差異將被認(rèn)為符合本公開的目的和實(shí)踐?？s寫在實(shí)施例和本文其它地方采用以下縮寫B(tài)0P-C1:二(2-氧代-3-噁唑烷基l)次磷酰氯DABCO:1,4-二氮雙環(huán)[2.2.2]辛烷DBU:1,8-二氮雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯DCC:N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺EDCI:l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺HOBT:1-羥基苯并三唑?qū)嵤├ㄟ^下列實(shí)施例對本公開進(jìn)行進(jìn)一步說明，而所述實(shí)施例不應(yīng)一皮視為對本公開的進(jìn)一步限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解，所述具體方法和結(jié)果僅為說明性。本公開的化合物的所有立體異構(gòu)體，不管是共混物形式、純化形式或基本純化形式都已被考慮到。本公開的化合物可能在任何碳原子處具有不對稱中心，因此式(I)的化合物可能以對映異構(gòu)形式、非對映異構(gòu)形式或其混合物的形式存在。制備方法可以利用外消旋物、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體作為起始材料。當(dāng)獲得非對映異構(gòu)產(chǎn)物或?qū)τ钞悩?gòu)產(chǎn)物的混合物時(shí)，可以通過如色譜或分步結(jié)晶等常規(guī)方法對其進(jìn)行分離。中間體和最終化合物的結(jié)構(gòu)由質(zhì)子核;磁共振語(1HNMR)和LCMS來確定。實(shí)施例(A1):4-環(huán)戊基甲基-l-(2，4-二氟千基)-lH-吡咯-2-甲酸(5-氯噢唑-2-基)酰胺51<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>4-環(huán)戊基^^-1-11-吡咯-2-甲酸乙酯(A1-I):將干燥DCM中的環(huán)戊基酰氯與氯化鋁的混合物在0°C~5°C的惰性氛圍下攪拌15分鐘。在0。C5。C攪拌下向其中逐滴加入1H-吡咯-2-曱酸乙酯的干燥DCM溶液，在室溫下再攪拌4小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中并用DCM萃取，用1NNaOH然后用水和鹽水洗滌DCM層。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)以得到4-環(huán)戊基羰基-1-11-吡咯-2-曱酸乙酯(A1-I)。JH畫R(400MHz,CDC13):51.38(t,J=7.2Hz，3H)，1.64~1.66(m,2H),1.711.75(m，2H),1.88~1.93(m,4H),3.403.46(m，1H)，4.35(q，J=7.2Hz,2H)，7.30~7.31(m,1H),7.547.55(m，1H)。4-環(huán)戊基曱基-1-11-吡^2-甲酸乙酯(A1-II):在(TC5。C攪拌下向4-環(huán)戊基羰基-lH-吡咯-2-曱酸乙酯(Al-I)與三氟乙酸的混合物中逐滴加入氫化三乙基曱硅烷。在0。C25。C繼續(xù)再攪拌20小時(shí)。減壓除去三氟乙酸并用乙醚稀釋殘留物，分離乙醚層并用1NNaOH接著用鹽水洗滌，將有機(jī)層用無水硫S殳鈉干燥并蒸發(fā)以產(chǎn)生4-環(huán)戊基曱基-1-11-吡咯-2-甲酸乙酯(A1-II)。醒R(400畫z，CDC13):51.131.22(m,2H)，1.34(t，J=6.8Hz，3H),1.491.54(m,2H),1.55~1.66(m，2H)，1.70~—1.78(m，2H)，1.992.07(m，1H),2.45(d，J=7.6Hz2H),4.30(q,J=6.8Hz,2H)，6.72(s，1H),6.75(s,1H)，8.95(bs，1H)。MS(EI)w/z:222(M+1)。4-環(huán)戊基曱基-l-(2，4-二氟千基)-lH-吡d曱酸乙酯(Al-m):在4(TC50。C將4-環(huán)戊基甲基-lH-吡咯-2-曱酸乙酯(Al-II)與碳酸銫的混合物在干燥DMF中攪拌IO分鐘。在50。C向其中添加1-溴曱基-2，4-二氟苯并將反應(yīng)攪拌18小時(shí)。向反應(yīng)中加入水并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑以獲得4-環(huán)戊基曱基-1-(2,4-二氟千基)-1&吡咯-2-曱酸乙酯(A1-III)。&麗R(400MHz，CDC13):S1.121.21(m，2H),1.30(t,J=7.2Hz，3H)，1.49~1.54(m,2H)，1.571.65(m，2H),1.701.77(m,2H)，1.98~2.05(m,1H),2,4(d,J=7.2Hz，2H)，4.22(q,J=7,2Hz,2H)，5.51(s,2H),6.69(s:1H),6.74~6.84(m,3H),6,86~6.93(m,1H)。MS(EI)m/z:348(M+1)。4-環(huán)戊基曱基-1-(2，4-二氟千基)-lH-吡^2-曱酸(Al-IV):將4-環(huán)戊基曱基-1-(2,4-二氟千基)-lH-吡咯-2-曱酸乙酯(Al-III)溶于乙醇。向其中加入氫氧化鉀水溶液并回流反應(yīng)18小時(shí)。蒸發(fā)除去乙醇；用水稀釋殘留物并用乙醚洗滌。用稀HC1酸化水層并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌并用無水^J吏鈉干燥。蒸發(fā)溶劑以得到4-環(huán)戊基曱基-1-(2，4-二氟芐基)-lH-吡咯-2-曱酸(Al-IV)。'H畫R(權(quán)MHz,CDC13):51.111.20(m,2H),1.49~1.53(m,2H),1.571.63(m，2H),1.691.77(m，2H)，1.97~2.05(m,1H)，2.41(d，J=7.2Hz，2H),5.50(s,1H),6.756.84(m,3H),6.92~6.98(m，2H)。MS(EI)m/z:320(M+1)。4-環(huán)戊基曱基-l-(2，4-二氟芐基)-111-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺(Al):將4-環(huán)戊基曱基-l-(2，4-二氟千基)-lH-吡咯-2-甲酸(Al-IV)溶于二氯乙烷中并在0。C~5。C加入一滴DMF，接著添加亞硫酰氯。將反應(yīng)混合物在70。C80。C加熱34小時(shí)。1,2-二氯乙烷在惰性氛圍中完全揮發(fā)。在0。C5。C攪拌下將形成的酰氯添加至4-氯-2-氨基噻唑的1,2-二氯乙烷溶液和吡啶的混合物中。在40。C將反應(yīng)再攪拌45小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水；用鹽水洗滌有機(jī)層并用無水^琉酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑得到殘留物，用柱色語純化所述殘留物以得到標(biāo)題化合物。&雨R(400MHz，CDC13):S1.12-1.19(m,2H),1.50~1.55(m,2H),1.58~1.63(m,2H)1.69~1.76(m,2H),1.99~2.01(m,1H),2.41(d,J=7.2Hz，2H)，6.716.85(m,4H),7.10~7.14(m,1H),7.21(s,1H),9.95(bs，1H)。MS(EI)Wz:436(M+1)。說明書第30/49頁以與實(shí)施例(A1)類似的方式由適當(dāng)?shù)闹虚g體制備實(shí)施例A2A125。實(shí)施例編號IUPAC名稱A24-異丙基-1-(4-三氟曱基千基)-1H-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺A34-異丙基-1-(3-三氟甲基千基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺A44-異丙基-1-(3-硝基千基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺A54-(3-曱基丁基)-1-(4-三氟曱基千基)-1H-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺A64-(3-曱基丁基)-l-(3-硝基節(jié)基)-lH-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺A74-異丙基-1-(4-三氟曱基芐基)-lH-吡咯-^曱酸(5_氯噻唑-2_基)酰胺A84-異丙基-l-(3-三氟曱基節(jié)基)-1&吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺A94-異丙基-l-(3-硝基千基)-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺A104-(3-曱基丁基)-l-(4-三氟曱基芐基)-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺All4-(3-曱基丁基)-1-(3-硝基芐基)-出-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺A124-(4-氯節(jié)基)-l-(4-三氟曱基千基)-111-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺A134-(4-氯節(jié)基)-1-(4-三氟曱基千基)-冚-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺A144-(4-氯節(jié)基)-l-(3-三氟曱基千基)-lH-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺A154-(4-氯千基)-1-(3-三氟曱基卡基)-111-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺A164-(4-氯千基)-l-(3-硝基千基)-lH-吡咯-2-曱酸遙唑-2-基酰胺A174-(4-氯千基)-l-(3-硝基卡基)-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)54<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>A691-(2，6-二氟千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺A70l-(2,6-二氟爺基)-4-異丙基-1&吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺A71l-(3-氯卡基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-曱酸p塞唑-2-基酰胺A72l-(3-氯千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺A731-(3-氟芐基)-4-異丙基-111-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺A741-(3-氟芐基)-4-異丙基-1H-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺A75l-(2-氯-5-氟千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺A761-(2-氯-5-氟千基)-4-異丙基-1H-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺A774-異丙基小[2-(4-曱磺酰基苯基)-乙基]-111-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺A784-異丙基小(4-曱磺?；?jié)基)-lH-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺A794-異丙基小(4-曱磺酰基千基)-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺A801—(3-氟-4-三氟曱基千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺A811一(3-氟-4-三氟曱基千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺A824-異丙基-l-(4-曱基硫烷基芐基)-lH-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺A831-(3，4-二氟節(jié)基)-4-乙基-lH-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺A841-(3,4-二氟節(jié)基)-4-乙基-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺A85l-(3-氯-5-氟千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺A86l-(3-氯-5-氟千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺A87l-(4-氯千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺A88l-(4-氯千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺58<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>實(shí)施例(B1):l-(3，4-二氟千基)-4-異丁酰-lH-吡咯-2-甲酸遙唑-2-基酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>4-異丁酰-111-吡咯-2-曱酸曱酯(B1-I):在0。C5。C將異丁酰氯和氯化鋁在干燥DCM中的混合物在惰性氛圍中攪拌15分鐘。在0。C5。C攪拌下向其中逐滴加入1H-吡咯-2-曱酸甲酯的干燥DCM溶液并在室溫再攪拌4小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反映混合物倒入水水中并用DCM萃取，用1NNaOH接著用水和鹽水洗滌DCM層。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)以得到4-異丁酰-lH-吡咯-2-曱酸曱酯(Bl-I)。畫R(400MHz,CDC13):51.20(d，J=6.8Hz，6H),3.20~3.23(m，1H)，3.90(s,3H),7.31~7.32(m,1H)，7.577.58(m，1H),9.7(bs,1H)。MS(EI)油196(M+1)。l-(3，4-二氟千基)-4-異丁酰-lH-吡咯-2-曱酸甲酯(Bl-II):說明書第38/49頁在40。C50。C將4-異丁酰-lH-吡咯-2-曱酸曱酯(Bl-I)與碳酸銫的混合物在干燥DMF中攪拌10分鐘。向其中加入l-溴甲基-3,4-二氟苯并將反應(yīng)在50。C攪拌18小時(shí)。向反應(yīng)中加入水并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑以獲得l-(3，4-二氟千基)_4-異丁酰-1H-吡咯-2-曱酸曱酯(B141)。&NMR(400MHz,CDC13):51.20(d,J=6.8Hz,6H),3.19—3.22(m，1H),3.82(s，3H),5.52(s，2H),6.896.91(m,1H),6.957.00(m,1H)，7.10~7.14(m,1H)，7.40(d，J=2Hz,1H),7.50(d,J=2Hz,1H)。MS(EI)w/z:322.1(M+1)。1-(3，4-二氟節(jié)基)-4-異丁酰-111-吡參2-甲酸(Bl-III):將l-(3，4-二氟千基)-4-異丁酰-lH-吡咯-2-曱酸乙酯(Bl-II)溶于乙醇。向其中加入氬氧化鉀水溶液并回流反應(yīng)18小時(shí)。蒸發(fā)除去乙醇；用水稀釋殘留物并用乙醚洗滌。用稀HC1酸化水層并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌并用無水^琉酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑以得到1-(3,4-二氟芐基)-4-異丁酰-lH-吡咯-2-曱酸(Bl-m)。&應(yīng)R(400MHz，CDC13):51.21(d,J=6.8Hz，6H)，3.203.23(m,1H),5.52(s,2H)，6.90~6.92(m,1H),6.97~7.01(m，1H)，7.107.17(m,1H),7.52-7.55(m,2H)。l-(3,4-二氟節(jié)基)-4-異丁酰-111-吡(2-甲酸逸哇-2-基酰胺(Bl):將l-(3,4-二氟千基)-4-異丁酰-lH-吡咯-2-曱酸(Bl-III)溶于二氯乙烷中并在0。C5。C加入一滴DMF，接著添加亞硫酰氯。將反應(yīng)混合物在70。C80。C加熱3~4小時(shí)。1,2-二氯乙烷在惰性氛圍中揮發(fā)。在0°C5。C攪拌下將形成的酰氯添加至2-氨基噻唑的1，2-二氯乙烷溶液和吡啶的混合物中。在40。C將反應(yīng)再攪拌45小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水；用鹽水洗滌有機(jī)層并用無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑得到殘留物，用柱色譜純化所述殘留物以得到標(biāo)題化合物(B1)。JHNMR(400MHz,CDC13):S1.18(d,J=8.8Hz，6H),3.083.16(m，IH)，5.63(s，2H),6.98~6.99(m,2H),7.02~7.14(m,2H),7.35(s,1H),7.39(d，J=3.6Hz,IH)，7.51(s，1H)，10.6(bs,IH)。MS(EI)m/z:390(M+1)。以與實(shí)施例(B1)類似的方式從適當(dāng)?shù)闹虚g體制備實(shí)施例B2~B11。<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>實(shí)施例(C1):l-(3，4-二氟節(jié)基)-4-(l-羥基-2-甲基丙基)-lH-吡咯-2-曱酸蓉唑-2-基酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>將1-(3,4-二氟千基)-4-異丁酰-1H-吡咯-2-曱酸噢唑-2-酰胺(B1)溶于乙醇中并在0°C~5°C向其中加入硼氫化鈉并攪拌5小時(shí)。反應(yīng)完成后，向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨溶液。蒸發(fā)除去乙醇并用乙酸乙酯萃取水層。將有機(jī)層用鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑以得到粗產(chǎn)物，并通過制備TLC純化所述粗產(chǎn)物以得到1-(3，4-二氟千基)-4-(1-羥基-2-曱基丙基)-1H-吡咯-2-曱酸遂唑-2-基酰胺(C1)。JH畫R(400MHz，CDC13):S0.88((d,J=6.4Hz，2H)，0.98(d,J=6.8Hz,2H)，1.921.94(m，1H),4.41(d,J=6.0Hz,1H)，5.59(s，2H)，6.89~6.91(m，3H),6.956.99(m，2H)，7.09~7.11(m，1H),7.417.42(m，1H)，10,2(bs,1H).MS(EI)w/z:392(M+1)。以與實(shí)施例(C1)類似的方式從適當(dāng)?shù)闹虚g體制備實(shí)施例C2C16。<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>MS(EI)w/z:271.9(M+1)。l-(3，4-二氟千基)-4-(噢吩-2-磺絲)-111-吡咯-2-曱酸甲酯(D1-II):在40。C50。C向4-(p塞吩-2-磺?；?-lH-吡咯-2-甲酸曱酯(Dl-I)的干燥二曱基曱酰胺溶液中加入碳酸銫。向其中添加3,4-二氟節(jié)溴并在40。C~50°C攪拌過夜。將反應(yīng)混合物溶入水中并用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用水和鹽水洗滌、用無水好^酸鈉干燥、過濾并濃縮以得到l-(3,4-二氟千基)-4-(蓬吩-2-磺?；?-lH-吡咯J-曱酸曱酯(Dl-II)。MS(EI)m/z:397.9(M+1)。l-(3，4-二氟千基)-4-(漆吩-2-磺?；?-111-吡)^2-曱酸(D1-III):向1-(3,4-二氟節(jié)基)-4-(噻吩-2-磺?；?-1H-吡咯-2-曱酸甲酯(D1-II)的乙醇溶液中加入氫氧化鉀水溶液并在室溫?cái)嚢柽^夜。減壓除去溶劑；將殘留物置于水中并用乙醚洗滌。用稀HC1酸化水層并用乙酸乙酯萃^L沉淀。將有一幾層用水和鹽水洗滌、用無水^L酸鈉干燥、過濾并濃縮以得到l-(3,4-二氟千基)-4-(噻吩-2-磺?；?-lH-吡咯-2-曱酸(Dl-m)。&麗R(400MHz,CDC13):55.48(s,2H)，6.92(bs,1H)，7.06~7.37(m，3H),7.72(bs,1H),7.95~7.96(m,1H),8.05(bs,1H),13.0(bs,1H)。MS(EI)m/z:383.9(M+1)。1_(3，4-二氟節(jié)基)-4-(噻吩-2-磺?；?-111-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺(D1):在(TC5。C向l-(3，4-二氟千基)-4-(噻吩-2-磺酰基)-lH-吡咯-2-曱酸(Dl-3)的二氯乙烷溶液中加入催化量的二曱基甲酰胺和亞硫酰氯。將反應(yīng)混合物在80。C加熱6小時(shí)并在惰性氛圍中濃縮，將所得殘留物溶于二氯曱烷并在(TC逐滴加入吡啶(lml)和5-氯噻唑-2-胺鹽酸鹽的混合物中。將反應(yīng)在40。C5(TC保持過夜。向反應(yīng)混合物中加入水并用二氯曱烷萃取。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌、用無水硫酸鈉干燥、過濾并濃縮以得到l-(3,4-二氟千基)-4-(噻吩-2-磺酰基)-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺(Dl)。'H麗R(400MHz，CDC13):55.53(s,2H),6.857.07(m,3H),7.44(s,1H)，7.54(d,J=1.6Hz,1H),7.587.61(m，2H)，7.76(d，J=1.2Hz，lH):12.2(bs，1H)。MS(EI)附/z:499.8(M+1)。以與實(shí)施例(D1)類似的方式從適當(dāng)中間體制備實(shí)施例D2D7<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>實(shí)施例(E1):(5-氯-2-Ul-(2，4-二氟千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-羰基卜氨基}-噻唑-4-基)-乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>將(5-氯-2-([l-(2,4-二氟芐基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-羰基]-氨基p塞唑-4-基)-乙酸乙酯置于THF和曱醇中并向其中加入一水合氫氧化鋰水溶液并在室溫?cái)嚢?6~18小時(shí)。反應(yīng)完成后，蒸發(fā)溶劑；將殘留物用水稀釋并用乙醚洗滌。用1NHC1酸化水層并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌、用無水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)溶劑以得到標(biāo)題化合物(5-氯-2-{[-(2,4-二氟芐基)-4-異丙基-1&吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸(E1)。&薩R(400MHz，CDC13):50.83((d，J=6.4Hz,6H),1.66~1.70(m，1H),2.23(d,J-6.8Hz,2H)，3,62(s,2H),5.55(s，2H),6.66(bs，1H),<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>使用偶聯(lián)酶測定法(參考Hariharan等(1997)Diabetes46:11-16)已經(jīng)測定了體外的葡糖激酶(GK)的活性。GK催化第一步，在ATP的存在下將葡萄糖轉(zhuǎn)化為6-磷酸-葡萄糖(gulcose"-phosphate，G6P)。G卯隨之通過6-磷酸-葡萄糖脫氫酶(G6PD)轉(zhuǎn)化為6-磷酸葡萄糖酸(6-phosphogluconate)，該過程需要NAD，導(dǎo)致NADH的形成。由于GK催化步是該偶聯(lián)酶法的限速步，因此6-磷酸葡萄糖酸和NADH的累積速率與通過GK的葡萄糖磷酸化的速率成正比。因而，通過監(jiān)測在340nm處的NADH吸光率的增大可以測定GK催化反應(yīng)的速率。測定法根據(jù)Hariharan等(1997),Diabetes46:11-16中概述的方案進(jìn)行。簡而言之，在包含25mMHEPES(pH7.2)、10mMMgCl2.100mMKC1、5mMATP、2mMDTT、0.5mMNAD、1U/ml腸膜明串珠菌(丄ewco"ostocw&s'e"/era/A力G6PD、0.3U/ml純化'的人重組GK和不同濃度的葡萄糖的反應(yīng)混合物中溫育測試化合物。由初始反應(yīng)速度計(jì)算酶活性，該速度根據(jù)NADH的吸光率作為時(shí)間的函數(shù)的變化而測定。在上述的純化人重組葡糖激酶測定法中測試濃度范圍為1.0nM500pM的式(I)中描述的化合物。如果在化合物的可測試的濃度范圍內(nèi)得到的葡萄糖磷酸化速率高于在不存在該化合物時(shí)的葡萄糖磷酸化速率，則該化合物可視為葡糖激酶激活劑。本發(fā)明的一些具有代表性的化合物的葡糖激酶活化數(shù)據(jù)是描述性的，而不應(yīng)當(dāng)理解為限制本發(fā)明的范圍或精神，在下表1中給出這些數(shù)據(jù)。表I:葡萄糖激酶激活數(shù)據(jù)(在5mM葡萄糖下GK激活的)<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>體外葡萄糖激酶測試對葡萄糖激酶部分激活劑的表征在體外GK酶促測試中對來自通式(I)的感興趣的化合物進(jìn)行測試以監(jiān)測不同的葡萄糖濃度下在如上所述的葡萄糖激酶激活(動力學(xué)模式)上的劑量依賴效果。在本發(fā)明的同時(shí)待審的申請409/CHE/2007中已對用于評估葡萄糖激酶部分激活的最大療效(EmJ和效能(EC50)進(jìn)行了定義。此處也使用相同定義。從以下Michaelis-Menten方程的i'務(wù)改形式來計(jì)算在各個(gè)感興趣的化合物的不同濃度下葡萄糖激酶對葡萄糖的S0.5:V=V,[S]7(S0.5"+[S]")，其中[S]是葡萄糖濃度而"是Hill系數(shù)(取為1.7以說明葡萄糖激酶對于葡萄糖的反曲動力學(xué))。將So.5對化合物濃度的對數(shù)作圖。通過從載劑對照中的So,5減去各個(gè)化合物濃度下的So.5來計(jì)算葡萄糖激酶對于葡萄糖的So.s變化(ASo.s)。然后將ASo.5標(biāo)準(zhǔn)化為百分比尺度，其中將載劑對照中的So.5設(shè)定為0%并將0mM葡萄糖設(shè)定為100%。然后將。/。AS。.5對化合物濃度的對數(shù)作圖。從數(shù)據(jù)的反曲擬合獲得。/。So.5變化的EC50。圖1中顯示了對來自通式(I)的一個(gè)葡萄糖激酶部分激活劑和一個(gè)葡萄糖激酶全效激活劑的濃度對數(shù)所作的％ASo.5的典型圖。在全效激活劑的情形中(實(shí)心圓)，ASo.5在所述化合物的飽和濃度下改變了95%。這意味著在所述全效激活劑的飽和濃度下，對于最大酶活性的一半而言，GK僅需要該化合物不存在時(shí)所需葡萄糖的5%。在部分激活劑的情形中(空心圓實(shí)例)，ASo.5在所述化合物的飽和濃度下改變了65%。換言之，在所述部分激活劑的飽和濃度下，對于最大酶活性的一半而言，GK的葡萄糖需求降至不存在該化合物時(shí)所需葡萄糖的35%。在兩種情形中，從ASo.5曲線的反曲擬合計(jì)算的So.5降低的效能相同(0.2pM)。本發(fā)明的某些代表性葡萄糖激酶部分激活劑的表征數(shù)據(jù)于表2中給出，所述數(shù)據(jù)為說明性而非限制性。表II:GK部分激活劑的Emax和EC50(對于％AS0.5而言)<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>盡管已經(jīng)參考某些優(yōu)選實(shí)施方式相當(dāng)詳細(xì)地對本發(fā)明的主題進(jìn)行了描述，但也可以有其它實(shí)施方式。為此，所附權(quán)利要求的主旨和范圍不應(yīng)受本文包括的優(yōu)選實(shí)施方式的描述的限制。權(quán)利要求1.一種式(I)的化合物，或其多晶型物、立體異構(gòu)體、前體藥物、溶劑合物或可藥用鹽，其中，環(huán)A是獨(dú)立地選自環(huán)烷基、芳基、雜芳基及其部分/完全飽和環(huán)的單環(huán)或雙環(huán)；環(huán)A任選地取代有至多4個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、鹵素、單鹵代烷基、二鹵代烷基、全鹵代烷基、腈基團(tuán)、硝基、氧代、-NR6R7、-OR6、-S(O)pR6、-S(O)pNR6R7、-NR6S(O)pR7、-NR6C(O)R7、-OS(O)pR7、-NR6C(O)OR7、-(CR8R9)nC(O)OR6、-(CR8R9)nC(O)NR6R7、-(CR8R9)nC(O)R6、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、四唑基團(tuán)、四唑基烷基；而且，所述環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、芳基、雜芳基任選地取代有常見取代基；p＝0～2；n＝0～4；R6和R7獨(dú)立地選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基，其中各個(gè)烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基任選地取代有常見取代基；R8和R9獨(dú)立地選自氫、氟、氯、OR6、直鏈和支鏈烷基、芳基、芳烷基、全氟烷基和其它常見取代基；其中芳基任選地取代有常見取代基；W和Y獨(dú)立地表示-(X)m(CR8R9)n(X)o-，其中X選自C(O)、O、S(O)p和NR6，R6、R8、R9如上所述，m和o獨(dú)立地為0或1，n選自數(shù)字0～4，p選自數(shù)字0～2；Z是非氫基團(tuán)并且選自鹵素、直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基，其中各個(gè)烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基任選地取代有至多4個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、腈基團(tuán)、硝基、氧代、-NR6R7、-OR6、-S(O)pR6、-S(O)pNR6R7、-NR6S(O)pR7、-NR6C(O)R7、-OS(O)pR7、-NR6C(O)OR7、-(CR8R9)nC(O)OR6、-(CR8R9)nC(O)NR6R7、-(CR8R9)nS(O)pNR6R7、-(CR8R9)nNC(O)R6、-(CR8R9)nOR6、-(CR8R9)nNR6R7、-(CR8R9)nC(O)R6、四唑基團(tuán)和四唑基烷基；其中，p＝0～2；n＝0～4；R6、R7、R8和R9如上所述；R1和R2獨(dú)立地選自氫、烷基、全氟烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜環(huán)基烷基、雜芳基烷基、-OH、-OR6、-(CH2)nOR6、四唑基團(tuán)和四唑基烷基，其中各個(gè)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜環(huán)基烷基、雜芳基烷基、-OH、-OR6、-(CH2)nOH、-(CH2)nOR6、四唑基團(tuán)和四唑基烷基還取代有常見取代基；其中，n＝0～4；R6如上所述；R3選自氫、烷基和全氟烷基；環(huán)B是任選取代的環(huán)中至少含有1個(gè)氮的4～10元單環(huán)或雙環(huán)部分，條件是式(I)的酰胺氮不與環(huán)B的任何雜原子相連；R4和R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、四唑基團(tuán)、四唑基烷基、單鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、腈基團(tuán)、硝基、氧代、-NR6、-NR6R7、-OR6、-S(O)pR6、-S(O)pNR6R7、-NR6S(O)pR7、-NR6C(O)R7、-OS(O)pR7、-NR6C(O)OR7、-(CR8R9)nC(O)OR6、-(CR8R9)n(CO)NR6R7、-(CR8R9)nS(O)pNR6R7、-(CR8R9)nN(R6)C(O)R6、-(CR8R9)nOR6、C(R8R9)nNR6R7和C(R8R9)nCO(R6)；其中R4和R5各自任選地取代有選自鹵代、直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、烷基磺酰基、氧代、硝基、氰基、-COOR6、-C(O)NR6R7、-OR6、-SR6或-NR6R7的一個(gè)或多個(gè)取代基；其中n＝0～4；R6、R7、R8和R9如上所述；除R4和R5以外，環(huán)B還能任選地取代有選自鹵代、直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基磺?；?、氧代、硝基、氰基、-COOR6、-C(O)NR6R7、-OR6、-SR6或-NR6R7的一個(gè)或多個(gè)取代基。2.如權(quán)利要求1所述的化合物，或其多晶型物、立體異構(gòu)體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽，其中環(huán)A選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>3.如權(quán)利要求1所述的化合物，或其多晶型物、立體異構(gòu)體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽，其中環(huán)B選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>Z選自卣素、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基。4.如權(quán)利要求1所述的化合物，或其多晶型物、立體異構(gòu)體、體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽，其中環(huán)A選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>5.如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物是4-環(huán)戊基曱基-l-(2,4-二氟千基)-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；4-異丙基-1-(4-三氟曱基千基)-1H-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺；4-異丙基-l-(3-三氟曱基千基)-1^1-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺；4-異丙基-1-(3-硝基卡基)-111-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺；4-(3-曱基丁基)-l-(4-三氟曱基芐基)-1&吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰4-(3-曱基丁基)-l-(3-硝基千基)-lH-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺；4-異丙基-l-(4-三氟曱基千基)-1&吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；4-異丙基-l-(3-三氟甲基千基)-111-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；4-異丙基-l-(3-硝基千基)-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；4-(3-曱基丁基)-1-(4-三氟甲基芐基)-111-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；4-(3-曱基丁基)-l-(3-硝基芐基)-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；4-(4-氯千基)-l-(4-三氟曱基千基)-lH-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺；4-(4-氯千基)-1-(4-三氟甲基千基)-lH-吡咯-^曱酸0氯噻唑J-基)酰胺；4-(4-氯千基)-l-(3-三氟甲基千基)-lH-吡咯-2-曱酸p塞唑-2-基酰胺；4-(4-氯千基)-l-(3-三氟曱基千基)-111-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺-,4-(4-氯千基)-l-(3-硝基千基)-lH-吡咯-2-曱酸p塞唑-2-基酰胺；4-(4-氯千基)-1-(3-硝基節(jié)基)-冚-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；4—異丙基-1_(4-硝基千基)-1H-吡咯-2-曱酸瘞唑-2-基酰胺；4-(3-曱基丁基)-1-(3-三氟曱基芐基)-111-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；l-(2，4-二氟千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯p塞唑-2-基)酰胺；4-(4-氯千基)-l-環(huán)戊基曱基-lH-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺；4-(4-氯千基)-1-環(huán)戊基曱基-1H-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；4-(4-氯千基)-l-(2-噻吩-3-基乙基)-lH-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺；4-(4-氯千基)-1-(2，4-二氟千基)-1H-吡咯-2-曱酸遙唑-2-基酰胺；l-(2,4-二氟千基)-4-(3-曱基丁基)-111-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；4-異丙基-l-(3-三氟甲基千基)-lH-吡咯-2-曱酸苯并噻唑-2-基酰胺；4-異丙基-1-(3-三氟曱基千基)-1H-吡咯-2-曱酸(6-氟苯并噻唑-2-基)酰胺；4_異丙基_1_(3-三氟曱基千基)-1H-吡咯J-甲酸(4-苯基噻唑-2-基)酰胺；l一(4-氟-3-三氟甲基千基)-4-異丙基-111-吡咯-2-曱酸(6-氟苯并噻唑畫2畫基)酰胺；1一(4-氟-3-三氟曱基千基)-4-異丙基-1&吡咯-2-曱酸苯并噻唑-2-基酰胺；l-(4-氟-3-三氟曱基千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；1-(2-氟-3-三氟曱基千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-曱酸苯并噻唑-2-基酰胺；4-異丙基小(2-p塞吩-3-基乙基)-lH-吡咯-2-甲酸苯并噻唑-2-基酰胺；4-異丙基-l-(2-噻吩-3-基乙基)-lH-吡咯-2-曱酸瘞唑-2-基酰胺；l一(4-氟-3-三氟甲基千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺；l-(2，4-二氟千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺；4-異丙基-l-(2-噻吩-2-基乙基)-lH-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺；l-(2,4-二氟千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-曱酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺；l-(3，4-二氟千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-曱酸p塞唑-2-基酰胺；l-(3,4-二氟節(jié)基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；l-(3,4-二氯千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺；l-(3,4-二氯節(jié)基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；l一(3,4-二氟節(jié)基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-曱酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺；4-異丙基-l-(2-噻吩-3-基乙基)-111-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；4-環(huán)戊基曱基-1-(2,4-二氟芐基)-1H-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺；4-環(huán)戊基曱基-l-(2,4-二氟芐基)-111-吡咯-2-曱酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺；4-環(huán)戊基曱基-1-(3，5-二氟芐基)-1H-吡咯-2-曱酸瘞峻-2-基酰胺；4-環(huán)戊基曱基-l-(3,5-二氟芐基)-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>(-)l-[l-(4-氟苯基)-乙基]-4-異丙基-lH-吡咯-2-曱酸(5-氟p塞唑-2-基)酰胺；l-[2-(2,4-二氟苯基)-乙基]-4-異丙基-111-吡咯-2-曱酸p塞唑-2-基酰胺；4-異丙基-l-(2，3，4-三氟千基)-111-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺；4-異丙基-1-(2，3，4-三氟千基)-1H-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；l-(4-氯-3-三氟曱基千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-曱酸瘞唑-2-基酰胺；h(4-氯-3-三氟曱基節(jié)基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；l-(2，6-二氟千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺；l-(2,6-二氟千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；l-(3-氯千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-曱酸p塞唑-2-基酰胺；l-(3-氯千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；l-(3-氟節(jié)基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-曱酸p塞唑-2-基酰胺；l-(3-氟千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；l-(2-氯-5-氟千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺；1-(2-氯-5-氟節(jié)基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯p塞唑-2-基)酰胺；4-異丙基-1-[2-(4-甲磺酰基苯基)-乙基]-lH-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺；4-異丙基-1-(4-甲磺酰基千基)-1H-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺；4-異丙基-1-(4-曱磺酰基千基)-冚-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；1_(3-氟-4-三氟曱基千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-甲酸瘞唑-2-基酰胺；1一(3-氟-4-三氟甲基千基)-4-異丙基-111-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；4-異丙基-1-(4-曱基硫烷基千基)-111-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺；l-(3,4-二氟千基)-4-乙基-lH-吡咯-2-曱酸p塞唑-2-基酰胺；1一(3,4-二氟千基)-4-乙基-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；l-(3-氯-5-氟千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺；胺;·l-(3-氯-5-氟千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；·1—(4-氯千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-曱酸瘞唑-2-基酰胺；·l-(4-氯千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；·l-(2,3-二氟千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺；·l-(2，3-二氟千基)-4-異丙基-1^吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；·l-千基—4-異丙基-lH-吡咯-2-甲酸(5-氯p塞唑-2-基)酰胺；·4-異丙基-l-(p塞吩-2-磺酰基)-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；·4-異丙基-l-(2，3,6-三氟千基)-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；·l-(2-氯-6-氟千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺；·l-(2-氯-6-氟千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；·l-(2,5-二氯千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺；·l-(2,5-二氯千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；·1-(3,4-二氟千基)-4-丙基-1H-吡咯-2-曱酸噢唑-2-基酰胺；·l-(3,4-二氟千基)-4-丙基-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；·l-(3-氯-4-氟千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯瘞唑-2-基)酰胺；·l-(4-氯-3-氟千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；·4-異丙基-l-(4-曱磺?；Щ?-lH-吡咯-2-曱酸(5-氟噻唑-2-基)酰·l-(3，4-二氟千基)-4-異丙基-1&吡咯-2-曱酸(4-三氟曱基噻唑-2-基)酰胺；·1-(3，4-二氟節(jié)基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-甲酸(l-曱基-5-氧代-4,5-二氬-lH-咪唑-2-基)酰胺；·l-(4-環(huán)丙基磺酰基千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯p塞唑-2-基)酰胺；·1_(4-環(huán)丙基磺酰基千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-曱酸(5-氟瘞唑-2-基)酰胺；·l-(3,4-二氟千基)-4-(4-曱磺酰基節(jié)基)-1&吡咯-2-曱酸(5-氟瘞唑-2-基)酰胺；(5-氯-2-Ul-(4-氟-3-三氟曱基芐基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-羰基]-氨基}-瘞唑-4-基)-乙酸乙酯；6-([l-(4-氟-3-三氟甲基節(jié)基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-羰基]-氨基》-煙酸甲酯；(2-{[1-(2,4-二氟千基)-4-異丙基-111-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；6-([l-(2，4-二氟千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-羰基]-氨基卜煙酸曱酯；(2-{[1-(4-氟-3-三氟甲基芐基)-4-異丙基-1&吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑一4-基)-乙酸乙酯；(2-{[4-異丙基-1-(2-噻吩-3-基乙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基》-遂唑-4-基)-乙酸乙酯；(2-{[4-異丙基-1_(2-p塞吩-2-基乙基)-lH-吡咯-2-羰基]-氨基}-p塞唑-4-基)-乙酸乙酯；(5-氯-2-([l-(3，4-二氯芐基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-羰基]-氨基卜噻唑一4-基)-乙S臾乙酯；(5-氯-2-{[1-(3，4-二氟千基)-4-異丙基-舊-吡咯_2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙1交乙酯；3-(2-([l-(3，4-二氟千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-羰基]-氨基p塞唑-4-基)-丙酸乙酯；(5-氯-2-Ul-(3-氯-4-氟千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-羰基]-氨基卜噻唑一4-基)-乙酸乙酯；(5-氯-2-([l-(4-氯-3-氟節(jié)基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-羰基]-氨基)-噻唑_4-基)-乙酸乙酯；6-([l-(3,4-二氟千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-羰基]-氨基)-煙酸曱酯；(5-氯-2-([4-異丙基-l-(4-曱磺?；Щ?-lH-吡咯-2-羰基]-氨基)-噻峻-4-基)-乙S吏乙酯；(2-{[4-異丙基-1-(4-曱磺?；ɑ?-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-。塞唑-4-基)-乙酸乙酯；(5-氯-2-([l-(2,4-二氟千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-羰基]-氨基p塞唑一4-基)-乙酸乙酯；(5-氯-2-([l-(4-環(huán)丙基磺?；Щ?-4-異丙基-lH-吡咯-2-羰基]-氨基p塞唑-4-基)-乙酸乙酯；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>(-)l-(3,4-二氟千基)-4-(l-羥基-2-曱基丙基)-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯p塞唑-2-基)酰胺；l-(2,3-二氟千基)-4-(l-羥基-2-曱基丙基)-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；(+)l-(2,3-二氟千基)-4-(l-羥基-2-曱基丙基)-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯瘞唑-2-基)酰胺；(-)1-(2,3-二氟千基)-4-(1-羥基-2-曱基丙基)-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯p塞唑-2-基)酰胺；(5-氯-2-([l-(4-環(huán)丙基磺?；Щ?-4-(l-羥基-2-曱基丙基)-lH-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；(+)(5-氯-2-{[1-(4-環(huán)丙基磺酰基千基)-4-(1-羥基-2-曱基丙基)-111-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；(_)(5-氯-2-{[1-(4-環(huán)丙基磺?；Щ?-4-(1-羥基-2-曱基丙基)-11"1-吡咯-2-羰基]-氨基}』塞唑-4-基)-乙酸乙酯；4-(l-羥基-2-曱基丙基)-l-(4-曱磺?；Щ?-lH-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺；(+)4-(l-羥基-2-曱基丙基)-l-(4-曱磺?；Щ?-lH-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺；(_)4-(1-羥基-2-曱基丙基)-1-(4-曱磺?；Щ?-1H-吡咯-2-曱酸噻唑-2-基酰胺；4-(l-羥基-2-曱基丙基)-l-(4-曱磺?；Щ?-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯。塞唑-2-基)酰胺；(+)4-(1-羥基-2-曱基丙基)-1-(4-曱磺?；Щ?-1^1-吡咯-2-曱酸(5-氯瘞唑-2-基)酰胺；(_)4-(l-羥基-2-曱基丙基)-l-(4-曱磺酰基芐基)-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯p塞哇-2-基)酰胺；4-(l-羥基-2-曱基丙基)-l-(4-曱磺?；Щ?-lH-吡咯-2-曱酸(5-氟p塞唑-2-基)酰胺；(+)4-(1-羥基-2-曱基丙基)-1-(4-曱磺?；Щ?-111-他咯-2-曱酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺；(一)4-(1-羥基-2-甲基丙基)-1-(4-曱磺?；Щ?-111-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺；l-(2,4-二氟千基)-4-(l-羥基-2-甲基丙基)-lH-吡咯-2-曱酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺；(+)l-(2，4-二氟千基)-4-(l-羥基-2-曱基丙基)-lH-吡咯-2-曱酸(5-氟瘞唑-2-基)酰胺；(-)l-(2，4-二氟千基)-4-(1-羥基-2-曱基丙基)-1H-吡咯-2-曱酸(5-氟p塞唑-2-基)酰胺；l-(4-環(huán)丙基磺酰基節(jié)基)-4-(l-羥基-2-曱基丙基)-lH-吡咯-2-曱酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺；(+)l-(4-環(huán)丙基磺?；Щ?-4-(l-羥基-2-曱基丙基)-lH-吡咯-2-曱酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺；(_)l-(4-環(huán)丙基磺?；Щ?-4-(l-羥基-2-曱基丙基)-lH-吡咯-2-曱酸(5-氟瘞唑-2-基)酰胺；l-(4-環(huán)丙基磺酰基千基)-4-(l-羥基-2-曱基丙基)-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；(+)l-(4-環(huán)丙基磺酰基千基)-4-(l-羥基-2-曱基丙基)-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；(一)l-(4-環(huán)丙基磺酰基千基)-4-(l-羥基-2-曱基丙基)-lH-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；b(4-氟-3-三氟曱基千基)-4-(l-羥基-2-曱基丙基)-lH-吡咯-2-曱酸蓬唑-2-基酰胺；(+)i_(4-氟-3-三氟曱基千基)-4-(1-羥基-2-曱基丙基)-1H-吡咯-2-曱酸p塞峻-2-基酰胺；(_)l-(^氟-3-三氟曱基千基)-4-(l-羥基-2-曱基丙基)-lH-吡咯-^曱酸瘞唑-2-基酰胺；"(4-氟-3-三氟曱基千基)-4-(1-羥基-2-曱基丙基)-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；(+)i_(4_氟一3_三氟曱基千基)4-(1-羥基—2_曱基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；(_)l-(4-氟-3-三氟曱基千基)-4-(l-羥基-2-曱基丙基)-lH-吡咯-2-曱酸(5-氯瘞唑-2-基)酰胺；l-(4-氟-3-三氟曱基千基)-4-(l-羥基-2-曱基丙基)-lH-吡咯-2-曱酸(5-氟噻唑-2_基)酰胺；(+)1-(4-氟-3-三氟曱基卡基)-4-(1-羥基-2-曱基丙基)-111-吡咯-2-曱酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺；(-)l-(4-氟-3-三氟曱基芐基)-4-(l-羥基-2-曱基丙基)-lH-吡咯-2-曱酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺；(5-氯-2-([l-(4-氟-3-三氟曱基千基)-4-(l-羥基-2-曱基丙基)-lH-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；(+)(5-氯-2-{[1-(4-氟-3-三氟曱基芐基)-4_(1-羥基-2-曱基丙基)-111-吡咯-2-羰基]-氨基}-瘞唑-4-基)-乙酸乙酯；(-)(5-氯-2-{[1-(4-氟-3-三氟曱基芐基)-4-(1-羥基-2-曱基丙基)-冚-吡咯-2-羰基]-氨基}-瘞唑-4-基)-乙酸乙酯；(5-氯-2-Ul-(4-氟-3-三氟曱基千基)-4-(l-羥基-2-曱基丙基)-lH-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；(+)(5-氯-2-{[1-(4-氟-3-三氟曱基芐基)-4-(1-羥基-2-曱基丙基)-舊-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；(-)(5-氯-2-{[1-(4-氟-3-三氟甲基芐基)-4-(1-羥基-2-曱基丙基)-111-吡咯-2-羰基]-氨基}-噢唑-4-基)-乙酸乙酯；(5-氯-2-([l-(3，4-二氟節(jié)基)-4-(l-羥基-2-曱基丙基)-lH-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；(+)(5-氯-2-{[1-(3，4-二氟芐基)-4-(1-羥基-2-曱基丙基)-舊-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；(-)(5-氯-2-{[1-(3,4-二氟千基)-4-(1-羥基-2-曱基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯；1-(3,4-二氟千基)-4-(噻吩-2-磺?；?-1&吡咯-2-曱酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺；1-(3,4-二氟千基)-4-05塞吩-2-磺酰基)-111-吡咯-2-曱酸(5-氯噢唑-2-基)酰胺；l-(3,4-二氟千基)-4-(噻吩-2-磺?；?-111-吡咯-2-曱酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺；1_(4-氯-3-氟千基)-4々塞吩-2-磺?；?-111-吡咯-2-曱酸(5-氯瘞唑-2-基)酰胺；1_(4-氯-3-氟千基)-4-(噻吩-2-磺酰基)-111-吡咯-2-曱酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺；(5-氯-2-([l-(3,4-二氟千基)-4-(噻吩-2-磺?；?-lH-吡咯-2-羰基]-氨基}』塞唑-4-基)-乙酸乙酯；(5-氯-2-([l-(4-氯-3-氟千基)-4-(噻吩-2-磺?；?-lH-吡咯-2-羰基]-氨基}_瘞唑_4-基)-乙酸乙酯；(5-氯-2-{[1-(2,4-二氟芐基)-4-異丙基-11"1-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑陽4陽基)_乙酸；(5-氯-2-Ul-(4-氟-3-三氟曱基芐基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-羰基]-氨基p塞唑-4-基)-乙酸；6-{[1-(4-氟-3-三氟曱基節(jié)基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-羰基]-氨基)-煙酸；(2-{[1-(2，4-二氟芐基)-4-異丙基-111-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；6-([l-(2,4-二氟千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-羰基]-氨基卜煙酸；(2-{[1-(4-氟-3-三氟曱基芐基M-異丙基-1H-吡咯_2_羰基]-氨基}-噻唑_4-基)-乙酸；(2-{[4-異丙基-1-(2-噻吩-3-基乙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；(2-{[4-異丙基-1-(2-噻吩-2-基乙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；(5-氯-2-《[l-(3，4-二氯芐基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-羰基]-氨基p塞唑-4-基)-乙酸；(5-氯-2-([l-(3,4-二氟千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-羰基]-氨基p塞唑-4-基)-乙酸；3-(2-{[1-(3,4-二氟千基)-4-異丙基-1&吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-丙酸；(5-氯-2-{[1-(3-氯-4-氟千基)-4-異丙基-冚-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；(5-氯-2-([l-(4-氯-3-氟千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-羰基]-氨基L噻唑一4-基)-乙酸；(5-氯-2-([l-(3，4-二氟千基)-4-(l-羥基-2-曱基丙基)-lH-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；6-([l-(3，4-二氟千基)-4-異丙基-lH-吡咯-2-羰基]-氨基L煙酸；(5-氯-2-([4-異丙基-l-(4-曱磺?；Щ?-lH-吡咯-2-羰基]-氨基)-噻唑_4-基)-乙酸；(5-氯-2-([l-(3，4-二氟芐基)-4-(噻吩-2-磺?；?-lH-吡咯-2-羰基]-氨基}-瘞唑-4-基)-乙酸；(5-氯-2-([l-(4-氯-3-氟千基)-4-C塞吩-2-磺?；?-lH-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；(2-{[4-異丙基-1-(4-曱磺?；S基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；(5-氯-2-([4-(l-羥基-2-曱基丙基)-l-(4-曱磺?；Щ?-lH-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；(5-氯-2-([l-(4-環(huán)丙基磺?；ɑ?4-異丙基-lH-吡咯-2-羰基]-氨基}_噻唑_4-基)-乙酸；(5-氯-2-([l-(4-環(huán)丙基磺?；ɑ?-4-(l-羥基-2-曱基丙基)-lH-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；(5-氯-2-([l-(3,4-二氟千基)-4-(4-曱磺酰基卡基)-lH-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；(5-氯-2-([l-(4-氟-3-三氟甲基芐基)-4-異丁酰-lH-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；0氯-2-{[1-(4-氟-3-三氟曱基千基)-4-(1-羥基-2-甲基丙基)-舊-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；和(5-氯-2-([l-(3,4-二氟千基)-4-異丁酰-lH-吡咯-2-羰基]-氨基r噻唑-4-基)-乙酸；(5-氯-2-([l-(4-氯-3-氟千基)-4-(l-羥基-2-曱基丙基)-lH-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；(2-([l-(4-氯-3-氟芐基)-4-(l-羥基-2-曱基丙基)-lH-吡咯-2-羰基]-氨基}_噻唑_4-基)-乙酸；(5-氯-2-([l-(3-氟-4-三氟曱基千基)-4-(l-羥基-2-曱基丙基)-lH-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；(2-{[1-(3-氟-4-三氟曱基芐基)-4-(1-羥基-2-曱基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；(5-氯-2-([l-(4-氯-3-三氟曱基芐基)-4-(l-羥基-2-曱基丙基)-lH-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；(2-{[1-(4-氯-3-三氟曱基芐基)-4-(1-羥基-2-曱基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；(5-氯-2-([l-(3-氟千基)-4-(l-羥基-2-曱基丙基)-lH-吡咯-2-羰基]-氨基}_噻唑_4-基)-乙酸；(2-{[1-(3-氟芐基)-4-(1-羥基-2-曱基丙基)-舊-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；(5-氯-2-([l-(2,4-二氟芐基)-4-(l-羥基-2-曱基丙基)-lH-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；(2-([l-(2，4-二氟卡基)-4-(l-羥基-2-曱基丙基)-lH-吡咯-2-羰基]-氨基}_蓬唑_4-基)-乙酸；(5-氯-2-([l-(2，4-二氯卡基)-4-(l-羥基-2-曱基丙基)-lH-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；(2-([l-(2,4-二氯千基)-4-(l-羥基-2-曱基丙基)-lH-吡咯-2-羰基]-氨基p塞唑一4-基)-乙酸；(5-氯-2-([4-(l-羥基-2-曱基丙基)-l-(4-三氟曱基千基)-lH-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；(2-{[4_(1_羥基_2_甲基丙基)_1_(4_三氟曱基芐基)_111-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；(5-氯-2-{[4-(1-羥基-2-曱基丙基)-1-(3-三氟曱基芐基)-1&吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；(2-([4-(l-羥基-2-曱基丙基)-l-(3-三氟甲基芐基)-lH-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；(5-氯-2-{[1-(4-氯千基)-4-(1-羥基-2-曱基丙基)-111-吡咯-2-羰基]-氨基}_噻唑_4-基)-乙酸；(2-{[1-(4-氯千基)-4-(1-羥基-2-曱基丙基)-1&吡咯-2-羰基]-氨基}-蓬唑-4-基)-乙酸；(5-氯-2-([l-(3,4-二氯千基)-4-(l-羥基-2-曱基丙基)-lH-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸；(2-([l-(3,4-二氯千基)-4-(l-羥基-2-曱基丙基)-lH-吡咯-2-羰基]-氨基}_噻唑_4-基)-乙酸；(5-氯-2-([l-(4-氟芐基)-4-(l-羥基-^曱基丙基)-lH-吡咯-2-羰基]-氨基p塞唑-4-基)-乙酸；和(2-([l-(4-氟千基)-4-(l-羥基-2-曱基丙基)-lH-吡咯-2-羰基]-氨基〉-p塞唑-4-基)-乙酸。6.如權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構(gòu)體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽，其用于通過葡萄糖激酶激活作用來治療疾病。7.如權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構(gòu)體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽，其用于通過葡萄糖激酶的去抑制作用來治療疾病。8.如權(quán)利要求15中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構(gòu)體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽，其用于高血糖癥或糖尿病，尤其是II型糖尿病的預(yù)防性或治療性治療。9.如權(quán)利要求15中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構(gòu)體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽，其用于在表現(xiàn)出前驅(qū)糖尿病型高血糖癥或葡萄糖耐量低減的人類中預(yù)防糖尿病，尤其是II型糖尿病。10.如權(quán)利要求15中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物，或其多晶型物、立體異構(gòu)體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽，其用于組合治療或預(yù)防糖尿病和肥胖癥。11.如權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物，或其多晶型物、立體異構(gòu)體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽，其用于治療或預(yù)防肥胖癥。12.如權(quán)利要求15中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物，或其多晶型物、立體異構(gòu)體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽，其用于治療或預(yù)防血脂異常。13.—種對葡萄糖激酶激活劑介導(dǎo)的疾病進(jìn)行預(yù)防性或治療性治療的方法，所述方法向需要這類治療的哺乳動物施用有效量的如權(quán)利要求15中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構(gòu)體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽。14.一種組合治療糖尿病和肥胖癥的方法，所述方法向?qū)π枰@類治療的哺乳動物施用有效量的如權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構(gòu)體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽。15.—種治療肥胖癥的方法，所述方法向?qū)π枰@類治療的哺乳動物施用有效量的如權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構(gòu)體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽。16.如權(quán)利要求15中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構(gòu)體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽，其用于治療高血糖癥、IGT、X綜合征、2型糖尿病、l型糖尿病、血脂異?；蚋咧Y、高血壓，治療或預(yù)防肥胖癥，降低食物攝取量，調(diào)節(jié)食欲，調(diào)節(jié)攝食行為。17.如權(quán)利要求15中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物，或其多晶型物、立體異構(gòu)體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽，其用于增強(qiáng)GLP-1和GIP等腸促胰島素的分泌從而控制與腸促胰島素的分泌調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病或病癥，如高血糖癥、胰島素抗性、葡萄糖耐量低減、肥胖癥、胃排空、胃輕癱、飽腹感、瘦素抗性、血脂異常、傷口愈合以及腎病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病變和白內(nèi)障等糖尿病并發(fā)癥。18.—種藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種如權(quán)利要求15中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構(gòu)體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽作為活性成分，并且包含一種或多種可藥用的載體或賦形劑。19.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種如權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構(gòu)體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽作為活性組分，并且包含一種或多種可藥用的治療活性劑。20.如權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其中所述可藥用的治療活性劑選自抗4唐尿病劑、抗高血糖劑、抗肥胖癥劑、抗高血壓劑或抗血脂異常劑。21.如權(quán)利要求19或20所述的藥物組合物，其中所述可藥用的治療活性劑選自以下如選自亞莫利、格列本脲、格列美脲、格列皮脲、格列吡噪的磺酰脲等胰島素促分泌素；如選自那格列奈、瑞格列奈的美格列奈等促胰島素磺酰脲受體配體；如二曱雙胍、苯乙雙胍、丁雙胍等雙胍類；如肽胰高血糖素拮抗劑或非肽胰高血糖素拮抗劑等胰高血糖素拮抗劑；如阿卡波糖、米格列醇等葡萄糖普酶抑制劑；如GLP-1、exendin-4等GLP-1模擬物等葡萄糖敏感性促胰島素劑；如特洛格列氮酮、羅格列酮、吡格列酮等胰島素增敏劑；如西他列汀、維格列汀等二肽基肽酶-IV抑制劑；西布曲明、奧利司他、利莫那班；如吉非貝齊、非諾貝特等貝特類；煙酸；羅蘇伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀等他汀類；如依澤替米貝等膽固醇吸收抑制劑；如消膽胺等膽酸螯合劑；如氫氯噻。秦、甘露醇、吲峻帕胺、呋塞米等利尿劑；如卡托普利、依那普利等血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑；如氯沙坦、依貝沙坦等血管緊張素II受體I型阻滯劑ARB;如阿利克侖等凝乳酶抑制劑；如阿替洛爾、美托洛爾等腎上腺素能受體阻滯劑；如氨氯地平、硝苯地平等4丐通道阻滯劑；如螺內(nèi)酯等醛固酮受體拮抗劑；如FAD286等醛固酮合成酶抑制劑。22.—種用于制備如權(quán)利要求15中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構(gòu)體、前體藥物或溶劑合物的方法，所述方法包括將式(II)的酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>在適當(dāng)?shù)孽０放悸?lián)試劑的存在下反應(yīng)，任選地進(jìn)行水解，并且還任選地與式NHR6R7的胺偶聯(lián)以獲得式(I)的化合物。23.—種用于制備如權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構(gòu)體、前體藥物或溶劑合物的方法，所述方法包括在0。C150。C的溫度范圍內(nèi)，在低級醇、THF、乙酸或水中，通過用催化劑FeCl2、Pd-C或雷尼鎳將式(Ib)的化合物與式(IIO的化合物氫化，或用Li、Na、K、NH3、LiH、BH3、LiBH4、SnCl4、NaBH4、NaBH3CN或LiHBEt3將式(Ib)的化合物還原從而將式(Ib)的化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的化合物，其中Y是-CH(OH)。24.如權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立體異構(gòu)體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽，其作為葡萄糖激酶部分激活劑，其中Emax在60%~900/。的范圍內(nèi)。25.如權(quán)利要求15中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物，或其多晶型物、立體異構(gòu)體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽，其作為葡萄糖激酶部分激活劑，其中Emax在40%60%的范圍內(nèi)。26.如權(quán)利要求15中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物，或其多晶型物、立體異構(gòu)體、前體藥物、溶劑合物或可藥用的鹽，其作為葡萄糖激酶部分激活劑，其中Emax在20°/0~40%的范圍內(nèi)。27.—種治療葡萄糖激酶激活劑介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法向需要該治療的哺乳動物施用治療有效量的如權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的式(I)的葡萄糖激酶部分激活劑。28.如權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物用于預(yù)防性或治療性地治療選自需要葡萄糖激酶激活的疾病、需要葡萄糖激酶抑制去除的疾病、高血糖癥、IGT、X綜合征、2型糖尿病、1型4唐尿病、血脂異常、高脂血癥、高血壓、胰島素抗性、葡萄糖耐量低減、肥胖癥、胃排空、胃輕癱、飽腹感、瘦素抗性、血脂異常、傷口愈合、腎病、浮見網(wǎng)膜病、神經(jīng)病變和白內(nèi)障的疾病的應(yīng)用。29.如權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物用于降低食物攝取量、調(diào)節(jié)食欲、調(diào)節(jié)攝食行為、增強(qiáng)如GLP-1和GIP等腸促胰島素的分泌，以及用作其中Emax在60O/)90。/o的范圍內(nèi)的葡萄糖激酶部分激活劑的應(yīng)用。30.如權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物用于在表現(xiàn)出前驅(qū)糖尿病高血糖癥或葡萄糖耐量低減的人類中預(yù)防糖尿病，尤其是是II型糖尿病，以及用于預(yù)防肥胖癥以及預(yù)防血脂異常的應(yīng)用。31.如權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物用于組合治療或預(yù)防糖尿病和肥胖癥的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開了有益于疾病和/或疾病狀況的預(yù)防、控制、治療、進(jìn)展控制或輔助治療的吡咯-2-甲酰胺衍生物和它們的多晶型物、立體異構(gòu)體、前體藥物、溶劑合物、可藥用的鹽及其制劑，在所述疾病和/或疾病狀況中葡萄糖激酶的激活是有益的。本發(fā)明還提供了這些吡咯-2-甲酰胺的制備方法。文檔編號A61P3/10GK101679365SQ200880016592公開日2010年3月24日申請日期2008年6月5日優(yōu)先權(quán)日2007年6月8日發(fā)明者A·K·穆克蒂亞,N·J·馬維納哈利,P·V·帕利,S·G·卡普科蒂,S·J·沃里爾,加甘·庫克雷杰卡,德布納思·布尼亞申請人:艾德維納斯醫(yī)療私人有限公司