專利名稱：用于治療杜興型肌營養(yǎng)不良的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及含有一種或多種本文定義的式(I)的化合物和一種或多種輔助劑(或基本由它們構成)的組合物、制備所述組合物的方法和所述組合物的各種治療用途。還提供含有所述組合物的藥物組合物以及使用所述組合物治療杜興型肌營養(yǎng)不良、貝克型肌營養(yǎng)不良或惡病質的方法。

背景技術：
杜興型肌營養(yǎng)不良(DMD)是一種與肌肉功能逐漸退化相關的常見遺傳性神經肌肉疾病，該疾病在150年前由法國的神經病學家Duchenne deBoulogne最先描述，后來以其名命名該疾病。DMD的特征為X-連鎖隱性遺傳病，該疾病通過肌養(yǎng)蛋白基因中的突變影響3500分之一的男性。該基因是人體基因組中最大的基因，包含2.6百萬的DNA堿基對和79個外顯子。約有60％的肌養(yǎng)蛋白突變是造成移碼錯誤下流的大插入或缺失，而約有40％是基因點突變或小的移碼重排。絕大部分的DMD患者缺乏肌養(yǎng)蛋白。貝克型肌營養(yǎng)不良是由肌養(yǎng)蛋白的量的減少或大小改變引起的較輕微的一種DMD。DMD的高發(fā)生率(萬分之一的精子或卵細胞)意味著基因篩查不會消除該疾病，因此迫切需要一種有效的治療方法。
有許多天然和人工DMD動物模型，并提供了臨床前研究的主要依據(Allamand，V.&Campbell，K.P.Animal models for muscular dystrophyvaluable tools for the development of therapies.Hum.Mol.Genet.9，2459-2467(2000))。盡管小鼠、貓和狗模型在DMD基因中有突變，并顯示了和人類類似的生物化學肌萎縮蛋白病，但它們的表型顯示出驚人的相當大的變化。犬科(金毛獵犬肌營養(yǎng)不良和德國短毛指示獵犬)模型類似于人類，有明顯的表型。這些狗通常死于心力衰竭。對于人類疾病，狗提供了最好的擬表型，并被認為是臨床前研究的高基準模型。不幸的是，飼養(yǎng)這些動物非常昂貴和困難，并且幼崽中的臨床時間過程是變化的。
由于實用、妊娠時間和成熟期短及成本相對較低，mdx小鼠被最廣泛的使用(Buifield，G.，Siller，W.G，Wight，P.A.&Moore，K.J.Xchromosome-linked muscular dystrophy(mdx)in the mouse.Proc.Natl Acad.Sci.USA 81，1189-1192(1984))。
自從在大約20年前發(fā)現(xiàn)了DMD基因，在不同程度上在臨床前的動物研究中取得了治療DMD的成功，有一些在人體中也得到了體現(xiàn)。目前的治療方法大致分為三組第一組，基因治療方法；第二組，細胞治療；第三組，藥理學治療。以基因和細胞為基礎的治療的主要優(yōu)點是避免了需要分別矯正副作用/病狀(例如，攣縮)，特別是在疾病初期。不幸的是，這些方法面臨許多技術障礙。除了毒性外，已有報道抗病毒載體、成肌細胞和最近合成的肌養(yǎng)蛋白的免疫應答缺乏穩(wěn)定表達，并難以傳遞。
治療肌營養(yǎng)不良的藥理學方法不同于以基因和細胞為基礎的方法，其并不設計來傳遞缺失的基因和/或蛋白。通常，藥理學方法通過用藥物/分子減少炎癥、改善鈣平衡和增加肌肉祖細胞增殖或定型(commitment)來改善表型。這些方法的優(yōu)點是它們容易全身傳遞，并能避免和載體以及細胞治療相關的免疫問題和/或毒性問題。盡管皮質甾類和色甘酸鈉降低炎癥、丹曲林(dantrolene)保持鈣平衡和瘦肉精增加肌肉力量的研究產生了有希望的結果，但是這些潛在的治療并沒有顯示能有效治療DMD。
一種替代的藥理學方法是上調療法。上調療法是基于增加可替代基因的表達來替代有缺陷的基因，其特別有利于增加對抗先前缺失蛋白的免疫應答。utrophin(一種肌養(yǎng)蛋白的常染色體同種異型基因(paralogue)的上調已被建議用作DMD的潛在療法(Perkins&Davies，NeuromusculDisord，S1S78-S89(2002)，Khurana&Davies，Nat Rev Drug Discov 2379-390(2003))。當utrophin在基因改性mdx小鼠中過表達時，utrophin定位到肌細胞的肌纖維膜上，并恢復肌養(yǎng)蛋白相關蛋白復合物(DAPC)的組分，這防止了營養(yǎng)不良的發(fā)展，相應地使骨骼肌的功能得到改進。已經表明在狗中進行utrophin腺病毒傳遞能預防疾病。在小鼠模型中，出生后立即開始增加utrophin的表達是有效的，且在utrophin普遍表達時沒有發(fā)現(xiàn)毒性，有希望將這種方法用于人類。通過傳遞小的可擴散化合物，將utrophin上調至減少疾病的足夠水平。
輔助劑 各種輔助劑可以用在本發(fā)明的組合物中，下面將詳細說明。


發(fā)明內容
在前期的篩選中，已經發(fā)現(xiàn)一組化合物，它們可上調內源性utrophin，因而可以用于治療DMD。
根據本發(fā)明，提供一種任選地用于治療性和/或預防性治療杜興型肌營養(yǎng)不良、貝克型肌營養(yǎng)不良或惡病質的含有輔助劑和式(I)的化合物(或基本由它們構成)的組合物或其藥學上可接受的鹽
其中 A1、A2、A3和A4可以相同或不同，代表N或CR1， X為選自O、S(O)n、C＝W、NR4、NC(＝O)R5和CR6R7的二價基團， W為O、S、NR20， Y為N或CR8， R4、R5、R6、R8、R9和NR20中的一個代表-L-R3，其中L為單鍵或接頭基團， 此外，R3-R9可以相同或不同，獨立地代表氫或取代基，以及 R20代表氫、羥基、任選地被芳基取代的烷基、任選地被芳基取代的烷氧基、芳基、CN、任選地被取代的烷氧基、任選地被取代的芳氧基、任選地被取代的烷酰基、任選地被取代的芳酰基、NO2、NR30R31，其中R30和R31可以相同或不同，代表氫、任選地被取代的烷基或任選地被取代的芳基；此外，R30和R31中的一個可以代表任選地被取代的烷酰基或任選地被取代的芳?；? n代表0～2的整數， 此外， 當每個鄰接的A1-A4對代表CR1時，鄰接的碳原子和它們的取代基一起形成環(huán)B， 當X為CR6R7時，R6、R7和它們相連的碳原予一起形成環(huán)C； 當A1-A4中的一個是CR1并且R1代表COR16時，R16優(yōu)選為烷氧基或NR10R11。
式I的化合物可以以互變異構體、對映體和非對映體的形式存在，這些都包括在本發(fā)明的范圍內。式I的所有化合物均可以通過常規(guī)方法制備。制備雜芳環(huán)體系的方法在本領結構域是公知的。具體地，在Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Vol.1(編著AR Katritzky，CWRees)，Pergamon Press，Oxford，1984和Comprehensive HeterocyclicChemistry IIA Review of the Literature 1982-1995 The Structure，反應，Synthesis，and Uses of Heterocyclic Compounds，Alan R.Katritzky(編者)，Charles W.Rees(編者)，E.F.V.Scriven(編者)，Pergamon Pr，1996年6月中公開了合成方法。有助于合成目標化合物的其他資源包括March′sAdvanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure，Wiley-lnterscience；第5版(2001年1月15日)。具體參考WO 2006/044503中討論的合成方法。一些常規(guī)合成方法如下所示。
式I的苯并噁唑或其藥學上可接受的鹽可以用式II的化合物制備。

方案1 反應條件 i.R9CO2H(或R9COCl)、PPA、加熱；或R9COCl、二噁烷、微波、然后NaOH ii.R9COCl、吡啶、室溫 iii.TsOH、二甲苯 iv.R9CO2H、HATU、吡啶、DMF v.PPA、加熱 vi.HATU、DMF、iPr2Net、烷基NH2、室溫 苯并噁唑I的形成可以通過多種方法進行，如上所述。
例如，式II的化合物和酰基衍生物(如酸和酰氯)的反應通過在酸催化劑(如多磷酸)存在下在合適的溶劑中和合適的溫度下加熱來進行。如上述步驟(i)中所示。
該反應可以在非質子溶劑中進行，優(yōu)選極性非質子溶劑，如四氫呋喃，反應溫度為-10℃至+150℃。通常，反應可以在常壓下的溶劑回流溫度下進行。
可選擇地，式II的化合物可以首先和過量的?；苌颮9COX(其中X例如為Cl)反應，使得在氧和氮上發(fā)生?；?。這可以通過例如在室溫下于吡啶中反應來實現(xiàn)(步驟ii)。然后，在隨后的閉環(huán)步驟中進行閉環(huán)以形成式II化合物，在該步驟中，在酸催化劑(如硫酸)存在下在二甲苯中加熱雙倍的酰基化產品(步驟iii)。
式I化合物的另一種示例性形成例子由步驟iv和v所示。首先，將胺用肽偶聯(lián)劑偶聯(lián)到酸上。合適的偶聯(lián)劑是本領結構域技術人員公知的，包括HBTU、TBTU和HATU。在合適的偶聯(lián)劑存在下進行酰胺形成，例如在親核催化劑如吡啶的存在下在DMF中進行。
當R1＝CO2H時，如步驟(vi)所示，該酸可以和胺偶聯(lián)。合適的偶聯(lián)條件包括在室溫下在iPr2NEt、R16NH2存在下在DMF中使用HATU。
其中六元環(huán)被酰胺衍生物取代的化合物是特別有利的。它們可以用中間體胺衍生物III制備。

方案2 反應條件 i.同方案1的(i) ii.R17COCl、吡啶(或NEt3，DCM)；或R9CO2H、HATU、吡啶、DMF iii.同方案1的(i) iv.SnCl2、EtOH、加熱；或Pd/C、H2、IMS；或Fe、NH4Cl、IMS/水、加熱 v.R9NCO、DCM、室溫 vi.NaBH(OAc)3、R10CHO、DCE、室溫 vii.R14SO2Cl、吡啶、DCM、室溫 中間體胺III可以用方案1所示方法的步驟(i)(其中R1＝NH2)來合成，或者用方案2的步驟(iii)和(iv)所定義的兩步法合成。硝基取代的苯并噁唑衍生物V通過類似于方案1的步驟1所示的類似方法由硝基取代的苯基衍生物IV制備，然后在隨后的步驟中還原硝基-苯并噁唑衍生物V，從而得到中間體胺III。本領結構域技術人員知道還原硝基以得到胺的合適方法。將NO2還原成NH2的選擇性方法包括在0～80℃的溫度下使用溶于合適的溶劑如乙醇中的Sn/HCl或H2/Pd/C，或者在鐵存在下加熱工業(yè)用甲基化酒精/水中的NH4Cl。
然后按照需要對中間體胺III進行偶聯(lián)。
式VI的酰胺衍生物可以通過將胺III與?；苌锱悸?lián)來制備。這可以通過例如在吡啶或CH2Cl2(步驟ii)中反應合適的酰氯來實現(xiàn)。
磺酰胺衍生物VII可以通過室溫、吡啶存在下，將胺III與例如CH2Cl2中合適的磺酰氯反應來制備。
胺衍生物VIII通過使用合適的還原胺化策略進行制備。還原胺化是本領結構域公知的方法。這些方法包括例如將胺與合適的醛、三乙酰氧基硼氫化鈉在1，2-二氯乙烷中反應。
式IX的脲衍生物可以例如通過在室溫下使胺III與合適的異氰酸酯在CH2Cl2中制備。
式X的苯并噻唑或其藥學上可接受的鹽可以用式XI的化合物制備。

方案3 反應條件 i.R9COCl、吡啶、室溫 ii.Na2S、S8、IMS、加熱 iii.Fe、NH4Cl、IMS、加熱 iv.R17COCl、吡啶(或NEt3、DCM)；或R17CO2H、HATU、吡啶、DMF 式XI的化合物可以轉化成相應的酰胺，例如通過與合適的酰氯在吡啶中反應(步驟(i))或用合適的肽偶聯(lián)劑來轉化。如上所述，這些方法是本領結構域技術人員公知的。
酰胺然后在工業(yè)用甲基化酒精中，在高溫下，通過與Na2S、S8的一鍋反應轉化成式XII的硝基-苯并噻唑。如前所述，硝基衍生物XII可以被還原，以類似于方案2中的步驟(ii)、(v)、(vi)和(vii)處理伯胺的方法處理得到的伯胺。

方案4 反應條件 i R9CO2H、PPA、加熱；或R9COCl、吡啶；然后PPA、加熱 iiSnCl2、IMS、加熱；或Pd/C、H2、IMS iii R17COCl、吡啶等(根據方案1) ivR4NH2、DMSO、堿、加熱 v 連二亞硫酸鈉、THF/水；也參見(ii) 可以根據方案4制備式XII的苯并咪唑。式XIII的二氨基苯基衍生物與?；苌?如酸或酰氯)在酸催化劑(如多磷酸)的存在下，在合適的溫度和合適的溶劑中反應生成式XII的苯并咪唑衍生物。這在上述步驟(i)中示出。然后如上所述還原和處理硝基，從而得到其他官能團。
可選擇地，苯并咪唑可以通過將式XIV的二硝基化合物與胺在DMSO中在高溫和堿存在下反應制備，其中，X代表離去基團，優(yōu)選為鹵素，如氯或氟。隨后在THF/水中通過使用連二亞硫酸鈉進行一個硝基的選擇性還原，從而得到式XV的二胺。如上所述，進行閉環(huán)形成苯并味唑，并處理硝基。

方案5 反應條件 i.Na2S水合物、MeOH、NH4Cl、水；或Na2S2O4/EtOH；或SnCl2、EtOH ii.同方案1的(i)；或R9COCl、吡啶；然后PPA、加熱 iii.SnCl2、EtOH、加熱 iv.R1B(OH)2、Pd(PPh3)4、K2CO3，二噁烷/水、微波 v.R17COCl、吡啶、室溫 vi.EtOC(S)SK、吡啶、加熱 vii.SOCl2；或POCl3 viii.R3B(OH)2、Pd(PPh3)4、K2CO3、溶劑 ix.PPA、R2CO2H、加熱 式XVI的苯并噁唑可以通過上述討論過的類似方法進行制備。例如，上述(ix)所示的方法包括在酸催化劑存在下于合適的溶劑中加熱式XVII的化合物和合適的?；苌?如羧酸)。
式XVIII和XIX的苯并噁唑可以用合適的式XX的硝基化合物進行合成。還原式XX的硝基化合物得到相應的氨基醇XXI(例如，使用Sn/HCl，或本領結構域技術人員公知的其他合適的方法)?？梢杂蒙鲜鋈魏畏椒▽崿F(xiàn)通過氨基醇與合適的酰基衍生物反應形成苯并噁唑。
對于式XXIII的噁唑，其中X＝Br，可以用Suzuki偶聯(lián)反應得到進一步的衍生物。合適條件的例子為R1B(OH)2、Pd(PPh3)4、K2CO3、二噁烷/水、微波，其中得到式XIX的苯并噁唑。本領結構域技術人員熟悉Suzuki偶聯(lián)反應，并且很容易通過控制條件得到多種化合物。
對于通過步驟(ii)得到的噁唑，其中X＝NO2，可以用本領結構域技術人員公知的上述任何方法將硝基還原成相應的胺。然后使用例如方案2中討論的任何方法處理胺，得到例如式XVIII的化合物。
可選擇地，式XVIII的苯并噁唑也可以由式XX的化合物通過硫代氨基甲酸酯XXII制備，硫代氨基甲酸酯XXII通過在吡啶中加熱式XX的化合物和EtOC(S)SK制備。例如使用已知的反應試劑如SOCl2或POCl3可將式XXII的化合物轉化成式XXIII的氯化物。使用例如上述步驟viii的條件由Suzuki偶聯(lián)反應得到式XVIII的苯并噁唑。
在上述方法中，可能需要對起始原料中存在的任何官能團如羥基或氨基進行保護，因而需要除去一個或多個保護基團以得到式I的化合物。
合適的保護基團和它們的去除方法例如是記載在T.Greene和P.G.M.Wutts，John Wiley and Sons Inc.，1991的″Protective Groups in OrganicSynthesis″中的那些。羥基可以例如用下述基團保護芳甲基，如苯甲基、二苯甲基或三苯甲基；?；?，如乙?；?、三氯乙酰基或三氟乙?；?；或四氫吡喃基衍生物。合適的氨基保護基團包括芳甲基，如芐基、(R，S)-α-苯基乙基、二苯甲基或三苯甲基；酰基，如乙?；?、三氯乙?；蛉阴；?。常用的去保護方法包括氫解、酸水解或堿水解、或光解。芳甲基可以例如在金屬催化劑如炭載鈀存在下通過氫解除去。四氫吡喃基可以在酸性條件下通過水解除去。?；梢栽趬A(如氫氧化鈉或碳酸鉀)的存在下通過水解除去，或者諸如三氯乙酰基等基團可以通過使用鋅和乙酸進行的還原除去。
式I的化合物和其鹽可以用常規(guī)的技術從它們的反應中分離。
式I化合物的鹽可以通過將游離酸或其鹽、游離堿或其鹽或衍生物與一種或多種等量的合適的堿或酸反應形成。該反應可以在該鹽不溶的溶劑或介質中進行，或者在該鹽可溶的溶劑如乙醇、四氫呋喃或乙醚中進行，該溶劑或介質可以在真空中除去，或者凍干除去。該反應也可以是復分解過程，或者可以在離子交換樹脂上進行。
式I化合物的藥學上可接受的鹽包括堿金屬鹽，如鈉和鉀鹽；堿土金屬鹽，如鈣和鎂鹽；第III族元素的鹽，如鋁鹽；以及銨鹽；與合適的有機堿形成的鹽，如與羥胺、低級烷基胺(如甲基胺或乙基胺)形成的鹽；與取代的低級烷基胺(如羥基取代的烷基胺)形成的鹽；或者與單環(huán)氮雜環(huán)化合物(如哌啶或嗎啉)形成的鹽；以及與氨基酸(如精氨酸、賴氨酸等)或其N-烷基衍生物形成的鹽；或與氨基糖(如N-甲基-D-葡糖胺或氨基葡糖)形成的鹽。生理上可接受的無毒的鹽是優(yōu)選的，盡管其他的鹽也可以用于例如分離或提純所述產品。
可以用常規(guī)技術分離非對映異構體，如層析或分步結晶技術。通過使用常規(guī)技術如分步結晶或HPLC技術拆分所述化合物的外消旋體或其他混合物，可以分離各種光學異構體。可選擇地，所需的光學異構體可以在不引起外消旋的條件下用合適的光學活性起始原料進行反應來制備。
烷基可以代表的取代基包括甲基、乙基、丁基(如仲丁基)。鹵素可以代表F、Cl、Br和I，特別是Cl。
式I化合物中R3代表的取代基的例子可以包括烷基、烷氧基或芳基，每一個任選地被一個或多個、優(yōu)選1～3個取代基R2取代，R2可以相同或不同。
此外，當L為單鍵時，R3可以代表硫烷基，其任選地被烷基或被任選地被取代的芳基所取代；硫芳基，其中芳基任選地被取代；任選地被取代的芳基；羥基；NO2；CN；NR10R11；鹵素；SO2R12；NR13SO2R14；C(＝W)R16；OC(＝W)NR10R11；NR15C(＝W)R17；P(＝O)OR40R41，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R40和R41可以相同，或可以相同或不同，代表氫、任選地被任選地被取代的芳基所取代的烷基、任選地被取代的芳基， 此外， NR10R11和與其相連的氮一起形成環(huán)， R12可以與NR10R11同義， 當R17代表NR10R11時，R10和R11可以相同或不同，可以代表氫、CO烷基和CO任選地被取代的芳基， R16和R17可以相同或不同，每一個可以代表 烷基，其被鹵素、烷氧基任選地被取代的芳基、或任選地被取代的芳基中的一個或多個所取代， 任選地被取代的芳氧基， 芳基或NR10R11，和 當R16或R17代表NR10R11時，R10和R11中的一個還可以代表任選地被取代的CO烷基或任選地被取代的CO芳基，和 除了與R17一樣的定義之外，R16還可以代表羥基。
取代基R1和R2可以相同或不同，可以代表的例子包括 烷基，其任選地被鹵素、烷氧基或任選地被取代的芳基、硫芳基或芳氧基中的一個或多個所取代；烷氧基，其任選地被烷基或任選地被取代的芳基所取代；羥基；OC(＝W)NR10R11；任選地被取代的芳基，硫烷基，其任選地被烷基或任選地被取代的芳基所取代；硫芳基，其中芳基任選地被取代；NO2；CN；NR10R11；鹵素；SO2R12；NR13SO2R14；C(＝W)R16；NR15C(＝W)R17，R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17可以相同或不同，代表氫、任選地被任選地被取代的芳基所取代的烷基、任選地被取代的芳基， 此外， NR10R11和與其相連的氮一起形成環(huán)， R12可以與NR10R11同義， 當R17代表NR10R11時，R10和R11可以相同或不同，可以代表氫、CO烷基和CO任選地被取代的芳基， R16可以代表羥基、烷氧基或NR10R11， R17可以代表烷基，其被鹵素、烷氧基、任選地被取代的芳基或NR10R11中的一個或多個所取代，和 當R17代表NR10R11時，NR10R11可以代表氫、CO烷基和CO任選地被取代的芳基。
當L代表接頭基團時，接頭基團L可以代表的例子包括 O、S、(CO)nNR18， 亞烷基、亞烯基、亞炔基，每一個任選地插入有O、S、NR18中的一個或多個，或插入有一個或多個C-C單鍵、雙鍵或三鍵， -N-N-單鍵或雙鍵， R18代表氫、烷基、COR16。
當L為(CO)nNR18時，n可以代表0、1或2，當n為1或2時，R18優(yōu)選代表氫。
盡管R4、R5、R6、R7和R8的變化范圍大，但R4、R5、R6、R7和R8優(yōu)選代表氫、烷基或任選地被取代的芳基。
優(yōu)選地，Y代表N，X代表O、S或NR4。式I的化合物優(yōu)選為苯并噁唑、苯并噻唑或苯并咪唑。
盡管R4、R6、R8或R9中的任一個可以代表-L-R3-，但在優(yōu)選的化合物中R9代表-L-R3。
烷基可以代表任何烷基鏈，烷基包括直鏈和支鏈、飽和和不飽和的烷基，以及環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。然而，優(yōu)選地，當任一取代基代表烷基時，烷基為飽和、直鏈或支鏈的烷基，具有1～10個碳原子，優(yōu)選為1～8個碳原子，更優(yōu)選為1～6個碳原子。當任一取代基代表烷基時，特別優(yōu)選的基團為環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)烷基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
芳基可以代表任何芳香系。優(yōu)選地，在式I的化合物中，芳基是芳烴或者是含有1～4個選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子作為碳之外的環(huán)原子的5～10元芳香雜環(huán)。優(yōu)選含有1或2個雜原子的雜環(huán)。所述的芳香雜環(huán)包括呋喃、噻吩、吡咯、吡啶。
特別優(yōu)選地，當芳基為芳烴時，芳基代表6～10元單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系，如苯基或萘基。
所述的飽和或不飽和的雜環(huán)包括含有4～7個環(huán)原子、優(yōu)選為5或6個環(huán)原子，優(yōu)選含有1或2個選自N、S和O的雜原子的那些雜環(huán)。所述雜環(huán)包括吡咯烷、哌啶、四氫呋喃、哌嗪和嗎啉。當NR10R11形成雜環(huán)時，含氮雜環(huán)是特別優(yōu)選的。
如上所述，當每個鄰接的A1-A4對代表CR1時，鄰接的碳原子和它們的取代基可以一起形成環(huán)B。此外，當X為CR6R7時，R6和R7和它們相連的碳原予可以一起形成環(huán)C。優(yōu)選地，環(huán)B和/或環(huán)C為飽和或不飽和的3～10元碳環(huán)或雜環(huán)。
特別優(yōu)選地，環(huán)B為苯環(huán)。
特別優(yōu)選地，環(huán)C為3～10元飽和或不飽和的碳環(huán)。
特別優(yōu)選化合物中至少一個R1代表NR15C(＝W)R17，特別優(yōu)選為NR15COR17基團。
還優(yōu)選化合物中至少一個R1代表CONR10R11。
對于特別優(yōu)選的化合物中的一個基團，至少一個R1代表酰胺基團NHCOR17，其中R17選自 烷基C1-C6， 被苯基取代的烷基C1-C6， 被烷氧基C1-C6取代的烷基C1-C6， 鹵代烷基C1-C6， 全氟烷基C1-C6， 苯基，其任選地被鹵素、烷基C1-C6、烷氧基C1-C6、氨基、(烷基C1-C6)氨基、二(烷基C1-C6)氨基或苯基中的一個或多個所取代， CH:CH苯基， 萘基、吡啶基、硫苯基和呋喃基。
優(yōu)選化合物中R1和R2中的一個或二者不是-COOH。
對于特別優(yōu)選的化合物的另一基團，至少一個R1代表基團NR15CONR10R11，其中R10和R11可以相同或不同，選自任選地被取代的芳基、烷基和任選地被取代的CO芳基。在特別優(yōu)選的基團中，至少一個R1可以代表NHCONHR15，R15選自任選地被一個或多個鹵素取代的苯基、烷基C1-C6和CO苯基。
對于特別優(yōu)選的化合物的另一基團，至少一個R1代表任選地被苯基或含有1～2個選自N、S和O的雜原子的5或6元飽和或不飽和雜環(huán)取代的烷基C1-C6。
對于特別優(yōu)選的化合物的另一基團，至少一個R1代表COR16，R16為烷氧基C1-C6、氨基、(烷基C1-C6)氨基或二(烷基C1-C6)氨基。
對于特別優(yōu)選的化合物的另一基團，至少一個R1代表 NO2， 鹵素， 氨基或(烷基C1-C6)氨基或二(烷基C1-C6)氨基，其中烷基C1-C6任選地被苯基或5或6元飽和或不飽和雜環(huán)所取代， NHSO2烷基C1-C6，NHSO2苯基， SO2烷基C1-C6， 任選地被C1-C6烷氧基C1-C6取代的苯基， 含有選自N、S和O的1-3個雜原子的5-10元飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)。
基團R3的變化范圍也很大。優(yōu)選地，R3代表芳基，并任選地被1-3個取代基R2取代，R2可以相同或不同。
特別優(yōu)選地，R3為5-10元芳香單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系，特別是烴類5-10元芳香單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系，如苯或萘。
可選擇地，5-10元芳香單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系可以是含有最多3個選自N、S和O的雜原子的雜環(huán)，例如噻吩、呋喃、吡啶或吡咯。
優(yōu)選地，取代基R2選自 烷基C1-C6，其任選地被硫苯基或苯氧基所取代，每一個任選地被鹵素所取代， 烷氧基C1-C6， 苯基， 硫烷基C1-C6， 硫苯基，其任選地被鹵素所取代， NO2， CN， NR10R11，其中R10和R11可以相同或不同，代表氫、烷基C1-C6，或者和它們相連的氮原予一起形成可以含有一個或多個選自N、S和O的額外雜原子的5～7元環(huán)， 鹵素， SO2R12，其中R12代表可以含有一個或多個選自N、S和O的額外雜原子的5～7元環(huán)， NHCOR17，其中R17代表 烷基C1-C6，任選地被下述基團取代 苯基或鹵素，或 任選地被烷氧基C1-C6、羧基或鹵素取代的苯基，或 5或6元飽和或不飽和雜環(huán)， 任選地被鹵素、烷氧基C1-C6、羧基或SO2NR10R11取代的苯基或5或6元飽和或不飽和雜環(huán)。
特別優(yōu)選地，當R2代表NR10R11時，NR10R11代表N-吡咯、N-哌啶、N’(C1-C6)烷基N-哌嗪或N-嗎啉。
優(yōu)選地，接頭基團L代表 -NH-NH-， -CH＝CH， -NCOR16，其中R16代表任選地被鹵素、烷氧基C1-C6、羧基取代的苯基或5或6元飽和或不飽和雜環(huán)。
A1-A4可以代表N或CR1。因此，苯并噁唑6元環(huán)可以含有1、2、3或4個氮原子。本發(fā)明的實施方案中，A1-A4中的兩個代表氮，A1-A4中的一個代表氮，以及所有的A1-A4代表CR1。
在特別優(yōu)選的化合物組中 A1、A2、A3和A4可以相同或不同，代表N或CR1， X為選自O、S(O)n、C＝W、NR4、NC(＝O)R5和CR6R7的二價基團， W為O、S、NR20， Y為N或CR8， R4、R5、R6、R8、R9和NR2O中的一個代表-L-R3，其中L為單鍵或接頭基團， 此外，R4-R9可以相同或不同，獨立地代表氫或取代基，R20代表氫、羥基、任選地被芳基取代的烷基、任選地被芳基取代的烷氧基、芳基、CN、任選地被取代的烷氧基、任選地被取代的芳氧基、任選地被取代的烷?；?、任選地被取代的芳?；O2、NR30R31，其中R30和R31可以相同或不同，代表氫、任選地被取代的烷基或任選地被取代的芳基；此外，R30和R31中的一個可以代表任選地被取代的烷酰基或任選地被取代的芳?；?，n代表0-2的整數， R3代表烷基、烷氧基或芳基，每一個任選地被1-3個取代基R2取代，R2可以相同或不同， R1和R2可以相同或不同，代表 烷基，其任選地被一個或多個鹵素，烷氧基，或任選地被取代的芳基、硫芳基或芳氧基所取代， 烷氧基，其任選地被烷基或任選地被取代的芳基所取代， 羥基， OC(＝W)NR10R11， 任選地被取代的芳基， 硫烷基，其任選地被烷基或任選地被取代的芳基所取代， 硫芳基，其中芳基任選地被取代， NO2， CN， NR10R11， 鹵素， SO2R12， NR13SO2R14， C(＝W)R16， NR15C(＝W)R17， R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17可以相同或不同，代表氫，任選地被取代的芳基任選地取代的烷基、任選地被取代的芳基， 此外， NR10R11和與其相連的氮一起形成環(huán)， R12可以與NR10R11同義， 當R17代表NR10R11時，NR10R11可以代表氫、CO烷基和CO任選地被取代的芳基， R16可以代表羥基、烷氧基或NR10R11， R17可以代表被鹵素、烷氧基、任選地被取代的芳基或NR10R11中的一個或多個取代的烷基，和 當R17代表NR10R11時，NR10R11可以代表氫、CO烷基和CO任選地被取代的芳基，和 此外， 當每個鄰接的A1-A4對代表CR1時，鄰接的碳原子和它們的取代基可以一起形成環(huán)B； 當X為CR6R7時，R6、R7和它們相連的碳原子一起形成環(huán)C； 或其藥學上可接受的鹽，任選地用于治療性和/或預防性治療杜興型肌營養(yǎng)不良、貝克型肌營養(yǎng)不良或惡病質。
也提供了對所需患者治療或預防杜興型肌營養(yǎng)不良、貝克型肌營養(yǎng)不良或惡病質的方法，該方法包括給予患者有效量的本發(fā)明的組合物。
一般優(yōu)先和定義 相對于分別給予各化合物的治療效果，本發(fā)明的組合物可以產生治療有效效果。
術語“有效”包括諸如相加作用、協(xié)同作用、減少副作用、降低毒性、增加疾病進展時間、提高生存時間、提高一種試劑對另一種試劑的敏化或再敏化、或提高應答率等有利的影響。有利的是，有效效果可以允許低劑量的各成分或任一成分給予至患者，從而減少化療毒性，同時產生和/或保持相同的治療效果。
本文中“協(xié)同”效應指組合物產生的治療效果比組合物的各成分單獨存在時的治療效果總和更大。
本文中“相加”效應指組合物產生的治療效果比組合物的任一成分單獨存在時的治療效果更大。
“藥物組合物”是一定形式的、濃度和純度水平適于給予至患者(例如，人或動物患者)的固體或液體組合物，給予后它能夠引起所需的生理變化。藥物組合物通常是無菌和/或無熱原的。適用于本發(fā)明的藥物組合物的術語無熱原的指當將組合物給予至患者時，不引起不希望的炎癥反應。
本文中，術語活動劑和活動是指有助于促進CD34+干祖細胞和/或前體細胞從骨髓移到外周血(參見例如，Cottier-Fox等人，(2003)Stem cellmobilization Hematology419-437)。根據本發(fā)明適用的活動的現(xiàn)行標準試劑包括G-CSF(FilgrastimTM，Amgen)、GM-CSF(SargramostimTM，Berlex，Richmond，CA)和促紅細胞生成素(其有一些活動性w.r.t.CD34+細胞)。替代試劑包括干細胞因子(SCF)(當用于含有G-CSF的組合物中時這是特別有效的)及G-CSF(PegfilgrastimTM，Amgen)和促紅細胞生成素(

Amgen)的各種衍生物。后者試劑延長了半衰期，從而增加用于收集的臨時窗口。AMD3100(AnorMedTM，Vancouver，Canada)，是一種將基質衍生的因子(SDF-1a)結合到其同源受體CXCR4的可逆抑制劑，目前在臨床試驗中作為活動劑。其他試劑包括多烯紫杉醇(參見例如，Prince等人，(2000)Bone Marrow Transplantation 26483-487)。
本文中所使用的術語“utrophin的上調”包括utrophin的升高表達或過度表達，包括基因擴增(即，多基因復制)和因轉錄作用增加的表達、活動過度和utrophin的激活，包括突變激活。術語“utrophin上調劑”相應地加以解釋。因此，utrophin的上調包括在編碼DNA水平上以及轉錄、翻譯或翻譯后水平上增加utrophin活性。優(yōu)選的式(I)化合物是utrophin上調劑(如本文所披露的)。
本文中所使用的術語“組合物”，適用于兩種或更多種化合物和/或試劑(也稱為成分)，用于指其中兩種或更多種化合物/試劑組合的材料。術語“組合的”和“組合”應相應地加以解釋。
在組合物中兩種或更多種化合物/試劑組合可以是物理性或非物理性的。物理組合的化合物/試劑的例子包括 ·組合物(例如，單一配方)，含有兩種或更多種化合物/試劑的混合物(例如在同一單位劑量中)； ·組合物，含有其中兩種或更多種化合物/試劑化學/物理化學聯(lián)系在一起的材料(例如，通過交聯(lián)、分子聚集或結合到共用載體部分上)； ·組合物，含有其中兩種或更多種化合物/試劑化學/物理化學包裝在一起的材料(例如，放在脂囊泡、粒子(例如，微米或納米粒子)或乳液液滴之上或之內)； ·藥物盒、藥物包或患者包，其中兩種或更多種化合物/試劑包裝在一起或同時存在(例如，作為一系列單位劑量的一部分)； 非物理性組合的化合物/試劑的例子包括 ·含有兩種或更多種化合物/試劑中的至少一種以及關于臨時結合另一至少一種化合物/試劑以形成兩種或更多種化合物/試劑的物理結合的指示的材料(例如，非單一配方)； ·含有兩種或更多種化合物/試劑中的至少一種以及關于與兩種或更多種化合物/試劑組合治療的指示的材料(例如，非單一配方)； ·含有兩種或更多種化合物/試劑中的至少一種以及關于給予至已經(或正在)給予兩種或更多種化合物/試劑中的另一種的患者群的指示的材料； ·含有兩種或更多種化合物/試劑中的至少一種的材料，其用量或形式特別適于與兩種或更多種化合物/試劑中的另一種組合使用。
本文中所使用的術語“組合治療”用于定義包括使用兩種或更多種化合物/試劑(如上所述)的治療。因此，在本申請中提到“組合治療”、“組合”和“組合”使用化合物/試劑可以指作為同一整體治療方案的一部分給予的化合物/試劑。因此，兩種或更多種化合物/試劑的每一個的藥量可以不同每一個可以在不同時間或同一時間給予。因此，可以理解的是，組合物的化合物/試劑可以順序(例如，之前或之后)或同時給予，在同一藥物制劑中(即，一起)或在不同藥物制劑中(即，單獨)。在同一制劑中同時是單一配方，而在不同藥物制劑中同時是非單一的。組合治療中的兩種或更多種化合物/試劑的每一個的也可能隨給予途徑各不相同。
本文中所使用的術語“藥物盒”定義了一系列的一種或多種藥物組合物的單位劑量以及定量裝置(例如，測量設備)和/輸送裝置(例如，吸入器或注射器)，任選地都包含在共同的外包裝內。在含有兩種或更多種化合物/試劑的組合物的藥物盒中，單獨的化合物/試劑可以是單一或非單一配方。單位劑量可以包含在水泡眼包裝中。藥物盒可任選地還包括使用說明。
本文中所使用的術語“藥物包”定義了一系列的一種或多種藥物組合物的單位劑量，任選地包含在共同的外包裝內。在含有兩種或更多種化合物/試劑的組合物的藥物包中，單獨的化合物/試劑可以是單一或非單一配方。單位劑量可以包含在水泡眼包裝中。藥物包可任選地還包括使用說明。
本文中所使用的術語“患者包”定義了針對患者設定的包，其包含治療全過程的藥物組合物。患者包通常含有一個或多個水泡眼包裝。在傳統(tǒng)處方中，藥劑師從大批供應中分割患者的藥劑供應，與其相比，患者包的優(yōu)點在于，患者始終能夠訪問患者包中包含的包裝插入物，而它常在患者處方中失蹤。包含包裝插入物被證明改善了患者對醫(yī)生指示的依從性。
相對于分別給予各化合物/試劑的治療效果，本發(fā)明的組合物可以產生治療有效效果。
本文中所使用的術語“輔助劑”可以定義當與本文所述的式(I)化合物組合時產生有效的組合物(如本文定義的)的化合物/試劑。因此，輔助劑可以作為本文所述的式(I)化合物的輔助，或可以對組合物的效果另有貢獻(例如，通過產生協(xié)同或相加效應或提供應答速率，如本文定義的)。
本文中所使用的術語“抗體”定義了整個抗體(包括多克隆抗體和單克隆抗體(Mabs))。該術語在本文中也用于指抗體片段，包括F(ab)、F(ab′)、F(ab′)2、Fv、Fc3和單鏈抗體(和其組合物)，其可以通過重組DNA技術或者通過酶或化學裂解完整抗體來生產。術語“抗體”也用于涵蓋雙特異性或雙功能抗體，其是具有兩個不同的重/輕鏈對和兩個不同的結合位點的合成混合抗體。雙特異性抗體可以通過各種方法生產，包括雜交瘤融合或Fab′片段的連接。術語“抗體”也涵蓋嵌合抗體(具有與一種或多種非人類的可變抗體免疫球蛋白結構域結合的人類不變抗體免疫球蛋白結構域的抗體，或其片段)。因此，這種嵌合抗體包括“人性化的”抗體。術語“抗體”也涵蓋微型抗體(參見WO 94/09817)、單鏈Fv-Fc融合以及通過轉基因動物生產的人類抗體。術語“抗體”也包括多聚抗體和蛋白的較高順序復合物(例如，異二聚抗體)。
根據本發(fā)明使用的輔助劑 種類繁多的輔助劑可以用于本發(fā)明的組合物中。優(yōu)選地，用于上述本發(fā)明組合物中的輔助劑選自以下種類 1.抗炎劑； 2.蛋白酶抑制劑； 3.肌肉生長抑制素拮抗劑； 4.細胞因子和活動劑； 5.皮質類固醇； 6.同化類固醇； 7.TGF-β拮抗劑； 8.抗氧化劑和線粒體支持劑； 9.肌營養(yǎng)不良蛋白表達增強劑； 10.基因取代/修復劑； 11.細胞基組合物； 12.肌酸； 13.抗骨質疏松劑； 14.輔助utrophin上調劑； 15.cGMP信號調節(jié)劑；和 16.上述類別的兩種或多種的組合物。
本文中提到特定的輔助劑時，包括其離子、鹽、溶劑化物、異構體、互變異構體、N-氧化物、酯、前藥、同位素和其保護形式(優(yōu)選地，其鹽或互變異構體或異構體或N-氧化物或溶劑化物，更優(yōu)選其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物)。
1.抗炎劑 受DMD影響的肌肉表現(xiàn)出炎癥跡象，包括大量的巨噬細胞。因此，各種抗炎劑可用于肌肉營養(yǎng)不良的治療中，討論如下。
1.1β2-腎上腺素受體激動劑 在本發(fā)明的一個實施方案中，輔助劑是β2-腎上腺素受體激動劑(例如，沙丁胺醇)。
定義和技術背景本文所使用的術語β2-腎上腺素受體激動劑定義了一類作用于β2-腎上腺素受體的藥物，從而使平滑肌松弛，造成支氣管擴張、肌肉和肝臟血管擴張、子宮肌松弛和胰島素的釋放。根據本發(fā)明使用的優(yōu)選的β2-腎上腺素受體激動劑是沙丁胺醇，其是一種免疫抑制劑藥物，以哮喘病的吸入劑形式廣泛使用。沙丁胺醇被認為是通過抑制促進炎癥組織損失的巨噬細胞和其他免疫細胞的浸潤來減緩疾病的進展。沙丁胺醇似乎也有一些合成代謝效應并促進肌肉組織的生長。沙丁胺醇也可以抑制蛋白的降解(可能是通過抑制鈣蛋白酶)。
1.2nNOS刺激劑 肌萎縮蛋白的損失導致膜破裂，并使神經元一氧化氮合酶(nNOS)不穩(wěn)定，其是一種通常會產生一氧化氮(NO)的蛋白。有人認為，DMD患者中觀察到的至少一部分肌肉變性可能是因為與肌肉膜相關的神經元一氧化氮合酶的產生減少。這種減少可能會導致血管收縮反應的調節(jié)受損，最終導致肌肉損傷。
1.3核因子-κB抑制劑 適于本發(fā)明組合物的抗炎劑的優(yōu)選類別是核因子-κB(NF-κB)抑制劑。NF-κB是一種調節(jié)細胞免疫、炎性和增生反應的重要的轉錄因子。NF-κB在激活的巨噬細胞中的功能是促進炎癥和肌肉壞死，在骨骼肌肉纖維中的功能是通過抑制肌肉祖細胞限制再生。這種因子在DMD中的活化有利于疾病的病理。因此，NF-κB在肌營養(yǎng)不良的進展中起著重要作用，并且IKK/NF-B信號通路是一種治療DMD的潛在靶點。NF-κB的抑制劑(例如，IRFI 042，維生素E類似物)改善了肌肉功能，降低了血清CK水平和肌肉壞死，并且增強了肌肉的再生。此外，NF-κB/IKK-介導的信號的特定抑制也有類似的好處。
1.4TNF-α拮抗劑 TNFα是觸發(fā)和維持炎癥反應的關鍵細胞因子之一。在本發(fā)明的一個實施方案中，輔助劑是TNF-α拮抗劑(例如，infliximab)。
優(yōu)選和具體實施；根據本發(fā)明使用的優(yōu)選的TNF-α拮抗劑包括infliximab(RemicadeTM)，其是包含小鼠VK和VH結構域和人不變Fc結構域的嵌合單克隆抗體。該藥物通過與它結合并防止從細胞表面上的TNF α受體傳導信號而阻斷TNFα的作用。根據本發(fā)明使用的另一種優(yōu)選的TNF-α拮抗劑是adalimumab(HumiraTM)。adalimumab是一種全人源單克隆抗體。根據本發(fā)明使用的另一種優(yōu)選的TNF-α拮抗劑是etanercept(EnbreiTM)。etanercept是二聚融合蛋白，包含與IgG1的Fc部分結合的可溶性人TNF受體。它是一種大分子，結合TNFα，因而阻斷TNFα的作用。etanercept模仿天然產生的可溶性TNF受體的抑制作用，但作為融合蛋白，它在血流中具有大大延長的半衰期，并因此具有更深刻和持久的抑制作用。enbrei在市場上以25mg瓶裝的凍干粉末出售，必須用稀釋劑復原，然后皮下注射，通常患者可在家里操作。
根據本發(fā)明使用的另一種優(yōu)選的TNF-α拮抗劑是pentoxifylline(TrentalTM)，化學名稱是1-(5-氧代己基)-3，7-二甲基黃嘌呤。控釋片劑形式的通常劑量是一片(400mg)，每日3次，隨餐服。
藥量Remicade通過靜脈滴注給予，通常在2個月時間。推薦劑量為3mg/kg，靜脈滴注，然后在第一次滴注后隔8周后，在第2和6周給予其他類似劑量。對于具有不完全反應的患者，可以考慮調整劑量高達10mg/kg，或每隔4周處理。Humira在市場上以預裝的0.8ml注射器和預裝筆設備出售，均為皮下注射，通?；颊呖稍诩依锊僮?。Etanercept可以25mg(每周兩次)或50mg(每周一次)的劑量給予。
1.5環(huán)孢素 在本發(fā)明的一個實施方案中，抗炎劑是環(huán)孢素。作為藥物的主要形式，環(huán)孢素A是由真菌Tolypocladium inflatum制造生產的11個氨基酸的環(huán)狀非核糖體肽。環(huán)孢素被認為結合到免疫活性淋巴細胞(尤其是T淋巴細胞)的胞漿蛋白親環(huán)素(immunophilin)。環(huán)孢素和親環(huán)素的這種復合抑制了鈣調磷酸酶，它在正常情況下負責激活白細胞介素2的轉錄。它還抑制淋巴生產和白細胞介素釋放，并因此導致效應子T細胞的功能下降。它不會影響細胞生長的活動。它還對線粒體有影響，防止線粒體PT孔打開，從而抑制細胞色素c的釋放(一種有效的凋亡刺激因子)。環(huán)孢素可以1-10mg/kg/天的劑量給予。
2.蛋白酶抑制劑 骨骼肌中的蛋白通過至少三個不同的蛋白水解途徑降解(a)溶酶體蛋白酶(例如，組織蛋白酶)，(b)非溶酶體Ca2+-依賴蛋白酶(例如，鈣蛋白酶)；和(c)非溶酶體ATP-泛素依賴蛋白酶(例如，多催化的蛋白酶復合體或蛋白酶體)。若干證據已經表明，蛋白降解途徑的增強激活構成了肌營養(yǎng)不良的發(fā)病機制的基礎。因此，蛋白酶抑制劑可用于治療肌肉營養(yǎng)不良，如下所討論的。
根據本發(fā)明使用的優(yōu)選的蛋白酶抑制劑可以專門針對上述三個降解途徑。特別優(yōu)選的蛋白酶抑制劑針對非溶酶體Ca2+-依賴蛋白酶抑制劑(鈣蛋白酶抑制劑)或非溶酶體ATP-泛素依賴蛋白酶(蛋白酶體抑制劑)，如下面說明的 2.1鈣蛋白酶抑制劑 在本發(fā)明的一個實施方案中，輔助劑是鈣蛋白酶抑制劑。
定義和技術背景本文使用的術語“鈣蛋白酶抑制劑”指能夠抑制鈣蛋白酶活性的任何試劑。鈣蛋白酶是一種常見的鈣依賴半胱氨酸蛋白酶，其分裂許多細胞骨架和髓鞘蛋白。鈣蛋白酶屬于Ca2+激活細胞內蛋白酶的家族，當異常量的Ca2+由于一些創(chuàng)傷或缺血性事件和/或遺傳缺陷導致的細胞膜滲透性增加而進入細胞時，其活性加速。鈣蛋白酶是相對較小的半胱氨酸蛋白酶家族中的一種，其積極地促進程序性細胞死亡或凋亡。在壞死和凋亡細胞死亡方面也有牽連。當蛋白酶異常上調時，加速的降解進程分解細胞和組織，比它們可以恢復的速度快，從而造成一些嚴重的神經肌肉和神經退行性疾病。鈣蛋白酶在與肌營養(yǎng)不良(包括DMD)相關的加速組織分解方面也有牽連。激活鈣蛋白酶的觸發(fā)是漏進細胞中的Ca2+離子，那里的水平普遍很低。肌營養(yǎng)不良基因參與維持膜的完整性，并且當它發(fā)生突變時，膜對鈣離子是更滲透性的。因此，DMD患者肌肉中的鈣蛋白酶活性的抑制可以保持肌肉的完整性并防止或減慢肌肉惡化。
優(yōu)選和具體實例根據本發(fā)明使用的鈣蛋白酶抑制劑優(yōu)選包括與載體連接的(或與其相關的)載體(用于促進鈣蛋白酶抑制部分對肌肉組織的靶點)的鈣蛋白酶抑制部分。靶點部分可以與鈣蛋白酶抑制部分化學連接，或可以與其物理相關的(脂質載體)。優(yōu)選的靶點部分包括肉堿或氨基肉堿。鈣蛋白酶抑制部分可以是亮肽素。特別優(yōu)選的是Ceptor′s MyodurTM。其他的鈣蛋白酶抑制劑記載在WO 2005124563中(并入其內容作為參考)。其他合適的鈣蛋白酶抑制劑是WO 2004/078908中記載的α-酮代羰基鈣蛋白酶抑制劑(并入其內容作為參考)。在WO 2004/078908中記載的鈣蛋白酶抑制劑中，優(yōu)選的是針對鈣蛋白酶和蛋白酶體的那些。
根據本發(fā)明使用的鈣蛋白酶抑制劑可以是其中鈣蛋白酶抑制部分與ROS抑制劑相關的(例如，與其結合，與其同時給予或與其共價連接的)的嵌合化合物或組合物。這些試劑組合了氧化應激的減少與鈣蛋白酶介導的肌肉組織分解。適合的雙重作用鈣蛋白酶/ROS抑制劑記載在例如WO 01/32654、WO 2007/045761、WO 2005/056551和WO 2002/40016中(并入其內容作為參考)。
使用市售的檢測試劑盒可以確定其他合適的鈣蛋白酶抑制劑(例如，從Oncogene Research Products，San Diego，CA得到的基于熒光底物的鈣蛋白酶活性試劑盒)。這種檢測測量鈣蛋白酶消化合成底物Suc-LLVY-AMC的能力通過在360-380nm激發(fā)和440-460nm發(fā)射的熒光法可以測量游離AMC。
2.2蛋白酶體抑制劑 定義和技術背景適用于本發(fā)明組合物的另一種輔助劑是蛋白酶體抑制劑。蛋白酶體控制許多短命生物過程的半衰期。在骨骼肌纖維的細胞質膜處，與多聚蛋白復合物相關的肌營養(yǎng)不良稱為肌營養(yǎng)不良-糖蛋白復合物(DGC)。這種復合物的蛋白成員在肌營養(yǎng)蛋白缺乏的骨骼肌纖維中通常沒有或大大減少，并且蛋白酶體降解途徑的抑制營救了肌營養(yǎng)不良相關蛋白的表達和亞細胞定位。因此，蛋白酶體抑制劑最近被識別作為治療DMD的潛在治療劑(參見Bonuccelli等人，(2003)Am J Pathot.10月；163(4)1663-1675)。本文中所使用的術語“蛋白酶體抑制劑”是指直接或間接地擾動、破壞、阻斷、調節(jié)或抑制蛋白酶體(在其他細胞蛋白周轉中涉及到的大蛋白復合物)作用的化合物。該術語也包含了其離子、鹽、溶劑化物、異構體、互變異構體、N-氧化物、酯類、前藥、同位素和保護形式(優(yōu)選其鹽或互變異構體或異構體或N-氧化物或溶劑化物，更優(yōu)選，其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物)，如上面所述的。
優(yōu)選和具體實例有幾類蛋白酶體抑制劑適用于本發(fā)明的組合物，包括肽醛(如MG-132)和二肽硼酸bortezimib(VelcadeTM；之前稱作PS-341)，其是更具體的蛋白酶體抑制劑。因此，根據本發(fā)明使用的優(yōu)選的蛋白酶體抑制劑包括bortezimib([(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧代-3-苯基-2-[(吡嗪基羰基)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸)。Bortezimib是例如由Millennium Pharmaceuticals Inc以商品名Velcade市售的，或例如根據PCT專利說明書No.WO 96/13266的描述制備，或通過與其類似方法制備。Bortezimib具體地在蛋白酶體催化部位內與關鍵氨基酸相互作用，即蘇氨酸。本發(fā)明組合物使用的另一種優(yōu)選的蛋白酶體抑制劑是細胞滲透性蛋白酶體抑制劑CBZ-亮氨酰-亮氨酰-leucinal(MG-132)(記載在Bonuccelli等人，(2003)Am J Pathol.10月；163(4)1663-1675中，關于這種化合物的內容并入其內容作為參考)。其他抑制劑包括結構上與MG-132相關的那些，包括MG-115(CBZ-亮氨酰-亮氨酰-norvalinal)和ALLN(N-乙?；?亮氨酰-亮氨酰-norleucinal)(也記載在Bonuccelli等人，(2003)Am J Pathol.10月；163(4)1663-1675中，關于這種化合物的內容并入其內容作為參考)。
藥量蛋白酶體抑制劑(如bortezimib)可以如100～200mg/m2的劑量給予。這些劑量可以例如根據治療過程以一次、兩次或更多次給予，例如可以每7、14、21或28天重復。MG-132可以10μg/kg/天的劑量給予。
3.肌肉生長抑制素拮抗劑 定義和技術背景本發(fā)明組合物適用的另一種輔助劑類是肌肉生長抑制素拮抗劑。肌肉生長抑制素也稱為生長/分化因子8(GDF-8)，是骨骼肌肉調節(jié)中涉及的轉化生長因子-β(TGF-β)家族成員。TGF-β-GDF的大多數家族成員被廣泛表達并且是多效性的但是，肌肉生長抑制素主要是在骨骼肌肉組織中表達，在那里消極地控制骨骼肌肉的生長。肌肉生長抑制素被合成作為非活性的前原蛋白，通過蛋白裂解被激活。前體蛋白裂解產生約25kDa的同型二聚體形成大約109個氨基酸COOH-末端的蛋白，其是成熟的、活性形式。成熟的二聚體似乎在血流中作為結合到前肽的非活性潛在復合物而循環(huán)。本文使用的術語“肌肉生長抑制素拮抗劑”指抑制或阻斷肌肉生長抑制素的至少一種活性或可選擇地阻斷或減少肌肉生長抑制素或其受體表達(例如，通過肌肉生長抑制素與其受體結合的干擾和/或從肌肉生長抑制素與其受體結合產生的阻斷信號傳導)的一類試劑。因此，這類試劑包括結合肌肉生長抑制素自身或其受體的試劑。
優(yōu)選和具體實例根據本發(fā)明使用的肌肉生長抑制素拮抗劑包括對GDF-8的抗體；對GDF-8受體的抗體；可溶性GDF-8受體和其片段(例如，US 10/689,677中記載的ActRIIB融合多肽，包括可溶性ActRIIB受體，其中ActRIIB與免疫球蛋白的Fc部分連接)；GDF-8前肽和其改性形式(例如，記載在WO 02/068650或US 10/071499中，包括其中GDF-8前肽與免疫球蛋白的Fc部分連接的形式和/或其中GDF-8在天門冬氨酸(asp)殘基處變異的形式，例如，鼠GDF-8前肽中的asp-99和人GDF-8前肽中的asp-100)；GDF-8的小分子抑制劑；卵泡抑素(例如，記載在US 6,004,937中)或含有卵泡抑素結構域的蛋白(例如，US 10/369,736和US 10/369,738中記載的GASP-1或其他蛋白)；和影響GDF-8活化的金屬蛋白酶活性的調節(jié)劑，記載在US 10/662,438中。
優(yōu)選的肌肉生長抑制素拮抗劑包括與肌肉生長抑制素結合以及抑制或中和它的肌肉生長抑制素抗體(包括單體或二聚體形式的肌肉生長抑制素前體蛋白和/或成熟蛋白)。肌肉生長抑制素抗體優(yōu)選是哺乳動物或非哺乳動物源性抗體，例如來自鯊魚的IgNAR抗體，或人源化抗體(或包括源于抗體的功能片段)。這種抗體記載在例如US 2004/0142383、US2003/1038422、WO 2005/094446和WO 2006/116269中(并入其內容作為參考)。肌肉生長抑制素抗體還包括與肌肉生長抑制素前體蛋白結合并防止分裂成成熟活性形式的那些。本發(fā)明組合物使用的特別優(yōu)選的肌肉生長抑制素抗體是Wyeth′s Stamulumab(MYO-029)。(MYO-029)是一種重組人抗體，其與肌肉生長抑制素結合并抑制其活性。其他優(yōu)選的抗體拮抗劑包括US 6096506和US 6468535中記載的抗體(并入其內容作為參考)。在一些實施方案中，GDF-8抑制劑是一種阻斷與其受體結合的GDF-8的單克隆抗體或其片段。其他說明性實施方案包括鼠單克隆抗體JA-16(記載在US2003/0138422(ATCC Deposit No.PTA-4236)中；記載在US2004/0142382中的其人源化衍生物和全人源單克隆抗-GDF-8抗體(例如，Myo-29、Myo-28和Myo-22，ATCC Deposit No.PTA-4741、PTA-4740和PTA-4739，或其衍生物)，并入其內容作為參考。
其他優(yōu)選的肌肉生長抑制素拮抗劑包括與肌肉生長抑制素結合并抑制其至少一種活性的可溶性受體。在這里術語“可溶性受體”包括肌肉生長抑制素受體的截粘形式或片段，其特異性結合肌肉生長抑制素，從而阻斷或抑制肌肉生長抑制素的信號轉導。截斷形式的肌肉生長抑制素受體例如包括天然發(fā)生的可溶性結構域以及通過N-或C-末端的蛋白水解形成的變型?？扇苄越Y構域包括受體胞外結構域的全部或一部分，單獨或與額外肽或其他部分連接。由于肌肉生長抑制素結合激動素受體(包括激動素型IEB受體(ActRHB)和激動素型HA受體(ActRHA)，因此激動素受體可以形成可溶性受體拮抗劑的基礎。也可以使用可溶性受體融合蛋白，包括可溶性受體Fc(參見US 2004/0223966和WO 2006/012627，并入它們作為參考)。
基于肌肉生長抑制素受體的其他優(yōu)選的肌肉生長抑制素拮抗劑是ALK-5和/或ALK-7抑制劑(參見例如WO 2006025988和WO 2005084699，并入其內容作為參考)。作為TGF-β細胞因子，肌肉生長抑制素通過單跨膜絲氨酸/蘇氨酸激酶受體家族傳導信號。這些受體可以分為兩類，I型或激動素樣激酶(ALK)受體和II型受體。ALK受體與II型受體的區(qū)別在于ALK受體(a)缺乏絲氨酸/蘇氨酸豐富的胞內尾巴，(b)具有在I型受體之間非常同源的絲氨酸/蘇氨酸激酶結構域，和(c)共有被稱為GS結構域的共同基序，由甘氨酸和絲氨酸殘基豐富的結構域組成。GS結構域在細胞內激酶結構域的氨基末端，并被認為對II型受體的激活很關鍵。一些研究表明，TGF-β信號同時需要ALK(I型)和II型受體。具體來說，II型受體在TGF-β存在下對于TGF-βALK5磷酸化I型受體的GS結構域。反過來，ALK5在兩個羧基端絲氨酸處磷酸化細胞質蛋白smad2和smad3。一般來說，據認為，在許多物種中，II型受體調節(jié)細胞增殖，I型受體調節(jié)基質產生。各種ALK5受體抑制劑已有記載(參見，例如，US 6,465,493、US2003/0149277、US 2003/0166633、US 20040063745和US 2004/0039198，并入它們的內容作為參考)。因此，根據本發(fā)明使用的肌肉生長抑制素拮抗劑可以包括ALK5和/或ALK7受體的肌肉生長抑制素結合結構域。
其他優(yōu)選的肌肉生長抑制素拮抗劑包括與結合到肌肉生長抑制素受體的肌肉生長抑制素的可溶性配體拮抗劑。這里術語“可溶性配體拮抗劑”是指能夠非產生性地結合肌肉生長抑制素受體的可溶性肽、多肽或模擬肽(例如，激動素型HB受體(ActRHA))，從而競爭性地阻斷肌肉生長抑制素-受體信號轉導?？扇苄耘潴w拮抗劑包括肌肉生長抑制的變種，也稱為“肌肉生長抑制素類似物”，與肌肉生長抑制的活性具有同源性，但不是它。這種類似物包括截斷物(如，在氨基酸序列中的N-或C-末端截斷、替換、刪除和其他變化，如具有非氨基酸替換的變種)。
其他優(yōu)選的肌肉生長抑制素拮抗劑還包括多核苷酸拮抗劑。這些拮抗劑包括含有能夠結合靶mRNA(正義)或DNA(反義)序列的單鏈多核苷酸序列(RNA或DNA)的反義或正義寡核苷酸。根據本發(fā)明使用的反義或正義寡核苷酸包括編碼肌肉生長抑制素或其受體、轉錄因子的靶向多核苷酸序列的片段或參與表達肌肉生長抑制素或其受體的其他的多核苷酸。這種片段一般包括至少約14個核苷酸，通常約14～30個核苷酸，反義或正義寡核苷酸還包括具有改性的糖-磷酸二酯骨架(或其他糖鍵，如WO 91/06629中記載的那些)的寡核苷酸，并且其中所述糖鍵對內源性核酸酶具有抵抗性。具有抵抗性糖鍵的寡核苷酸體內穩(wěn)定，但保留序列特異性，從而能夠結合靶核苷酸序列。正義或反義寡核苷酸的其他例子包括與有機部分共價連接的那些寡核苷酸，如記載在WO 90/10448中的那些，可以增加寡核苷酸對靶核酸序列親和力的其他部分，如聚-(L)-賴氨酸和嗎啉。此外，插層劑(如玫瑰樹堿)和烷基化試劑或金屬復物可與正義或反義寡核苷酸結合，以改變反義或正義寡核苷酸對靶核苷酸序列的結合特異性。因此，通過引入特異性小干擾RNA(siRNA)產生的RNA干擾(RNAi)也可用于抑制或消除肌肉生長抑制素的活性。
特別優(yōu)選的肌肉生長抑制素拮抗劑包括但不限于卵泡抑素、肌肉生長抑制素結構域、生長和分化因子11(GDF-11)原結構域、原結構域融合蛋白、結合到肌肉生長抑制素的拮抗抗體或結合到激動素IEB型受體的拮抗抗體或抗體片段、可溶性激動素IHB型受體、可溶性激動素IEB型融合蛋白、可溶性肌肉生長抑制素類似物(可溶性配體)、寡核苷酸、小分子、模擬肽和肌肉生長抑制素結合劑，公開的抗肌肉生長抑制素抗體。其他優(yōu)選的拮抗劑包括能夠引起免疫反應從而阻斷肌肉生長抑制素活性的記載在US 6369201和WO 01/05820(并入其內容作為參考)中的肽免疫原和肌肉生長抑制素多聚體和免疫共軛物。其他優(yōu)選的拮抗劑包括記載在WO 02/085306(并入其內容作為參考)中的肌肉生長抑制素的蛋白抑制劑，其包括截斷的激動素II型受體、肌肉生長抑制素原結構域和卵泡抑素。其他肌肉生長抑制素抑制劑包括從過表達肌肉生長抑制素的細胞釋放到培養(yǎng)基中的那些(參見WO00/43781)、包括Piedmontese等位基因的肌肉生長抑制素的顯性負相(參見WO 01/53350)和在氨基酸位置335～375處或其間的位置具有C-末端截斷的成熟的肌肉生長抑制素肽。US2004/0181033(并入其內容作為參考)中記載的包括氨基酸序列WMCPP的小肽也適用于本發(fā)明的組合物。
4.細胞因子和活動劑 定義和技術背景本發(fā)明組合物使用的另一種輔助劑是細胞因子，特別是同化的蛋白和胰島素樣生長因子(如IGF-1或IGF-2)。IGF-1對對肌肉的同化影響-1被極好地確立。在肌營養(yǎng)不良癥中，在衛(wèi)星細胞增殖能力中出現(xiàn)增殖減少，增殖能力的這種損失可以通過用IGF-1治療減輕。因此，IGF-1(和這種細胞因子的其他成員)可能通過加強休眠衛(wèi)星細胞的激活而有助于減緩肌肉萎縮癥。胰島素樣生長因子(IGF)是高度多樣化的胰島素基因家族的成員，包括胰島素、IGF-I、IGF-II、松弛肽、促前胸腺激素(PTTH)和軟體動物胰島素相關的肽。IGF是循環(huán)的有絲分裂肽類激素，在體外和體內的刺激生長、分化、代謝和再生中都有重要的作用。
優(yōu)選和具體實例根據本發(fā)明使用的優(yōu)選細胞因子包括IGF-1和IGF-2。在健康人中大約99％的IGF-1在血流中與IGFBP-3結合而循環(huán)，在那里在與酸不穩(wěn)定性亞單位蛋白(ALS)締合后形成大的三元150kD復合體。三元復合體受限于毛細血管內皮細胞的循環(huán)，因此，作為IGF-1的循環(huán)貯池。因此，對于根據本發(fā)明的治療應用，IGF-1是優(yōu)選以復合體形式給予。例如，本發(fā)明組合物使用的優(yōu)選的細胞因子是IPLEXTM(胰島素樣生長因子-1(IGF-1)和其最豐富的結合蛋白(胰島素樣生長因子結合蛋白-3(IGFBP-3))的重組蛋白復合體)。另一種合適的細胞因子是G-CSF(或本文定義的其他活動劑，例如，GM-CSF)，它可以通過從骨髓活動干細胞而支持肌肉再生。其他優(yōu)選的細胞因子包括WO 2006056885中記載的IGF-1衍生物(IGF-1E肽)(并入其內容作為參考)，其具有對全長IGF-1功能的相應子集，特別是，它的再生能力。因此，在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的組合物包括IGF-I Ea肽(即，從IGF-I基因的外顯子4和5的一部分翻譯的35個氨基酸C端肽，作為IGF-I前肽的一部分，并且在翻譯后處理中分裂)和/或IGF-I Eb肽(即，從IGF-I基因的外顯子4、5和6的一部分翻譯的41個氨基酸C端肽，作為IGF-I前肽的一部分，并且在翻譯后處理中分裂)。
藥量IPLEXTM可以通過皮下注射給予，初始劑量0.5mg/kg，提高到治療劑量范圍1～2mg/kg，每日一次。IPLEXTM可在早上或晚上給予，但每天應在大約同一時間給予。為了建立對IPLEXTM的耐受性，應在治療開始時或者當劑量增加時考慮葡萄糖監(jiān)控。如果低血糖或嚴重低血糖的癥狀經常發(fā)生，則應該繼續(xù)餐前葡萄糖監(jiān)控。對于最近發(fā)生無癥狀或癥狀性低血糖的患者也應進行葡萄糖監(jiān)控。如果低血糖的證據是在用藥時間出現(xiàn)，則應停止劑量。
基于前次劑量8-18小時后得到的IGF-1水平測量，用量可滴定到最高為每天2mg/kg。在不良影響(包括低血糖)和/或IGF-1水平大于或等于高出IGF-1正常參考范圍3個標準偏差的事件下，應下調劑量。
5.皮質類固醇 在本發(fā)明的一個實施方案中，輔助劑是皮質類固醇。
定義和生物活性本文中所使用的術語“激素”是指由腎上腺皮質分泌的幾種類固醇激素中的任一種，并參與以下生理過程中的一個或多個炎癥的應激反應、免疫反應和調控，碳水化合物的代謝，蛋白的分解代謝和血流中電解質水平。該術語還包括共享前面提到的特性的合成類似物。皮質類固醇包括糖皮質激素和鹽皮質激素。糖皮質激素控制碳水化合物、脂肪和蛋白代謝，并且是抗炎性的。鹽皮質激素控制電解質和水的水平，主要是通過促進腎臟中的鈉保留。一些皮質類固醇具有糖皮質激素和鹽皮質激素的雙重活性。例如，潑尼松(見下文)和其衍生物除了糖皮質激素作用外還具有一些鹽皮質激素活性。皮質類固醇產生抗肌營養(yǎng)不良作用的精確細胞機制尚不清楚?？赡苁嵌嘁蛩貦C制，并且皮質類固醇的作用很可能涉及到炎癥減少、免疫系統(tǒng)的抑制、鈣穩(wěn)態(tài)的改善、補償性蛋白表達的上調以及成肌細胞增殖的增加。
問題糖皮質激素的使用與副作用相關，而副作用因人而異并且隨使用方案的劑量不同，但它們可能很嚴重。最常見的副作用是體重增加和情緒變化。體重增加(以及肌肉活動和使用中隨之而來的變化)可廢止治療的某些好處。長期使用可能會導致生長抑制、白內障、骨質疏松癥和肌肉萎縮(影響在DMD和BMD中受影響的相同近端肌肉)。這些副作用可能會限制皮質類固醇治療的長期效果。其他副作用包括高血壓、糖尿病、皮膚萎縮、傷口愈合不良和免疫抑制。地夫可特(deflazacort)被評估認為是有希望的，因為它比潑尼松的副作用小。
優(yōu)選和具體實例優(yōu)選的是糖皮質激素(或具有糖皮質激素/鹽皮質激素雙重活性的皮質類固醇)。合成皮質類固醇是優(yōu)選的。在一個實施方案中，皮質類固醇是潑尼松(前藥)或氫化潑尼松(潑尼松和活性藥物的肝代謝產物)。在另一個實施方案中，皮質類固醇是地夫可特。地夫可特是潑尼松的噁唑啉類似物。本發(fā)明組合物使用的其他合成皮質類固醇包括選自以下的一種或多種皮質類固醇阿氰米松、安西奈德、倍氯米松(包括二丙酸倍氯米松)、倍他米松、布地奈德、環(huán)索奈德、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龍、氯潑尼醇、可的伐唑、去氧皮質酮、地索奈德、去羥米松、地塞米松、雙氟拉松、雙氟可龍、二氟潑尼酯、氟氯龍、氟氫可的松、氟氫縮松、氟米松、氟尼縮松、氟輕松、醋酸氟輕松、氟可丁、氟可托龍、氟甲松龍、氟培龍、氟潑尼定、氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、鹵米松、醋丙氫可的松、丁丙氫可的松、丁酸氫化可的松、氯替潑、甲羥松、甲潑尼松、甲潑尼龍、醋丙甲潑尼龍、糠酸莫米松、帕拉米松、潑尼卡酯、潑尼立定、利美索龍、替可的松、去炎松和烏倍他索(或上述一種或多種的組合物和/或衍生物(例如，藥學上可接受的鹽))。本發(fā)明組合物使用的合適的內源性皮質類固醇包括選自以下的一種或多種皮質類固醇醛固酮、可的松、氫化可的松/皮質醇和脫氧皮質酮(或上述一種或多種的組合物和/或衍生物(例如，藥學上可接受的鹽))。
藥量潑尼松可以每日給予，劑量為0.3～1.5mg/kg(通常0.7mg/kg)。有些患者對每隔一天≥2.5mg/kg更好地反應。與潑尼松相比，地夫可特預計等效劑量為1∶1.3，雖然地夫可特和潑尼松之間的生物等效也取決于受審查的具體行為，皮質類固醇(包括地夫可特和潑尼松)通常是口服，但也可以通過肌肉注射給予。
6.同化類固醇 在本發(fā)明的一個實施方案中，輔助劑是同化類固醇。
定義和生物活性本文中所使用的術語“同化類固醇”是指與雄性激素睪丸甾酮及其類似物有關的幾種類固醇激素中的任一種。這種類固醇也被稱為“同化雄性類固醇”或“AAS”。同化類固醇增加細胞內的蛋白合成，合成代謝(特別是在肌肉內)。同化類固醇產生抗肌營養(yǎng)不良作用的精確細胞機制尚不清楚，但似乎肌肉內的同化作用有效地補償肌肉損失。氧甲氫龍已經顯示出對DMD肌肉的同化影響以及減少肌肉退化，放松對肌肉再生的要求。通過保存再生能力，同化類固醇如氧甲氫龍可以延長肌肉功能。
問題使用同化類固醇與嚴重副作用相關。最常見的副作用是肝和腎損害、不育、生長發(fā)育不良和嚴重的情緒波動。同化類固醇也往往被給以雄性激素，并且可以促進胡須和體毛生長，外生殖器的成熟和粉刺發(fā)展。停止服藥可以導致肌肉質量和功能的迅速和嚴重惡化。
優(yōu)選和具體實例優(yōu)選的是合成同化類固醇，如氧甲氫龍(Anavar)、諾乙雄龍和美雄酮(Dianabol)。氧甲氫龍(一種睪丸甾酮的口服合成類似物)可能是特別優(yōu)選的，因為除了它的同化特性之外，它還阻斷皮質醇與糖皮質激素受體在肌肉上的結合，從而防止肌肉分解。本發(fā)明組合物使用的其他同化類固醇包括選自以下的一種或多種同化類固醇DHEA、DHT、替諾龍、羥甲烯龍、奎勃龍、康力龍、乙雌烯醇、諾龍(Deca Durabolin)、環(huán)戊丙羥勃龍、十一碳烯酸去甲睪酮(Equipoise)、康力龍(Winstrol)、康復龍(Anadrol-50)、氟甲睪酮(Halotestin)、群勃龍(Fina)、替諾龍庚酸酯(Primobolan)、4-氯睪酮(Turinabol)、美睪酮(Proviron)、米勃龍(ChequeDrops)、四氫孕三烯酮和睪丸甾酮(或上述一種或多種的組合物和/或衍生物(例如，藥學上可接受的鹽))。
藥量同化類固醇可以藥丸形式口服、注射或經皮貼劑給予。口服是最方便的，但由于類固醇必須化學改性，以使肝臟在它到達血流之前無法分解它，這些制劑在高劑量時可能會導致肝損害。注射類固醇典型的是肌肉注射給予。經皮貼劑可用于將穩(wěn)定劑量透過皮膚進入血流。氧甲氫龍可以0.1mg/kg的日劑量口服給予。
7.TGF-β拮抗劑 定義和技術背景轉化生長因子-β(TGF-β)促進響應于與DMD相關的肌肉組織損傷的纖維化，有助于疾病的病理。在本發(fā)明的一個實施方案中，輔助劑是TGF-β拮抗劑。
本文中所使用的術語“TGF-β拮抗劑”是指直接或間接地擾動、破壞、阻斷、調節(jié)或抑制TGF-β作用的化合物。該術語也包含了其離子、鹽、溶劑化物、異構體、互變異構體、N-氧化物、酯類、前藥、同位素和保護形式(優(yōu)選其鹽或互變異構體或異構體或N-氧化物或溶劑化物，更優(yōu)選，其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物)。
優(yōu)選和具體實例根據本發(fā)明使用的優(yōu)選的TGF-β拮抗劑包括抗-TGF-β抗體、他莫昔芬、氯沙坦和吡非尼酮。吡非尼酮是一種口服活性合成的抗纖維化劑，結構相似于吡啶2，4-二羧酸酯。吡非尼酮抑制成纖維細胞、表皮、血小板源和TGF-β-1生長因子，也抑制DNA合成和I和III型膠原的mRNA生產，從而減少了輻射誘導的纖維化。氯沙坦是血管緊張素II受體拮抗劑藥物，主要用于治療高血壓，目前由Merck&Co以商品名CozaarTM進行銷售。然而，氯沙坦還下調I和III型TGF-β受體的表達。他莫昔芬是一種口服活性的選擇性雌激素受體調節(jié)劑(SERM)，用于治療乳腺癌，目前在世界上銷量最大。他莫昔芬以商品名NolvadexTM、IstubalTM和ValodexTM銷售。他莫昔芬可以每天10-100mg(例如，20-40mg/天)的劑量給予。
8.抗氧化劑和線粒體支持劑 在杜興型肌營養(yǎng)不良(DMD)中，沒有骨架蛋白營養(yǎng)不良，導致許多細胞功能紊亂，在肌細胞壞死時達到頂點。隨后，炎癥反應在壞死的肌肉組織中發(fā)展，導致氧化應激的增加，造成進一步的組織損傷。在mdx營養(yǎng)不良小鼠中，炎癥和氧化應激均被確定作為病程中的加重因素。
GTE和EGCG也顯示出意想不到的親肌特性。從正常和營養(yǎng)不良小鼠建立了骨骼肌細胞的原代培養(yǎng)物，并用GTE和EGCG處理1-7天。根據通過肌球蛋白重鏈染色(MyHC)的原位判斷，已經發(fā)現(xiàn)，GTE和EGCG濃度依賴性地刺激頭2-4天應用中肌管形成的速率。與之后的對照組比較，肌管的量達到與這兩種藥物類似的水平。對處理7天的肌管進行Western-blot分析。GTE和EGCG促進一些肌特異性蛋白的表達，如肌營養(yǎng)不良蛋白(在對照培養(yǎng)物中)、肌節(jié)α肌動蛋白和MyHC，而肌細胞生成素保持不變。相反，肌間線蛋白的表達下調并重新分配到Z盤。研究結果表明，綠茶多酚通過直接作用于骨骼肌細胞上顯示出親肌特性。這些發(fā)現(xiàn)表明了在營養(yǎng)不良的情況下肌肉再生和增強的有利行為。
綠茶多酚，如兒茶素多酚(EGCG)，已知是有效的抗氧化劑。由于炎癥涉及到MD中的肌肉組織退化，因而氧化應激被認為在這一進程中發(fā)揮作用。因此，綠茶和它的有效成分(包括EGCG和和其他多酚)通過減少這種氧化應激可以改善MD的預后。mdx小鼠的飼養(yǎng)研究表明了EGCG對第一大波壞死的保護作用。這也刺激肌肉適應更強和更耐藥的表型。有效劑量對人相當于大約每天7杯煮好的綠茶。
輔酶Q10(CoQ10；也稱為泛素)是一種有效的抗氧化劑和線粒體呼吸鏈輔因子。它具有膜穩(wěn)定化性能，并能夠穿透細胞膜和線粒體。3個月內每日100mg CoQ10的劑量已被證明對人體試驗是有益的，盡管高劑量可能會產生更好的結果。
艾地苯醌是一種輔酶Q10的合成類似物，被認為與CoQ10發(fā)揮同樣的功能，而沒有自氧化的風險。與CoQ10一樣，艾地苯醌因此可以有助于保持正確的電子平衡，這對細胞能量的生產是需要的。由于肌肉細胞尤其需求能量，因此艾地苯醌和CoQ10能夠保持線粒體功能和保護細胞免受氧化應激。
谷氨酰胺是一種重要的能源，并且急性口服谷氨酰胺給予似乎具有蛋白節(jié)省作用。精氨酸(及其他NO通路的藥物活化劑)可以提高mdx小鼠中的utrophin生產。通過一氧化氮(NO)的精氨酸燃料生產可能介導增加，一氧化氮在血管功能中起到重要作用，并且在MD人群中普遍較低。使用mdx小鼠的研究也表明，精氨酸和地夫可特的組合物可能比地夫可特單獨更有益。
根據本發(fā)明使用的其他抗氧化劑是其中ROS抑制劑與鈣蛋白酶抑制部分相關的(例如，與其結合，與其同時給予或與其共價連接的)嵌合化合物或組合物。這些試劑組合了氧化應激的減少與鈣蛋白酶介導的肌肉組織分解。適合的雙重作用鈣蛋白酶/ROS抑制劑記載在例如WO 01/32654、WO 2007/045761、WO 2005/056551和WO 2002/40016中(并入其內容作為參考)。
9.營養(yǎng)不良蛋白表達增強劑 9.1通讀劑 DMD患者的子集(約15％)具無義突變，在其RNA中產生過早的終止信號，造成蛋白翻譯的異常截斷。在本發(fā)明的一個實施方案中，輔助劑是促進過早終止密碼子通讀的試劑(“通讀劑”)，從而繞過過早終止密碼子并恢復全長的功能營養(yǎng)不良蛋白的表達。
根據本發(fā)明使用的適合的通讀劑是US 6992096中記載的1，2，4-噁二唑化合物(并入其內容作為參考)
一種這樣的化合物是3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸。優(yōu)選的通讀劑是PTC124。PTC124是284-道爾頓的1，2，4-噁二唑，促進mRNA中過早終止密碼子的核糖體通讀。因此，本發(fā)明的組合物可以包括1，2，4-噁二唑苯甲酸化合物(包括3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸)(參見例如，WO 2006110483，并入其內容作為參考). PTC124，3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學上可接受的鹽、溶劑化或水合物可以0.1mg/kg～500mg/kg、1mg/kg～250mg/kg、1mg/kg～150mg/kg、1mg/kg～100mg/kg、1mg/kg～50mg/kg、1mg/kg～25mg/kg、1mg/kg～10mg/kg或2mg/kg～10mg/kg的單次劑量或分次劑量(例如，每日3次)給予有此需要的患者。在特別的實施方案中，3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物以約4mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約10mg/kg、約14mg/kg或約20mg/kg的劑量給予 根據本發(fā)明使用的其他通讀劑包括氨基糖苷抗生素，包括慶大霉素，特別優(yōu)選的可以是包含6′羥基的氨基糖苷(例如，巴龍霉素)，其可以在低劑量下有效，并可以顯示出比化合物如慶大霉素更低的毒性。
9.2外顯子跳讀 杜興型肌營養(yǎng)不良(DMD)的大多數病例是由于肌營養(yǎng)不良基因突變而破壞mRNA閱讀框引起的。在某些情況下，一個外顯子的被迫排斥(跳讀)可以恢復閱讀框，從而產生更短但仍有功能的肌養(yǎng)蛋白(所謂的準肌營養(yǎng)不良蛋白)。被設計用于產生外顯子跳讀的反義寡核苷酸(AON)可以靶向比導致細胞忽略過早終止密碼子的化合物更廣泛的突變，通過誘導細胞遺漏含有錯誤的遺傳指令部分并與周圍的正確指令聯(lián)合起來。然而，由于AON不能自我更新，因此它們不能實現(xiàn)長期的調整。為了克服這一限制，反義序列可被引入小核RNA(snRNA)，并在AAV和慢載體中載體化。
10.基因取代/修復劑 在本發(fā)明的一個實施方案中，輔助劑是用于取代或修復非功能性內源性遺傳物質的核酸結構?；虔煼赡苁窍傧嚓P病毒(AAV)載體介導的基因治療，優(yōu)選使用microdystrophin基因。用于腺相關病毒(AAV)載體介導的DND基因治療的高度簡短的microdystrophin cDNA已被開發(fā)出來。在這些中，C-末端截斷的ΔR4-R23/ΔC微基因(AR4/AC)是一種極有前途的治療候選基因。
基因組中突變的靶向正確很有希望用于修復/治療疾病，從而突變本身直接用于受影響的組織，或與其他技術組合，如造血干細胞移植。各種DNA或RNA/DNA基校正核酸(CNA)分子，如chimeraplast、單鏈寡核苷酸、三重形成寡核苷酸和SFHR已被用于改變特定的突變位點。

由編碼全長人類肌營養(yǎng)不良蛋白基因的質粒DNA構成。Mirus′Pathway IVTM傳遞技術是用于將pDNA給予患者的四肢骨骼肌肉。
11.細胞基療法 在本發(fā)明的一個實施方案中，輔助劑是是肌細胞或組織組合物。各種類型的肌細胞已經顯示出治療DMD的潛力，包括源于臍帶的干細胞、間質干細胞和肌源性干細胞。
12.肌酸 定義和生物活性肌酸是身體內自然產生的高能前體。肌酸激酶(CK)磷酸化后來捐贈給肌肉收縮絲的肌酸磷酸化肌酸進入肌肉細胞并促進蛋白合成，同時減少蛋白分解。在健康個人中，肌酸已被證明通過防止三磷酸腺苷的缺失增強耐力和提高能量水平。在MD患者中，研究表明，補充肌酸可以提高肌肉性能和強度、減少疲勞和略微提高骨密度。
問題高劑量肌酸可引起腎臟損害和需要共水合。行為變化已被記錄。
藥量肌酸可以作為粉狀營養(yǎng)補充劑給予。在對DMD患者的最近試驗中，已經記錄了低水平給予肌酸水合物時(1～10g/天)肌肉強度的輕微增加。間歇給予(包括一至數周的間斷)可以減輕副作用，同時還提供與恒定使用相同的好處。100mg/kg/天的劑量是良好耐受性的，并且已經發(fā)現(xiàn)降低骨分解、提高強度和無脂量。據報道同時給予肌酸與共軛亞油酸(α-硫辛酸)、羥基-β-甲基丁酸酯和氫化潑尼松具有優(yōu)點。
13.抗骨質疏松劑 通過含有各種抗骨質疏松劑的組合物，可以實現(xiàn)抑制骨吸收、防止骨質疏松、減少骨骼斷裂、提高骨折愈合、刺激骨形成和提高骨密度的組合治療。優(yōu)選的是雙膦酸鹽，包括阿侖膦酸鹽、替魯膦酸鹽、二甲基-APD、利塞膦酸鹽、依替膦酸鹽、YM-175、氯屈膦、帕米膦酸鹽和BM-210995(埃本膦酸鹽)。其他包括雌激素激動劑/拮抗劑。術語雌激素激動劑/拮抗劑指與雌激素受體結合、抑制骨代謝和防止骨流失的化合物。特別地，雌激素激動劑此處指能夠與哺乳動物組織中的雌激素受體位點結合并模仿雌激素在一種或多種組織中的行為的化合物。示例性雌激素激動劑/拮抗劑包括屈洛昔芬和相關的化合物(參見US 5047431)、他莫昔芬和相關的化合物(參見US 4536516)、4-羥基他莫昔芬(參見US4623660)、雷洛昔芬和相關的化合物(參見US 4418068)和艾多昔芬和相關的化合物(參見US 4839155)。
14.輔助utrophin上調劑 除了本文所述的式(I)化合物之外，本發(fā)明的組合物還可包括一種或多種輔助utrophin上調劑。輔助utrophin上調劑是上調(即，提高utrophin的表達或活性)并且不符合本文所述的式(I)結構的化合物(或其離子、鹽、溶劑化物、異構體、互變異構體、N-氧化物、酯類、前藥、同位素和保護形式)。本發(fā)明組合物使用的輔助utrophin上調劑優(yōu)選通過不同于本文所述的式(I)化合物的機制上調utrophin。
15.cGMP信號調節(jié)劑 近來已經表明(Khairallah等人，(2008)PNAS 105(19)7028-7033)，通過給予磷酸二酯酶5(PDE5)抑制劑西地那非的cGMP信號增強可以防止mdx心臟中的心肌收縮性能惡化。
因此，cGMP信號增強劑，特別包括選擇性PDE5抑制劑(包括例如西地那非、他達拉非、伐地那非、udenafil和阿伐那非)，可以與本發(fā)明的化合物組合來治療DMD或BMD。這種組合物的特定應用是治療營養(yǎng)不良心肌病，并可用于防止或延緩肌營養(yǎng)不良有關的心肌病，象DMD/BMD進展的臨床病程那樣。
因此，本發(fā)明設想了本發(fā)明化合物與cGMP信號增強劑(特別包括選擇性PDE5抑制劑)的組合物。優(yōu)選的組合物包含本發(fā)明的化合物與選自西地那非、他達拉非、伐地那非、udenafil和阿伐那非的PDE5抑制劑。特別優(yōu)選的是包含本發(fā)明的化合物與西地那非的組合物。上述組合物中使用的本發(fā)明化合物優(yōu)選是表1的化合物序號390，即5-(乙基磺酰基)-2-(萘-2-基)苯并[d]噁唑。
制劑和藥量 用于治療DMD的式I化合物通常以藥物組合物的形式施用。
因而，根據本發(fā)明的另一方面，提供了一種藥物組合物，該藥物組合物優(yōu)選含有如上所述的少于80％w/w、更優(yōu)選少于50％w/w(例如，0.1～20％)的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，并和藥學上可接受的稀釋劑或載體混合。
也提供制備所述含有混合成分的藥物組合物的方法?？梢詰玫乃幬镏苿┮约昂线m的稀釋劑或載體如下所示對于靜脈注射或灌輸-純水或生理鹽水；對于吸入組合物-未加工的乳糖；對于片劑、膠囊和糖衣丸-微晶纖維素、磷酸鈣、硅藻土、糖(如乳糖、葡萄糖或甘露醇)、云母、硬脂酸、淀粉、碳酸氫鈉和/或白明膠；對于栓劑-天然或氫化油或蠟。
當化合物用于水性溶液時，如用于注射時，有必要結合其他的賦形劑。特別指出的是螯合劑或掩蔽劑、抗氧化劑、張力調節(jié)劑、pH調節(jié)劑和緩沖劑。
如果需要，含有式I化合物的溶液可以被蒸發(fā)，例如通過凍干或噴霧干燥進行蒸發(fā)，從而得到可以在使用前進行復原的固體組合物。
當不是溶液形式時，式I化合物優(yōu)選為物質平均直徑為0.01～10μm的形式。所述組合物也可以含有合適的防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑和增溶劑，如水溶性纖維素聚合物(如羥丙基甲基纖維素)或水溶性二醇(如丙二醇)，甜味劑、著色劑和調味劑。合適時，該組合物可以配制成持續(xù)釋放劑型。
相對于整個劑型，式I化合物在藥物組合物中的含量通常約為0.01-99.9wt％，優(yōu)選約為0.1-50wt％。
式I化合物的劑量考慮正在治療的患者的年齡、體重、通常的健康狀況、飲食、給予時間、給予方法、清除率、藥物組合、疾病水平以及其他因素來確定。
根據靶疾病、狀況、給予對象、給予方法等，劑量會變化，但對于治療杜興型肌營養(yǎng)不良患者的口服治療劑，劑量為0.01mg-10g，優(yōu)選0.1-100mg，每天以單次劑量或以2或3次分劑量給予。
實施例 用于治療DMD的式I化合物的潛在活性可以通過下述前期檢測和篩選來證實。
1.熒光素酶報告基因檢測(鼠科H2K細胞) 用于篩選的細胞系為永生化mdx小鼠H2K細胞系，該細胞系用含有約5kb的Utrophin A啟動子片段的質粒進行穩(wěn)定感染，該啟動子包括連接到熒光素酶報告基因的第一不翻譯外顯予。在低溫和含有干擾素的介質條件下，細胞保持為成肌細胞。將它們放置在96孔板中，并在化合物存在下培養(yǎng)3天。然后溶解細胞測定熒光素酶的水平，用孔板照度計對表達的熒光素酶基因的光輸出讀數?；衔镌跈z測中的藥理學劑量反應的例子如

圖1所示。
2.mdx小鼠 對從ADMET數據獲得的數據進行優(yōu)先次序排列，具有最好的體外熒光素酶活性和合理的ADMET數據的化合物被優(yōu)先排列，用于在mdx概念驗證研究中進行檢測，其中，當與僅用載體給藥的對照動物相比時，檢測結果表示為是否有任何所述化合物具有在肌養(yǎng)蛋白(dystrophin)缺失肌肉中增加utrophin的能力。
將兩個動物每天腹膜腔內注射(ip)最多50mg/kg(例如，10mg/kg)的化合物，持續(xù)28天，并加以符合年齡的控制。取出肌肉樣本，進行切片(以確定utrophin的肉膜著色方面的增加)和免疫蛋白印跡(Westernblotting，以確定utrophin水平的整體增加)處理。
圖2顯示的是用小鼠utrophin特異性抗體著色的TA肌肉切片的例子。與僅注射載體的mdx小鼠相比，顯示肌纖維膜結合的utrophin的量有增加。將從上述處理的小鼠中得到的肌肉切片，并進行免疫蛋白印跡處理和特異性抗體著色(參考圖3)。CPD-A給藥的肌肉在TA腿部肌肉和橫膈膜中出現(xiàn)utrophin的整體水平有很大的增加。與對照相比，接受CPD-A(V2和V3)的兩只小鼠顯示了utrophin表達水平的增加。然后，將從第一個28天研究中得到的正上調數據在另兩只小鼠中重復研究28天。當每天腹膜腔內注射28天時，總共有三種不同化合物一式兩份地顯示出使mdx小鼠中的utrophin表達水平提高的能力。該數據證實了當腹膜腔內注射時，所述化合物能夠使mdx肌肉中的utrophin水平有很大的提高，因此確信這種方法會緩解疾病，因為到目前為止所有獲得的數據都表明utrophin水平超過三倍的增加對肌養(yǎng)蛋白缺失肌肉具有很大的功能性效果。
H2K/mdx/Utro A報告細胞系的保持 H2K/mdx/Utro A報告細胞系每周傳代兩次，直至≤30％的融合。細胞在10％CO2下于33℃下生長。為了除去成肌細胞以貼壁，將它們在胰島素/EDTA中培養(yǎng)，直至單層開始分離。
生長培養(yǎng)基 DMEM Gibco 41966 20％FCS 1％Pen/鏈鎖狀球菌 1％谷氨酸鹽 10ml的小雞胚胎提取液 干擾素(1276 905 Roche)加入新鮮的10μl/50ml培養(yǎng)基 96孔板的熒光素酶檢測 將H2K/mdx/Utro A報告細胞系細胞接種到96孔板(Falcon 353296，乳白色)中，190μl正常生長培養(yǎng)基中的密度約為5000細胞/孔。然后將孔板在10％CO2中于33℃下培養(yǎng)24小時。通過向每個孔中加入10μl的稀釋的化合物，使得施用的化合物的最終濃度為10μM。然后將孔板進一步培養(yǎng)48小時。根據廠家說明書，進行原位細胞溶解(PromegaSteady-Glo熒光素酶檢測體系(E2520))。然后用孔板照度計(Victor 1420)計數10秒。
化合物保存 在需要前，用于篩選的化合物在-20℃下以10mM貯備液保存在100％DMSO中。
用化合物注射mdx小鼠 從飼養(yǎng)克隆中選擇mdx進行測試。每天給小鼠腹膜腔內注射載體或10mg/kg的化合物。將小鼠稱重，在5％DMSO、0.1％tween/PBS中稀釋化合物。
在所需的時間點，斷頸處死小鼠，切開肌肉用以分析。
肌肉分析 免疫組織化學 切開用于切片的組織，浸入到OCT(Bright Cryo-M-Bed)中，并在液氮冷卻的異戊烷上冷凍。未固定的8μM冰凍切片在Bright Cryostat上切割，并在-80℃下保存。
為了準備著色，切片在PBS中的5％胎牛血清中封閉。初級抗體在封閉劑中稀釋，并在潮濕空間中在切片上孵育1.5小時，然后在PBS中清洗三次，共5分鐘。次級抗體也在封閉劑中稀釋，然后在黑暗的潮濕空間中孵育1小時。最后，在PBS中清洗三次，共5分鐘，用hydromount固定蓋玻片。用Leica熒光顯微鏡分析載玻片。
結果 在鼠科H2K細胞中使用熒光素酶報告基因檢測來評價生物活性，分類如下 +，相對于對照，達到200％ ++，相對于對照，在201％和300％之間 +++，相對于對照，在301％和400％之間 ++++，相對于對照，超過401％ 表1用本文記載的方法制備的化合物 表2用與本文記載的方法類似的方法或本領結構域技術人員公知或采用的文獻方法制備的化合物 試驗 HPLC-UV-MS在Gilson 321 HPLC上進行，用Gilson 170 DAD和Finnigan AQA質譜儀以電噴霧離子的操作模式檢測。使用的HPLC柱為Phenomenex Gemini C18 150×4.6mm。制備性HPLC在Gilson 321上進行，用Gilson 170 DAD進行檢測。用Gilson 215組分收集器收集組分。使用的制備性HPLC柱為Phenomenex Gemini C18 150×10mm，流動相為乙腈/水。
在300MHz下操作Bruker儀器記錄1H NMR譜。在CDCl3溶液(ppm單位)中得到NMR譜，用氯仿(7.25ppm)或DMSO-D6(2.50ppm)作為參考標準。當出現(xiàn)多重峰時，使用下述縮寫s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)、dd(雙組雙重峰)、dt(雙組三重峰)、td(三組雙重峰)。當給出耦合常數時，以赫茲(Hz)表示。
柱層析用快速色譜(40-65μm硅膠)或自動提純系統(tǒng)(

的SP1提純系統(tǒng))進行。微波中的反應在Initiator 8(Biotage)中完成。使用下述縮寫DMSO(二甲亞砜)、HATU(O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基硫脲六氟磷酸酯)、HCl(鹽酸)、MgSO4(硫酸鎂)、NaOH(氫氧化鈉)、Na2CO3(碳酸鈉)、NaHCO3(碳酸氫鈉)、STAB(三乙酰氧基硼氫化鈉)、THF(四氫呋喃)。

方法1A(化合物I) 2-苯基苯并[d]噁唑-5-胺 在110℃下，向多磷酸中同時加入2，4-二氨基苯酚二鹽酸鹽(7.88g，40mmol)和苯甲酸(4.88g，40mmol)。然后將得到的混合物加熱到180℃，持續(xù)3小時。然后將溶液傾倒到水中。過濾收集得到的沉淀，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。從乙醇/水中重結晶粗產物，得到8.15g(97％)的標題化合物(LCMS RT＝5.17min，MH+211.1) 1H NMR(DMSO)8.15-8.12(2H，m)，7.60-7.56(3H，m)，7.42(1H，d，J 8.7Hz)，6.89(1H，d，J 2.1Hz)，6.68(1H，dd，J 8.62.2Hz)，5.12(2H，s) 下述的所有化合物均用相同的通用方法制備，用研磨法、重結晶或柱層析提純。
2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝8.98min，MH+279.0；1H NMR(DMSO)8.26(2H，d，J8.2Hz)，7.88(2H，d，J 8.3Hz)，7.40(1H，d，J 8.7Hz)，6.84(1H，d，J 2.1Hz)，6.66(1H，dd，J 8.8 2.2Hz)，5.13(2H，s) 2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝8.98min，MH+282.2；1H NMR(DMSO)7.89(2H，d，J9.1Hz)，7.30(1H，d，J 8.5Hz)，6.80-6.76(3H，m)，6.54(1H，dd，J 8.82.2Hz)，4.99(2H，s)，3.42(2H，q，J 7.1Hz)，1.14(3H，q，J 7.1Hz) 2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝6.42min，MH+212.2；1H NMR(DMSO)9.29(1H，d，J1.9Hz)，8.77(1H，dd，J 4.8 1.4Hz)，8.48-8.44(1H，m)，7.62(1H，dd，J 9.0 4.8Hz)，7.46(1H，d，J 8.8Hz)，6.91(1H，d，J 2.0Hz)，6.71(1H，dd，J 8.7 2.1Hz)，5.18(2H，s) 2-(5-硝基苯并[d]噁唑-2-基)苯酚 LCMS RT＝6.94min；1H NMR(DMSO)10.91(1H，s)，8.74(1H，d，J 2.3Hz)，8.37(1H，dd，J 9.02.4Hz)，8.11-8.04(2H，m)，7.60-7.55(1H，m)，7.18-7.08(2H，m) 2-(5-氨基苯并[d]噁唑-2-基)苯酚 LCMS RT＝6.08min，MH+227.2；1H NMR(DMSO)11.46(1H，s)，8.02(1H，dd，J 7.81.6Hz)，7.58-7.53(2H，m)，7.18-7.10(2H，m)，6.96(1H，d，J 2.1Hz)，6.77(1H，dd，J 8.7 2.2Hz)，5.29(2H，s) 3-(5-丙基苯并[d]噁唑-2-基)苯甲酸 LCMS RT＝4.58min，MH+282.1；1H NMR(DMSO)13.44(1H，s)，8.78(1H，s)，8.47(1H，d，J 8.0Hz)，8.22(1H，d，J 8.4Hz)，7.84-7.74(2H，m)，7.70(1H，s)，7.35(1H，d，J 9.0Hz)，2.78-2.73(2H，m)，1.71(2H，q，J 7.6Hz)，0.98(3H，d，J 7.2Hz) 5-氨基-2-(5-氨基苯并[d]噁唑-2-基)苯酚 LCMS RT＝5.24min，MH+242.2；1H NMR(DMSO)11.40(1H，s)，7.63(1H，d，J 8.6Hz)，7.40(1H，d，J 8.7Hz)，6.83(1H，d，J 2.1Hz)，6.63(1H，dd，J 8.6 2.3Hz)，6.31(1H，d，J 8.4 2.2Hz)，6.22(1H，d，J 1.9Hz)，6.05(2H，s)，5.15(2H，s) 5-(乙基磺?；?-2-苯基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝5.94min，MH+288.1；1H NMR(DMSO)8.32(1H，d，J1.3Hz)，8.26(2H，dd，J 6.4 1.6Hz)，8.10(1H，d，J 8.5Hz)，7.97(1H，dd，J 8.5 1.7Hz)，7.72-7.64(3H，m)，3.43-3.38(2H，m)，1.14(3H，t，J7.4Hz) 2，5-二苯基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝9.41min，MH+271.9；1H NMR(DMSO)8.26-8.23(2H，m)，8.08(1H，d，J 1.3Hz)，7.89(1H，d，J 8.5Hz)，7.77-7.72(3H，m)，7.68-7.61(3H，m)，7.51(2H，t，J 7.7Hz)，7.43-7.38(1H，m) 2-苯基萘并[1，2-d]噁唑 LCMS RT＝8.75min，MH+246.2；1H NMR(DMSO)8.48(1H，d，J8.1Hz)，8.32-8.27(2H，m)，8.14(1H，d，J 8.1Hz)，8.01(2H，s)，7.78-7.72(1H，m)，7.68-7.60(4H，m) 2-苯基苯并[d]噁唑-5-甲酸 LCMS RT＝4.41min，MH+240.1；1H NMR(DMSO)13.00(1H，br)，8.33(1H，dd，J 160.5Hz)，8.26-8.23(2H，m)，8.06(1H，dd，J 8.6 1.7Hz)，7.91(1H，dd，J 8.5 0.5Hz)，7.72-7.62(3H，m) 2-(4-丙基苯基)苯并[d]噁唑-5-甲酸 1H NMR(DMSO)13.10(1H，br)，8.30(1H，dd，J 1.5 0.4Hz)，8.15(2H，d，J 8.3Hz)，8.04(1H，dd，J 8.6 1.7Hz)，7.88(1H，d，J 8.5Hz)，7.47(2H，d，J 8.4Hz)，2.68(2H，t，J 8.0Hz)，1.70-1.62(2H，m)，0.93(3H，t，J 7.5Hz) 2-(4-丙基苯基)苯并[d]噁唑-6-甲酸 1H NMR(DMSO)13.10(1H，br)，8.27(1H，dd，J 1.5 0.5Hz)，8.16(2H，d，J 8.3Hz)，8.02(1H，dd，J 8.3 1.5Hz)，7.88(1H，dd，J 8.3 0.5Hz)，7.48(2H，d，J 8.4Hz)，2.68(2H，t，J 8.0Hz)，1.72-1.58(2H，m)，0.93(3H，t，J 7.5Hz) 5-氯-2-苯基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝8.61min，MH+230.1；1H NMR(DMSO)8.21(2H，dd，J 7.6 1.4Hz)，7.94(1H，d，J 2.1Hz)，7.86(1H，d，J 8.7Hz)，7.72-7.60(3H，m)，7.49(1H，dd，J 8.7 2.1Hz) 6-氯-2-苯基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝9.00min，MH+230.1；1H NMR(DMSO)8.22-8.18(2H，m)，8.02(1H，d，J 1.9Hz)，7.84(1H，d，J 8.5Hz)，7.70-7.60(3H，m)，7.48(1H，dd，J 8.5 2.0Hz) 5-叔丁基-2-苯基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝9.82min，MH+252.0；1H NMR(DMSO)7.72-7.70(4H，m)，7.59(2H，dt，J 7.6 1.0Hz)，7.46-7.40(2H，m)，1.38(9H，s) 6-硝基-2-苯基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝7.30min；1H NMR(DMSO)8.77-8.76(1H，m)，8.34(1H，d，J 8.8Hz)，8.27(2H，d，J 7.7Hz)，8.05(1H，d，J 8.8Hz)，7.80-7.65(3H，m) 4-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-N，N-二乙基苯胺 LCMS RT＝10.17min，MH+301.1；1H NMR(DMSO)8.03(2H，d，J 8.9Hz)，7.82-7.76(2H，m)，7.40(1H，dd，J 8.6 2.0Hz)，6.89(2H，d，J 8.9Hz) 4-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)-N，N-二乙基苯胺 LCMS RT＝10.28min，MH+301.0；1H NMR(DMSO)7.95(2H，d，J 9.1Hz)，7.87(1H，d，J 1.7Hz)，7.67(1H，d，J 8.4Hz)，7.38(1H，dd，J 8.4 2.1Hz)，6.83(2H，d，J 9.1Hz)，3.45(4H，q，J 7.2Hz)，1.15(6H，t，J 7.1Hz) 4-(5-叔丁基苯并[d]噁唑-2-基)-N，N-二乙基苯胺 LCMS RT＝13.81min，MH+323.2；1H NMR(DMSO)7.94(2H，d，J 9.3Hz)，7.66(1H，d，J 1.5Hz)，7.58(1H，d，J 8.6Hz)，7.36(1H，dd，J 8.6 1.9Hz)，6.82(2H，d，J 9.2Hz)，3.44(4H，q，J 7.0Hz)，1.35(9H，s)，1.15(6H，t，J 7.1Hz) 4-(苯并[d]噁唑-2-基)-N，N-二乙基苯胺 LCMS RT＝10.50min，MH+267.0；1H NMR(DMSO)7.97(2H，d，J 9.1Hz)，7.71-7.64(2H，m)，7.36-7.30(2H，m)，6.82(2H，d，J 9.2Hz)，3.44(4H，q，J 7.0Hz)，1.15(6H，t，J 7.1Hz) N，N-二乙基-4-(5-(乙基磺?；?苯并[d]噁唑-2-基)苯胺 LCMS RT＝7.45min，MH+358.9；1H NMR(DMSO)8.13(1H，dd，J 1.3 0.4Hz)，8.00(2H，d，J 9.1Hz)，7.95(1H，dd，J 8.1 0.4Hz)，7.83(1H，dd，J 8.4 1.8Hz)，6.85(2H，d，J 9.2Hz)，3.50-3.39(6H，m)，1.23-1.04(9H，m) N，N-二乙基-4-(5-苯基苯并[d]噁唑-2-基)苯胺 LCMS RT＝15.22min，MH+343.1；1H NMR(DMSO)7.99(2H，d，J 8.9Hz)，7.93(1H，s)，7.77-7.71(3H，m)，7.60(1H，d，J 8.3Hz)，7.52-7.46(2H，m)，7.40-7.35(1H，m)，6.84(2H，d，J 9.0Hz)，3.44(4H，q，J 7.0Hz)，1.15(6H，t，J 7.1Hz) N，N-二乙基-4-(萘并[1，2-d]噁唑-2-基)苯胺 LCMS RT＝11.21min，MH+317.1；1H NMR(DMSO)8.41(1H，d，J 8.3Hz)，8.12-8.02(3H，m)，7.94-7.86(2H，m)，7.72-7.66(1H，m)，7.60-7.55(1H，m)，6.85(2H，d，J 9.0Hz)，3.44(4H，q，J 7.0Hz)，1.15(6H，t，J 7.1Hz) 2-(吡啶-2-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝5.68min，MH+197.0；1H NMR(DMSO)8.87(1H，d，J4.4Hz)，8.41(1H，d，J 8.0Hz)，8.14(1H，dt，J 7.8 1.5Hz)，7.93(2H，t，J 7.4Hz)，7.73-7.69(1H，m)，7.60-7.50(2H，m) 2-(4-(哌啶-1-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝6.95min，MH+206.1；1H NMR(DMSO)7.92(2H，d，J9.0Hz)，7.32(1H，d，J 9.0Hz)，7.05(2H，d，J 9.0Hz)，6.80(1H，d，J 2.1Hz)，6.58(1H，dd，J 8.0 2.0Hz)，5.01(2H，s)，1.60(6H，m) 2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝5.34min，MH+309.1；1H NMR(DMSO)7.94(2H，d，J9.0Hz)，7.33(1H，d，J 9.0Hz)，7.08(2H，d，J 9.0Hz)，6.80(1H，d，J 2.1Hz)，6.58(1H，dd，J 8.0 2.0Hz)，5.03(2H，s)，2.60-2.57(4H，m)，2.45-2.42(4H，m)，2.23(3H，s) 2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-甲酸 1H NMR(DMSO)13.00(1H，br)，8.17(1H，d，J 1.5Hz)，7.99(2H，d，J 9.0Hz)，7.94(1H，dd，J 8.5 1.7Hz)，7.77(1H，d，J 8.4Hz)，6.84(2H，d，J 9.1Hz)，3.45(4H，q，J 7.0Hz)，1.15(6H，t，J 7.0Hz) 2-丙基苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝6.81min，MH+177.2；1H NMR(DMSO)7.26(1H，d，J8.6Hz)，6.76(1H，d，J 2.2Hz)，6.57(1H，dd，J 8.6 2.2Hz)，4.98(2H，s)，2.80(2H，t，J 7.3Hz)，1.81-1.70(2H，m)，0.96(3H，t，J 7.4Hz) 2-p-甲苯基噁唑并[5，4-b]吡啶 LCMS RT＝6.72min，MH+211.1；1H NMR(DMSO)8.38(1H，dd，J 5.0 1.5Hz)，8.26(1H，dd，J 7.9 1.6Hz)，8.14(2H，d，J 8.2Hz)，7.53-7.45(3H，m)，2.44(3H，s) 2-p-甲苯基噁唑并[4，5-b]吡啶 LCMS RT＝6.12min，MH+211.1；1H NMR(DMSO)8.54(1H，dd，J 4.9 1.4Hz)，8.23(1H，dd，J 8.2 1.4Hz)，8.16(2H，d，J 8.2Hz)，7.59-7.44(3H，m)，2.44(3H，s) 2-(4-嗎啉代苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝5.52min，MH+295.8；1H NMR(DMSO)7.97(2H，d，J9.0Hz)，7.33(1H，d，J 9.0Hz)，7.09(2H，d，J 9.0Hz)，6.81(1H，d，J 2.1Hz)，6.59(1H，dd，J 8.0 2.0Hz)，5.04(2H，s)，3.77-3.74(4H，m)，3.29-3.24(4H，m) 5-苯基-2-p-甲苯基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝10.00min，MH+286.1；1H NMR(DMSO)8.12(2H，d，J 8.5Hz)，8.06(1H，d，J 1.8Hz)，7.86(1H，d，J 8.6Hz)，7.77-7.70(3H，m)，7.53-7.37(5H，m)，2.43(3H，s) 2-(4-氯苯基)-5-苯基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝10.54min，MH+306.0；1H NMR(DMSO)8.24(2H，d，J 8.6Hz)，8.09(1H，d，J 1.8Hz)，7.89(1H，d，J 8.6Hz)，7.77-7.70(5H，m)，7.53-7.34(3H，m) 2-環(huán)己基-5-硝基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝7.90min，MH+247.3；1H NMR(CDCl3)8.62(1H，d，J2.2Hz)，8.33(1H，dd，J 8.9 2.3Hz)，7.63(1H，d，J 8.9Hz)，3.11-3.01(1H，m)，2.27-2.21(2H，m)，1.98-1.92(2H，m)，1.84-1.71(3H，m)，1.57-1.37(3H，m) 5-叔丁基-2-p-甲苯基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝10.53min，MH+266.1；1H NMR(DMSO)8.08(2H，d，J 8.2Hz)，7.78(1H，d，J 1.6Hz)，7.68(1H，d，J 8.6Hz)，7.48(1H，dd，J 8.7 2.0Hz)，7.43(2H，d，J 8.0Hz)，2.42(3H，s)，1.37(9H，s) 2-p-甲苯基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝7.82min，MH+210.1；1H NMR(DMSO)8.11(2H，d，J8.2Hz)，7.81-7.76(2H，m)，7.46-7.40(4H，m)，2.42(3H，s) 2-(3-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝6.39min，MH+279.0；1H NMR(DMSO)8.41(1H，d，J8.0Hz)，8.37(1H，s)，7.98(1H，d，J 8.0Hz)，7.84(1H，t，J 8.0Hz)，7.46(1H，d，J 8.9Hz)，6.91(1H，d，J 1.9Hz)，6.72(1H，d，J 8.6 2.0Hz)，5.18(2H，s) 5-(乙基磺?；?-2-p-甲苯基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.46min，MH+302.0；1H NMR(DMSO)8.28(1H，d，J1.6Hz)，8.14(2H，d，J 8.2Hz)，8.06(1H，d，J 8.6Hz)，7.94(1H，dd，J8.6 1.7Hz)，7.47(2H，d，J 8.1Hz)，3.42-3.34(2H，m)，2.44(3H，s)，1.12(3H，t，J 7.3Hz) 2-(4-氯苯基)-5-(乙基磺?；?苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.63min，MH+322.1；1H NMR(CDCl3)8.39(1H，d，J1.7Hz)，8.27(2H，d，J 8.7Hz)，8.00(1H，dd，J 8.5 1.8Hz)，7.80(1H，d，J 8.5Hz)，7.60(2H，d，J 8.6Hz)，3.23(2H，q，J 7.6Hz)，1.36(3H，t，J7.4Hz) 4-硝基-2-p-甲苯基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.97min，MH+255.0；1H NMR(DMSO)8.27(1H，dd，J 8.1 0.8Hz)，8.23(1H，dd，J 8.2 0.8Hz)，8.18(2H，d，J 8.2Hz)，7.65(1H，t，J 8.2Hz)，7.49(2H，d，J 8.0Hz)，2.45(3H，s) 6-硝基-2-p-甲苯基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝7.83min，MH+255.0，1H NMR(DMSO)8.74(1H，d，J2.2Hz)，8.33(1H，dd，J 8.7 2.2Hz)，8.17(2H，d，J 8.2Hz)，8.02(1H，d，J 8.8Hz)，7.49(2H，d，J 7.9Hz)，2.45(3H，s) 2-(4-氯苯基)-6-硝基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝7.76min；1H NMR(DMSO)8.77(1H，d，J 2.2Hz)，8.35(1H，dd，J 8.7 2.2Hz)，8.27(2H，d，J 8.2Hz)，8.06(1H，d，J 8.8Hz)，7.76(2H，d，J 7.9Hz) 2-p-甲苯基噁唑并[4，5-c]吡啶 LCMS RT＝6.24min，MH+211.0；1H NMR(DMSO)9.11(1H，d，J0.9Hz)，8.59(1H，d，J 5.6Hz)，8.14(2H，d，J 8.2Hz)，7.90(1H，dd，J5.6 1.0Hz)，7.47(2H，d，J 8.0Hz)，2.44(3H，s) 2-m-甲苯基苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝6.18min，MH+225.0；1H NMR(DMSO)7.97-7.91(2H，m)，7.50-7.39(3H，m)，6.87(1H，d，J 2.0Hz)，6.67(1H，dd，J 8.7 2.2Hz)，5.11(2H，s)，2.42(3H，s) 2-(3-(二甲基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝6.12min，MH+254.0；1H NMR(DMSO)7.48-7.31(4H，m)，6.96-6.92(1H，m)，6.87(1H，d，J 2.2Hz)，6.66(1H，dd，J 8.6 2.2Hz)，5.09(2H，s)，3.00(6H，s) 5-溴-2-p-甲苯基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝9.41min，MH+289.8；1H NMR(DMSO)8.10(2H，d，J8.2Hz)，8.04(1H，d，J 1.9Hz)，7.78(1H，d，J 8.6Hz)，7.58(1H，dd，J8.7 2.0Hz)，7.45(2H，d，J 8.0Hz)，2.43(3H，s) 2-o-甲苯基苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝6.16min，MH+225.0；1H NMR(DMSO)8.05(1H，d，J7.7Hz)，7.53-7.37(4H，m)，6.90(1H，d，J 2.2Hz)，6.68(1H，dd，J 8.72.2Hz)，5.10(2H，s)，2.71(3H，s) 2-(2-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝4.31min，MH+245.0；1H NMR(DMSO)8.10(1H，d，J7.3Hz)，7.75-7.52(3H，m)，7.45(1H，d，J 8.6Hz)，6.92(1H，d，J 1.6Hz)，6.73(1H，dd，J 8.8 2.1Hz)，5.16(2H，s) 6-溴-2-p-甲苯基噁唑并[5，4-b]吡啶 LCMS RT＝8.40min，MH+288.8；1H NMR(DMSO)8.59(1H，d，J2.1Hz)，8.50(1H，d，J 2.2Hz)，8.13(2H，d，J 8.2Hz)，7.48(2H，d，J8.0Hz) 5，6-二甲基-2-p-甲苯基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝8.76min，MH+238.0；1H NMR(DMSO)8.06(2H，d，J8.2Hz)，7.56(2H，s)，7.41(2H，d，J 8.2Hz)，2.41(3H，s)，2.35(3H，s)，2.33(3H，s) 2-(4-氯苯基)-5，6-二甲基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝9.07min，MH+258.0；1H NMR(DMSO)8.19(2H，d，J8.6Hz)，7.69(2H，d，J 8.6Hz)，7.60(2H，s)，2.38(3H，s)，2.36(3H，s) 2-(2，4-二氯苯基)-5，6-二甲基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝9.68min，MH+291.9；1H NMR(DMSO)8.16(1H，d，J8.5Hz)，7.90(1H，d，J 2.1Hz)，7.69-7.61(3H，m)，2.38(3H，s)，2.36(3H，s) 2-(3-氟苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝9.45min，MH+229.1；1H NMR(DMSO)7.98(1H，d，J8.0Hz)，7.89-7.84(1H，m)，7.68-7.60(1H，m)，7.48-7.42(2H，m)，6.89(1H，d，J 2.1Hz)，6.71(1H，dd，J 8.7 2.2Hz)，5.15(2H，s) 2-(5-丁基吡啶-2-基)-6-硝基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝7.34min，MH+298.0；1H NMR(DMSO)8.81(1H，d，J2.1Hz)，8.71(1H，d，J 1.5Hz)，8.37-8.32(2H，m)，8.08(1H，d，J 8.8Hz)，7.95(1H，dd，J 8.12.1Hz)，2.75(2H，t，J 7.6Hz)，1.70-1.59(2H，m)，1.41-1.29(2H，m)，0.93(3H，t，J 7.3Hz) 2-(4-氯苯基)-5-(異丙基磺?；?苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.98min；1H NMR(DMSO)8.29-8.24(3H，m)，8.09(1H，d，J 8.6Hz)，7.94(1H，dd，J 8.61.7Hz)，7.74(2H，d，J 8.6Hz)，3.56-3.50(1H，m)，1.19(6H，d，J 6.8Hz) 5-溴-2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝9.09min，MH+307.9；1H NMR(DMSO)8.21(2H，d，J8.7Hz)，8.08(1H，d，J 1.9Hz)，7.80(1H，d，J 8.7Hz)，7.71(2H，d，J 8.7Hz)，7.62(1H，dd，J 8.72.0Hz) 4-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯胺 LCMS RT＝6.48min，MH+244.9；1H NMR(DMSO)7.86(2H，d，J8.5Hz)，7.74(1H，d，J 2.1Hz)，7.70(1H，d，J 8.6Hz)，7.34(1H，dd，J8.82.1Hz)，6.70(2H，d，J 8.7Hz)，6.06(2H，s) 4-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯胺 LCMS RT＝6.57min，MH+245.0；1H NMR(DMSO)7.87-7.82(3H，m)，7.66(1H，d，J 8.5Hz)，7.37(1H，dd，J 8.7 2.0Hz)，6.70(2H，d，J8.8Hz)，6.04(2H，s) 2-(3-氯苯基)-5-(乙基磺酰基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.78min；1H NMR(DMSO)8.34(1H，d，J 1.3Hz)，8.23-8.20(2H，m)，8.10(1H，d，J 8.6Hz)，7.99(1H，dd，J 8.6 1.8Hz)，7.80-7.76(1H，m)，7.72-7.67(1H，m)，3.40(2H，q，J 7.3Hz)，1.13(3H，t，J 7.3Hz) 2-(2-氯苯基)-5-(乙基磺?；?苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.37min；1H NMR(DMSO)8.39(1H，d，J 1.6Hz)，8.20(1H，dd，J 7.6 1.7Hz)，8.12(1H，d，J 8.6Hz)，8.01(1H，dd，J 8.6 1.8Hz)，7.78-7.60(3H，m)，1.14(3H，t，J 7.3Hz) 2-(3，4-二氯苯基)-5-(乙基磺?；?苯并[d]噁唑 LCMS RT＝7.25min；1H NMR(DMSO)8.39(1H d，J 2.0Hz)，8.35(1H，d，J 1.4Hz)，8.19(1H，dd，J 8.4 2.0Hz)，8.10(1H，d，J 8.6Hz)，7.99(1H，dd，J 8.6 1.8Hz)，7.94(1H，d，J 8.4Hz)，3.41(2H，q，J 7.3Hz)，1.13(3H，t，J 7.3Hz) 2-(2，3-二氯苯基)-5-(乙基磺?；?苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.80min；1H NMR(DMSO)8.42(1H，d，J 1.8 0.6Hz)，8.17-8.13(2H，m)，8.05-7.96(2H，m)，7.65(1H，t，J 8.0Hz)，3.41(2H，q，J 7.3Hz)，1.14(3H，t，J 7.3Hz) 2-(1-苯基乙基)苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝5.80min，MH+239.0；1H NMR(DMSO)7.35-7.23(6H，m)，6.80(1H，d，J 2.1Hz)，6.57(1H，dd，J 8.6 2.2Hz)，5.02(2H，s)，4.42(1H，q，J 7.1Hz)，1.66(3H，d，J 7.2Hz) 2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-磺酸 LCMS RT＝4.44min，MH+309.9；1H NMR(DMSO)8.28(2H，d，J8.7Hz)，8.03(1H，s)，7.83-7.73(4H，m) 5-氯-2-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.51min，MH+231.0；1H NMR(DMSO)8.87(2H，d，J8.6Hz)，8.11(2H，d，J 6.1Hz)，8.04(1H，d，J 1.8Hz)，7.92(1H，d，J 8.8Hz)，7.57(1H，dd，J 8.72.1Hz) 6-氯-2-(吡啶-4-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.49min，MH+231.0；1H NMR(DMSO)8.87(2H，d，J6.1Hz)，8.10-8.08(3H，m)，7.93(1H，d，J 8.6Hz)，7.54(1H，dd，J 8.62.0Hz) 4-(5-溴苯并[d]噁唑-2-基)苯胺 LCMS RT＝6.70min，MH+289.2；1H NMR(DMSO)7.88-7.83(3H，m)，7.66(1H，d，J 8.6Hz)，7.46(1H，dd，J 8.6 2.1Hz)，6.69(2H，d，J8.8Hz)，6.09(2H，s) 2-(4-氯苯基)-5-(甲基磺酰基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.43min，MH+308.2；1H NMR(CDCl3)8.43(1H，dd，J1.8 0.3Hz)，8.28(2H，d，J 8.7Hz)，8.05(1H，dd，J 8.6 1.9Hz)，7.81(1H，dd，J 8.5 0.4Hz)，7.61(2H，d，J 8.8Hz)，3.18(3H，s) 2-(4-氯苯基)-5-(丙基磺?；?苯并[d]噁唑 LCMS RT＝7.09min，MH+335.9；1H NMR(CDCl3)8.38(1H，dd，J1.70.4Hz)，8.27(2H，d，J 8.8Hz)，8.00(1H，dd，J 8.5 1.8Hz)，7.80(1H，dd，J 8.5 0.4Hz)，7.60(2H，d，J 8.8Hz)，3.21-3.15(2H，m)，1.89-1.76(2H，m)，1.05(3H，t，J 7.4Hz) 2-(萘-1-基)苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝6.59min，MH+261.1；1H NMR(DMSO)9.41(1H，d，J8.6Hz)，8.38(1H，dd，J 7.31.0Hz)，8.19(1H，d，J 8.2Hz)，8.09(1H，dd，J 7.80.9Hz)，7.79-7.64(3H，m)，7.49(1H，d，J 8.7Hz)，6.99(1H，d，J 2.1Hz)，6.74(1H，d，J 8.7 2.2Hz)，5.17(2H，s) 2-(聯(lián)苯-4-基)苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝6.92min，MH+287.1；1H NMR(DMSO)8.22(2H，d，J8.2Hz)，7.90(2H，d，J 8.3Hz)，7.81-7.76(2H，m)，7.53(2H，t，J 7.8Hz)，7.47-7.41(2H，m)，6.90(1H，d，J 2.2Hz)，6.69(1H，d，J 8.6 2.2Hz)，5.14(2H，s) 2-(喹啉-2-基)苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝5.78min，MH+262.1；1H NMR(DMSO)8.60(1H，d，J8.7Hz)，8.39(1H，d，J 8.6Hz)，8.19(1H，dd，J 8.3 0.5Hz)，8.10(1H，dd，J 8.4 0.8Hz)，7.92-7.86(1H，m)，7.76-7.70(1H，m)，7.56(1H，d，J 8.7Hz)，6.97(1H，d，J 2.1Hz)，6.79(1H，dd，J 8.7 2.2Hz)，5.22(2H，s) 2-(喹啉-3-基)苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝5.76min，MH+262.1；1H NMR(DMSO)9.58(1H，d，J2.1Hz)，8.14(1H，d，J 2.0Hz)，8.24(1H，dd，J 7.8 0.8Hz)，8.13(1H，d，J 8.3Hz)，7.93-7.88(1H，m)，7.74(1H，td，J 8.0 0.9Hz)，7.49(1H，d，J 8.6Hz)，6.95(1H，d，J 2.1Hz)，6.74(1H，dd，J 8.7 2.2Hz)，5.20(2H，s) 2-(6-甲氧基萘-2-基)苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝6.56min，MH+291.1；1H NMR(DMSO)8.67(1H，d，J1.3Hz)，8.16(1H，dd，J 8.61.7Hz)，8.07(1H，d，J 9.1Hz)，7.99(1H，d，J 8.8Hz)，7.45-7.42(2H，m)，7.27(1H，dd，J 8.7 2.5Hz)，6.90(1H，d，J 2.0Hz)，6.68(1H，dd，J 8.6 2.2Hz)，5.12(2H，s)，3.92(3H，s) 2-(6-溴萘-2-基)苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝7.59min，MH+339.3；1H NMR(DMSO)8.78(1H，s)，8.34(1H，d，J 1.7Hz)，8.26(1H，d，J 8.6 1.6Hz)，8.14(1H，d，J 8.9Hz)，8.09(1H，d，J 8.7Hz)，7.76(1H，dd，J 8.9 2.0Hz)，7.46(1H，d，J 8.7Hz)，6.92(1H，d，J 2.2Hz)，6.72(1H，dd，J 8.6 2.2Hz)，5.16(2H，s) 2-(4-氯苯基)萘并[1，2-d]噁唑 LCMS RT＝9.55min，MH+280.1；1H NMR(DMSO)8.47(1H，dd，J 8.2 0.6Hz)，8.29(2H，d，J 8.7Hz)，8.17-8.13(1H，m)，8.02(2H，s)，7.78-7.70(3H，m)，7.67-7.61(1H，m) 1-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-1-酮 LCMS RT＝7.92min，MH+286.1；1H NMR(DMSO)8.44(1H，dd，J 1.7 0.4Hz)，8.24(2H，d，J 8.7Hz)，8.09(1H，dd，J 8.6 1.7Hz)，7.93(1H，dd，J 8.6 0.4Hz)，7.73(2H，d，J 8.8Hz)，3.17(2H，q，J 7.2Hz)，1.13(3H，t，J 7.1Hz) 1-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酮 LCMS RT＝7.27min，MH+271.7；1H NMR(DMSO)8.44(1H，dd，J 1.7 0.4Hz)，8.24(2H，d，J 8.8Hz)，8.08(1H，dd，J 8.6 1.7Hz)，7.93(1H，dd，J 8.5 0.5Hz)，7.73(2H，d，J 8.8Hz)，2.69(3H，s) 2-(4-環(huán)己基苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝8.15min，MH+293.1；1H NMR(DMSO)8.05(2H，d，J8.4Hz)，7.45-7.38(3H，m)，6.86(1H，d，J 2.0Hz)，6.65(1H，dd，J 8.82.2Hz)，5.10(2H，s)，2.64-2.56(1H，m)，1.83-1.70(5H，m)，1.51-1.23(5H，m) 5-(乙基磺酰基)-2-(喹啉-2-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.14min，MH+339.1；1H NMR(DMSO)8.69(1H，dd，J 8.5 2.2Hz)，8.52-8.43(2H，m)，8.28-8.21(2H，m)，8.16(1H，d，J 8.1Hz)，8.09-8.04(1H，m)，7.97-7.90(1H，m)，7.82-7.76(1H，m)，3.48-3.38(2H，m)，1.15(3H，td，J 7.3 1.3Hz) 5-(乙基磺?；?-2-(喹啉-3-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.05min，MH+339.1；1H NMR(DMSO)9.65(1H，d，J2.1Hz)，9.31(1H，d，J 2.1Hz)，8.40(1H，d，J 1.8Hz)，8.31(1H，d，J 8.1Hz)，8.17(2H，dd，J 8.3 2.2Hz)，8.02(1H，dd，J 8.7 1.8Hz)，8.00-7.93(1H，m)，7.82-7.76(1H，m)，3.43(2H，q，J 7.3Hz)，1.15(3H，t，J 7.5Hz) 2-(6-溴萘-2-基)-5-(乙基磺?；?苯并[d]噁唑 LCMS RT＝7.86min，MH+418.0；1H NMR(DMSO)8.95(1H，m)，8.39-8.33(3H，m)，8.21(1H，d，J 9.0Hz)，8.17(1H，d，J 8.9Hz)，8.13(1H，dd，J 8.5 0.5Hz)，7.99(1H，dd，J 8.6 1.8Hz)，7.81(1H，dd，J 8.71.9Hz)，3.41(2H，q，J 7.3Hz)，1.15(3H，t，J 7.5Hz) 2-(4-環(huán)己基苯基)-5-(乙基磺酰基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝8.56min；1H NMR(DMSO)8.29(1H，dd，J 1.8 0.4Hz)，8.17(2H，d，J 8.3Hz)，8.07(1H，dd，J 8.6 0.5Hz)，7.94(1H，dd，J 8.51.8Hz)，7.51(2H，d，J 8.4Hz)，3.39(2H，q，J 7.3Hz)，2.74-2.60(1H，m)，1.84-1.71(5H，m)，1.53-1.24(5H，m)，1.13(3H，t，J 7.5Hz) 2-(聯(lián)苯-4-基)-5-(乙基磺?；?苯并[d]噁唑 LCMS RT＝7.31min，MH+364.1；1H NMR(DMSO)8.36-8.32(3H，m)，8.11(1H，dd，J 8.6 0.5Hz)，8.00-7.95(3H，m)，7.84-7.79(2H，m)，7.57-7.43(3H，m)，3.41(2H，q，J 7.3Hz)，1.14(3H，t，J 7.5Hz) 5-(乙基磺?；?-2-(萘-1-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝7.03min，MH+338.1；1H NMR(DMSO)9.41(1H，d，J8.8Hz)，8.52(1H，dd，J 7.2 1.2Hz)，8.44(1H，d，J 1.7Hz)，8.30(1H，d，J 8.3Hz)，8.17-8.12(2H，m)，8.02(1H，dd，J 8.6 1.8Hz)，7.84-7.68(3H，m)，3.43(2H，q，J 7.3Hz)，1.15(3H，t，J 7.5Hz) 5-(乙基磺酰基)-2-(6-氟萘-2-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝7.29min，MH+356.1；1H NMR(DMSO)8.97(1H，m)，8.37-8.32(3H，m)，8.17(1H，d，J 8.9Hz)，8.12(1H，d，J 8.6Hz)，7.99(1H，dd，J 8.6 1.6Hz)，7.89(1H，dd，J 10.0 2.0Hz)，7.61(1H，td，J 8.72.0Hz)，3.41(2H，q，J 7.3Hz)，1.14(3H，t，J 7.5Hz) 2-(苯并[b]噻吩-5-基)-5-(乙基磺?；?苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.77min，MH+344.1；1H NMR(CDCl3)8.70(1H，d，J1.2Hz)，8.27(1H，dd，J 1.8 0.4Hz)，8.18(1H，dd，J 8.5 1.5Hz)，7.99(1H，d，J 8.6Hz)，7.88(1H，dd，J 8.5 1.8Hz)，7.70(1H，dd，J 8.5 0.4Hz)，7.52(1H，d，J 5.5Hz)，7.43(1H，dd，J 5.5 0.6Hz)，3.12(2H，q，J 7.4Hz)，1.25(3H，t，J 7.4Hz) 5-氨基-2-(5，6-二氯苯并[d]噁唑-2-基)苯酚 LCMS RT＝7.83min，MH+295.1；1H NMR(DMSO)10.88(1H，s)，8.19(1H，s)，8.06(1H，s)，7.69(1H，d，J 8.7Hz)，6.35(1H，dd，J 8.72.1Hz)，6.29(2H，br)，6.24(1H，d，J 2.1Hz) 2-(3，4-二氯苯基)-5-(異丙基磺?；?苯并[d]噁唑 LCMS RT＝7.68min；1H NMR(DMSO)8.41(1H，d，J 2.0Hz)，8.31(1H，dd，J 1.8 0.4Hz)，8.21(1H，dd，J 8.4 2.0Hz)，8.11(1H，dd，J 8.60.5Hz)，7.98-7.93(2H，m)，3.59-3.50(1H，m)，1.19(6H，d，J 6.8Hz) N-(4-(5，6-二甲基苯并[d]噁唑-2-基)-3-羥基苯基)乙酰胺 LCMS RT＝6.70min，MH+263.1；1H NMR(DMSO)10.83(1H，s)，8.02(1H，dd，J 9.9 6.9Hz)，7.85(1H，dd，J 10.4 7.5Hz)，7.62(1H，d，J 8.6Hz)，6.29(1H，dd，J 8.7 2.1Hz)，6.18(1H，d，J 2.0Hz)，6.15(2H，br) 4-(5，6-二氯苯并[d]噁唑-2-基)苯胺 LCMS RT＝7.27min，MH+279.0；1H NMR(DMSO)8.10(1H，s)，7.97(1H，s)，7.85(2H，d，J 8.7Hz)，6.70(2H，d，J 8.8Hz)，6.14(2H，s) 5-(乙基磺?；?-2-(5，6，7，8-四氫萘-2-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝7.71min，MH+342.2；1H NMR(CDCl3)8.03(1H，dd，J1.8 0.5Hz)，7.93-7.87(2H，m)，7.85(1H，dd，J 8.5 1.8Hz)，7.65(1H，dd，J 8.5 0.5Hz)，7.23-7.15(1H，m)，3.11(2H，q，J 7.4Hz)，2.85-2.76(4H，m)，1.81-1.76(4H，m)，1.24(3H，t，J 7.3Hz) 5-氨基-2-(5-(乙基磺酰基)苯并[d]噁唑-2-基)苯酚 LCMS RT＝5.99min，MH+319.2；1H NMR(DMSO)10.88(1H，s)，8.16(1H，dd，J 1.8 0.5Hz)，7.97(1H，dd，J 8.5 0.5Hz)，7.84(1H，dd，J 8.4 1.9Hz)，7.69(1H，d，J 8.6Hz)，6.31(1H，dd，J 8.7 2.1Hz)，6.24(2H，s)，6.20(1H，d，J 2.1Hz)，3.37(2H，q，J 7.5Hz)，1.12(3H，t，J 7.3Hz) 方法1A(化合物Ic) N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)煙酰胺 LCMS RT＝4.64min，MH+317.1；1H NMR(DMSO)10.67(1H，s)，9.37(1H，d，J 1.5Hz)，9.16(1H，d，J 1.6Hz)，8.84-8.78(2H，m)，8.56(1H，dt，J 8.0 1.7Hz)，8.36-8.32(2H，m)，7.86(1H，d，J 8.8Hz)，7.80(1H，dd，J 8.9 2.0Hz)，7.70-7.58(2H，m) 4-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 1H NMR(DMSO)10.25(1H，s)，8.23(1H，s)，8.16(2H，d，J 8.9Hz)，8.00(2H，d，J 8.9Hz)，7.72(2H，s)。7.17(2H，d，J 9.0Hz)，7.09(2H，d，J 8.8Hz)，3.88(3H，s)，3.85(3H，s) N-(2-芐基苯并[d]噁唑-5-基)-2-苯基乙酰胺 LCMS RT＝6.22min，MH+343.1；1H NMR(CDCl3)7.70(1H，s)，7.42(1H，s)，7.30-7.15(12H，m)，4.14(2H，s)，3.63(2H，s) 2，3-二氯-N-(2-(2，3-二氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝8.09min，MH+450.9；1H NMR(DMSO)10.84(1H，s)，8.32(1H，d，J 1.7Hz)，8.14(1H，dd，J 8.9 1.5Hz)，7.95(1H，dd，J 8.11.6Hz)，7.85(1H，d，J 8.8Hz)，7.81(1H，dd，J 8.0 1.6Hz)，7.73(1H，dd，J 8.8 2.1Hz)，7.65-7.50(3H，m) 方法1A(化合物Id) 2′-(4-丙基苯基)-2，6′-聯(lián)苯并[d]噁唑-6-甲酸 1H NMR(DMSO)13.20(1H，br)，8.58(1H，dd，J 1.50.4Hz)，8.33-8.30(2H，m)，8.19(2H，d，J 8.2Hz)，8.06-8.02(2H，m)，7.93(1H，d，J 8.3Hz)，7.50(2H，d，J 8.4Hz)，2.69(2H，t，J 7.8Hz)，1.73-1.61(2H，m)，0.94(3H，t，J 7.4Hz) 方法1A(化合物Ie) 4-氨基-N-(4-(5-溴苯并[d]噁唑-2-基)苯基)苯甲酰胺 LCMS RT＝6.87min，MH+408.0；1H NMR(DMSO)10.14(1H，s)，8.16(2H，d，J 8.9Hz)，8.07-8.01(3H，m)，7.79-7.74(3H，m)，7.57(1H，dd，J 8.6 2.0Hz)，6.62(2H，d，J 8.7Hz)，5.86(2H，s) 方法1B(化合物I) 2-芐基-5-硝基苯并[d]噁唑 在室溫下，將2-苯基乙酰氯(290μL，2.15mmol)加到二噁烷(2.5mL)中的2-氨基-4-硝基苯酚(300mg，1.95mmol)中。反應容器在微波中210℃下加熱15分鐘。冷卻后，混合物慢慢傾倒到1M的氫氧化鈉水溶液(50mL)中，過濾得到的沉淀，用水洗滌。用柱層析洗脫(使用的梯度(乙酸乙酯/己烷1∶7v/v至乙酸乙酯/己烷1∶5v/v))提純得到的固體，得到165mg(33％)的標題混合物。(LCMS RT＝6.47min，MH+255.2) 1H NMR(DMSO)8.60(1H，d，J 2.4Hz)，8.30(1H，dd，J 9.02.4Hz)，7.95(1H，d，J 9.0Hz)，7.43-7.27(5H，m)，4.44(2H，s) 下述的所有化合物均用相同的通用方法制備。使用的酰氯是商業(yè)上可得到的或用標準條件從相應的羧酸合成的。
2-(苯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-5-硝基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.74min，MH+284.9；1H NMR(DMSO)8.60(1H，d，J2.3Hz)，8.31(1H，dd，J 8.9 2.3Hz)，7.99(1H，d，J 9.0Hz)，7.82(1H，dd，J 8.2 1.7Hz)，7.66(1H，d，J 1.6Hz)，7.18(1H，d，J 8.4Hz)，6.20(2H，s) 2-(4-氯苯基)-5，6-亞甲基二氧苯并噁唑 LCMS RT＝7.54min，MH+274.0；1H NMR(DMSO)8.11(2H，d，J8.8Hz)，7.66(2H，d，J 8.7Hz)，7.49(1H，s)，7.36(1H，s)，6.13(2H，s) 5-叔丁基-2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝10.20min，MH+286.0；1H NMR(DMSO)8.20(2H，d，J 8.6Hz)，7.80(1H，d，J 1.9Hz)，7.72-7.68(3H，m)，7.52(1H，dd，J 8.72.0Hz)，1.37(9H，s) 2-(3，4-二氯苯基)-6-硝基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝8.40min；1H NMR(DMSO)8.77(1H，d，J 2.1Hz)，8.40(1H，d，J 2.0Hz)，8.36(1H，dd，J 8.8 2.2Hz)，8.21(1H，dd，J 8.5 2.1Hz)，8.07(1H，d，J 8.8Hz)，7.96(1H，d，J 8.4Hz) 2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-磺酰胺 LCMS RT＝6.04min；1H NMR(DMSO)8.27-8.22(3H，m)，8.02(1H，d，J 8.6Hz)，7.95-7.91(1H，m)，7.74-7.71(2H，m)，7.50(2H，s) 5-氯-2-(4-氯苯基)-6-硝基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝8.10min；1H NMR(DMSO)8.73(1H，s)，8.31(1H，s)，8.24(2H，d，J 8.7Hz)，7.76(2H，d，J 8.7Hz) 5-硝基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝7.66min；1H NMR(DMSO)8.72(1H，d，J 2.3Hz)，8.38(3H，m)，8.09(1H，d，J 8.8Hz)，7.66(2H，d，J 8.2Hz) 2-(3，4-二氯苯基)苯并[d]噁唑[1，3]-二氧雜環(huán)戊烯 LCMS RT＝8.70min，MH+307.9；1H NMR(CDCl3)8.18(1H，d，J2.0Hz)，7.91(1H，dd，J 8.4 2.0Hz)，7.50(1H，d，J 8.4Hz)，7.09(1H，s)，6.99(1H，s)，5.99(2H，s) 2-(呋喃-2-基)-5-硝基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.24min；1H NMR(DMSO)8.66(1H，d，J 2.3Hz)，8.35(1H，dd，J 9.0 2.4Hz)，8.18(1H，d，J 1.0Hz)，8.05(1H，d，J 9.0Hz)，7.62(1H，d，J 3.5Hz)，6.90-6.88(1H，m) 2-(苯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-5-氯-6-硝基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝7.21min；1H NMR(DMSO)8.68(1H，s)，8.23(1H，s)，7.83(1H，dd，J 8.2 1.6Hz)，7.66(1H，d，J 1.7Hz)，7.20(1H，d，J 8.4Hz)，6.22(2H，s) 5-(乙基磺?；?-2-(萘-2-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.94min，MH+338.1；1H NMR(DMSO)8.90(1H，br)，8.34(1H，d，J 1.4Hz)，8.30(1H，dd，J 8.6 1.7Hz)，8.24-8.05(4H，m)，7.99(1H，dd，J 8.5 1.8Hz)，7.73-7.64(2H，m)，3.41(2H，q，J 7.3Hz)，1.15(3H，t，J 7.3Hz) 2-(3-氯-2-氟苯基)-5-(乙基磺?；?苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.48min，MH+338.8；1H NMR(DMSO)8.40(1H，dd，J 1.7 0.5Hz)，8.27-8.21(1H，m)，8.14(1H，dd，J 8.6 0.4Hz)，8.01(1H，dd，J 8.6 1.8Hz)，7.97-7.92(1H，m)，7.51(1H，td，J 8.0 1.0Hz)，3.41(2H，q，J 7.3Hz)，1.13(3H，t，J 7.3Hz) 2-環(huán)己基-5-(乙基磺酰基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.57min，MH+293.9；1H NMR(DMSO)8.20(1H，d，J1.5Hz)，7.97(1H，dd，J 8.5Hz)，7.88(1H，dd，J 8.6 1.8Hz)，3.35(2H，q，J 7.4Hz)，3.13-3.04(1H，m)，2.14-2.09(2H，m)，1.82-1.58(5H，m)，1.50-1.18(3H，m)，1.10(3H，t，J 7.4Hz) 2-(5-氯吡啶-2-基)-5-(乙基磺酰基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝5.92min，MH+323.1；1H NMR(DMSO)8.91(1H，d，J2.4Hz)，8.42-8.39(2H，m)，8.25(1H，dd，J 8.5 2.4Hz)，8.16(1H，d，J8.6Hz)，8.03(1H，dd，J 8.6 1.8Hz)，3.41(2H，q，J 7.2Hz)，1.13(3H，t，J 7.3Hz) 2-(苯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-5-(乙基磺?；?苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.09min，MH+332.0；1H NMR(DMSO)8.26(1H，dd，J 1.8 0.5Hz)，8.03(1H，dd，J 8.5 0.5Hz)，7.92(1H，dd，J 8.5 1.8Hz)，7.83(1H，dd，J 8.2 1.7Hz)，7.68(1H，d，J 1.6Hz)，7.19(1H，d，J 8.2Hz)，6.20(2H，s)，3.39(2H，q，J 7.3Hz)，1.12(3H，t，J 7.3Hz) 5-氯-2-(4-(甲基磺?；?苯基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.43min；1H NMR(DMSO)8.45(2H，d，J 8.4Hz)，8.18(2H，d，J 8.5Hz)，8.02(1H，d，J 1.9Hz)，7.92(1H，d，J 8.7Hz)，7.56(1H，dd，J 8.7 2.1Hz) 2-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-5-(乙基磺?；?苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.70min；1H NMR(DMSO)；8.32(1H，dd，J 1.8 0.5Hz)，8.24(1H，d，J 1.6Hz)，8.16(1H，dd，J 8.5 1.7Hz)，8.09(1H，dd，J 8.60.5Hz)，7.97(1H，dd，J 8.5 1.8Hz)，7.71(1H，d，J 8.5Hz)，3.40(2H，q，J 7.3Hz)，1.13(3H，t，J 7.4Hz) 2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-6-醇 LCMS RT＝6.42min，MH+246.0；1H NMR(DMSO)9.94(1H，s)，8.13(2H，d，J 8.6Hz)，7.66(2H，d，J 8.6Hz)，7.60(1H，d，J 8.6Hz)，7.10(1H，d，J 2.2Hz)，6.87(1H，dd，J 8.7 2.3Hz) 2-(5-(乙基磺?；?苯并[d]噁唑-2-基)萘-1-醇 LCMS RT＝7.77min，MH+353.9；1H NMR(DMSO)12.24(1H，s)，8.44-8.39(2H，m)，8.19-7.98(4H，m)，7.77-7.63(3H，m)，3.42(2H，q，J 7.3Hz)，1.15(3H，t，J 7.3Hz) 2-(苯并呋喃-5-基)-5-(乙基磺?；?苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.47min，MH+328.2；1H NMR(DMSO)8.61(1H，d，J1.7Hz)，8.31(1H，d，J 1.7Hz)，8.22(1H，dd，J 8.5 1.7Hz)，8.19(1H，d，J 2.2Hz)，8.09(1H，d，J 8.5Hz)，7.95(1H，dd，J 8.5 1.9Hz)，7.88(1H，d，J 8.7Hz)，7.19-7.17(1H，m)，3.40(2H，q，J 7.4Hz)，1.15(3H，t，J 7.3Hz) 2-(4-氯苯基)-N，N-二乙基苯并[d]噁唑-5-磺酰胺 LCMS RT＝7.75min，MH+364.9；1H NMR(DMSO)8.26-8.21(3H，m)，8.03(1H，d，J 8.6Hz)，7.89(1H，dd，J 8.6 1.8Hz)，7.74(2H，d，J8.6Hz)，3.22(4H，q，J 7.2Hz)，1.06(6H，t，J 7.2Hz) 2-(萘-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝9.10min，MH+330.1；1H NMR(DMSO)8.88(1H，br)，8.27(1H，dd，J 8.5 1.7Hz)，8.23-8.19(1H，m)，8.16(1H，d，J 8.7Hz)，8.08-8.04(1H，m)，7.97(1H，d，J 8.9Hz)，7.95-7.93(1H，m)，7.73-7.64(2H，m)，7.52-7.47(1H，m) 2-(萘-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸 LCMS RT＝4.83min，MH+289.0；1H NMR(DMSO)13.20(1H，br)，8.89(1H，br)，8.36(1H，dd，J 1.6 0.5Hz)，8.30(1H，dd，J 8.6 1.8Hz)，8.24-8.20(1H，m)，8.17(1H，d，J 8.8Hz)，8.10-8.04(2H，m)，7.94(1H，dd，J 8.5 0.5Hz)，7.73-7.63(2H，m) 2-(萘-2-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝8.19min，MH+246.1；1H NMR(DMSO)8.86(1H，br)，8.29(1H，dd，J 8.6 1.8Hz)，8.22-8.18(1H，m)，8.15(1H，d，J 8.7Hz)，8.07-8.03(1H，m)，7.88-7.83(2H，m)，7.71-7.62(2H，m)，7.51-7.42(2H，m) 5-叔丁基-2-(萘-2-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝10.50min，MH+302.2；1H NMR(CDCl3)8.70(1H，s)，8.25(1H，dd，J 8.6 1.5Hz)，7.94-7.89(2H，m)，7.85-7.81(1H，m)，7.77(1H，d，J 1.6Hz)，7.54-7.45(3H，m)，7.37(1H，dd，J 8.5 1.8Hz)，1.35(9H，s) 5，6-二氟-2-(萘-2-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝8.57min，MH+282.1；1H NMR(DMSO)8.82(1H，br)，8.24(1H，dd，J 8.6 1.8Hz)，8.21-8.12(3H，m)，8.07-8.00(2H，m)，7.72-7.63(2H，m) 1-(2′-(3″，4″-二氯苯基)苯并[d]噁唑-5′-基)乙酮 LCMS RT＝8.19min，MH+305.9；1H NMR(DMSO)8.45(1H，dd，J 1.7 0.5Hz)，8.38(1H，d，J 2.0Hz)，8.18(1H，dd，J 8.5 2.1Hz)，8.09(1H，dd，J 8.6 1.8Hz)，7.96-7.91(2H，m)，2.69(3H，s) 2-(4-氯苯基)-6-甲基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝8.41min，MH+244.1；1H NMR(DMSO)8.18(2H，d，J8.7Hz)，7.72-7.61(4H，m)，7.27-7.23(1H，m)，2.48(3H，s) 5-甲基-2-(萘-2-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝8.82min，MH+260.2；1H NMR(DMSO)8.83(1H，d，J1.1Hz)，8.26(1H，dd，J 8.6 1.7Hz)，8.21-8.16(1H，m)，8.13(1H，d，J8.7Hz)，8.06-8.02(1H，m)，7.72-7.64(4H，m)，7.30-7.26(1H，m)，2.47(3H，s) 方法1C(化合物I) 6-硝基-2-苯基噁唑并[5，4-b]吡啶 向165℃的多磷酸中加入N-(5-硝基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)苯甲酰胺(300mg，1.16mmol)。然后將得到的混合物加熱到165℃，持續(xù)30分鐘。然后將溶液傾倒到水中。過濾收集得到的沉淀，溶于乙醚中，通過氧化鋁過濾，蒸發(fā)得到9mg(3％)的標題化合物。
1H NMR(DMSO)9.31(1H，d，J 2.5Hz)，9.12(1H，d，J 2.5Hz)，8.32-8.27(2H，m)，7.79-7.67(3H，m) 下述的所有化合物均用相同的通用方法制備。
5-硝基-2-(吡啶-2-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝5.83min，MH+241.9；1H NMR(DMSO)；8.87-8.84(1H，m)，8.78(1H，d，J 2.3Hz)，8.44-8.40(2H，m)，8.16-8.10(2H，m)，7.74-7.69(1H，m) 6-硝基-2-(吡啶-2-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝5.84min，MH+242.0；1H NMR(DMSO)8.79-8.76(2H，m)，8.34(1H，dt，J 7.9 1.0Hz)，8.29(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，8.07-8.02(2H，m)，7.64(1H，ddd，J 7.74.8 1.2Hz) 2-(5-丁基吡啶-2-基)-5-硝基苯并[d]噁唑 LCMS RT＝7.32min，MH+298.1；1H NMR(DMSO)8.68(1H，dd，J 2.30.3Hz)，8.64(1H，dd，J 2.1 0.5Hz)，8.33(1H，dd，J 9.0 2.4Hz)，8.26(1H，dd，J 8.0 0.6Hz)，8.05(1H，dd，J 9.0 0.3Hz)，7.88(1H，dd，J 8.12.1Hz)，2.70-2.66(2H，m)，1.62-1.52(2H，m)，1.34-1.22(2H，m)，0.86(3H，t，J 7.4Hz) 方法1D(化合物I) 2-(2，4-二氟苯基)-5，6-二甲基苯并[d]噁唑 加熱2-(2，4-二氟苯甲酰氨基)-4，5-二甲基苯基2，4-二氟苯甲酸酯(90mg，0.22mmoJ)和4-甲基苯磺酸(82mg，0.43mmo])在二甲苯(2mL)中的懸浮液，回流16小時。冷卻后，溶液用乙酸乙酯稀釋，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，接著用鹽水洗滌。合并有機層，用無水MgSO4干燥，蒸發(fā)。用乙酸乙酯/己烷1∶15v/v的柱層析洗脫提純得到的固體，得到36mg(64％)的標題化合物(LCMS RT＝7.81min，MH+260.0) 1H NMR(DMSO)8.30-8.22(1H，m)，7.63-7.52(3H，m)，7.39-7.30(1H，m)，2.37(3H，s)，2.35(3H，s)
方法2A(化合物Ib) 2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-胺 將炭載鈀(480mg)加到乙酸乙酯/乙酸(250mL/1mL)中的5-硝基-2-p-甲苯基苯并[d]噁唑(4.8g，18.90mmol)中。反應容器用氮氣吹掃三次，接著用氫氣吹掃三次，然后在氫氣氛圍中攪拌16h。最后，再用氮氣吹掃反應容器三次，然后在用乙酸乙酯洗滌的

墊上過濾。有機溶液用飽和Na2CO3水溶液洗滌，接著用鹽水洗滌。合并有機層，在無水MgSO4上干燥，蒸發(fā)得到2.5g(60％)的標題化合物。
1H NMR(DMSO)8.02(2H，d，J 8.2Hz)，7.39(3H，d，J 8.5Hz)，6.86(1H，d，J 2.0Hz)，6.65(1H，dd，J 8.72.2Hz)，5.09(2H，s)，2.40(3H，s) 方法2B(化合物Ib) 如方法2A，除了用乙醇代替乙酸乙酯/乙酸。溶劑蒸發(fā)后，物質在2M HCl中處理，棄去得到的沉淀，溶液用2N NaOH堿化，得到標題化合物的沉淀。
2-苯基苯并[d]噁唑-6-胺 LCMS RT＝5.93min，MH+211.1；1H NMR(DMSO)8.10-8.07(2H，m)，7.58-7.54(3H，m)，7.42(1H，d，J 8.4Hz)，6.83(1H，d，J 1.9Hz)，6.65(1H，dd，J 8.5 2.0Hz)，5.46(2H，s) 方法2C(化合物Ib) 2-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 將甲酸銨(827mg，13.1mmol)和炭載鈀(85mg)加到乙醇(20mL)中的5-硝基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]噁唑(850mg，2.62mmol)中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0min，然后用

墊過濾，并用乙酸乙酯洗滌。有機溶液用水洗滌，接著用鹽水洗滌。合并有機層，在無水MgSO4上干燥，蒸發(fā)得到434mg(56％)的標題化合物(LCMS RT＝6.51min，MH+294.9) 1H NMR(DMSO)8.25(2H，d，J 8.9Hz)，7.62-7.56(2H，m)，7.44(1H，d，J 8.7Hz)，6.89(1H，d，J 2.0Hz)，6.70(1H，dd，J 8.72.3Hz)，5.16(2H，s) 方法2D(化合物Ib) 2-p-甲苯基苯并[d]噁唑4-胺 將氯化錫(II)(1.23g，6.5mmol)加到乙醇(20mL)中的4-硝基-2-p-甲苯基苯并[d]噁唑(330mg，1.30mmol)中。懸浮液在70℃下攪拌16h。冷卻后，溶液傾倒到冰/水中，用飽和NaHCO3水溶液中和。然后用乙酸乙酯(500mL)萃取水層2次。合并有機層，在無水MgSO4上干燥，蒸發(fā)得到188mg(65％)的標題化合物(LCMS RT＝6.76min，MH+225.1) 1H NMR(DMSO)8.04(2H，d，J 8.2Hz)，7.41(2H，d，J 8.0Hz)，7.07(1H，t，J 8.0Hz)，6.85(1H，dd，J 8.00.8Hz)，6.55(1H，dd，J 8.00.8Hz)，5.67(2H，s)，2.41(3H，s) 下述化合物用相同的通用方法進行制備。
2-苯基噁唑并[5，4-b]吡啶-6-胺 LCMS RT＝5.41min，MH+212.1；1H NMR(DMSO)8.19-8.15(2H，m)，7.73(1H，d，J 2.4Hz)，7.63-7.58(3H，m)，7.32(1H，d，J 2.4Hz)，5.38(2H，s) 方法2E(化合物Ib) 2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-6-胺 在70℃下將鐵粉(2.14g，38.3mmol)和氯化銨(819mg，15.3mmol)加到乙醇∶水2∶1v/v(60mL)中的6-硝基-2-p-甲苯基苯并[d]噁唑(2.1g，8.27mmol)中。懸浮液攪拌回流16h。冷卻后，用

墊過濾溶液，并用乙醇洗滌。蒸發(fā)溶劑后，用乙酸乙酯萃取水層2次。合并有機層，在無水MgSO4上干燥并蒸發(fā)。用乙酸乙酯∶己烷1∶3v/v的柱層析洗脫提純得到的固體，得到70mg(4％)的標題化合物(LCMS RT＝6.12min，MH+223.1) 1H NMR(DMSO)7.97(2H，d，J 8.1Hz)，7.40-7.36(3H，m)，6.82(1H，d，J 1.9Hz)，6.64(1H，dd，J 8.5 2.0Hz)，5.41(2H，s)，2.39(3H，s) 下述的所有化合物均用相同的通用方法制備。
2-苯乙基苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝5.82min，MH+238.9；1H NMR(DMSO)7.29-7.16(6H，m)，6.76(1H，d，J 1.9Hz)，6.57(1H，dd，J 8.6 2.2Hz)，4.98(2H，s)，3.19-3.06(4H，m) 2-(苯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝5.77min，MH+254.9；1H NMR(DMSO)7.69(1H，dd，J 8.2 1.7Hz)，7.58(1H，d，J 1.7Hz)，7.37(1H，d，J 8.6Hz)，7.11(1H，d，J 8.2Hz)，6.84(1H，d，J 2.0Hz)，6.64(1H，dd，J 8.8 2.2Hz)，6.16(2H，s)，5.07(2H，s) 2-(苯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-5-氯苯并[d]噁唑-6-胺 LCMS RT＝6.52min，MH+289.1；1H NMR(DMSO)7.72(1H，dd，J 8.2 1.8Hz)，7.69(1H，s)，7.61(1H，d，J 1.6Hz)，7.17(1H，d，J 8.2Hz)，7.13(1H，s)，6.21(2H，s)，5.66(2H，s) 方法2F(化合物Ib) 如方法2E，除了用THF∶水(2∶1v/v)代替乙醇∶水(2∶1v/v)。
2-(3，4-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-胺 LCMS RT＝7.12min，MH+278.1；1H NMR(DMSO)8.22(1H，d，J1.8Hz)，8.03(1H，dd，J 8.4 2.0Hz)，7.83(1H，d，J 8.4Hz)，7.44(1H，d，J 8.4Hz)，6.82(1H，d，J 2.0Hz)，6.68(1H，dd，J 8.6 2.0Hz)，5.57(2H，s) 方法3A(化合物II) 3-苯基-N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)丙酰胺 在室溫下，將3-苯基丙酰氯(44.1mg，0.26mmol)加到2-苯基苯并[d]噁唑-5-胺(50mg，0.24mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，接著立即加入二異丙基乙基胺(82μL，0.48mmol)。得到的混合物在室溫下攪拌16h。加入二氯甲烷，有機層用飽和Na2CO3水溶液洗滌。合并有機層，在無水MgSO4上干燥并蒸發(fā)。得到的固體在甲醇中溶解，通過酸性清潔柱(從

得到的氧化硅基季胺SPE-AX)，然后蒸發(fā)得到61.1mg(75％)的標題化合物(LCMS RT＝6.45min，MH+343.2) 1H NMR(DMSO)10.11(1H，s)，8.22-8.15(3H，m)，7.71(1H，d，J 8.8Hz)，7.66-7.59(3H，m)，7.51(1H，dd，J 8.9 2.1Hz)，7.33-7.17(5H，m)，2.96(2H，t，J 7.2Hz)，2.67(2H，t，J 7.1Hz) 下述的所有化合物均用相同的通用方法制備。
N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺 LCMS RT＝5.16min，MH+253.1；1H NMR(DMSO)10.14(1H，s)，8.21-8.14(3H，m)，7.71(1H，d，J 8.8Hz)，7.65-7.60(3H，m)，7.51(1H，dd，J 9.0 2.1Hz)，2.09(3H，s) N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)丙酰胺 LCMS RT＝5.49min，MH+267.1；1H NMR(DMSO)10.09(1H，s)，8.21-8.16(3H，m)，7.71(1H，d，J 8.8Hz)，7.66-7.61(3H，m)，7.54(1H，dd，J 9.0 2.1Hz)，2.37(2H，q，J 7.6Hz)，1.12(3H，t，J 7.6Hz) N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)丁酰胺 LCMS RT＝5.78min，MH+281.1；1H NMR(DMSO)10.09(1H，s)，8.21-8.16(3H，m)，7.71(1H，d，J 8.8Hz)，7.64-7.60(3H，m)，7.54(1H，dd，J 9.0 2.1Hz)，2.33(2H，q，J 7.6Hz)，1.69-1.61(2H，m)，0.94(3H，t，J 7.6Hz) N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)戊酰胺 LCMS RT＝6.21min，MH+295.1；1H NMR(DMSO)10.09(1H，s)，8.21-8.16(3H，m)，7.71(1H，d，J 8.8Hz)，7.65-7.60(3H，m)，7.54(1H，dd，J 9.0 2.1Hz)，2.35(2H，q，J 7.6Hz)，1.66-1.58(2H，m)，1.39-1.31(2H，m)，0.92(3H，t，J 7.6Hz) N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝5.79min，MH+281.1；1H NMR(DMSO)10.02(1H，s)，8.22-8.18(3H，m)，7.71(1H，d，J 8.8Hz)，7.66-7.60(3H，m)，7.55(1H，dd，J 9.0 2.1Hz)，2.67-2.58(1H，m)，1.14(6H，s) N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺 LCMS RT＝5.82min，MH+305.1；1H NMR(DMSO)10.42(1H，s)，8.26-8.20(3H，m)，7.97(1H，dd，J 1.7 0.8Hz)，7.77(2H，d，J 1.3Hz)，7.66-7.62(3H，m)，7.38(1H，d，J 3.4Hz)，6.73(1H，dd，J 3.4 1.7Hz) 4-氯-N-(2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝7.23min，MH+363.1；1H NMR(DMSO)10.55(1H，s)，8.32-8.31(1H，m)，8.17(2H，d，J 8.1Hz)，8.08(2H，d，J 8.6Hz)，7.84-7.77(2H，m)，7.70(2H，d，J 8.6Hz)，7.50(2H，d，J 8.1Hz)，2.49(3H，s) 4-甲氧基-N-(2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝6.41min，MH+359.1；1H NMR(DMSO)10.35(1H，s)，8.33(1H，s)，8.17(2H，d，J 8.1Hz)，8.07(2H，d，J 8.7Hz)，7.81(2H，s)，7.51(2H，d，J 8.3Hz)，7.16(2H，d，J 8.8Hz)，3.17(3H，s)，2.49(3H，s) 方法3B(化合物II) 如方法3A，除了用三乙胺代替二異丙胺作為堿。
N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)煙酰胺 LCMS RT＝5.48min，MH+316.1；1H NMR(DMSO)10.70(1H，s)，9.21(1H，d，J 2.1Hz)，8.85(1H，dd，J 4.8 1.6Hz)，8.40(1H，dt，J 8.0 2.0Hz)，8.37(1H，d，J 1.8Hz)，8.30-8.27(2H，m)，7.89-7.80(2H，m)，7.72-7.64(4H，m) N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)異煙酰胺 LCMS RT＝5.46min，MH+316.1；1H NMR(DMSO)10.76(1H，s)，8.88(2H，d，J 5.9Hz)，8.36(1H，d，J 1.7Hz)，8.31-8.27(2H，m)，7.97(2H，d，J 6.1Hz)，7.90-7.80(2H，m)，7.73-7.68(3H，m) 4-氯-N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝7.07min，MH+349.1；1H NMR(DMSO)10.57(1H，s)，8.35-8.34(1H，m)，8.30-8.27(2H，m)，8.09(2H，d，J 8.6Hz)，7.88-7.80(2H，m)，7.72-7.67(5H，m) 4-甲基-N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝6.80min，MH+329.2；1H NMR(DMSO)10.41(1H，s)，8.37-8.35(1H，m)，8.30-8.26(2H，m)，7.98(2H，d，J 8.1Hz)，7.84(2H，s)，7.72-7.67(3H，m)，7.43(2H，d，J 8.0Hz)，2.47(3H，s) 4-甲氧基-N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝6.37min，MH+345.1；1H NMR(DMSO)10.33(1H，s)，8.35(1H，s)，8.30-8.26(2H，m)，8.06(2H，d，J 8.7Hz)，7.83(2H，s)，7.71-7.67(3H，m)，7.14(2H，d，J 8.8Hz)，3.92(3H，s) 2-甲氧基-N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝7.06min，MH+345.1；1H NMR(DMSO)10.37(1H，s)，8.38-8.36(1H，m)，8.30-8.26(2H，m)，7.84-7.56(7H，m)，7.27(1H，d，J 8.4Hz)，7.14(1H，t，J 7.3Hz)，3.99(3H，s) 4-(二甲基氨基)-N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝6.63min，MH+358.2；1H NMR(DMSO)10.10(1H，s)，8.35-8.34(1H，m)，8.30-8.26(2H，m)，7.96(2H，d，J 8.9Hz)，7.82-7.80(2H，m)，7.71-7.68(3H，m)，6.84(2H，d，J 8.9Hz)，3.08(6H，s) 3，4-二氯-N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝7.95min，MH+382.8；1H NMR(DMSO)10.63(1H，s)，8.37-8.26(4H，m)，8.04(1H，dd，J 8.4 2.1Hz)，7.92-7.78(3H，m)，7.73-7.65(3H，m) N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)-4-(三氯甲基)苯甲酰胺 LCMS RT＝7.19min，MH+383.1；1H NMR(DMSO)10.72(1H，s)，8.37-8.24(5H，m)，8.00(2H，d，J 8.4Hz)，7.89-7.82(2H，m)，7.74-7.67(3H，m) 355-二氯-N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝8.30min，MH+382.9；1H NMR(DMSO)10.67(1H，s)，8.33-8.26(3H，m)，8.09(2H，d，J 2.1Hz)，7.96(1H，t，J 2.0Hz)，7.89-7.78(2H，m)，7.72-7.67(3H，m) 4-氟-N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝6.53min，MH+333.2；1H NMR(DMSO)10.50(1H，s)，8.34-8.33(1H，m)，8.39-8.26(2H，m)，8.16-8.11(2H，m)，7.86-7.79(2H，m)，7.71-7.65(3H，m)，7.45(2H，t，J 8.8Hz) N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)聯(lián)苯-4-甲酰胺 LCMS RT＝7.74min，MH+391.1；1H NMR(DMSO)10.55(1H，s)，8.39-8.38(1H，m)，8.31-8.27(2H，m)，8.17(2H，d，J 8.5Hz)，7.93(2H，d，J 8.4Hz)，7.86-7.83(4H，m)，7.72-7.69(3H，m)，7.62-7.50(3H，m) 2-苯基-N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺 LCMS RT＝6.32min，MH+329.2；1H NMR(DMSO)10.42(1H，s)，8.27-8.21(3H，m)，7.78(1H，d，J 8.9Hz)，7.71-7.65(3H，m)，7.61(1H，dd，J 8.92.1Hz)，7.45-7.30(5H，m)，3.75(2H，s) N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)肉桂酰胺 LCMS RT＝6.86min，MH+341.1；1H NMR(DMSO)10.48(1H，s)，8.37(1H，d，J 1.9Hz)，8.29-8.26(2H，m)，7.83(1H，d，J 8.9Hz)，7.73-7.67(7H，m)，7.56-7.48(3H，m)，6.93(1H，d，J 15.6Hz) N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)-1-萘酰胺 LCMS RT＝7.07min，MH+365.0；1H NMR(DMSO)10.82(1H，s)，8.44(1H，s)，8.31-8.28(3H，m)，8.18-8.10(2H，m)，7.88-7.83(3H，m)，7.73-7.65(6H，m) N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)-2-萘酰胺 LCMS RT＝7.37min，MH+365.1；1H NMR(DMSO)10.69(1H，s)，8.69(1H，s)，8.42(1H，s)，8.31-8.28(2H，m)，8.20-8.08(4H，m)，7.90-7.88(2H，m)，7.75-7.68(5H，m) N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺 LCMS RT＝6.31min，MH+321.1；1H NMR(DMSO)10.47(1H，s)，8.30-8.26(3H，m)，8.12(1H，dd，J 3.8 1.1Hz)，7.94(1H，dd，J 5.0 1.1Hz)，7.85(1H，d，J 8.8Hz)，7.77(1H，dd，J 8.9 2.0Hz)，7.73-7.65(3H，m)，7.33-7.30(1H，m) N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝5.63min，MH+315.8；1H NMR(DMSO)10.53(1H，s)，9.45-9.42(1H，m)，8.88(1H，dd，J 4.9 1.6Hz)，8.62(1H，dt，J 8.0 1.8Hz)，8.42-8.40(1H，m)，8.06(2H，dd，J 6.6 1.2Hz)，7.88(2H，s)，7.75-7.59(4H，m) 4-氯-N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝6.12min，MH+349.9；1H NMR(DMSO)10.58(1H，s)，9.43-9.42(1H，m)，8.89-8.87(1H，m)，8.64-8.59(1H，m)，8.40-8.38(1H，m)，8.09(2H，d，J 8.5Hz)，7.91-7.83(2H，m)，7.76-7.69(3H，m) 4-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝5.91min，MH+330.2；1H NMR(DMSO)10.43(1H，s)，9.43(1H，dd，J 2.1 0.9Hz)，8.88(1H，dd，J4.8 1.6Hz)，8.61(1H，dt，J8.0 1.9Hz)，8.40(1H，t，J 1.2Hz)，7.98(2H，d，J 8.2Hz)，7.87(2H，d，J 1.2Hz)，7.75-7.70(1H，m)，7.43(2H，d，J 8.0Hz)，2.47(3H，s) 4-甲氧基-N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝5.64min，MH+345.9；1H NMR(DMSO)10.37(1H，s)，9.45(1H，dd，J 1.6 0.8Hz)，8.90(1H，dd，J 4.9 1.7Hz)，8.63(1H，dt，J8.0 1.9Hz)，8.41(1H，t，J 1.2Hz)，8.08(2H，d，J 8.5Hz)，7.88(2H，d，J 1.2Hz)，7.77-7.72(1H，m)，7.17(2H，d，J 8.7Hz)，3.94(3H，s) 2-甲氧基-N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝6.02min，MH+345.9；1H NMR(DMSO)10.33(1H，s)，9.38-9.36(1H，m)，8.82(1H，dd，J 4.9 1.7Hz)，8.55(1H，dt，J 8.0 1.8Hz)，8.36-8.34(1H，m)，7.82-7.73(2H，m)，7.69-7.65(2H，m)，7.57-7.50(1H，m)，7.21(1H，d，J 8.4Hz)，7.09(1H，t，J 7.6Hz)，3.93(3H，s) 4-(二甲基氨基)-N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d3噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝5.82min，MH+358.9；1H NMR(DMSO)10.13(1H，s)，9.45(1H，dd，J 2.3 0.9Hz)，8.88(1H，dd，J 4.8 1.6Hz)，8.64-8.59(1H，m)，8.40-8.39(1H，m)，7.97(2H，d，J 9.1Hz)，7.86-7.85(2H，m)，7.75-7.70(1H，m)，6.86(2H，d，J 9.1Hz)，3.08(6H，s) 3，4-二氯-N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝6.78min，MH+383.5；1H NMR(DMSO)10.66(1H，s)，9.43(1H，d，J 2.1 0.6Hz)，8.88(1H，dd，J 4.8 1.6Hz)，8.61(1H，dt，J 8.02.0Hz)，8.37(1H，d，J 2.0Hz)，8.32(1H，d，J 2.1Hz)，8.04(1H，dd，J8.4 2.1Hz)，7.92-7.82(3H，m)，7.75-7.71(1H，m) N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺 LCMS RT＝6.32min，MH+383.6；1H NMR(DMSO)10.68(1H，s)，9.37(1H，d，J 2.1Hz)，8.82(1H，dd，J 4.9 1.5Hz)，8.56(1H，dt，J 8.0 2.0Hz)，8.34(1H，d，J 1.7Hz)，8.20(2H，d，J 8.1Hz)，7.95(2H，d，J 8.4Hz)，7.88-7.79(2H，m)，7.69-7.65(1H，m) 3，5-二氯-N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝7.06min，MH+383.7；1H NMR(DMSO)10.69(1H，s)，9.43-9.41(1H，m)，8.88(1H，dd，J 4.9 1.7Hz)，8.61(1H，dt，J 8.0 2.0Hz)，8.37(1H，d，J 1.9Hz)，8.09(2H，d，J 1.9Hz)，7.96-7.82(3H，m)，7.75-7.71(1H，m) 4-氟-N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝5.70min，MH+334.0；1H NMR(DMSO)10.47(1H，s)，9.38-9.36(1H，m)，8.82(1H，dd，J 4.9 1.7Hz)，8.56(1H，dt，J 8.0 2.0Hz)，8.33-8.32(1H，m)，8.11-8.06(2H，m)，7.85-7.80(2H，m)，7.69-7.65(1H，m)，7.40(2H，t，J 8.9Hz) N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)聯(lián)苯-4-甲酰胺 LCMS RT＝6.78min，MH+391.6； 2-苯基-N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺 LCMS RT＝5.63min，MH+329.7；1H NMR(DMSO)10.46(1H，s)，9.41-9.39(1H，m)，8.87(1H，dd，J 4.9 1.7Hz)，8.59(1H，dt，J 8.0 2.0Hz)，8.26(1H，d，J 2.0Hz)，7.82(1H，d，J 8.8Hz)，7.73-7.69(1H，m)，7.64(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，7.44-7.30(5H，m)，3.75(2H，s) 3-苯基-N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)丙酰胺 LCMS RT＝5.84min，MH+343.8；1H NMR(DMSO)10.14(1H，s)，9.35-9.34(1H，m)，8.81(1H，dd，J 4.9 1.7Hz)，8.53(1H，dt，J 8.0 2.0Hz)，8.19(1H，d，J 2.0Hz)，7.76(1H，d，J 8.8Hz)，7.69-7.63(1H，m)，7.54(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，7，33-7.17(5H，m)，2.95(2H，t，J 7.6Hz)，2.67(2H，t，J 8.0Hz) N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)肉桂酰胺 LCMS RT＝6.03min，MH+342.0；1H NMR(DMSO)10.46(1H，s)，9.37-9.35(1H，m)，8.82(1H，dd，J 4.9 1.7Hz)，8.55(1H，dt，J 8.0 2.0Hz)，8.35(1H，d，J 1.9Hz)，7.82(1H，d，J 8.9Hz)，7.69-7.63(5H，m)，7.49-7.41(3H，m)，6.87(1H，d，J 15.8Hz) N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)丙酰胺 LCMS RT＝4.97min，MH+267.9；1H NMR(DMSO)10.08(1H，s)，9.34(1H，dd，J 2.2 0.7Hz)，8.81(1H，dd，J 4.9 1.7Hz)，8.53(1H，dt，J8.0 2.0Hz)，8.21(1H，d，J 2.0Hz)，7.76(1H，d，J 8.9Hz)，7.68-7.63(1H，m)，7.57(1H，dd，J 9.0 2.1Hz)，2.37(2H，q，J 7.6Hz)，1.12(3H，t，J 7.6Hz) N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)丁酰胺 LCMS RT＝5.26min，MH+281.9；1H NMR(DMSO)10.17(1H，s)，9.43(1H，dd，J 2.2 0.7Hz)，8.89(1H，dd，J 4.9 1.7Hz)，8.62(1H，dt，J8.0 2.0Hz)，8.29(1H，d，J 2.0Hz)，7.84(1H，d，J 8.9Hz)，7.76-7.72(1H，m)，7.65(1H，dd，J 9.0 2.1Hz)，2.42(2H，q，J 7.6Hz)，1.80-1.67(2H，m)，1.03(3H，t，J 7.6Hz) N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)戊酰胺 LCMS RT＝5.60min，MH+296.0；1H NMR(DMSO)10.09(1H，s)，9.36-9.33(1H，m)，8.81(1H，dd，J 4.9 1.7Hz)，8.53(1H，dt，J 8.0 2.0Hz)，8.20(1H，d，J 2.0Hz)，7.75(1H，d，J 8.9Hz)，7.648-7.64(1H，m)，7.57(1H，dd，J 9.0 2.1Hz)，2.35(2H，q，J 7.6Hz)，1.66-1.56(2H，m)，1.42-1.29(2H，m)，0.92(3H，t，J 7.6Hz) N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝5.22min，MH+282.0；1H NMR(DMSO)10.11(1H，s)，9.41(1H，dd，J 2.2 0.7Hz)，8.87(1H，dd，J4.9 1.7Hz)，8.60(1H，dt，J8.0 2.0Hz)，8.29(1H，d，J 2.0Hz)，7.83(1H，d，J 8.9Hz)，7.74-7.69(1H，m)，7.65(1H，dd，J 9.0 2.1Hz)，2.70(1H，t，J 6.8Hz)，1.20(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺 LCMS RT＝5.23min，MH+305.7；1H NMR(DMSO)10.41(1H，s)，9.37(1H，dd，J 2.2 0.8Hz)，8.82(1H，dd，J 4.9 1.7Hz)，8.55(1H，dt，J8.0 2.0Hz)，8.30(1H，t，J 1.3Hz)，7.97(1H，dd，J 1.7 0.8Hz)，7.82-7.81(2H，m)，7.69-7.64(1H，m)，7.37(1H，dd，J 3.5 0.8Hz)，6.74(1H，dd，J 3.5 1.7Hz) N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺 LCIMS RT＝5.55min，MH+322.0；1H NMR(DMSO)10.44(1H，s)，9.37(1H，dd，J 2.2 0.8Hz)，8.82(1H，dd，J 4.9 1.7Hz)，8.56(1H，dt，J8.0 2.0Hz)，8.28(1H11，J 1.3Hz)，8.06(1H，dd，J 1.7 0.8Hz)，7.89(1H，dd，J 5.0 1.0Hz)，7.83(1H，d，J 9.0Hz)，7.77-7.73(1H，m)，7.70-7.65(1H，m)，7.26(1H，dd，J 5.0 1.2Hz) N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝6.82min，MH+314.9；1H NMR(DMSO)10.43(1H，s)，8.31-8.30(1H，m)，8.25-8.20(2H，m)，8.02-7.98(2H，m)，7.79(2H，d，J 1.2Hz)，7.65-7.53(6H，m) N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)煙酰胺 LCMS RT＝6.55min，MH+386.8；1H NMR(DMSO)10.57(1H，s)，9.14(1H，d，J 2.1Hz)，8.78(1H，dd，J 4.8 1.6Hz)，8.33(1H，dt，J 8.0 2.0Hz)，8.14(1H，d，J 1.8Hz)，7.96(2H，d，J 9.0Hz)，7.70-7.52(3H，m)，6.82(2H，d，J 9.1Hz)，3.50-3.41(4H，m)，1.15(6H，t，J 7.0Hz) N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異煙酰胺 LCMS RT＝6.63min，MH+386.8；1H NMR(DMSO)10.69(1H，s)，8.87(2H，d，J 6.1Hz)，8.20(1H，d，J 1.5Hz)，8.04(2H，d，J 9.1Hz)，7.96(2H，d，J 6.0Hz)，7.77-7.69(2H，m)，6.89(2H，d，J 9.1Hz)，3.50-3.46(4H，m)，1.21(6H，t，J 7.0Hz) N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝7.84min，MH+386.1；1H NMR(DMSO)10.43(1H，s)，8.22-8.20(1H，m)，8.06-8.01(4H，m)，7.72(2H，d，J 1.2Hz)，7.68-7.58(3H，m)，6.89(2H，d，J 9.1Hz)，3.51(4H，q，J 7.0Hz)，1.21(6H，t，J 7.0Hz) 4-氯-N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝8.60min，MH+419.9；1H NMR(DMSO)10.44(1H，s)，8.13(1H，s)，8.00-7.95(4H，m)，7.66-7.62(4H，m)，6.82(2H，d，J 9.1Hz)，3.45(4H，q，J 7.0Hz)，1.15(6H，t，J 7.0Hz) N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-4-甲基苯甲酰胺 LCMS RT＝8.28min，MH+400.2；1H NMR(DMSO)10.28(1H，s)，8.14(1H，s)，7.97(2H，d，J 8.9Hz)，8.03(2H，d，J 8.1Hz)，7.65(2H，d，J 1.2Hz)，7.36(2H，d，J 8.1Hz)，6.82(2H，d，J 9.1Hz)，3.44(4H，q，J 7.0Hz)，2.40(3H，s)，1.15(6H，t，J 7.0Hz) N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-4-甲氧基苯甲酰胺 LCMS RT＝7.86min，MH+16.2；1H NMR(DMSO)10.20(1H，s)，8.13-8.12(1H，m)，8.00-7.95(4H，m)，7.64(2H，d，J 1.3Hz)，7.07(2H，d，J 8.9Hz)，6.82(2H，d，J 9.1Hz)，3.85(3H，s)，3.44(4H，q，J 7.0Hz)，1.15(6H，t，J 7.0Hz) N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-2-甲氧基苯甲酰胺 LCMS RT＝8.69min，MH+416.0；1H NMR(DMSO)10.24(1H，s)，8.15(1H，d，J 1.5Hz)，7.96(2H，d，J 8.9Hz)，7.68-7.49(4H，m)，7.19(1H，d，J 8.4Hz)，7.08(1H，t，J 7.5Hz)，6.83(2H，d，J 9.1Hz)，3.92(3H，s)，3.44(4H，q，J 7.0Hz)，1.15(6H，t，J 7.0Hz) N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-4-(二甲基氨基)苯甲酰胺 LCMS RT＝8.08min，MH+429.0；1H NMR(DMSO)9.98(1H，s)，8.13(1H，s)，7.96(2H，d，J 8.9Hz)，7.90(2H，d，J 8.9Hz)，7.64-7.61(2H，m)，6.84-6.76(4H，m)，3.44(4H，q，J 7.0Hz)，3.01(6H，s)，1.15(6H，t，J 7.0Hz) 3，4-二氯-N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝9.66min，MH+453.9；1H NMR(DMSO)10.52(1H，s)，8.25(1H，d，J 2.0Hz)，8.12(1H，d，J 1.8Hz)，7.98-7.94(3H，m)，7.85(1H，d，J 8.4Hz)，7.70-7.60(2H，m)，6.82(2H，d，J 9.2Hz)，3.45(4H，q，J 7.0Hz)，1.15(6H，t，J 7.0Hz) N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺 LCMS RT＝8.87min，MH+454.4；1H NMR(DMSO)10.60(1H，s)，8.20-8.15(3H，m)，7.99-7.93(4H，m)，7.70-7.63(2H，m)，6.83(2H，d，J 9.2Hz)，3.45(4H，q，J 7.0Hz)，1.15(6H，t，J 7.0Hz) 3，5-二氯-N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝10.25min，MH+453.8；1H NMR(DMSO)10.63(1H，s)，8.21-8.19(1H，m)，8.09(2H，d，J 1.9Hz)，8.05(2H，d，J 9.1Hz)，7.97(1H11，J 1.9Hz)，7.78-7.69(2H，m)，6.91(2H，d，J 9.1Hz)，3.50(4H，q，J 7.0Hz)，1.23(6H，t，J 7.0Hz) N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并[dJ噁唑-5-基)-4-氟苯甲酰胺 LCMS RT＝7.95min，MH+404.1；1H NMR(DMSO)10.38(1H，s)，8.13-8.12(1H，m)，8.09-8.04(2H，m)，7.96(2H，d，J 9.1Hz)，7.68-7.61(2H，m)，7.39(2H，t，J 8.9Hz)，6.82(2H，d，J 9.2Hz)，3.45(4H，q，J 7.0Hz)，1.15(6H，t，J 7.0Hz) N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)聯(lián)苯-4-甲酰胺 LCMS RT＝9.67min，MH+461.9；1H NMR(DMSO)10.42(1H，s)，8.18-8.17(1H，m)，8.09(2H，d，J 8.5Hz)，7.98(2H，d，J 9.0Hz)，7.87(2H，d，J 8.6Hz)，7.78(2H，d，J 7.1Hz)，7.71-7.65(2H，m)，7.45-7.41(3H，m)，6.82(2H，d，J 9.2Hz)，3.45(4H，q，J 7.0Hz)，1.15(6H，t，J 7.0Hz) N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-2-苯基乙酰胺 LCMS RT＝7.70min，MH+400.1；1H NMR(DMSO)10.29(1H，s)，8.00(1H，d，J 1.8Hz)，7.94(2H，d，J 9.1Hz)，7.59(1H，d，J 8.7Hz)，7.45-7.23(6H，m)，6.81(2H，d，J 9.2Hz)，3.67(2H，s)，3.43(4H，q，J 7.0Hz)，1.14(6H，t，J 7.0Hz) N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-3-苯基丙酰胺 LCMS RT＝8.10min，MH+413.9；1H NMR(DMSO)10.03(1H，s)，7.99(1H，d，J 1.9Hz)，7.94(2H，d，J 9.1Hz)，7.58(1H，d，J 8.7Hz)，7.40(1H，dd，J 8.7 2.0Hz)，7.36-7.17(5H，m)，6.82(2H，d，J 9.2Hz)，3.44(4H，q，J 7.0Hz)，2.94(2H，d，J 8.1Hz)，2.65(1H，d，J 8.3Hz)，1.15(6H，t，J 7.0Hz) N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丙酰胺 LCMS RT＝6.79min，MH+338.2；1H NWJR(DMSO)10.11(1H，s)，8.07(1H，d，J 1.9Hz)，7.99(2H，d，J 9.0Hz)，7.65(1H，d，J 8.7Hz)，7.48(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，6.87(2H，d，J 9.1Hz)，3.49(4H，q，J 7.0Hz)，2.41(2H，q，J 7.5Hz)，1.24-1.14(9H，m) N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丁酰胺 LCMS RT＝7.24min，MH+352.2；1H NMR(DMSO)9.97(1H，s)，8.00(1H，d，J 1.9Hz)，7.95(2H，d，J 9.0Hz)，7.58(1H，d，J 8.7Hz)，7.43(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，6.81(2H，d，J 9.1Hz)，3.44(4H，q，J 7.0Hz)，2.31(2H，t，J 7.4Hz)，1.68-1.58(2H，m)，1.15(6H，t，J 7.0Hz)，0.94(3H，t，J 7.4Hz) N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)戊酰胺 LCMS RT＝7.84min，MH+366.0；1H NMR(DMSO)9.98(1H，s)，8.00(1H，d，J 1.9Hz)，7.95(2H，d，J 9.0Hz)，7.58(1H，d，J 8.7Hz)，7.42(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，6.81(2H，d，J 9.1Hz)，3.44(4H，q，J 7.0Hz)，2.33(2H，t，J 7.5Hz)，1.65-1.55(2H，m)，1.41-1.28(2H，m)，1.15(6H，t，J 7.0Hz)，0.91(3H，t，J 7.4Hz) N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝7.25min，MH+352.2；1H NMR(DMSO)；9.99(1H，s)，8.08(1H，d，J 1.9Hz)，8.01(2H，d，J 9.0Hz)，7.65(1H，d，J 8.7Hz)，7.51(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，6.88(2H，d，J 9.1Hz)，3.50(4H，q，J 7.0Hz)，2.70-2.64(1H，m)，1.24-1.17(12H，m) N-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺 LCMS RT＝7.77min，MH+392.1；1H NMR(DMSO)10.41(1H，s)，8.14(1H，d，J 1.8Hz)，8.12(1H，dd，J 3.8 1.0Hz)，8.04(2H，d，J 9.1Hz)，7.95(1H，dd，J 4.9 1.0Hz)，7.73(1H，d，J 8.6Hz)，7.66(1H，dd，J 8.71.9Hz)，7.34-7.30(1H，m)，6.90(2H，d，J 9.2Hz)，3.51(4H，q，J 7.0Hz)，1.22(6H，t，J 7.0Hz) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異煙酰胺 LCMS RT＝6.36min，MH+350.0；1H NMR(DMSO)10.71(1H，s)，8.82(2H，d，J 9.0Hz)，8.32-8.30(1H，m)，8.22(2H，d，J 8.6Hz)，7.90(2H，d，J 6.0Hz)，7.85-7.79(2H，m)，7.71(2H，d，J 8.6Hz) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝7.67min，MH+349.0；1H NMR(DMSO)10.46(1H，s)，8.32(1H，s)，8.22(2H，d，J 8.5Hz)，8.01-7.98(2H，m)，7.79(2H，d，J 1.1Hz)，7.71(2H，d，J 8.6Hz)，7.65-7.50(3H，m) 4-氯-N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝8.51min，MH+383.2；1H NMR(DMSO)10.52(1H，s)，8.30(1H，s)，8.22(2H，d，J 8.8Hz)，8.03(2H，d，J 8.8Hz)，7.82-7.77(2H，m)，7.71(2H，d，J 8.4Hz)，7.64(2H，d，J 8.4Hz) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-4-甲基苯甲酰胺 LCMS RT＝8.21min，MH+362.8；1H NMR(DMSO)10.36(1H，s)，8.31(1H，s)，8.22(2H，d，J 8.7Hz)，7.92(2H，d，J 8.2Hz)，7.78(2H，d，J 1.3Hz)，7.71(2H，d，J 8.7Hz)，7.37(2H，d，J 8.0Hz)，2.41(3H，s) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-4-甲氧基苯甲酰胺 LCMS RT＝7.62min，MH+378.7；1H NMR(DMSO)10.28(1H，s)，8.30(1H，s)，8.22(2H，d，J 8.9Hz)，7.99(2H，d，J 8.9Hz)，7.77(2H，s)，7.70(2H，d，J 8.3Hz)，7.08(2H，d，J 8.9Hz)，3.86(3H，s) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-2-甲氧基苯甲酰胺 LCMS RT＝8.55min，MH+379.0；1H NMR(DMSO)10.29(1H，s)，8.29(1H，d，J 1.5Hz)，8.18(2H，d，J 8.6Hz)，7.77-7.62(5H，m)，7.52-7.46(1H，m)，7.17(1H，d，J 8.3Hz)，7.05(1H，t，J 7.5Hz)，3.89(3H，s) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-4-(二甲基氨基)苯甲酰胺 LCMS RT＝7.96min，MH+392.3；1H NMR(DMSO)10.12(1H，s)，8.36(1H，s)，8.27(2H，d，J 8.6Hz)，7.96(2H，d，J 8.8Hz)，7.83-7.81(2H，m)，7.76(2H，d，J 8.5Hz)，6.84(2H，d，J 9.0Hz)，3.07(6H，s) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺 LCMS RT＝8.65min，MH+416.7；1H NMR(DMSO)10.67(1H，s)，8.32(1H，s)，8.24-8.18(4H，m)，7.95(2H，d，J 8.6Hz)，7.84-7.77(2H，m)，7.71(2H，d，J 8.6Hz) 3，5-二氯-N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酰胺 LCMS RT＝10.09min，MH+417.1；1H NMR(DMSO)10.68(1H，s)，8.34(1H，d，J 1.8Hz)，8.28(2H，d，J 8.6Hz)，8.08(2H，d，J 1.9Hz)，7.96(1H，t，J 1.9Hz)，7.89-7.78(2H，m)，7.76(2H，d，J 8.7Hz) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-4-氟苯甲酰胺 LCMS RT＝7.78min，MH+367.3；1H NMR(DMSO)10.58(1H，s)，8.35(1H，s)，8.28(2H，d，J 8.9Hz)，8.16-8.11(2H，m)，7.90-7.82(2H，m)，7.77(2H，d，J 8.4Hz)，7.52-7.42(2H，m) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-2-苯基乙酰胺 LCMS RT＝7.48min，MH+362.8；1H NMR(DMSO)10.38(1H，s)，8.22-8.17(3H，m)，7.75-7.65(3H，m)，7.55(1H，dd，J 9.0 2.1Hz)，7.38-7.24(5H，m)，3.69(2H，s) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-3-苯基丙酰胺 LCMS RT＝7.92min，MH+377.3；1H NMR(DMSO)10.12(1H，s)，8.19(2H，d，J 8.8Hz)，8.16(1H，d，J 1.8Hz)，7.74-7.68(3H，m)，7.51(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，7.33-7.17(5H，m)，2.95(2H，t，J 7.3Hz)，2.67(2H，t，J 7.3Hz)， N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丁酰胺 LCMS RT＝7.04min，MH+315.1；1H NMR(DMSO)10.07(1H，s)，8.21-8.18(3H，m)，7.73-7.67(3H，m)，7.54(1H，dd，J 8.8 1.9Hz)，2.32(2H，t，J 7.4Hz)，1.72-1.58(2H，m)，0.94(3H，t，J 7.4Hz) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)戊酰胺 LCMS RT＝7.66min，MH+329.1；1H NMR(DMSO)10.07(1H，s)，8.22-8.16(3H，m)，7.73-7.68(3H，m)，7.56-7.51(1H，m)，2.34(2H，t，J 7.5Hz)，1.66-1.56(2H，m)，1.42-1.30(2H，m)，0.92(3H，t，J 7.2Hz) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝7.04min，MH+315.1；1H NMR(DMSO)10.03(1H，s)，8.22-8.18(3H，m)，7.74-7.67(3H，m)，7.56(1H，dd，J 8.9 2.1Hz)，2.67-2.59(1H，m)，1.14(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺 LCMS RT＝7.01min，MH+338.9；1H NMR(DMSO)10.40(1H，s)，8.27(1H，d，J 1.1Hz)，8.22(2H，d，J 8.5Hz)，7.97(1H，s)，7.78(2H，s)，7.70(2H，d，J 8.5Hz)，7.36(1H，d，J 3.4Hz)，6.74-6.73(1H，m) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺 LCMS RT＝7.54min，MH+355.0；1H NMR(DMSO)10.42(1H，s)，8.25-8.21(3H，m)，8.06(1H，dd，J 3.9 1.2Hz)，7.89(1H，dd，J 5.01.0Hz)，7.80(1H，d，J 8.8Hz)，7.74-7.69(3H，m)，7.26(1H，dd，J 5.0 3.8Hz) N-(2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)煙酰胺 LCMS RT＝6.12min，MH+330.1；1H NMR(DMSO)10.62(1H，s)，9.15(1H，dd，J 2.1 0.7Hz)，8.79(1H，dd，J 4.8 1.7Hz)，8.34(1H，dt，J7.9 1.8Hz)，8.27(1H，d，J 1.6Hz)，8.11(2H，d，J 8.2Hz)，7.82-7.72(2H，m)，7.63-7.58(1H，m)，7.44(2H，d，J 8.0Hz)，2.43(3H，s) N-(2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)異煙酰胺 LCMS RT＝6.17min，MH+330.1；1H NMR(DMSO)10.68(1H，s)，8.82(2H，d，J 6.0Hz)，8.27(1H，d，J 1.5Hz)，8.22(2H，d，J 8.2Hz)，7.90(2H，d，J 6.0Hz)，7.81-7.72(2H，m)，7.45(2H，d，J 8.0Hz)，2.43(3H，s) N-(2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)丙酰胺 LCMS RT＝6.34min，MH+281.0；1H NMR(DMSO)10.03(1H，s)，8.14(1H，d，J 1.8Hz)，8.08(2H，d，J 8.2Hz)，7.69(1H，d，J 8.8Hz)，7.51(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，7.44(2H，d，J 8.0Hz)，2.42(3H，s)，2.36(2H，q，J 7.5Hz)，1.12(3H，t，J 7.6Hz) N-(2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)丁酰胺 LCMS RT＝6.73min，MH+295.1；1H NMR(DMSO)10.04(1H，s)，8.13(1H，d，J 1.8Hz)，8.08(2H，d，J 8.2Hz)，7.69(1H，d，J 8.8Hz)，7.51(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，7.43(2H，d，J 8.0Hz)，2.42(3H，s)，2.32(2H，t，J 7.4Hz)，1.71-1.58(2H，m)，0.94(3H，t，J 7.4Hz) N-(2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)戊酰胺 LCMS RT＝7.20min，MH+309.1；1H NMR(DMSO)10.04(1H，s)，8.13(1H，d，J 1.8Hz)，8.08(2H，d，J 8.2Hz)，7.68(1H，d，J 8.8Hz)，7.51(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，7.43(2H，d，J 8.0Hz)，2.42(3H，s)，2.34(2H，t，J 7.4Hz)，1.67-1.56(2H，m)，1.41-1.29(2H，m)，0.92(3H，t，J 7.4Hz) N-(2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝6.74min，MH+295.1；1H NMR(DMSO)10.00(1H，s)，8.15(1H，d，J 1.8Hz)，8.09(2H，d，J 8.2Hz)，7.69(1H，d，J 8.8Hz)，7.53(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，7.43(2H，d，J 8.0Hz)，2.66-2.60(1H，m)，2.42(3H，s)，1.13(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺 LCMS RT＝6.71min，MH+319.0；1H NMR(DMSO)10.37(1H，s)，8.23(1H，s)，8.10(2H，d，J 8.2Hz)，7.98-7.96(1H，m)，7.75(2H，d，J 1.0Hz)，7.44(2H，d，J 8.0Hz)，7.36(1H，d，J 3.6Hz)，6.74-6.72(1H，m)，2.43(3H，s) N-(2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺 LCMS RT＝7.15min，MH+335.0；1H NMR(DMSO)10.40(1H，s)，8.21(1H，d，J 1.7Hz)，8.11(2H，d，J 8.2Hz)，8.05(1H，dd，J 3.8 1.0Hz)，7.89(1H，d，J 4.9 1.0Hz)，7.76(1H，d，J 8.8Hz)，7.69(1H，dd，J 8.9 2.0Hz)，7.44(2H，d，J 8.0Hz)，7.26(1H，dd，J 5.0 3.8Hz)，2.43(3H，s) N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)煙酰胺 LCMS RT＝6.49min，MH+383.9；1H NMR(DMSO)10.70(1H，s)，9.20-9.18(1H，m)，8.82(1H，dd，J 4.6 1.5Hz)，8.46(2H，d，J 8.1Hz)，8.40-8.36(2H，m)，8.04(2H，d，J 8.0Hz)，7.92-7.82(2H，m)，7.66-7.61(1H，m) N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異煙酰胺 LCMS RT＝6.52min；1H NMR(DMSO)10.80(1H，s)，8.90(2H，d，J 6.0Hz)，8.51(2H，d，J 8.2Hz)，8.44(1H，d，J 1.6Hz)，8.09(2H，d，J 8.2Hz)，8.01-7.93(3H，m)，7.89(1H，dd，J 8.91.9Hz) N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[dJ噁唑-5-基)乙酰胺 LCMS RT＝6.30min，MH+320.7；1H NMR(DMSO)10.17(1H，s)，8.40(2H，d，J 8.7Hz)，8.22-8.19(1H，m)，7.99(2H，d，J 8.5Hz)，7.77(1H，d，J 8.7Hz)，7.58-7.53(1H，m)，2.09(3H，s) N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丙酰胺 LCMS RT＝6.73min，MH+335.0；1H NMR(DMSO)10.09(1H，s)，8.40(2H，d，J 7.8Hz)，8.23(1H，d，J 1.9Hz)，7.99(2H，d，J 8.2Hz)，7.77(1H，d，J 8.7Hz)，7.57(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，2.37(2H，q，J 7.5Hz)，1.12(3H，t，J 7.5Hz) N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丁酰胺 LCMS RT＝7.18min，MH+348.9；1H NMR(DMSO)10.10(1H，s)，8.40(2H，d，J 7.8Hz)，8.23(1H，d，J 1.9Hz)，7.99(2H，d，J 8.2Hz)，7.77(1H，d，J 8.7Hz)，7.58(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，2.33(2H，t，J 7.3Hz)，1.69-1.59(2H，m)，0.94(3H，t，J 7.6Hz) N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)戊酰胺 LCMS RT＝7.74min，MH+363.1；1H NMR(DMSO)10.10(1H，s)，8.40(2H，d，J 7.8Hz)，8.22(1H，d，J 1.9Hz)，7.99(2H，d，J 8.2Hz)，7.77(1H，d，J 8.7Hz)，7.57(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，2.36(2H，t，J 7.3Hz)，1.66-1.58(2H，m)，1.42-1.29(2H，m)，0.92(3H，t，J 7.6Hz) N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝7.15min，MH+349.1；1H NMR(DMSO)10.09(1H，s)，8.43(2H，d，J 7.8Hz)，8.27(1H，d，J 1.9Hz)，8.02(2H，d，J 8.2Hz)，7.80(1H，d，J 8.7Hz)，7.63(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，2.72-2.63(1H，m)，1.18(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺 LCMS RT＝7.15min，MH+373.0；1H NMR(DMSO)10.28(1H，s)，8.27(2H，d，J 8.0Hz)，8.18-8.16(1H，m)，7.86(2H，d，J 8.2Hz)，7.84-7.82(1H，m)，7.69-7.67(2H，m)，7.23(1H，dd，J 3.5 0.8Hz)，6.59(1H，dd，J 3.5 1.7Hz) N-(2-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異煙酰胺 LCMS RT＝5.76min，MH+346.0；1H NMR(DMSO)10.66(1H，s)，8.81(2H，d，J 6.1Hz)，8.24(1H，d，J 1.7Hz)，8.16(2H，d，J 9.0Hz)，7.90(2H，d，J 6.1Hz)，7.77(1H，d，J 8.8Hz)，7.72(1H，dd，J 8.8 1.9Hz)，7.18(2H7d，J 8.9Hz)，3.88(3H，s) N-(2-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺 LCMS RT＝5.59min，MH+283.0；1H NMR(DMSO)10.09(1H，s)，8.13(2H，d，J 8.9Hz)，8.08(1H，d，J 1.8Hz)，7.67(1H，d，J 8.9Hz)，7.47(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，7.16(2H，d，J 9.0Hz)，3.87(3H，s)，2.08(3H，s) N-(2-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丙酰胺 LCMS RT＝5.89min，MH+297.1；1H NMR(DMSO)10.02(1H，s)，8.15-8.10(3H，m)，7.67(1H，d，J 8.7Hz)，7.49(1H，dd，J 8.8 1.8Hz)，7.16(2H，d，J 8.8Hz)，3.88(3H，s)，2.36(2H，q，J 7.7Hz)，1.11(3H，t，J 7.5Hz) N-(2-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丁酰胺 LCMS RT＝6.19min，MH+311.1；1H NMR(DMSO)；10.02(1H，s)，8.13(2H，d，J 9.0Hz)，8.10(1H，d，J 1.9Hz)，7.66(1H，d，J 8.9Hz)，7.49(1H，dd，J 8.8 1.8Hz)，7.16(2H，d，J 9.0Hz)，3.87(3H，s)，2.32(2H，t，J 7.3Hz)，1.70-1.58(2H，m)，0.94(3H，t，J 7.5Hz) N-(2-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噁唑-5-基)戊酰胺 LCMS RT＝6.59min，MH+325.1；1H NMR(DMSO)10.02(1H，s)，8.13(2H，d，J 9.0Hz)，8.10(1H，d，J 1.9Hz)，7.66(1H，d，J 8.9Hz)，7.49(1H，dd，J 8.8 1.8Hz)，7.16(2H，d，J 9.0Hz)，3.87(3H，s)，2.34(2H，t，J 7.3Hz)，1.66-1.56(2H，m)，1.41-1.29(2H，m)，0.92(3H，t，J 7.5Hz) N-(2-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝6.19min，MH+311.1；1H NMR(DMSO)9.98(1H，s)，8.15-8.11(3H，m)，7.66(1H，d，J 8.9Hz)，7.51(1H，dd，J 8.8 1.8Hz)，7.16(2H，d，J 9.0Hz)，3.88(3H，s)，1.13(6H，d，J 6.9Hz) N-(2-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噁唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺 LCMS RT＝6.16min，MH+335.1；1H NMR(DMSO)10.36(1H，s)，8.20-8.13(3H，m)，7.96(1H，dd，J 1.8 0.8Hz)，7.72(2H，d，J 1.2Hz)，7.36(1H，dd，J 3.5 0.8Hz)，7.17(2H，d，J 9.0Hz)，6.73(1H，dd，J 3.51.7Hz)，3.88(3H，s) N-(2-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噁唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺 LCMS RT＝6.54min，MH+351.0；1H NMR(DMSO)10.38(1H，s)，8.19-8.14(3H，m)，8.05(1H，dd，J 3.7 1.0Hz)，7.88(1H，dd，J 4.1 1.0Hz)，7.74(1H，d，J 8.8Hz)，7.67(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，7.27-7.23(1H，m)，7.17(2H，d，J 8.9Hz)，3.88(3H，s) N-(2-m-甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)丁酰胺 LCMS RT＝6.67min，MH+295.0； N-(2-(3-(二甲基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丁酰胺 LCMS RT＝6.62min，MH+324.1；1H NMR(DMSO)10.06(1H，s)，8.13(1H，d，J 1.8Hz)，7.70(1H，d，J 8.8Hz)，7.53(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，7.49-7.37(3H，m)，7.00-6.96(1H，m)，3.00(6H，s)，2.32(2H，t，J 7.6Hz)，1.71-155(2H，m)，0.94(3H，t，J 7.4Hz) N-(2-m-甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝6.64min，MH+295.0；1H NMR(DMSO)10.02(1H，s)，8.17(1H，d，J 1.9Hz)，8.03-7.98(2H，m)，7.71(1H，d，J 8.8Hz)，7.56-7.44(3H，m)，2.60-2.58(1H，m)，2.44(3H，s)，1.14(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝6.88min，MH+349.0；1H NMR(DMSO)10.06(1H，s)，8.51-8.43(2H，m)，8.23(1H，s)，8.03(1H，d，J 7.4Hz)，7.91-7.85(1H，m)，7.77(1H，d，J 8.5Hz)，7.62-7.57(1H，m)，2.63(1H，t，J 6.8Hz)，1.14(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(3-(二甲基氨基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝6.59min，MH+324.1；1H NMR(DMSO)10.01(1H，s)，8.15(1H，d，J 1.8Hz)，7.70(1H，d，J 8.8Hz)，7.55(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，7.49-7.37(3H，m)，7.00-6.96(1H，m)，3.01(6H，s)，2.65-2.58(1H，m)，1.13(6H，d，J 7.0Hz) N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丁酰胺 LCMS RT＝6.85min，MH+349.0；1H NMR(DMSO)10.08(1H，s)，8.48(1H，d，J 7.8Hz)，8.43(1H，s)，8.21(1H，d，J 1.9Hz)，8.02(1H，d，J 8.0Hz)，7.88(1H，d，J 7.7Hz)，7.76(1H，d，J 8.8Hz)，7.58(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，2.33(2H，t，J 7.4Hz)，1.71-1.59(2H，m)，0.95(3H，t，J 7.4Hz) N-(2-o-甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝6.62min，MH+295.1；1H NMR(DMSO)10.00(1H，s)，8.19(1H，d，J 1.9Hz)，8.12(1H，dd，J 7.41.5Hz)，7.71(1H，d，J 8.8Hz)，7.57-7.40(4H，m)，2.75(3H，s)，2.65-2.59(1H，m)，1.14(6H，d，J 6.7Hz) N-(2-(2-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丁酰胺 LCMS RT＝6.42min，MH+315.0；1H NMR(DMSO)10.08(1H，s)，8.22(1H，d，J 1.8Hz)，8.15(1H，dd，J 7.6 1.8Hz)，7.76-7.55(5H，m)，2.34(2H，t，J 7.4Hz)，1.71-1.59(2H，m)，0.95(3H，t，J 7.4Hz) N-(2-(2-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝6.41min，MH+315.0；1H NMR(DMSO)10.03(1H，s)，8.23(1H，d，J 1.8Hz)，8.15(1H，dd，J 7.6 1.7Hz)，7.71-7.55(5H，m)，2.68-2.58(1H，m)，1.14(6H，d，J 6.7Hz) N-(2-(3-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝6.89min，MH+315.0；1H NMR(DMSO)10.05(1H，s)，8.21-8.15(3H，m)，7.75-7.63(3H，m)，7.57(1H，d，J 8.8 2.0Hz)，2.62-2.58(1H，m)，1.14(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(3-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丁酰胺 LCMS RT＝6.89min，MH+315.1；1H NMR(DMSO)10.07(1H，s)，8.19-8.11(3H，m)，7.75-7.63(3H，m)，7.56(1H，d，J 8.8 2.0Hz)，2.33(2H，t，J 7.4Hz)，1.71-1.59(2H，m)，0.94(3H，t，J 7.4Hz) 方法3C(化合物II) 如方法3A，除了用吡啶代替二氯甲烷中的二異丙胺，用作溶劑和堿。
N-(2-苯基噁唑并[5，4-b]吡啶-6-基)丁酰胺 LCMS RT＝5.95min，MH+282.0；1H NMR(DMSO)10.31(1H，s)，8.54(1H，d，J 2.3Hz)，8.48(1H，d，J 2.3Hz)，8.24-8.21(2H，m)，7.72-7.62(3H，m)，2.37(2H，t，J 7.3Hz)，1.72-1.60(2H，m)，0.95(3H，t，J 7.5Hz) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丙酰胺 LCMS RT＝6.54min，MH+301.0；1H NMR(DMSO)10.07(1H，s)，8.21-8.18(3H，m)，7.73-7.67(3H，m)，7.53(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，2.36(2H，q，J 7.6Hz)，1.12(3H，t，J 7.5Hz) N-(2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)棕櫚酰胺 LCMS RT＝6.94min，MH+309.1；1H NMR(DMSO)9.36(1H，s)，8.13(1H，d，J 1.8Hz)，8.09(2H，d，J 8.2Hz)，7.69(1H，d，J 8.8Hz)，7.61(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，7.43(2H，d，J 8.0Hz)，2.42(3H，s)，1.26(9H，s) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)棕櫚酰胺 LCMS RT＝7.28min，MH+329.1；1H NMR(DMSO)9.39(1H，s)，8.20(2H，d，J 8.6Hz)，8.17(1H，d，J 1.7Hz)，7.74-7.62(4H，m)，1.26(9H，s) N-(2-芐基苯并[d]噁唑-5-基)丁酰胺 LCMS RT＝5.98min，MH+295.1；1H NMR(DMSO)9.97(1H，s)，8.03(1H，d，J 1.8Hz)，7.56(1H，d，J 8.7Hz)，7.44(1H，dd，J 8.9 2.1Hz)，7.38-7.35(4H，m)，7.33-7.25(1H，m)，4.31(2H，s)，2.28(2H，t，J 7.3Hz)，1.69-1.53(2H，m)，0.92(3H，t，J 7.5Hz) N-(2-芐基苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝5.96min，MH+295.1；1H NMR(DMSO)9.93(1H，s)，8.04(1H，d，J 2.1Hz)，7.56(1H，d，J 8.9Hz)，7.47(1H，dd，J 9.0 2.0Hz)，7.38-7.35(4H，m)，7.33-7.28(1H，m)，4.31(2H，s)，2.60-2.58(1H，m)，1.11(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-p-甲苯基苯并[d]噁唑4-基)丁酰胺 LCMS RT＝7.54min，MH+295.1；1H NMR(DMSO)10.03(1H，s)，8.13(2H，d，J 8.2Hz)，8.03(1H，d，J 8.2Hz)，7.48-7.44(3H，m)，7.34(1H，t，J 8.2Hz)，2.43(3H，s)，1.72-1.60(2H，m)，1.09(3H，t，J 6.9Hz) N-(2-p-甲苯基苯并[d]噁唑4-基)異丁酰胺 LCMS RT＝7.51min，MH+295.1；1H NMR(DMSO)9.78(1H，s)，7.93(2H，d，J 8.4Hz)，7.83(1H，d，J 8.2Hz)，7.28-7.23(3H，m)，7.14(1H，t，J 8.4Hz)，2.22(3H，s)，0.94(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-環(huán)己基苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝6.48min，MH+287.1；1H NMR(CDCl3)7.82(1H，d，J1.7Hz)，7.66-7.56(1H，m)，7.46(1H，d，J 8.8Hz)，7.30-7.25(1H，m)，3.07-2.97(1H，m)，2.65-2.53(1H，m)，2.26-2.16(2H，m)，1.97-1.72(5H，m)，1.56-1.37(3H，m)，1.33(6H，t，J 6.8Hz) N-(2-環(huán)己基苯并[d]噁唑-5-基)丁酰胺 LCMS RT＝6.51min，MH+287.2；1H NMR(CDCl3)7.69(1H，s)，7.45(1H，d，J 8.8Hz)，7.33(1H，d，J 8.8Hz)，7.16(1H，s)，2.93-2.83(1H，m)，2.29(2H，t，J 7.6Hz)，2.11-2.06(2H，m)，1.83-1.57(6H，m)，1.43-1.18(4H，m)，0.95(3H，t，J 7.5Hz) N-(2-(2，4-二氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝7.17min，MH+348.9；1H NMR(DMSO)10.11(1H，s)，8.23(1H，d，J 1.7Hz)，8.19(1H，d，J 8.8Hz)，7.92(1H，d，J 2.1Hz)，7.75(1H，d，J 9.0Hz)，7.68(1H，dd，J 8.52.1Hz)，7.60(1H，dd，J 8.72.0Hz)，2.64(1H，t，J 6.8Hz)，1.14(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(4-氟苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝6.39min，MH+299.0；1H NMR(DMSO)10.00(1H，s)，8.27-8.23(2H，m)，8.18-8.17(1H，m)，7.70(1H，d，J 8.6Hz)，7.55(1H，dd，J 8.7 2.0Hz)，7.46(2H，t，J 8.7Hz)，2.64-2.59(1H，m)，1.14(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(3，4-二氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝7.55min，MH+349.5；1H NMR(DMSO)10.03(1H，s)，8.35(1H，d，J 1.9Hz)，8.21(1H，d，J 1.9Hz)，8.15(1H，d，J 8.4 2.0Hz)，7.89(1H，d，J 8.4Hz)，7.74(1H，d，J 8.9Hz)，7.58(1H，dd，J 8.9 2.0Hz)，2.67-2.60(1H，m)，1.14(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(5-氯吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝5.95min，MH+316.0；1H NMR(DMSO)10.05(1H，s)，8.86(1H，d，J 2.1Hz)，8.35(1H，d，J 8.5Hz)，8.25(1H，d，J 1.7Hz)，8.19(1H，dd，J 8.5 2.4Hz)，7.77(1H，d，J 8.8Hz)，7.60(1H，dd，J 8.82.0Hz)，2.65-2.61(1H，m)，1.14(6H，d，J 6.7Hz) N-(2-(3，5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝7.83min，MH+348.7；1H NMR(DMSO)10.05(1H，s)，8.23(1H，d，J 1.9Hz)，8.15(2H，d，J 2.0Hz)，7.92(1H，t，J 2.0Hz)，7.75(1H，d，J 8.8Hz)，7.60(1H，dd，J 8.9 2.0Hz)，2.68-2.60(1H，m)，1.14(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(2，3-二氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝6.80min，MH+348.9；1H NMR(DMSO)10.04(1H，s)，8.24(1H，d，J 1.8Hz)，8.11(1H，dd，J 7.9 1.6Hz)，7.93(1H，dd，J 8.11.6Hz)，7.76(1H，d，J 8.8Hz)，7.63-7.59(2H，m)，2.70-2.58(1H，m)，1.14(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-苯乙基苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝6.22min，MH+309.1；1H NMR(DMSO)9.92(1H，s)，8.03(1H，d，J 1.8Hz)，7.57(1H，d，J 8.8Hz)，7.46(1H，dd，J 8.7 2.0Hz)，7.29-7.27(4H，m)，7.23-7.16(1H，m)，3.21-3.10(4H，m)，1.12(6H，d，J 6.7Hz) N-(2-(1-苯基乙基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝6.23min，MH+309.1；1H NMR(DMSO)9.93(1H，s)，8.06(1H，d，J 1.9Hz)，7.54(1H，d，J 8.8Hz)，7.47(1H，dd，J 8.8 2.1Hz)，7.36-7.32(4H，m)，7.30-7.24(1H，m)，4.51(1H，q，J 7.1Hz)，2.65-2.57(1H，m)，1.71(3H，d，J 7.2Hz)，1.12(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(2，5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝7.10min，MH+349.0；1H NMR(DMSO)10.11(1H，s)，8.31(1H，d，J 1.8Hz)，8.25(1H，dd，J 2.4 0.5Hz)，7.83(2H，d，J 8.7Hz)，7.80(1H，dd，J 8.7 2.5Hz)，7.67(1H，dd，J 8.9 2.0Hz)，2.74-2.64(1H，m)，1.20(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(2-氯-4-氟苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝6.59min，MH+333.0；1H NMR(DMSO)10.05(1H，s)，8.30-8.20(2H，m)，7.77-7.73(2H，m)，7.59(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，7.51-7.45(1H，m)，2.68-2.57(1H，m)，1.14(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(2-氯-6-氟苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝6.29min，MH+333.1；1H NMR(DMSO)10.08(1H，s)，8.26(1H，d，J 1.9Hz)，7.80-7.71(2H，m)，7.64-7.60(2H，m)，7.57-7.50(1H，m)，2.68-2.58(1H，m)，1.14(6H，d，J 6.9Hz) N-(2-(3-氯-2-氟苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝6.65min，MH+333.1；1H NMR(DMSO)10.06(1H，s)，8.31-8.16(2H，m)，7.88(1H，dt，J 8.4 1.7Hz)，7.77(1H，d，J 8.8Hz)，7.60(1H，dd，J 8.9 2.0Hz)，7.47(1H，dt，J 8.0 1.0Hz)，2.66-2.60(1H，m)，1.14(6H，d，J 6.7Hz) N-(2-(4-氯-2-氟苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝6.69min，MH+333.1；1H NMR(DMSO)10.05(1H，s)，8.28-8.21(2H，m)，7.79-7.73(2H，m)，7.60-7.53(2H，m)，2.67-2.58(1H，m)，1.14(6H，d，J 6.7Hz) N-(2-(2-氯-5-氟苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝6.54min，MH+333.1；1H NMR(DMSO)10.07(1H，s)，8.25(1H，d，J 1.9Hz)，7.99(1H，dd，J 9.2 3.2Hz)，7.80-7.75(2H，m)，7.63-7.52(2H，m)，2.68-2.59(1H，m)，1.14(6H，d，J 6.7Hz) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)環(huán)戊烷甲酰胺 LCMS RT＝7.52min，MH+341.0；1H NMR(DMSO)10.08(1H，s)，8.20-8.16(3H，m)，7.73-7.66(3H，m)，7.55(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，2.85-2.75(1H，m)，1.93-1.57(8H，m) N-(5-氯-2(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-6-基)異丁酰胺 LCMS RT＝8.10min；1H NMR(DMSO)9.59(1H，s)，8.20(2H，d，J 8.8Hz)，8.12(1H，s)，8.02(1H，s)，7.71(2H，d，J 8.6Hz)，2.84-2.73(1H，m)，1.16(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝5.38min，MH+289.0；1H NMR(DMSO)9.95(1H，s)，8.04(1H，d，J 1.9Hz)，7.59(1H，d，J 8.8Hz)，7.48(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，3.95-3.88(2H，m)，3.47-3.43(3H，m)，2，64-2.55(1H，m)，2.06-1.99(2H，m)，1.89-1.75(2H，m)，1.12(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(3，4-二氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)環(huán)丙烷甲酰胺 LCMS RT＝6.99min，MH+348.8；1H NMR(DMSO)10.45(1H，s)，8.30(1H，dd，J 2.0Hz)，8.15(1H，d，J 1.9Hz)，8.10(1H，dd，J 8.4 2.0Hz)，7.86(1H，d，J 8.4Hz)，7.71(1H，d，J 8.9Hz)，7.53(1H，dd，J 8.9 2.0Hz)，1.81-1.74(1H，m)，0.82-0.76(4H，m) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-6-基)環(huán)丙烷甲酰胺 LCMS RT＝6.93min，MH+312.9；1H NMR(DMSO)10.53(1H，s)，8.27(1H，dd，J 1.7Hz)，8.18(2H，d，J 8.7Hz)，7.74(1H，d，J 8.7Hz)，7.68(2H，d，J 8.7Hz)，7.44(1H，dd，J 8.7 1.9Hz)，1.86-1.78(1H，m)，0.85-0.80(4H，m) N-(2-(2，3-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-基)異丁酰胺 LCMS RT＝7.05min；1H NMR(DMSO)10.21(1H，s)，8.34(1H，d，J 1.8Hz)，8.11(1H，dd，J 7.9 1.6Hz)，7.92(1H，dd，J 8.1 1.5Hz)，7.81(1H，d，J 8.7Hz)，7.60(1H11，J 8.0Hz)，7.48(1H，dd，J 8.7 1.9Hz)，2.67-2.61(1H，m)，1.14(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝7.04min；1H NMR(DMSO)10.05(1H，s)，8.32(2H，d，J 9.0Hz)，8.20(1H，d，J 1.9Hz)，7.74(1H，d，J 8.9Hz)，7.63-7.55(3H，m)，2.68-2.57(1H，m)，1.14(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-環(huán)戊基苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝5.23min，MH+273.0；1H NMR(DMSO)9.93(1H，s)，8.01(1H，d，J 1.8Hz)，7.57(1H，d，J 8.7Hz)，7.46(1H，dd，J 8.8 1.8Hz)，3.42-3.39(1H，m)，2.61-2.57(1H，m)，2.15-2.04(2H，m)，1.95-1.87(2H，m)，1.78-1.62(4H，m)，1.12(6H，d，J 6.8Hz) N-(4-(5-乙酰氨基苯并[d]噁唑-2-基)苯基)乙酰胺 LCMS RT＝5.08min，MH+309.9；1H NMR(DMSO)10.31(1H，s)，10.11(1H，s)，8.13-8.08(3H，m)，7.82(2H，d，J 8.7Hz)，7.68(1H，d，J 8.7Hz)，7.48(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，2.11(3H，s)，2.08(3H，s) N-(2-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝6.78min，MH+383,0；1H NMR(DMSO)10.07(1H，s)，8.40(1H，dd，J 8.1 1.3Hz)，8.27(1H，d，J 1.8Hz)，8.14(1H，dd，J 7.91.3Hz)，7.82-7.77(2H，m)，7.62(1H，dd，J 8.8 2.1Hz)，2.66-2.61(1H，m)，1.14(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(3，4-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-基)異丁酰胺 LCMS RT＝7.82min，MH+349.1；1H NMR(DMSO)10.20(1H，s)，8.33(1H，d，J 2.0Hz)，8.31(1H，d，J 1.7Hz)，8.14(1H，dd，J 8.4 2.0Hz)，7.88(1H，d，J 8.5Hz)，7.75(1H，d，J 8.8Hz)，7.48(1H，dd，J 8.7 1.9Hz)，2.68-2.60(1H，m)，1.14(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(萘-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺 LCMS RT＝6.45min，MH+303.1；1H NIV1R(DMSO)10.15(1H，s)，8.84(1H，s)，8.27(1H，dd，J 8.6 1.7Hz)，8.20-8.13(3H，m)，8.06-8.03(1H，m)，7.76(1H，d，J 8.6Hz)，7.71-7.63(2H，m)，7.54(1H，dd，J 8.82.1Hz)，2.17(3H，s) N-(2-(4-乙酰氨基苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝5.52min，MH+338.0；1H NMR(DMSO)10.46(1H，s)，10.31(1H，s)，8.15-8.11(3H，m)，7.82(2H，d，J 8.7Hz)，7.67(1H，d，J 8.7Hz)，7.52(1H，dd，J 8.8 1.9Hz)，2.67-2.58(1H，m)，2.11(3H，s)，1.13(6H，d，J 6.9Hz) N-(2-(萘-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝7.10min，MH+331.1；1H NMR(DMSO)10.04(1H，s)，8.84(1H，s)，8.28-8.12(4H，m)，8.07-8.03(1H，m)，7.76(1H，d，J 8.9Hz)，7.77-7.62(2H，m)，7.58(1H，dd，J 8.8 2.1Hz)，2.64(1H，t，J 7.4Hz)，1.15(6H，d，J 6.9Hz) N-(2-(萘-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺 LCMS RT＝7.47min，MH+370.8；1H NMR(DMSO)10.44(1H，s)，8.86(1H，s)，8.30-8.14(4H，m)，8.08-8.04(2H，m)，7.89(1H，dd，J 5.01.0Hz)，7.83(1H，d，J 8.8Hz)，7.76-7.64(3H，m)，7.28-7.25(1H，m) N-(2-(萘-1-基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝7.25min，MH+331.2；1H NMR(DMSO)10.07(1H，s)，9.42(1H，dd，J 8.2 0.7Hz)，8.45(1H，dd，J7.4 1.2Hz)，8.29(1H，d，J 1.9Hz)，8.26-8.21(1H，m)，8.13-8.09(1H，m)，7.81-7.66(4H，m)，7.61(1H，dd，J 8.8 2.1Hz)，2.70-2.61(1H，m)，1.16(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(聯(lián)苯-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝7.56min，MH+357.3；1H NMR(DMSO)10.03(1H，s)，8.28(2H，d，J 8.5Hz)，8.20(1H，d，J 2.0Hz)，7.94(2H，d，J 8.6Hz)，7.82-7.78(2H，m)，7.74(1H，d，J 8.8Hz)，7.58-7.41(4H，m)，2.68-2.59(1H，m)，1.15(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(6-甲氧基萘-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝7.02min，MH+361.2；1H NMR(DMSO)10.03(1H，s)，8.75(1H，d，J 0.8Hz)，8.21(2H，dd，J 8.9 1.6Hz)，8.10(1H，d，J 9.0Hz)，8.02(1H，d，J 8.7Hz)，7.73(1H，d，J 8.7Hz)，7.56(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，7.46(1H，d，J 2.3Hz)，7.29(1H，dd，J 8.8 2.5Hz)，3.93(3H，s)，2.68-2.58(1H，m)，1.15(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(6-溴萘-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝8.13min，MH+411.1；1H NMR(DMSO)10.06(1H，s)，8.86(1H，s)，8.36(1H，d，J 1.7Hz)，8.31(1H，d，J 8.7 1.7Hz)，8.23(1H，d，J 1.9Hz)，8.18(1H，d，J 8.9Hz)，8.13(1H，d，J 8.7Hz)，7.80-7.74(2H，m)，7.58(1H，dd，J 8.9 2.2Hz)，2.68-2.59(1H，m)，1.15(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(喹啉-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝6.24min，MH+332.2；1H NMR(DMSO)10.08(1H，s)，9.62(1H，d，J 2.1Hz)，9.22(1H，d，J 1.9Hz)，8.29-8.24(2H，m)，8.15(1H，d，J 8.6Hz)，7.95-7.90(1H，m)，7.80-7.73(2H，m)，7.61(1H，dd，J 8.8 2.2Hz)，2.69-2.60(1H，m)，1.15(6H，d，J 6.9Hz) N-(2-(喹啉-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝6.28min，MH+332.2；1H NMR(DMSO)10.09(1H，s)，8.64(1H，d，J 8.4Hz)，8.45(1H，d，J 8.5Hz)，8.32(1H，d，J 1.8Hz)，8.22(1H，d，J 8.7Hz)，8.13(1H，dd，J 8.5 0.9Hz)，7.94-7.84(2H，m)，7.78-7.73(1H，m)，7.63(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，2.69-2.60(1H，m)，1.15(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(4-環(huán)己基苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝8.87min，MH+363.3；1H NMR(DMSO)10.00(1H，s)，8.15(1H，d，J 1.9Hz)，8.11(2H，d，J 8.4Hz)，7.69(1H，d，J 8.7Hz)，7.53(1H，dd，J 8.8 2.1Hz)，7.47(2H，d，J 8.3Hz)，2.67-2.58(2H，m)，1.84-1.71(5H，m)，1.52-1.23(5H，m)，1.13(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(苯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-5-氯苯并[d]噁唑-6-基)異丁酰胺 1H NMR(DMSO)9.56(1H，s)，8.05(1H，s)，7.94(1H，s)，7.77(1H，dd，J 8.1 1.7Hz)，7.64(1H，d，J 1.6Hz)，7.16(1H，d，J 8.2Hz)，6.19(2H，s)，2.83-2.72(1H，m)，1.15(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(呋喃-2-基)苯并[d]噁唑-5～yl)異丁酰胺 LCMS RT＝5.75min，MH+271.1；1H NMR(DMSO)9.95(1H，s)，8.08(1H，d，J 1.8Hz)，8.01(1H，dd，J 1.7 0.7Hz)，7.62(1H，d，J 8.9Hz)，7.47(1H，dd，J 8.9 2.0Hz)，7.39(1H，dd，J 3.5 0.7Hz)，6.75(1H，dd，J 3.5 1.8Hz)，2.60-2.50(1H，m)，1.07(6H，d，J 6.8Hz) N-(4-(萘并[1，2-d3噁唑-2-基)苯基)異丁酰胺 LCMS RT＝7.49min，MH+331.1；1H NMR(DMSO)10.22(1H，s)，8.45(1H，d，J 8.1Hz)，8.22(2H，d，J 8.7Hz)，8.13(1H，d，J 8.5Hz)，7.98(2H，s)，7.89(2H，d，J 8.9Hz)，7.77-7.70(1H，m)，7.65-7.59(1H，m)，2.69-2.60(1H，m)，1.14(6H，d，J 6.7Hz) N-(4-(苯并[d]噁唑-2-基)苯基)異丁酰胺 LCMS RT＝6.48min，MH+281.1；1H NMR(DMSO)10.23(1H，s)，8.14(2H，d，J 8.9Hz)，7.86(2H，d，J 8.8Hz)，7.79-7.75(2H，m)，7.42-7.38(2H，m)，2.70-2.60(1H，m)，1.13(6H，d，J 6.8Hz) 方法3D(化合物II) 如方法3A，除了用二氯甲烷中的吡啶代替二氯甲烷中的二異丙基乙胺。
N-(2-(2-氟苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丁酰胺 LCMS RT＝6.10min，MH+299.0；1H NMR(DMSO)10.07(1H，s)，8.25-8.19(2H，m)，7.75(1H，d，J 8.8Hz)，7.72-7.66(1H，m)，7.58-7.42(3H，m)，2.33(2H，t，J 7.5Hz)，1.71-1.59(2H，m)，0.94(3H，t，J 7.4Hz) N-(2-(2-氟苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝6.09min，MH+299.0；1H NMR(DMSO)；10.09(1H，s)，8.31-8.25(2H，m)，7.81(1H，d，J 8.8Hz)，7.78-7.72(1H，m)，7.64(1H，d，J 8.7 1.8Hz)，7.58-7.48(2H，m)，2.74-2.65(1H，m)，1.20(6H，d，J6.8Hz) N-(2-(3-氟苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丁酰胺 LCMS RT＝6.39min，MH+299.0；1H NMR(DMSO)10.12(1H，s)，8.24(1H，d，J 1.9Hz)，8.12-8.08(1H，m)，8.02-7.97(1H，m)，7.79(1H，d，J 8.8Hz)，7.75-7.70(1H，m)，7.63-7.53(2H，m)，2.38(2H，t，J 7.4Hz)，1.77-1.64(2H，m)，1.00(3H，t，J 7.4Hz) N-(2-(3-氟苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝6.37min，MH+299.0；1H NMR(DMSO)10.08(1H，s)，8.26(1H，d，J 1.9Hz)，8.12-8.08(1H，m)，8.02-7.97(1H，m)，7.79(1H，d，J 9.0Hz)，7.75-7.69(1H，m)，7.63(1H，dd，J 8.8 1.9Hz)，759-7.52(1H，m)，2.73-2.66(1H，m)，1.19(6H，d，J 6.9Hz) N-(2-(苯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝6.14min，MH+324.9；1H NMR(DMSO)10.04(1H，s)，8.18(1H，d，J 1.8Hz)，7.82(1H，dd，J 8.2 1.8Hz)，7.73-7.69(2H，m)，7.58(1H，dd，J 8.7 2.0Hz)，7.20(1H，d，J 8.2Hz)，6.24(2H，s)，2.72-2.65(1H，m)，1.19(6H，d，J 6.9Hz) 2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基氨基甲酸乙酯 LCMS RT＝7.14min，MH+317.1；1H NMR(DMSO)9.80(1H，s)，8.18(2H，d，J 8.6Hz)，7.96(1H，d，J 1.7Hz)，7.71-7.67(3H，m)，7.45(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，4.16(2H，q，J 7.2Hz)，1.27(3H，t，J 7.1Hz) 方法3E(化合物II) 如方法3C，除了將一片DMAP加到反應中。
N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-6-基)異丁酰胺 LCMS RT＝7.07min，MH+314.9；1H NMR(DMSO)10.15(1H，s)，8.29(1H，d，J 1.7Hz)，8.18(2H，d，J 8.8Hz)，7.73(1H，d，J 8.7Hz)，7.68(2H，d，J 8.7Hz)，7.49(1H，dd，J 8.7 1.9Hz)，2.64(1H，t，J 6.8Hz)，1.14(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-6-基)丁酰胺 LCMS RT＝7.07min，MH+314.9；1H NMR(DMSO)10.20(1H，s)，8.29(1H，d，J 1.7Hz)，8.18(2H，d，J 8.8Hz)，7.73(1H，d，J 8.7Hz)，7,68(2H，d，J 8.7Hz)，7.43(1H，dd，J 8.7 1.9Hz)，2.34(2H，t，J 7.3Hz)，1.71-1.59(2H，m)，0.94(3H，t，J 7.4Hz) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)環(huán)丙烷甲酰胺 LCMS RT＝6.69min，MH+313.1；1H NMR(DMSO)10.39(1H，s)，8.20-8.15(3H，m)，7.74-7.68(3H，m)，7.54(1H，d，J 8.9 2.1Hz)，1.84-1.76(1H，m)，0.81-0.78(4H，m) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)環(huán)丁烷甲酰胺 LCMS RT＝7.07min，MH+327.0；1H NMR(DMSO)9.91(1H，s)，8.21-8.17(3H，m)，7.73-7.67(3H，m)，7.55(1H，d，J 8.9 2.1Hz)，2.33-1.81(7H，m) 方法3F(化合物II) 4，4，4-三氟-N-(2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)丁酰胺 將HATU(397mg，1.05mmol)和二異丙基乙胺(496μL，2.85mmol)加到無水二甲基甲酰胺(5mL)中的4，4，4-三氟丁酸(128mg，0.90mmol)中。然后混合物在室溫下攪拌10min。然后加入2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-胺(200mg，0.95mmol)，得到的混合物在室溫下攪拌16h。加入乙酸乙酯，有機層用飽和Na2CO3水溶液洗滌1次，接著用鹽水洗滌。合并有機層，在無水MgSO4上干燥并蒸發(fā)。用乙酸乙酯/己烷40∶60v/v的柱層析洗脫提純得到的固體，得到26.7mg(8％)的標題化合物(LCMS RT＝6.77min，MH+348.9)。
1H NMR(DMSO)10.28(1H，s)，8.12(1H，d，J 1.9Hz)，8.08(2H，d，J 8.2Hz)，7.72(1H，d，J 8.8Hz)，7.50(1H，dd，J 8.8 2.1Hz)，7.43(2H，d，J 8.1Hz)，2.67-2.56(4H，m)，2.42(3H，s) 下述的所有化合物均用相同的通用方法制備。
3-甲氧基-N-(2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)丙酰胺 LCMS RT＝6.03min，MH+311.0；1H NMR(DMSO)10.13(1H，s)，8.14(1H，d，J 2.2Hz)，8.08(2H，d，J 8.4Hz)，7.70(1H，d，J 8.9Hz)，7.52(1H，dd，J 8.9 2.0Hz)，7.43(2H，d，J 8.3Hz)，3.65(2H，t，J 6.2Hz)，3.26(3H，s)，2.61-2.56(2H，m)，2.42(3H，s) 叔丁基-3-氧代-3-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-y[氨基)丙基氨基甲酸酯 LCMS RT＝6.22min，MH+382.0；1H NMR(CDCl3)8.19-8.14(2H，m)，7.89(2H，s)，7.50-7.42(5H，m)，5.15-5.05(1H，br)，3.49-3.43(2H，m)，2.59(2H，t，J 7.6Hz)，1.38(9H，s) 3，3，3-三氟-N-(2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)丙酰胺 LCMS RT＝14.01min，MH+335.0；1H NMR(DMSO)10.48(1H，s)，8.11-8.08(3H，m)，7.75(1H，d，J 9.0Hz)，7.49(1H，dd，J 8.7 2.1Hz)，7.44(2H，d，J 8.0Hz)，3.55(2H，q，J 10.9Hz) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-3-甲氧基丙酰胺 LCMS RT＝6.32min，MH+331.1；1H NMR(DMSO)10.17(1H，s)，8.22-8.17(3H，m)，7.74-7.68(3H，m)，7.54(1H，dd，J 8.9 2.1Hz)，3.65(2H，t，J 6.1Hz)，3.26(3H，s)，2.59(2H，t，J 6.1Hz) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-3，3，3-三氟丙酰胺 LCMS RT＝6.72min，MH+354.7；1H NMR(DMSO)10.52(1H，s)，8.21(2H，d，J 8.7Hz)，8.14(1H，d，J 2.0Hz)，7.78(1H，d，J 8.7Hz)，7.70(2H，d，J 8.7Hz)，7.52(1H，dd，J 8.8 2.1Hz)，3.56(2H，q，J 11.1Hz) N-(2-(3，4-二氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-3，3，3-三氟丙酰胺 LCMS RT＝7.41min，MH+388.8；1H NMR(DMSO)10.54(1H，s)，8.36(1H，d，J 2.0Hz)，8.17-8.14(2H，m)，7.90(1H，d，J 8.4Hz)，7.80(1H，d，J 8.8Hz)，7.54(1H，dd，J 8.9 2.1Hz)，3.56(2H，q，J 11.1Hz) N-(2-(2，3-二氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-3，3，3-三氟丙酰胺 LCMS RT＝6.76min，MH+388.9；1H NMR(DMSO)10.55(1H，s)，8.20(1H，d，J 1.9Hz)，8.12(1H，dd，J 7.9 1.6Hz)，7.94(1H，dd，J 8.11.6Hz)，7.83(1H，d，J 8.8Hz)，7.64-7.55(2H，m)，3.58(2H，q，J 11.1Hz) 下述化合物用方法3F制備，使用合適的Boc-氨基酸。偶聯(lián)后，在室溫下使用二噁烷中的4M HCl去掉Boc基團的保護，持續(xù)20min。
(S)-N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺 LCMS RT＝4.54min，MH+342.0；1H NMR(DMSO)10.15(1H，s)，8.23(1H，d，J 1.7Hz)，8.19(2H，d，J 8.7Hz)，7.74-7.63(4H，m)，3.75-3.69(1H，m)，2.91(2H，t，J 6.5Hz)，2.12-2.00(1H，m)，1.90-1.60(3H，m) (S)-N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-2-(甲基氨基)丙酰胺 LCMS RT＝4.46mtn，MH+330.1；1H NMR(DMSO)8.20-8.10(3H，m)，7.67(2H，d，J 8.8Hz)，7.58-7.47(2H，m)，3.00(1H，q，J 6.8Hz)，2.24(3H，s)，1.16(3H，d，J 6.8Hz) 下述化合物用方法3F制備，使用合適的Fmoc-氨基酸。偶聯(lián)后，使用哌啶/DMF 20∶80v/v去掉Fmoc基團的保護。
(S)-2-氨基-N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丙酰胺 LCMS RT＝4.46min，MH+316.1；1H NMR(CDCl3)9.56(1H，s)，8.11(2H，d，J 8.7Hz)，7.98(1H，d，J 1.9Hz)，7.55(1H，dd，J 8.8 2.1Hz)，7.46-7.41(3H，m)，3.60(1H，q，J 7.0Hz)，1.41(3H，d，J 7.0Hz) 方法3G(化合物II) 如方法3C，除了用相應的酸酐代替酰氯。
2，2，2-三氟-N-(2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺 LCMS RT＝6.93min，MH+321.0；1H NMR(DMSO)11.46(1H，br)，8.22(2H，d，J 8.6Hz)，8.15(1H，d，J 1.9Hz)，7.85(1H，d，J 8.8Hz)，7.73-7.68(3H，m) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-2，2，2-三氟乙酰胺 LCMS RT＝7.12min，MH+340.8；1H NMR(DMSO)11.43(1H，br)，8.12-8.09(3H，m)，7.82(1H，d，J 8.8Hz)，7.67(1H，dd，J 8.9 2.1Hz)，7.45(2H，d，J 8.0Hz) 方法3H(化合物II) 3-嗎啉代-N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)丙酰胺 將三甲基鋁的甲苯(0.22mL，0.43mmol)的2M溶液加到2-苯基苯并[d]噁唑-5-胺(75mg，0.36mmol)和3-嗎啉代丙酸甲酯(63μL，0.39mmol)的甲苯(2.5mL)溶液中。得到的溶液在微波中于160℃下加熱兩次共5min。冷卻后，加入碳酸氫鈉溶液，水層用乙酸乙酯萃取。然后，有機層用鹽水洗滌，合并有機層，在無水MgSO4上干燥。蒸發(fā)后，通過硅膠塞過濾除去雜質，用乙酸乙酯/己烷50∶50v/v洗脫，用甲醇洗脫得到所需的產物，得到17.5mg(14％)的標題化合物(LCMS RT＝5.54min，MH+352.0) 1H NMR(DMSO)10.25(1H，s)，8.22-8.15(3H，m)，7.73(1H，d，J 8.8Hz)，7.65-7.59(3H，m)，7.52(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，3.60-3.57(4H，m)，2.68-2.64(2H，m)，2.44-2.41(4H，m) 方法4(化合物III) N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-1-磺酰胺 在室溫下，將吡啶(83μL，0.95mmol)加到2-苯基苯并[d]噁唑-5-胺(100mg，0.48mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，接著加入丙烷-1-磺酰氯(61μL，0.52mmol)。然后得到的溶液在室溫下攪拌16h。加入二氯甲烷，有機層用飽和硫酸銅水溶液洗滌。合并有機層，在無水MgSO4上干燥并蒸發(fā)。得到的不溶固體用飽和NaHCO3水溶液洗滌，得到37.2mg(25％)的標題化合物(LCMS RT＝6.25min，MH+317.0) 1H NMR(DMSO)9.89(1H，br)，8.21-8.18(2H，m)，7.77(1H，d，J 8.8Hz)，7.66-7.59(4H，m)，7.28(1H，dd，J 8.8 2.1Hz)，3.10-3.04(2H，m)，1.77-1.64(2H，m)，0.94(3H，t，J 7.5Hz) 下述化合物用相同的通用方法制備，并用柱層析提純，用乙酸乙酯∶己烷30∶70v/v洗脫。
N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-2-磺酰胺 LCMS RT＝6.16min，MH+317.0；1H NMR(DMSO)9.89(1H，br)，8.21-8.18(2H，m)，7.76(1H，d，J 8.8Hz)，7.69-7.59(4H，m)，7.30(1H，dd，J 8.8 2.2Hz)，1.26(6H，d，J 6.9Hz) N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)苯磺酰胺 LCMS RT＝6.43min，MH+350.8；1H NMR(DMSO)10.40(1H，br)，8.15(2H，dd，J 7.2 1.6Hz)，7.77-7.74(2H，m)，7.68-7.51(7H，m)，7.46(1H，d，J 2.1Hz)，7.12(1H，dd，J 8.8 2.1Hz) N-(2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-1-磺酰胺 LCMS RT＝6.53min，MH+331.0；1H NMR(DMSO)9.85(1H，br)，8.80(2H，d，J 7.8Hz)，7.74(1H，d，J 9.0Hz)，7.60(1H，d，J 2.0Hz)，7.44(2H，d，J 8.1Hz)，7.26(1H，dd，J 8.7 2.2Hz)，3.09-3.04(2H，m)，2.42(3H，s)，1.74-1.64(2H，m)，0.94(3H，t，J 7.6Hz) N-(2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-2-磺酰胺 LCMS RT＝6.58min，MH+330.9；1H NMR(DMSO)；9.85(1H，br)，8.08(2H，d，J 8.2Hz)，7.72(1H，d，J 8.6Hz)，7.62(1H，d，J 1.8Hz)，7.43(2H，d，J 8.2Hz)，7.28(1H，dd，J 8.8 2.2Hz)，2.60-2.57(1H，m)，2.42(3H，s)，1.26(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-1-磺酰胺 LCMS RT＝6.81min，MH+350.9；1H NMR(DMSO)9.73(1H，br)，8.20(2H，d，J 8.7Hz)，7.77(1H，d，J 8.6Hz)，7.71(2H，d，J 8.7Hz)，7.63(1H，d，J 1.9Hz)，7.29(1H，dd，J 8.8 2.2Hz)，3.10-3.05(2H，m)，1.77-1.65(2H，m)，0.94(3H，t，J 7.6Hz) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-2-磺酰胺 LCMS RT＝6.68min，MH+351.0； 1H NMR(DMSO)9.88(1H，br)，8.19(2H，d，J 8.7Hz)，7.76(1H，d，J 8.8Hz)，7.70(2H，d，J 8.7Hz)，7.65(1H，d，J 2.0Hz)，7.32(1H，dd，J 8.8 2.2Hz)，3.24(1H，t，J 6.7Hz)，1.26(6H，d，J 6.7Hz) 方法5(化合物IV) N-(吡啶-4-基甲基)-2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-胺 在室溫下，將乙酸(142μL，2.32mmol)和異煙堿甲醛(222.5μL，2.29mmol)加到2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-胺(500mg，2.32mmol)的1，2-二氯乙烷(20mL)溶液中，混合物攪拌1h。然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(707mg，3.35mmol)，混合物在室溫下攪拌24h。然后用二氯甲烷稀釋混合物，有機層用飽和NaHCO3水溶液洗滌。合并有機層，在無水MgSO4上干燥并蒸發(fā)。用乙酸乙酯∶己烷20∶80的柱層析洗脫提純得到的固體，得到328mg(47％)的標題化合物(LCMS RT＝6.27min，MH+316.1) 1H NMR(DMSO)8.50(2H，d，J 6.0Hz)，8.00(2H，d，J 8.1Hz)，7.48-7.37(5H，m)，6.76-6.72(2H，m)，6.51(1H，t，J 6.2Hz)，4.38(2H，d，J 6.1Hz)，2.39(3H，s) 下述的所有化合物均用相同的通用方法制備。
N-芐基-2-苯基苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝7.90min，MH+301.0；1H NMR(DMSO)9.14-8.10(2H，m)，7.61-7.56(3H，m)，7.48-7.21(6H，m)，6.79-6.75(2H，m)，6.39(1H，t，J 6.0Hz)，4.32(2H，d，J 6.1Hz) N-丁基-2-苯基苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝8.25min，MH+267.0；1H NMR(DMSO)8.16-8.12(2H，m)，7.61-7.58(3H，m)，7.47(1H，d，J 8.7Hz)，6.81(1H，d，J 2.1Hz)，6.72(1H，dd，J 8.8 2.3Hz)，6.64(1H，t，J 5.5Hz)，3.08-3.00(2H，m)，1.64-1.51(2H，m)，1.49-1.35(2H，m)，0.94(3H，t，J 7.2Hz) N-異丁基-2-苯基苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝8.26min，MH+267.0；1H NMR(DMSO)8.15-8.12(2H，m)，7.62-7.51(3H，m)，7.46(1H，d，J 8.8Hz)，6.81(1H，d，J 2.1Hz)，6.74(1H，dd，J 8.8 2.3Hz)，5.73(1H，t，J 5.6Hz)，2.87(2H，t，J 6.1Hz)，1.95-1.82(1H，m)，0.97(6H，d，J 6.6Hz) N-丁基-2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝9.58min，MH+301.1；1H NMR(DMSO)8.14(2H，d，J8.7Hz)，7.66(2H，d，J 8.7Hz)，7.47(1H，d，J 8.7Hz)，6.81(1H，d，J 2.1Hz)，6.73(1H，dd，J 8.8 2.2Hz)，6.67(1H，t，J 5.7Hz)，3.07-3.00(2H，m)，1.62-1.53(2H，m)，1.48-1.36(2H，m)，0.94(3H，t，J 7.2Hz) 2-(4-氯苯基)-N-異丁基苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝8.85min，MH+301.0；1H NMR(DMSO)8.14(2H，d，J8.7Hz)，7.66(2H，d，J 8.7Hz)，7.47(1H，d，J 8.8Hz)，6.80(1H，d，J 2.0Hz)，6.75(1H，dd，J 8.8 2.2Hz)，5.75(1H，t，J 5.7Hz)，2.87(2H，d，J 6.2Hz)，1.93-1.82(1H，m)，0.97(6H，d，J 6.7Hz) N-芐基-2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝8.39min，MH+335.0；1H NMR(DMSO)8.11(2H，d，J8.8Hz)，7.65(2H，d，J 8.7Hz)，7.47(1H，d，J 9.4Hz)，7.42-7.21(5H，m)，6.81-6.78(2H，m)，6.42(1H，t，J 5.8Hz)，4.32(2H，d，J 6.8Hz) N-丁基-2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝8.44min，MH+281.0；1H NMR(DMSO)8.02(2H，d，J8.2Hz)，7.46-7.38(3H，m)，6.79(1H，d，J 2.0Hz)，6.69(1H，dd，J 8.82.4Hz)，5.62(1H，t，J 5.7Hz)，3.06-3.00(2H，m)，2.40(3H，s)，1.62-1.53(2H，m)，1.48-1.36(2H，m)，0.94(3H，t，J 7.2Hz) N-異丁基-2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝8.48min，MH+281.0；1H NMR(DMSO)8.03(2H，d，J8.1Hz)，7.45-7.38(3H，m)，679(1H，d，J 2.1Hz)，6.71(1H，dd，J 8.82.3Hz)，5.70(1H，t，J 5.7Hz)，2.86(2H，t，J 6.3Hz)，2.40(3H，s)，1.95-1.81(1H，m)，0.97(6H，d，J 6.7Hz) N-芐基-2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝7.95min，MH+315.1；1H NMR(DMSO)8.00(2H，d，J8.1Hz)，7.46-7.21(8H，m)，6.77-6.73(2H，m)，6.37(1H，t，J 6.4Hz)，4.32(2H，d，J 6.0Hz)，2.40(3H，s) 2-(4-氯苯基)-N，N-二異丁基苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝17.03min，MH+357.1；1H NMR(DMSO)8.26(2H，d，J 8.5Hz)，7.80(2H，d，J 8.6Hz)，7.67(1H，d，J 9.0Hz)，7.09(1H，d，J 2.3Hz)，6.96(1H，dd，J 9.1 2.4Hz)，3.32(4H，d，J 7.2Hz)，2.20-2.10(2H，m)，1.02(12H，d，J 6.6Hz) 方法6(化合物V) 1-苯基-3-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)脲 在室溫下，將苯基異氰酸酯(43μL，0.39mmol)加到2-苯基苯并[d]噁唑-5-胺(75mg，0.36mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中。溶液在室溫下攪拌16h。過濾出得到的沉淀，用二氯甲烷洗滌，得到99.9mg(85％)的標題化合物(LCMS RT＝6.45min，MH+330.1) 1H NMR(DMSO)8.85(1H，s)，8.71(1H，s)，8.22-8.19(2H，m)，8.00(1H，d，J 2.0Hz)，7.71(1H，d，J 8.9Hz)，7.65-7.60(3H，m)，7.50-7.47(2H，m)，7.40(1H，dd，J 8.8 2.1Hz)，7.30(2H，t，J 8.4Hz)，7.02-6.95(1H，m) 下述化合物用相同的通用方法進行制備。
1-異丙基-3-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)脲 LCMS RT＝5.94min，MH+296.0；1H NMR(DMSO)8.47(1H，s)，8.20-8.16(2H，m)，7.93(1H，d，J 1.9Hz)，7.64-7.59(4H，m)，7.30(1H，dd，J 8.8 2.1Hz)，6.03(1H，d，J 7.5Hz)，3.85-3.74(1H，m)，1.12(6H，d，J 6.5Hz) 方法7(化合物VI) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-N-甲基丙酰胺 在氮氣氛置中0℃下，將N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丙酰胺(100mg，0.33mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液慢慢加到氰化鈉(15mg，0.37mmol)中。在0℃下10min后，加入甲基碘(56μL，0.37mmol)，溶液升至室溫，持續(xù)16h。然后用乙酸乙酯稀釋混合物，然后用水洗滌3次。合并有機層，在無水MgSO4上干燥并蒸發(fā)。用乙酸乙酯/己烷50∶50v/v的柱層析洗脫提純得到的固體，得到36.4mg(35％)的標題化合物(LCMSRT＝7.00min，MH+315.0) 1H NMR(CDCl3)8.13(2H，d，J 8.6Hz)，7.55-7.52(2H，m)，7.46(2H，d，J 8.6Hz)，7.13(1H，dd，J 8.32.0Hz)，3.26(3H，s)，2.04(2H，q，J 7.6Hz)，1.00(3H，t，J 7.6Hz) 方法7(化合物VIb) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-N-甲基異丁酰胺 LCMS RT＝7.44min，MH+329.1；1H NMR(DMSO)8.22(2H，d，J8.7Hz)，7.91-7.87(2H，m)，7.72(2H，d，J 8.6Hz)，7.43(1H，d，J 8.3Hz)，3.20(3H，s)，2.46-2.42(1H，m)，0.93(6H，d，J 6.6Hz) 2-(4-氯苯基)-N-異丁基-N-甲基苯并[d]噁唑-5-胺 LCMS RT＝10.59min，MH+315.1；1H NMR(DMSO)8.15(2H，d，J 8.6Hz)，7.67(2H，d，J 8.6Hz)，7.56(1H，d，J 9.0Hz)，6.96(1H，d，J 2.5Hz)，6.84(1H，dd，J 9.12.5Hz)，3.17(2H，d，J 7.3Hz)，2.97(3H，s)，2.13-1.97(1H，m)，0.90(6H，d，J 6.7Hz) 方法8(化合物VII) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-2-甲基丙烷硫代酰胺 在110℃下，將Lawesson試劑(35mg，0.09mmol)加到N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺(50mg，0.16mmol)的甲苯(2m L)溶液中。得到的溶液在110℃下加熱7h。冷卻后，溶液用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，然后在無水MgSO4上干燥并蒸發(fā)。用乙酸乙酯/己烷20∶80v/v的柱層析洗脫提純得到的固體，得到13.8mg(26％)的標題化合物(LCMS RT＝7.36min，MH+331.2) 1H NMR(DMSO)11.59(1H，s)，8.37(1H，d，J 2.0Hz)，8.22(2H，d，J 8.8Hz)，7.83(1H，d，J 8.7Hz)，7.73-7.65(3H，m)，3.18-3.09(1H，m)，1.25(6H，d，J 6.7Hz) 方法9(化合物VIII) 2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-重氮四氟硼酸鹽 在0℃下，將亞硝酸鈉(140mg，2.04mmol)的水(2mL)溶液加到2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-胺(500mg，2.04mmol)的水(3mL)和四氟硼酸(50％水溶液，2mL)溶液中，滴加5min。得到的混合物在0℃下攪拌15min，然后在室溫下攪拌1h。過濾出固體，用用稀釋的四氟硼酸水溶液和甲醇洗滌，得到370mg(53％)的標題化合物，直接使用，無需表征。
方法10(化合物IX) S-2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基乙烷硫醇酯 在室溫下，將2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-重氮四氟硼酸鹽(370mg，1.08mmol)的DMSO(1.4mL)的溶液滴加到硫代乙酸鉀(130mg，1.13mmol)的DMSO(2.8mL)攪拌溶液中。15min后，混合物在70℃下加熱1h。冷卻后，混合物用水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取幾次。合并有機層，用鹽水洗滌，在無水MgSO4上干燥并蒸發(fā)。得到的固體用柱層析提純，使用梯度(乙酸乙酯/己烷5∶95v/v至乙酸乙酯/己烷15∶85v/v)洗脫，并用乙醚/己烷研磨，得到11.3mg(3％)的標題化合物(LCMS RT＝7.89min，MH+304.2) 1H NMR(CDCl3)8.24(2H，d，J 8.7Hz)，7.88(1H，dd，J 1.7 0.4Hz)，7.67(1H，dd，J 8.7 0.4Hz)，7.57(2H，d，J 8.8Hz)，7.46(1H，dd，J 8.41.7Hz)，2.51(3H，s)
方法11A(化合物X) 5-(乙基磺?；?-2-(5-甲基噻吩-2-基)苯并[d]噁唑 將5-甲基-2-噻吩甲醛(242μL，2.25mmol)加到2-氨基-4-(乙基磺?；?苯酚(452.7mg，2.25mmol)的乙醇(17mL)的攪拌溶液中?；旌衔镌?0℃下加熱70min。冷卻后，形成少量的沉淀。過濾和蒸發(fā)濾液后，得到的產物溶解在乙腈(9.8mL)中，加入四乙酸鉛(887mg，2mmol)。得到的混合物在100℃下加熱5min。冷卻后，過濾出反應混合物，在真空中蒸發(fā)濾液。得到的混合物用柱層析提純，用乙酸乙酯/己烷20∶80v/v洗脫，然后用逆相HPLC提純，得到2.2mg(0.3％)的標題化合物(LCMSRT＝6.41min，MH+308.1) 1H NMR(DMSO)8.22(1H，dd，J 1.8 0.5Hz)，8.02(1H，dd，J 8.60.5Hz)，7.92-7.88(2H，m)，7.08(1H，dd，J 3.7 1.0Hz)，3.37(2H，q，J7.3Hz)，2.60(3H，d，J 0.6Hz)，1.12(3H，t，J 7.4Hz) 方法11B(化合物X) 如方法11A，但是用二乙酸碘苯代替四乙酸鉛。
5-(乙基磺?；?-2-(噻吩-2-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.08min，MH+294.1；1H NMR(DMSO)8.26(1H，d，J1.7Hz)，8.08-8.04(3H，m)，7.93(1H，dd，J 8.5 1.8Hz)，7.36(1H，dd，J 4.9 3.8Hz)，3.38(2H，q，J 7.3Hz)，1.13(3H，t，J 7.4Hz) 5-(乙基磺?；?-2-(3-甲基噻吩-2-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.45min，MH+308.1；1H NMR(DMSO)8.02(1H，d，J 1.80.5Hz)，7.81(1H，dd，J 8.5 0.5Hz)，7.69-7.66(2H，m)，6.98(1H，dd，J 5.0 0.4Hz)，3.15(2H，q，J 7.3Hz)，2.47(3H，s)，0.88(3H，t，J 7.4Hz) 5-(乙基磺酰基)-2-(5-甲基呋喃-2-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝5.53min，MH+292.1；1H NMR(DMSO)8.00(1H，d，J 1.80.6Hz)，7.81(1H，d，J 6.6Hz)，7.69(1H，dd，J 8.6 1.9Hz)，7.26(1H，d，J 3.7Hz)，6.31-6.27(1H，m)，3.18-3.14(2H，m)，2.24(3H，s)，0.90(3H，t，J 7.4Hz) 5-(乙基磺酰基)-2-(4-甲基噻吩-2-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝6.40min，MH+616.9；1H NMR(DMSO)8.24(1H，d，J 1.80.5Hz)，8.03(1H，dd，J 8.6 0.5Hz)，7.94-7.89(2H，m)，7.65(1H，t，J 1.2Hz)，3.42-3.36(2H，m)，2.32(3H，d，J 0.6Hz)，1.12(3H，t，J 7.5Hz)
方法12(化合物XI) N-丁基-2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-甲酰胺 將HATU(165mg，0.44mmol)和二異丙基乙胺(206μL，1.18mmol)加到2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-甲酸(100mg，0.39mmol)的無水二甲基甲酰胺(10mL)中。然后混合物在室溫下攪拌10min。然后加入丁-1-胺(43μL，0.44mmoJ)，得到的混合物在室溫下攪拌16h。加入乙酸乙酯，有機層用水洗滌3次。合并有機層，在無水MgSO4上干燥并蒸發(fā)。用乙酸乙酯/己烷40∶60v/v的柱層析洗脫提純得到的固體，得到26mg(11％)的標題化合物(LCMS RT＝6.81min，MH+309.1) 1H NMR(CDCl3)8.22-8.15(3H，m)，7.89(1H，dd，J 8.1 1.1Hz)，7.67(1H，d，J 8.3Hz)，7.40(2H，d，J 7.5Hz)，6.17(1H，br)，3.59-3.52(2H，m)，2.51(3H，s)，1.72-1.64(2H，m)，1.54-1.46(2H，m)，1.03(3H，t，J 7.3Hz) 下述的所有化合物均用相同的通用方法制備。
N-丙基-2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-甲酰胺 LCMS RT＝6.42min，MH+295.1；1H NMR(CDCl3)8.08(2H，d，J8.2Hz)，8.04(1H，d，J 1.4Hz)，7.77(1H，dd，J 8.5 1.7Hz)，7.54(1H，d，J 8.6Hz)，7.28(2H，d，J 7.9Hz)，6.07(1H，br)，3.44-3.37(2H，m)，2.39(3H，s)，1.65-1.55(2H，m)，0.95(3H，t，J 7.5Hz) N-異丙基-2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-甲酰胺 LCMS RT＝6.38min，MH+295.1；1H NMR(CDCl3)8.20(2H，d，J8.2Hz)，8.15(1H，d，J 1.4Hz)，7.87(1H，dd，J 8.5 1.8Hz)，7.65(1H，d，J 8.5Hz)，7.40(2H，d，J 8.0Hz)，6.00(1H，br)，4.43-4.31(1H，m)，251(3H，s)，1.35(6H，d，J 6.6Hz) 2-p-甲苯基苯并[d]噁唑-5-甲酰胺 LCMS RT＝5.61min，MH+253.0；1H NMR(DMSO)8.30(1H，d，J1.2Hz)，8.12(2H，d，J 8.2Hz)，7.98(1H，dd，J 8.5 1.7Hz)，7.81(1H，d，J 8.5Hz)，7.45(2H，d，J 8.0Hz)，2.44(3H，s) 2-(4-氯苯基)-N-異丙基苯并[d]噁唑-5-甲酰胺 LCMS RT＝6.68min，MH+315.5；1H NMR(DMSO)8.36-8.31(2H，m)，8.23(2H，d，J 8.7Hz)，7.98(1H，dd，J 8.5 1.7Hz)，7.87(1H，d，J8.5Hz)，7.72(2H，d，J 8.7Hz)，4.19-4.08(1H，m)，1.21(6H，d，J 6.6Hz) 2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-甲酰胺 LCMS RT＝5.81min，MH+273.2；1H NMR(DMSO)8.11(1H，s)，8.01(2H，d，J 8.3Hz)，7.89(1H，br)，7.78(1H，d，J 8.6Hz)，7.64(1H，d，J 8.6Hz)，7.49(2H，d，J 8.3Hz)，7.25(1H，br) 方法8(化合物異-VI) 2-(4-氯苯基)-N-甲基苯并[d]噁唑-5-甲酰胺 LCMS RT＝6.09min，MH+286.9；1H NMR(DMSO)8.57(1H，br)，8.28(1H，d，J 1.2Hz)，8.23(2H，d，J 8.7Hz)，7.96(1H，dd，J 8.6 1.7Hz)，7.87(1H，d，J 8.6Hz)，7.72(2H，d，J 8.6Hz)，2.83(3H，d，J 4.5Hz) 2-(4-氯苯基)-N-異丙基-N-甲基苯并[d]噁唑-5-甲酰胺 LCMS RT＝6.90min，MH+329.0；1H NMR(DMSO)8.23(2H，d，J8.6Hz)，7.88-7.81(2H，m)，7.72(2H，d，J 8.7Hz)，7.44(1H，d，J 8.2Hz)，2.88-2.78(3H，m)，1.18-1.12(6H，m) 方法7(化合物異-VII) 2-(4-氯苯基)-N-異丙基苯并[d]噁唑-5-硫代甲酰胺 LCMS RT＝7.37min，MH+331.0；1H NMR(DMSO)10.18(1H，d，J 7.3Hz)，8.23(2H，d，J 8.8Hz)，8.11(1H，dd，J 1.7 0.5Hz)，7.88(1H，dd，J 8.6 1.8Hz)，7.83(1H，dd，J 8.8Hz)
方法13(化合物XII) 5-(4-甲氧基苯基)-2-p-甲苯基苯并[d]噁唑 將水(0.5mL)、4-甲氧基苯基硼酸(114mg，0.75mmol)、碳酸鉀(138mg，1.00mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(3mg)加到5-溴-2-p-甲苯基苯并[d]噁唑(146.1mg，0.50mmol)的二噁烷(1.5mL)溶液中。得到的懸浮液在微波中在150℃下加熱15min。冷卻后，反應體系用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。合并有機層，在無水MgSO4上干燥并蒸發(fā)。用乙酸乙酯/己烷1∶99v/v的柱層析洗脫提純得到的固體，得到60mg(38％)的標題化合物(LCMSRT＝9.18min，MH+316.1) 1H NMR(DMSO)8.12(2H，d，J 8.2Hz)，7.99(1H，d，J 1.5Hz)，7.82(1H，d，J 8.5Hz)，7.71-7.64(3H，m)，7.45(2H，d，J 8.0Hz)，7.06(2H，d，J 8.8Hz)，3.82(3H，s)，2.43(3H，s) 下述的所有化合物均用相同的通用方法制備。
N-(4-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙酰胺 LCMS RT＝7.51min，MH+362.8；1H NMR(DMSO)10.04(1H，s)，8.23(2H，d，J 8.5Hz)，8.05(1H，d，J 1.6Hz)，7.86(1H，d，J 8.5Hz)，7.73-7.69(7H，m)，2.09(3H，s) 2-(4-氯苯基)-5-(4-(乙基磺?；?苯基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝8.31min，MH+397.8；1H NMR(DMSO)8.27-8.23(3H，m)，8.09-7.94(5H，m)，7.85(1H，dd，J 8.6 1.8Hz)，7.73(2H，d，J 8.7Hz)，3.39-3.34(2H，m)，1.16(3H，t，J 7.5Hz) 4-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酸甲酯 LCMS RT＝9.34min，MH+363.9；1H NMR(DMSO)；8.25(2H，d，J8.7Hz)，8.20(1H，d，J 1.3Hz)，8.08(2H，d，J 8.6Hz)，7.95-7.91(3H，m)，7.83(1H，dd，J 8.6 1.8Hz)，7.73(2H，d，J 8.7Hz)，3.90(3H，s) N-(3-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙酰胺 LCMS RT＝7.40min，MH+363.0；1H NMR(DMSO)10.05(1H，s)，8.25(2H，d，J 8.7Hz)，8.00(1H，d，J 1.4Hz)，7.98-7.95(1H，m)，7.90(1H，d，J 8.5Hz)，7.72(2H，d，J 8.8Hz)，7.67(1H，dd，J 8.5 1.8Hz)，7.60-7.57(1H，m)，7.42-7.40(2H，m)，2.09(3H，s) 2-(4-氯苯基)-5-(4-嗎啉代苯基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝17.49min，MH+391.0；1H NMR(DMSO)8.23(2H，d，J 8.9Hz)，8.00(1H，d，J 1.4Hz)，7.83(1H，d，J 8.6Hz)，7.74-7.67(3H，m)，7.64(2H，d，J 8.9Hz)，7.06(2H，d，J 8.9Hz)，3.79-3.75(4H，m)，3.19-3.15(4H，m) 2-(4-氯苯基)-5-(3-(乙硫基)苯基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝10.82min，MH+365.7；1H NMR(DMSO)8.25(2H，d，J 8.7Hz)，8.11(1H，d，J 1.4Hz)，7.89(1H，d，J 8.6Hz)，7.77-7.70(3H，m)，7.62(1H，t，J 1.7Hz)，7.55(1H，dt，J 7.6 1.2Hz)，7.44(1H，t，J 7.6Hz)，7.35-7.32(1H，m)，3.09(2H，q，J 7.3Hz)，1.29(3H，t，J 7.4Hz) N-(2-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙酰胺 LCMS RT＝6.84min，MH+363.0；1H NMR(DMSO)9.29(1H，s)，8.24(2H，d，J 8.6Hz)，7.86(1H，d，J 8.4Hz)，7.78-7.76(1H，m)，7.72(2H，d，J 8.5Hz)，7.53-7.29(5H，m)，1.87(3H，s) 2-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基吡啶-3-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝7.46min，MH+337.0；1H NMR(DMSO)8.49(1H，d，J5.8Hz)，8.45(1H，s)，8.24(2H，d，J 8.9Hz)，7.95(1H，d，J 1.7 0.5Hz)，7.87(1H，dd，J 8.5 0.6Hz)，7.72(2H，d，J 8.8Hz)，7.58(1H，dd，J 8.51.7Hz)，7.21(1H，d，J 5.8Hz)，3.89(3H，s) 2-(4-氯苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝8.83min，MH+337.0；1H NMR(DMSO)8.57(1H，dd，J 2.6 0.6Hz)，8.24(2H，d，J 8.8Hz)，8.13-8.10(2H，m)，7.89(1H，dd，J 8.6 0.5Hz)，7.75-7.70(3H，m)，6.95(1H，dd，J 8.6 0.6Hz)，3.92(3H，s) 3-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)苯甲酸 LCMS RT＝4.62min，MH+350.1；1H NMR(DMSO)8.27-8.23(3H，m)，8.12(1H，d，J 1.4Hz)，8.03-7.95(2H，m)，7.91(1H，d，J 8.7Hz)，7.78(1H，dd，J 8.5 1.8Hz)，7.72(2H，d，J 8.8Hz)，7.64(1H，t，J 7.7Hz) 2-(4-氯苯基)-5-(6-氯吡啶-3-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝8.59min，MH+340.9；1H NMR(DMSO)8.33(1H，d，J2.2Hz)，8.28-8.23(4H，m)，7.95(1H，d，J 8.6Hz)，7.83(1H，dd，J 8.51.8Hz)，7.73(2H，d，J 8.7Hz)，7.65(1H，d，J 8.4Hz) 2-(4-氯苯基)-5-(6-氟吡啶-3-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝8.05min，MH+325.0；1H NMR(DMSO)8.65(1H，d，J2.7Hz)，8.39(1H，td，J 8.2 2.7Hz)，8.25(2H，d，J 8.7Hz)，8.20(1H，dd，J 1.8 0.5Hz)，7.94(1H，dd，J 8.6 0.6Hz)，7.80(1H，dd，J 8.6 1.9Hz)，7.73(2H，d，J 8.7Hz)，7.33(1H，dd，J 8.6 3.0Hz) 2-(4-氯苯基)-5-(6-嗎啉代吡啶-3-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝8.46min，MH+391.8；1H NMR(DMSO)8.55(1H，d，J2.4Hz)，8.23(2H，d，J 8.7Hz)，8.06(1H，d，J 1.4Hz)，7.98(1H，dd，J8.9 2.6Hz)，7.86(1H，d，J 8.8Hz)，7.73-7.69(3H，m)，6.96(1H，d，J 8.9Hz)，3.75-3.71(4H，m)，3.53-3.49(4H，m) 2-(4-氯苯基)-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯并[d]噁唑 LCMS RT＝9.84min，MH+337.1；1H NMR(DMSO)8.54(1H，d，J1.6Hz)，8.26-8.23(3H，m)，7.91(1H，d，J 8.7Hz)，7.82(1H，t，J 7.9Hz)，7.74-7.68(3H，m)，6.81(1H，d，J 8.1Hz)，4.00(3H，s) 3-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)苯胺 LCMS RT＝7.78min，MH+321.1；1H NMR(DMSO)8.24(2H，d，J8.7Hz)，7.73(1H，dd，J 1.8 0.4Hz)，7.85(1H，d，J 8.5Hz)，7.72(2H，d，J 8.8Hz)，7.63(1H，dd，J 8.6 1.8Hz)，7.13(1H，t，J 7.8Hz)，6.90(1H，t，J 1.9Hz)，6.87-6.82(1H，m)，6.62-6.57(1H，m)，5.19(2H，s) 4-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)苯胺 LCMS RT＝7.77min，MH+321.1；1H NMR(DMSO)8.22(2H，d，J8.7Hz)，7.91(1H，d，J 1.5Hz)，7.78(1H，d，J 8.6Hz)，7.71(2H，d，J 8.6Hz)，7.61(1H，dd，J 8.6 1.8Hz)，7.43(2H，d，J 8.6Hz)，6.67(2H，d，J 8.6Hz)，5.26(2H，s) 5-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)吡啶-2-胺 LCMS RT＝7.12min，MH+322.1；1H NMR(DMSO)8.32(1H，d，J2.2Hz)，8.23(2H，d，J 8.7Hz)，7.98(1H，d，J 1.4Hz)，7.84-7.77(2H，m)，7.72(2H，d，J 8.7Hz)，7.64(1H，dd，J 8.5 1.8Hz)，6.56(1H，d，J8.6Hz)，6.09(2H，s) 4-(5-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-2-基)苯胺 LCMS RT＝7.73min，MH+320.9；1H NMR(DMSO)7.94(1H，d，J1.5Hz)，7.89(2H，d，J 8.6Hz)，7.78-7.74(3H，m)，7.60(1H，dd，J 8.61.8Hz)，7.53(2H，d，J 8.6Hz)，6.71(2H，d，J 8.7Hz)，6.04(2H，s) 方法13a(化合物XIIa) N-(5-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)吡啶-2-基)乙酰胺 在室溫下，將乙酰氯(26μL，0.36mmol)加到5-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)吡啶-2-胺(96.5mg，0.30mmol)的無水吡啶(3mL)的溶液中，并在80℃下攪拌40h。冷卻后，混合物傾倒到水中，得到沉淀，過濾出沉淀。得到的固體用柱層析提純，用乙酸乙酯/己烷20∶80v/v洗脫，得到45mg(41％)的標題化合物。
1H NMR(DMSO)10.61(1H，s)，8.73-8.71(1H，m)，8.24(2H，d，J 8.6Hz)，8.18-8.16(3H，m)，7.91(1H，d，J 8.5Hz)，7.79(1H，dd，J 8.61.8Hz)，7.73(2H，d，J 8.6Hz)，2.13(3H，s) 方法13b(化合物XIIb) 乙基亞膦酸甲酯 根據公知的方法(參見Xu，Y.等人，Synthesis，1984，778-780.)，將甲醇(2.70mL，66,75mmol)和三乙胺(4.23mL，30.35mmol)的乙醚(15mL)溶液在0℃下滴加到乙基二氯膦(3.15mL，30.35mmol)的乙醚(30mL)溶液中。完成加入后，得到的漿液回流1h。在0℃冷卻后，過濾出析出的固體，用乙醚洗滌。然后濃縮濾液，得到無色油狀物，在下一步中使用時未經提純。
2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基(乙基)亞膦酸甲酯 將四(三苯基膦)合鈀(0)(101.6mg)和三乙胺(7.5mL，5.4mmol)加到5-溴-2-p-甲苯基苯并[d]噁唑(519.7mg，1.68mmol)和乙基亞膦酸甲酯(276.9mg，2.02mmol)的無水甲苯(10mL)的溶液中。得到的懸浮液在氮氣氛圍下回流18h。冷卻后，加入乙酸乙酯，有機層用水洗滌。合并有機層，在無水MgSO4上干燥并蒸發(fā)。得到的固體用柱層析提純，使用梯度(從己烷開始到乙酸乙酯，然后是甲醇/乙酸乙酯5∶95v/v)洗脫，然后用逆相HPLC提純，得到10.4mg(2％)的標題化合物(LCMS RT＝6.32min，MH+336.1) 1H NMR(DMSO)8.24(2H，d，J 8.7Hz)，8.18-8.13(1H，m)，8.00(1H，ddd，J 8.5 2.4 0.6Hz)，7.81(1H，ddd，J 10.9 8.2 1.4Hz)，7.73(2H，d，J 8.7Hz)，3.54(3H，d，J 10.9Hz)，2.09-1.94(2H，m)，1.04-0.91(3H，m)
方法14(化合物XIII) N-(4-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯基)乙酰胺 在室溫下，將乙酰氯(39μL，0.55mmol)加到4-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯胺(122.3mg，0.50mmol)的吡啶(3mL)溶液中。得到的混合物在室溫下攪拌16h。然后溶液傾倒到水中，過濾收集得到的沉淀。固體用稀鹽酸溶液洗滌，接著用稀氫氧化鈉溶液洗滌，然后用水洗滌，得到120mg(84％)的標題化合物(LCMS RT＝6.38min，MH+287.0) 1H NMR(DMSO)10.33(1H，s)，8.14(2H，d，J 8.7Hz)，7.88-7.80(4H，m)，7.45(1H，dd，J 8.72.1Hz)，2.11(3H，s) 下述的所有化合物均用相同的通用方法制備。
N-(4-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯基)異丁酰胺 LCMS RT＝7.03min，MH+315.1；1H NMR(DMSO)10.22(1H，s)，8.14(2H，d，J 8.7Hz)，7.88-7.79(4H，m)，7.45(1H，dd，J 8.7 2.1Hz)，2.70-2.61(1H，m)，1.13(6H，d，J 6.8Hz) N-(4-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺 LCMS RT＝7.44min，MH+355.0；1H NMR(DMSO)10.57(1H，s)，8.21(2H，d，J 8.9Hz)，8.09(1H，dd，J 3.8 1.1Hz)，8.02(2H，d，J 8.9Hz)，7.93-7.90(2H，m)，7.82(1H，d，J 8.6Hz)，7.46(1H，dd，J 8.6 2.1Hz)，7.27(1H，dd，J 4.9 3.8Hz) N-(4-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯基)乙酰胺 LCMS RT＝6.37min，MH+287.0；1H NMR(DMSO)10.32(1H，s)，8.13(2H，d，J 8.8Hz)，7.96(1H，d，J 1.8Hz)，7.84-7.77(3H，m)，7.45(1H，dd，J 8.4 1.9Hz)，2.11(3H，s) N-(4-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯基)異丁酰胺 LCMS RT＝7.18min，MH+315.1；1H NMR(DMSO)10.22(1H，s)，8.12(2H，d，J 8.8Hz)，7.96(1H，d，J 1.8Hz)，7.86(2H，d，J 8.9Hz)，7.79(1H，d，J 8.5Hz)，7.45(1H，dd，J 8.5 2.0Hz)，2.70-2.61(1H，m)，1.13(6H，d，J 6.9Hz) N-(4-(6-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺 LCMS RT＝7.61min，MH+354.9；1H NMR(DMSO)10.57(1H，s)，8.19(2H，d，J 8.9Hz)，8.09(1H，dd，J 3.7 1.0Hz)，8.01(2H，d，J 8.9Hz)，7.98(1H，d，J 1.8Hz)，7.92(1H，dd，J 5.0 1.0Hz)，7.81(1H，d，J 8.5Hz)，7.46(1H，dd，J 8.5 2.0Hz)，7.26(1H，dd，J 5.0 3.8Hz) N-(4-(5-溴苯并[d]噁唑-2-基)苯基)乙酰胺 1H NMR(DMSO)10.35(1H，s)，8.14(2H，d，J 8.8Hz)，8.01(1H，d，J 1.8Hz)，7.83(2H，d，J 8.7Hz)，7.76(1H，d，J 8.6Hz)，7.57(1H，dd，J 8.6 2.0Hz)，2.11(3H，s) N-(4-(5-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-2-基)苯基)乙酰胺 LCMS RT＝7.53min，MH+363.0；1H NMR(DMSO)10.34(1H，s)，8.17(2H，d，J 8.7Hz)，8.06-8.04(1H，m)，7.87-7.82(3H，m)，7.78(2H，d，J 8.5Hz)，7.72-7.67(1H，m)，7.55(2H，d，J 8.6Hz)，2.12(3H，s) N-(4-(5，6-二甲基苯并[d]噁唑-2-基)-3-羥基苯基)乙酰胺 LCMS RT＝7.22min，MH+297.2；1H NMR(DMSO)11.24(1H，br)，10.24(1H，s)，7.91(1H，d，J 8.6Hz)，7.59(2H，d，J 6.4Hz)，7.51(1H，d，J 1.9Hz)，7.22(1H，dd，J 8.7 2.0Hz)，2.37(3H，s)，2.34(3H，s)，2.09(3H，s)
方法15(化合物XIV) 1-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)乙醇 在0℃下，將硼氫化鈉(52mg，1.38mmol)加到1-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酮(150mg，0.55mmol)的四氫呋喃溶液中。得到的混合物在室溫下攪拌16h。反應在0℃下用1M鹽酸溶液終止，用乙酸乙酯萃取3次。合并有機層，在無水MgSO4上干燥并蒸發(fā)。得到的固體用柱層析提純，使用梯度(乙酸乙酯/己烷1∶3v/v至乙酸乙酯/己烷1∶2v/v)洗脫，得到81.7mg(54％)的標題化合物。(LCMS RT＝6.47min，MH+274.0) 1H NMR(DMSO)8.20(2H，d，J 8.7Hz)，7.76-7.68(4H，m)，7.44(1H，dd，J 8.6 1.6Hz)，5.31(1H，d，J 4.3Hz)，4.92-4.83(1H，m)，1.38(3H，d，J 6.4Hz) 2-(3′，4′-二氯苯基)-5-(1′-羥基乙基)-苯并噁唑 LCMS RT＝7.18min，MH+308.1；1H NMR(DMSO)8.36(1H，d，J2.0Hz)，8.16(1H，dd，J 8.5 2.0Hz)，7.90(1H，d，J 8.4Hz)，7.78-7.77(1H，m)，7.74(1H，d，J 8.4Hz)，7.47(1H，dd，J 8.6 1.7Hz)，5.32(1H，d，J4.3Hz)，4.93-4.84(1H，m)，1.39(3H，d，J 6.4Hz)
5-硝基苯并[d]噁唑-2(3H)-硫酮 根據公知的方法(參見Batista-Parra，A.等人，Heterocycles，2003，60，1367)，將2-氨基-4-硝基苯酚(1.54g，10mmol)和O-乙基二硫代碳酸鉀(1.68g，10.5mmol)的無水吡啶(10mL)懸浮液在120℃下攪拌6h，然后在室溫下攪拌16h。溶液傾倒到水中，加入鹽酸水溶液。過濾收集得到的沉淀，用稀鹽酸水溶液洗滌，接著用水洗滌，然后在真空爐中干燥，得到3.3g(84％)的標題化合物。
1H NMR(DMSO)8.18(1H，dd，J 8.9 2.4Hz)，7.94(1H，dd，J 2.40.4Hz)，7.73(1H，dd，J 8.9 0.4Hz) 方法16(化合物XV) 2-嗎啉代-5-硝基苯并[d]噁唑 將5-硝基苯并[d]噁唑-2(3H)-硫酮(98.1mg，0.5mmol)和嗎啉(66μL，0.75mmol)的四氫呋喃(3mL)的溶液在微波中在150℃下加熱15min。冷卻后，混合物傾倒到水中，用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，在無水MgSO4上干燥，在硅膠上吸收。用柱層析提純，用乙酸乙酯/己烷25∶75v/v洗脫，得到115mg(92％)的標題化合物。
1H NMR(DMSO)8.10(1H，d，J 2.3Hz)，8.00(1H，dd，J 8.8 2.4Hz)，7.66(1H，d，J 8.8Hz)，3.76-3.72(4H，m)，3.67-3.64(4H，m) 方法17a(化合物XVI) 2-嗎啉代苯并[d]噁唑-5-胺 在室溫下，用連二亞硫酸鈉(182mg，1.04mmol)處理2-嗎啉代-5-硝基苯并[d]噁唑(130mg，0.52mmol)的乙醇/水1∶1v/v(10mL)溶液，然后回流16h。冷卻后，混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機層在無水MgSO4上干燥，蒸發(fā)得到35mg(30％)的標題化合物。
1H NMR(DMSO)7.03(1H，d，J 8.5Hz)，6.50(1H，d，J 2.1Hz)，6.25(1H，dd，J 8.4 2.2Hz)，4.80(2H，s)，3.71-3.68(4H，m)，3.53-3.50(4H，m) 方法17b(化合物XVI) N-2-(4-氯芐基)苯并[d]噁唑-2，5-二胺 在90℃下，將氯化銨(53mg，1.0mmol)加到N-(4-氯芐基)-5-硝基苯并[d]噁唑-2-胺(150mg，0.50mmol)的乙醇/水1∶1v/v(10mL)懸浮液中，接著另入鐵粉(140mg，2.5mmol)。得到的混合物在90℃下攪拌4h。冷卻后，加入乙酸乙酯，溶液通過

墊。然后有機層用鹽水洗滌，在無水MgSO4上干燥并蒸發(fā)。用乙酸乙酯/己烷50∶50v/v的柱層析洗脫提純得到的固體，得到60mg(44％)的標題化合物(LCMS RT＝5.60min，MH+274.0) 1H NMR(DMSO)8.20(1H，t，J 6.2Hz)，7.42-7.36(4H，m)，6.97(1H，d，J 8.4Hz)，6.45(1H，d，J 2.1Hz)，6.20(1H，dd，J 8.4 2.2Hz)，4.72(2H，s)，4.46(2H，d，J 6.2Hz) 方法18(化合物XVII) 2-(4-氯芐基硫)-5-硝基苯并[d]噁唑 將三乙胺(278μL，2mmol)加到5-硝基苯并[d]噁唑-2(3H)-硫酮(196.2mg，1.0mmol)的氯仿(10mL)懸浮液中，然后加入1-(溴甲基)-4-氯苯(226mg，1.1mmol)。反應在60℃下攪拌2h。冷卻后，反應用乙酸乙酯稀釋，用稀鹽酸水溶液和鹽洗滌水。合并有機層，在無水MgSO4上干燥并蒸發(fā)。用乙酸乙酯/己烷1∶10v/v的柱層析洗脫提純得到的固體，得到250mg(78％)的標題化合物(LCMS RT＝7.64min) 1H NMR(DMSO)8.52(1H，d，J 2.3Hz)，8.27(1H，dd，J 8.9 2.3Hz)，7.92(1H，d，J 9.0Hz)，7.58(2H，d，J 8.5Hz)，7.42(2H，d，J 8.5Hz)，4.67(2H，s) 方法19(化合物XVIII) 2-(4-氯芐基硫)苯并[d]噁唑-5-胺 在90℃下，將氯化銨(75mg，1.4mmol)加到2-(4-氯芐基硫)-5-硝基苯并[d]噁唑(220mg，0.70mmol)的乙醇/水(5mL/5mL)懸浮液中，然后加入鐵粉(192mg，3.44mmol)。得到的混合物在90℃下攪拌4h。冷卻后，加入乙酸乙酯，溶液通過

墊。然后有機層用鹽水洗滌，在無水MgSO4上干燥，蒸發(fā)得到190mg(94％)的標題化合物(LCMS RT＝6.54min，MH+290.9) 1H NMR(DMSO)7.52(2H，d，J 8.7Hz)，7.40(2H，d，J 8.5Hz)，7.26(1H，d，J 8.7Hz)，6.74(1H，d，J 1.9Hz)，6.54(1H，dd，J 8.7 2.2Hz)，5.06(2H，s)，4.55(2H，s) 方法20(化合物XIX) N-(2-(4-氯芐基硫)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺 在室溫下，將乙酰氯(21μL，0.30mmol)加到2-(4-氯芐基硫)苯并[d]噁唑-5-胺(87mg，0.30mmol)的無水吡啶(3mL)的溶液中。得到的溶液在室溫下攪拌16h。然后加入水，過濾收集沉淀，用稀鹽酸水溶液洗滌，然后用水洗滌。用乙醚研磨，得到40mg(40％)的標題化合物(LCMSRT＝6.40min，MH+333.1) 1H NMR(DMSO)10.08(1H，s)，8.01(1H，d，J 1.8Hz)，7.58-7.52(3H，m)，7.43-7.35(3H，m)，4.60(2H，s)，2.06(3H，s) 下述化合物用相同的通用方法進行制備。
N-(2-(4-氯芐基硫)苯并[d]噁唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝7.00min，MH+361.1；1H NMR(DMSO)9.96(1H，s)，8.04(1H，d，J 1.8Hz)，7.58-7.52(3H，m)，7.43-7.39(3H，m)，4.60(2H，s)，2.65-2.60(1H，m)，1.12(6H，d，J 6.8Hz) 方法21(化合物XX) 2-氯-5-硝基苯并[d]噁唑 將五氯化磷(2.68g，12.86mmol)一次性加到5-硝基苯并[d]噁唑-2(3H)-硫酮(2.52g，12.86mmol)的氧氯化磷(21mL)的溶液中。然后混合物加熱到100℃，持續(xù)2.5h。冷卻后，真空除去過量的氧氯化磷，得到的混合物不經處理使用，無需表征。
方法22(化合物XXI) 5-硝基-2-(噻吩-2-基)苯并[d]噁唑 在氮氣氛圍下，將2-氯-5-硝基苯并[d]噁唑(404mg，2.04mmol)、2-(三丁基甲錫烷基)-噻吩(648μL，2.04mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(40.8mg)的二噁烷(12.2mL)混合物在100℃下加熱16h。加入乙酸乙酯，有機層用水洗滌，在無水MgSO4上干燥并蒸發(fā)。得到的固體用柱層析提純，用乙酸乙酯/己烷10∶90v/v洗脫，然后用逆相HPLC提純，得到3mg(2％)的標題化合物(LCMS RT＝6.95min) 1H NMR(DMSO)8.54(1H，d，J 2.2Hz)，8.27(1H，dd，J 9.0 2.3Hz)，8.04(1H，dd，J 5.4 1.2Hz)，7.93(1H，d，J 9.0Hz)，7.69(1H，dd，J 3.71.2Hz)，7.29(1H，dd，J 5.4 3.7Hz)
方法23(化合物XXII) 5-氨基-2-(5，6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯酚 在130℃下，將4，5-二甲基苯-1，2-二胺(500mg，3.67mmol)和4-氨基-2-羥基苯甲酸(562mg，3.67mmol)加到多磷酸中，然后得到的混合物加熱到130℃，持續(xù)16h。然后溶液傾倒到水中，得到的沉淀溶解在乙酸乙酯中，用Na2CO3洗滌。分離水層，用乙酸乙酯萃取2次。合并有機層，在無水MgSO4上干燥并蒸發(fā)。用乙酸乙酯/己烷50∶50v/v的柱層析洗脫提純得到的固體，得到260mg(28％)的標題化合物(LCMS RT＝6.14min，MH+254.1) 1H NMR(DMSO)13.07(1H，s)，12.40(1H，s)，7.61(1H，d，J 8.3Hz)，7.35(1H，s)，7.24(1H，s)，6.19(1H，dd，J 8.5 2.2Hz)，6.12(1H，d，J2.1Hz)，5.59(2H，s)，2.32(3H，s)，2.30(3H，s) 下述的所有化合物均用相同的通用方法制備。
2-(3-甲基-4-硝基苯基)-1H-苯并[d]咪唑 LCMS RT＝5.87min，MH+254.1；1H NMR(DMSO)13.20(1H，br)，9.31(1H，s)，8.21-8.19(2H，m)，7.67-7.64(2H，m)，7.28-7.25(2H，m)，2.65(3H，s) 2-(6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯酚 LCMS RT＝6.48min，MH+256.0；1H NMR(DMSO)13.50(1H，br)，12.40(1H，br)，8.56(1H，s)，8.20-8.14(2H，m)，7.84(1H，d，J 8.8Hz)，7.48-7.43(1H，m)，7.12-7.04(2H，m) 2-(4-氯苯基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑 LCMS RT＝6.24min，MH+273.9；1H NMR(DMSO)13.80(1H，br)，8.54(1H，d，J 2.1Hz)，8.29(2H，d，J 8.6Hz)，8.21(1H，dd，J 8.9 2.2Hz)，7.84(1H，d，J 8.9Hz)，7.75(2H，d，J 8.5Hz) 方法24(化合物XXIIb) 2-(5-氨基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯酚 將炭載鈀(15mg)加到2-(5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯酚(90mg，0.35mmol)的乙酸乙酯/水/乙酸1∶1∶0.01v/v/v(10mL)的溶液中。反應容器用氮氣吹掃3次，接著用氫氣吹掃3次，然后在氫氣中攪拌2h。反應容器最后用氮氣吹掃3次，然后在用乙酸乙酯洗滌的

墊上過濾。有機層用飽和NaHCO3水溶液洗滌。合并有機層，在無水MgSO4上干燥并蒸發(fā)。用乙酸乙酯/己烷2∶1v/v的柱層析洗脫提純得到的固體，得到60mg(76％)的標題化合物(LCMS RT＝5.39min，MH+226.1) 1H NMR(DMSO)13.28(1H，br)，12.63(1H，br)，7.72(1H，d，J 8.4Hz)，7.33-7.28(2H，m)，6.99-6.94(2H，m)，6.71-6.58(2H，m)，5.12(2H，s) 方法25(化合物XXIII) N-(2-p-甲苯基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丁酰胺 在室溫下，將丁酰氯(77μL，0.74mmol)加到2-p-甲苯基-1H-苯并[d3咪唑-5-胺(150mg，0.67mmol)的吡啶(10mL)溶液中。得到的混合物在室溫下攪拌16h。加入乙酸乙酯，有機層用飽和硫酸銅水溶液洗滌2次，接著用碳酸氫鈉和鹽水洗滌。合并有機層，在無水MgSO4上干燥并蒸發(fā)。用乙酸乙酯/己烷50∶50v/v的柱層析洗脫提純得到的固體，得到56mg(28％)的標題化合物(LCMS RT＝6.96min，MH+294.0) 1H NMR(DMSO)12.68(1H，br)，9.87(1H，s)，8.08-8.00(3H，m)，7.52-7.20(4H，m)，2.38(3H，s)，2.31(2H，t，J 7.3Hz)，1.70-1.58(2H，m)，0.94(3H，t，J 7.4Hz) 下述的所有化合物均用相同的通用方法制備。
N-(2-p-甲苯基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝5.43min，MH+294.1；1H NMR(DMSO)12.67(1H，br)，9.91(1H，s)，8.08-8.01(3H，m)，7.50-7.28(4H，m)，4.03(1H，q，J 7.2Hz)，2.38(3H，s)，1.13(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(4-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丁酰胺 LCMS RT＝5.54min，MH+314.0；1H NMR(DMSO)12.85(1H，br)，9.90(1H，s)，8.14(3H，d，J 8.6Hz)，7.62(2H，d，J 8.7Hz)，7.53(1H，br)，7.25(1H，br)，2.32(2H，t，J 7.1Hz)，1.71-1.58(2H，m)，0.94(3H，t，J 7.5Hz) N-(2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝5.32min，MH+280.0；1H NMR(DMSO)12.80(1H，br)，9.85(1H，s)，8.16-8.09(3H，m)，7.58-7.47(4H，m)，7.28(1H，d，J 8.1Hz)，2.68-2.60(1H，m)，1.13(6H，d，J 6.9Hz) N-(2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丁酰胺 LCMS RT＝5.32min，MH+280.0；1H NMR(DMSO)12.77(1H，br)，9.90(1H，s)，8.15-8.12(3H，m)，7.58-7.45(4H，m)，7.26(1H，br)，2.31(2H，t，J 7.1Hz)，1.71-1.58(2H，m)，0.94(3H，t，J 7.5Hz) N-(2-(4-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝5.71min，MH+314.0；1H NMR(DMSO)12.89(1H，br)，9.86(1H，s)，8.18-8.10(3H，m)，7.62(2H，d，J 8.8Hz)，7.52(1H，d，J 8.8Hz)，7.29(1H，d，J 8.3Hz)，2.66-2.60(1H，m)，1.13(6H，d，J 6.9Hz)
方法26(化合物XXIV) 2-氨基-4-硝基苯硫醇 將2-氟-5-硝基苯胺(1g，6.41mmol)、硫化鈉九水合物(1.7g，7.05mmol)，碳酸氫鈉(600mg，7.05mmol)和水(15mL)合并，在微波中于125℃下加熱5min。冷卻后，加入二氯甲烷，用2M鹽酸水溶液洗滌有機層，然后用鹽水洗滌。合并有機層，在無水MgSO4上干燥，蒸發(fā)得到1.1g(33％)的標題化合物。
1H NMR(DMSO)7.61-7.55(2H，m)，7.47(1H，d，J 8.2Hz)，7.31(3H，s) 方法27(化合物XXV) 2-(2-氯苯基)-5-硝基苯并[d]噻唑 將2-氨基-4-硝基苯硫醇(315mg，1.85mmol)、2-氯苯甲酸(290mg，1.85mmol)和Eaton試劑(5mL)合并，并在微波中于130℃下加熱10min。冷卻后，混合物傾倒到水中，用5M氫氧化鈉水溶液堿化，產生沉淀，過濾干燥，得到530mg(98％)的標題化合物。
1H NMR(DMSO)8.93(1H，d，J 2.2Hz)，8.53(1H，d，J 8.9Hz)，8.37(1H，dd，J 8.9 2.2Hz)，8.29(1H，dd，J 7.4 1.9Hz)，7.78-7.75(1H，m)，7.70-7.60(2H，m) 方法28(化合物XXVI) N-(2-氯-5-硝基苯基)-4-甲基苯甲酰胺 在室溫下，將4-甲基苯甲酰氯(1.6mL，12.17mmol)加到2-氯-5-硝基苯胺(2g，11.59mmol)的吡啶(5mL)溶液中，然后加入吡啶(5mL)。然后混合物在室溫下攪拌16h。然后將乙酸乙酯加到溶液中，產生沉淀，過濾，用乙酸乙酯洗滌2次，然后用己烷洗滌。然后得到的固體用碳酸氫鈉水溶液、1M氫氧化鈉水溶液、水和己烷洗滌，得到(1.4g，42％)的標題化合物。
1H NMR(DMSO)10.26(1H，s)，8.58(1H，d，J 2.8Hz)，8.11(1H，dd，J 8.9 2.8Hz)，7.93(2H，d，J 8.2Hz)，7.87(1H，d，J 8.9Hz)，7.38(2H，d，J 8.0Hz)，2.41(3H，s) 方法29(化合物XXV) 5-硝基-2-p-甲苯基苯并[d]噻唑 將硫化鈉九水合物(875mg，3.78mmol)和硫(120mg，3.78mmol)加熱到熔化。用氮氣抽走水，得到固體。在85℃下，將得到的固體分批加到N-(2-氯-5-硝基苯基)-4-甲基苯甲酰胺(1g，3.44rnmol)的乙醇(20mL)溶液中。溶液在85℃下攪拌3h。冷卻后，加入2M HCl水溶液，溶液用乙酸乙酯萃取3次。合并有機層，在無水MgSO4上干燥并蒸發(fā)。用乙酸乙酯/己烷10∶90v/v的柱層析洗脫提純得到的固體，得到400mg(43％)的標題化合物。
1H NMR(DMSO)8.81(1H，d，J 2.2Hz)，8.45(1H，d，J 8.8Hz)，8.29(1H，dd，J 8.8 2.3Hz)，8.06(2H，d，J 8.2Hz)，7.44(2H，d，J 8.0Hz)，2.42(3H，s) 方法30(化合物XXVII) 2-p-甲苯基苯并[d]噻唑-5-胺 將5-硝基-2-p-甲苯基苯并[d]噻唑(400mg，1.48mmol)懸浮在乙醇/水(8mL/4mL)中，并在80℃下加熱。將氯化銨(160mg，2.96mmol)和鐵粉(414mg，7.40mmol)加到懸浮液中，混合物在80℃下攪拌75min。冷卻后，通過

墊過濾溶液，用乙醇洗滌墊。將水加到濾液中，蒸發(fā)乙醇，用乙酸乙酯萃取剩下的水層。合并有機層，在無水MgSO4上干燥，蒸發(fā)得到220mg(62％)的標題化合物(LCMS RT＝6.51min，MH+241.0) 1H NMR(DMSO)7.91(2H，d，J 8.1Hz)，7.68(1H，d，J 8.6Hz)，7.35(2H，d，J 8.0Hz)，7.15(1H，d，J 2.0Hz)，6.77(1H，dd，J 8.6 2.0Hz)，5.32(2H，s)，2.39(3H，s) 下述所有的化合物均用相同的通用方法制備。
2-苯基苯并[d]噻唑-5-胺 LCMS RT＝6.11min，MH+227.1；1H NMR(DMSO)8.04-8.01(2H，m)，7.71(1H，d，J 8.5Hz)，7.56-7.53(3H，m)，7.18(1H，d，J 2.1Hz)，6.79(1H，dd，J 8.6 2.3Hz)，5.33(2H，s) 2-(4-氯苯基)苯并[d]噻唑-5-胺 LCMS RT＝6.72min，MH+260.7；1H NMR(DMSO)8.04(2H，d，J8.7Hz)，7.72(1H，d，J 8.6Hz)，7.61(2H，d，J 8.7Hz)，7.17(1H，d，J 2.0Hz)，6.80(1H，dd，J 8.6 2.2Hz)，5.35(2H，s) 2-(2-氯苯基)苯并[d]噻唑-5-胺 LCMS RT＝6.49min，MH+260.8；1H NMR(DMSO)8.19-8.16(1H，m)，7.76(1H，d，J 8.6Hz)，7.69-7.66(1H，m)，7.56-7.52(2H，m)，7,22(1H，d，J 2.0Hz)，6.85(1H，dd，J 8.6 2.1Hz)，5.37(2H，s) 2-(3-氯苯基)苯并[d]噻唑-5-胺 LCMS RT＝6.79min，MH+260.8；1H NMR(DMSO)8.05-8.04(1H，m)，7.96(1H，dt，J 7.0 1.7Hz)，7.74(1H，d，J 8.6Hz)，7.64-7.55(2H，m)，7.19(1H，d，J 1.7Hz)，6.82(1H，dd，J 8.6 2.2Hz)，5.37(2H，s) 2-(3，4-二氯苯基)苯并[d]噻唑-5-胺 LCMS RT＝7.49min，MH+294.9；′1H NMR(DMSO)8.24(1H，d，J2.1Hz)，8.00(1H，dd，J 8.4 2.1Hz)，7.82(1H，d，J 8.4Hz)，7.76(1H，d，J 8.6Hz)，7.20(1H，d，J 1.9Hz)，6.84(1H，dd，J 8.6 2.2Hz)，5.41(2H，s) 2-(2，3-二氯苯基)苯并[d]噻唑-5-胺 LCMS RT＝7.00min，MH+294.9；1H NMR(DMSO)8.08(1H，dd，J 7.9 1.6Hz)，7.84(1H，dd，J 8.0 1.6Hz)，7.78(1H，d，J 8.6Hz)，7.55(1H，t，J 8.0Hz)，7.22(1H，d，J 2.0Hz)，6.87(1H，dd，J 8.6 2.2Hz)，5.38(2H，s) 方法31(化合物XXVIII) N-(2-p-甲苯基苯并[d]噻唑-5-基)丁酰胺 在室溫下，將丁酰氯(53μL，0.50mmol)加到2-p-甲苯基苯并[d]噻唑-5-胺(110mg，0.46mmol)的吡啶(3mL)溶液中。得到的混合物在室溫下攪拌2天。加入乙酸乙酯，有機層用飽和硫酸銅水溶液洗滌，接著用碳酸氫鈉水溶液洗滌，最后用鹽水洗滌。合并有機層，在無水MgSO4上干燥并蒸發(fā)。用乙酸乙酯/己烷50∶50v/v的柱層析洗脫提純得到的固體，得到25mg(18％)的標題化合物(LCMS RT＝7.10min，MH+311.0) 1H NMR(DMSO)10.12(1H，s)，8.43(1H，d，J 1.8Hz)，8.02-7.96(3H，m)，7.58(1H，dd，J 8.6 2.0Hz)，7.38(2H，d，J 8.0Hz)，2.40(3H，s)，2.35(2H，t，J 7.5Hz)，1.72-1.60(2H，m)，0.95(3H，t，J 7.4Hz) 下述所有的化合物均用相同的通用方法制備。
N-(2-p-甲苯基苯并[d]噻唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝7.06min，MH+311.0；1H NMR(DMSO)10.08(1H，s)，8.44(1H，d，J 1.3Hz)，8.03-7.96(3H，m)，7.60(1H，dd，J 8.71.6Hz)，7.38(2H，d，J 8.0Hz)，2.69-2.60(1H，m)，2.40(3H，s)，1.15(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-苯基苯并[d]噻唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝6.56min，MH+297.0；1H NMR(DMSO)10.07(1H，s)，8.47(1H，d，J 1.8Hz)，8.11-8.07(2H，m)，8.04(1H，d，J 8.6Hz)，7.64-7.56(4H，m)，2.70-2.61(1H，m)，1.15(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噻唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝7.42min，MH+331.0；1H NMR(DMSO)10.08(1H，s)，8.47(1H，d，J 1.9Hz)，8.10(2H，d，J 8.6Hz)，8.05(1H，d，J 8.7Hz)，7.67-7.61(3H，m)，2.70-2.60(1H，m)，1.15(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(2-氯苯基)苯并[d]噻唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝6.99min，MH+330.9；1H NMR(DMSO)10.12(1H，s)，8.55(IH，d，J 1.9Hz)，8.25-8.22(1H，m)，8.10(1H，d，J 8.8Hz)，7.74-7.55(4H，m)，2.72-2.63(1H，m)，1.17(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(3-氯苯基)苯并[d]噻唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝7.34min，MH+330.9；1H NMR(DMSO)10.11(1H，s)，8.50(1H，d，J 1.7Hz)，8.13-8.03(3H，m)，7.69-7.60(3H，m)，2.71-2.62(1H，m)，1.17(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(3，4-二氯苯基)苯并[d]噻唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝8.21min，MH+364.7；1H NMR(DMSO)10.11(1H，s)，8.52-8.50(1H，m)，8.30(1H，d，J 2.1Hz)，8.10-8.04(2H，m)，7.85(1H，d，J 8.4Hz)，7.69-7.64(1H，m)，2.71-2.64(1H，m)，1.17(6H，d，J 6.8Hz) N-(2-(2，3-二氯苯基)苯并[d]噻唑-5-基)異丁酰胺 LCMS RT＝7.62min，MH+364.9；1H NMR(DMSO)10.12(1H，s)，8.55(1H，d，J 1.7Hz)，8.14-8.10(2H，m)，7.88(1H，dd，J 8.0 1.4Hz)，7.67(1H，dd，J 8.8 2.0Hz)，7.58(1H，t，J 8.0Hz)，2.70-2.61(1H，m)，1.15(6H，d，J 6.8Hz)
方法32(化合物XXIX) 4-氯-N-(4-(甲硫基)苯基)苯甲酰胺 將吡啶(2mL，24.6mmol)加到4-(甲硫基)苯胺(1mL，8.19mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。得到的溶液冷卻到10-15℃，在5min內加入4-氯苯甲酰氯(1.14mL，9.00mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0min。過濾出沉淀，用二氯甲烷、1M氫氧化鈉水溶液和1M鹽酸水溶液洗滌，得到2.12g(93％)的標題化合物。
1H NMR(DMSO)10.31(1H，s)，7.98(2H，d，J 8.7Hz)，7.73(2H，d，J 8.8Hz)，7.61(2H，d，J 8.8Hz)，7.28(2H，d，J 8.8Hz)，2.47(3H，s) 方法33(化合物XXX) 4-氯-N-(4-(甲硫基)苯基)苯甲硫代酰胺 將4-氯-N-(4-(甲硫基)苯基)苯甲酰胺(1g，3.60mmol)和Lawesson試劑(875mg，2.16mmol)的甲苯(25mL)懸浮液加熱到110℃，持續(xù)16h。冷卻后，直空除去甲苯，得到的固體用柱層析提純，使用梯度洗脫(己烷至乙酸乙酯/己烷30∶70v/v)，得到503mg(48％)的標題化合物。
LCMS RT＝6.98min，MH+294.1；1H NMR(DMSO)11.80(1H，s)，7.85(2H，d，J 8.6Hz)，7.78(2H，d，J 8.7Hz)，7.54(2H，d，J 8.6Hz)，7.33(2H，d，J 8.7Hz) 方法34(化合物XXXI) 2-(4-氯苯基)-6-(甲硫基)苯并[d]噻唑 在90℃下，5分鐘內，將4-氯-N-(4-(甲硫基)苯基)苯甲硫代酰胺(150mg，0.51mmol)的乙醇(2mL)溶液和3M氫氧化鈉水溶液(1.4mL，4.08mmol)加到鐵氰化鉀(III)(670mg，2.04mmol)的水(5mL)溶液中。得到的混合物在90℃下加熱30分鐘。冷卻后，過濾出形成的沉淀，用水洗滌，得到黃色固體。黃色固體用柱層析提純，使用梯度洗脫(己烷至乙酸乙酯/己烷5∶95v/v)，得到100mg(67％)的標題化合物(LCMS RT＝9.37min，MH+292.2) 1H NMR(DMSO)8.11-8.06(3H，m)，7.98(1H，d，J 8.6Hz)，7.65(2H，d，J 8.7Hz)，7.45(1H，dd，J 8.6 1.9Hz)，2.58(3H，s) 方法35(化合物XXXII) 2-(4-氯苯基)-6-(甲基磺?；?苯并[d]噻唑 5min內，將3-氯過氧化苯甲酸(77％的水溶液，710mg，4.11mmol)加到2-(4-氯苯基)-6-(甲硫基)苯并[d]噻唑(240mg，0.82mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。得到的混合物在室溫下攪拌3h。小心加入1M氫氧化鈉水溶液，然后混合物攪拌5min。然后有機層用1M氫氧化鈉水溶液洗滌，在無水MgSO4上干燥并蒸發(fā)。用熱乙酸乙酯重結晶得到的固體，得到125mg(47％)的標題化合物(LCMS RT＝6.81min，MH+324.0) 1H NMR(CDCl3)8.61(1H，dd，J 1.8 0.4Hz)，8.26(1H，dd，J 8.60.5Hz)，8.14-8.09(3H，m)，7.57(2H，d，J 8.6Hz)，3.19(3H，s)
方法36(化合物XXXIII) 2-(4-氯苯基)-5-苯基-1H-吲哚 將苯基硼酸(87mg，0.72mmol)和幾毫克的四(三苯基膦)鈀(0)加到5-溴-2-(4-氯苯基)-1H-吲哚(200mg，0.65mmol)的二噁烷/水4∶1v/v(5mL)的懸浮液中。得到的懸浮液在微波中于160℃下加熱15min。冷卻后，反應傾倒到水中，產生沉淀，過濾，用水洗滌。得到的固體用柱層析提純，使用梯度洗脫(己烷至乙酸乙酯/己烷30∶70v/v)，然后用熱乙酸乙酯重結晶，得到21mg(11％)的標題化合物(LCMS

，MH+304.1) 1H NMR(DMSO)11.68(1H，s)，7.91(2H，d，J 8.6Hz)，7.81(1H，d，J 1.1Hz)，7.70-7.66(2H，m)，7.55(2H，d，J 8.6Hz)，7.50-7.41(4H，m)，7.33-7.28(1H，m)，7.01(1H，d，J 1.2Hz) 下述化合物用相同的通用方法進行制備。
N-(4-(2-(4-氯苯基)-1H-吲哚-5-基)苯基)乙酰胺 LCMS RT＝6.69min，MH+361.0；1H NMR(DMSO)11.64(1H，s)，9.98(1H，s)，7.91(2H，d，J 8.6Hz)，7.77(1H，d，J 1.0Hz)，7.68-7.60(4H，m)，7.54(2H，d，J 8.6Hz)，7.46(1H，d，J 8.3Hz)，7.41(1H，dd，J 8.51.6Hz)，6.99(1H，d，J 1.5Hz)，2.07(3H，s)
方法37(化合物XXXIV) 1-甲基-6-硝基-1H-吲哚 在室溫下，將叔丁醇鉀(76mg，0.68mmol)慢慢加到6-硝基-1H-吲哚(100mg，0.62mmol)和18-冠-6(180mg，0.68mmol)的無水四氫呋喃(2mL)溶液中，然后加入甲基碘(42μL，0.68mmol)。溶液在室溫下攪拌30min。真空除去四氫呋喃。加入乙酸乙酯，有機層用水洗滌，然后用鹽水洗滌。合并有機層，在無水MgSO4上干燥，蒸發(fā)得到91mg(84％)的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)8.16(1H，d，J 1.8Hz)，7.85(1H，dd，J 8.7 1.9Hz)，7.49(1H，d，J 8.7Hz)，7.19(1H，d，J 3.1Hz)，6.43(1H，dd，J 3.1 0.9Hz)，3.74(3H，s) 方法38(化合物XXXV) 1-甲基-1H-吲哚-6-胺 將1-甲基-6-硝基-1H-吲哚(90mg，0.51mmol)、氯化銨(55mg，1.02mmol)和鐵粉(143mg，2.55mmol)懸浮在乙醇/水(2mL/1mL)中，在70℃下加熱2h。冷卻后，通過

墊過濾溶液，用乙醇洗滌。將乙酸乙酯加到濾液中，用水洗滌有機層2次。合并有機層，在無水MgSO4上干燥，蒸發(fā)得到30mg(37％)的標題化合物 1H NMR(DMSO)7.17(1H，d，J 8.4Hz)，6.93(1H，d，J 3.1Hz)，6.51-6.49(1H，m)，6.41(1H，dd，J 8.3 1.9Hz)，6.16(1H，d，J 3.1Hz)，4.76(2H，s)，3.60(3H，s) 方法39(化合物XXXVI) N-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)異丁酰胺 在室溫下，將異丁酰氯(35μL，0.34mmol)加到1-甲基-1H-吲哚-6-胺(45mg，0.31mmol)的吡啶(2mL)溶液中。得到的混合物在室溫下攪拌16h。加入乙酸乙酯，有機層用鹽水洗滌3次。合并有機層，在無水MgSO4上干燥，蒸發(fā)得到24.3mg(36％)的標題化合物(LCMS RT＝5.73min，MH+217.2) 1H NMR(DMSO)9.78(1H，s)，7.96(1H，m)，7.44(1H，d，J 8.4Hz)，7.24(1H，d，J 3.1Hz)，7.08(1H，dd，J 8.4 1.7Hz)，6.35(1H，dd，J 3.00.7Hz)，3.73(3H，s)，2.68-2.61(1H，m)，1.13(6H，d，J 6.9Hz) 下述化合物用相同的通用方法進行制備。
N-(1-芐基-1H-吲哚-6-基)異丁酰胺 LCMS RT＝6.36min，MH+293.2；1H NMR(DMSO)9.73(1H，s)，7.90(1H，m)，7.45(1H，d，J 8.5Hz)，7.41(1H，d，J 3.1Hz)，7.34-7.24(3H，m)，7.14-7.10(3H，m)，6.42(1H，d，J 3.2Hz)，5.35(2H，s)，1.08(6H，d，J 6.8Hz)
方法40(化合物XXXVII) N-(2-羥基-5-硝基苯基)丁酰胺 在氮氣氛圍下，在0℃下，將吡啶(10.5mL，129.9mmol)加到2-氨基-4-硝基苯酚(10g，64.9mmol)的二氯甲烷(250mL)溶液中，然后在5min內加入丁酰氯(7.05mL，68.2mmol)。在0℃下保持30min后，溶液升到室溫，保持2天。有機層用硫酸銅水溶液和鹽水洗滌。從水層過濾出不溶物質，用水洗滌，得到4.95g(34％)的標題化合物。
1H NMR(DMSO)11.64(1H，br)，9.37(1H，s)，8.95(1H，d，J 2.8Hz)，7.89(1H，dd，J 8.9 2.8Hz)，7.02(1H，d，J 8.9Hz)，2.43(2H，t，J 7.4Hz)，1.67-1.55(2H，m)，0.92(3H，t，J 7.5Hz) 方法41(化合物XXXVIH) 2-丁酰氨基-4-硝基苯基三氟甲烷磺酸酯 在0℃下，在氮氣氛圍下，將N-(2-羥基-5-硝基苯基)丁酰胺(1g，4.46mmol)的干乙腈(90mL)溶液加到氰化鈉(220mg，5.58mmol)的干乙腈(40mL)溶液中。然后溶液在0℃下攪拌30min。在0℃下10min內滴加三氟甲烷磺酸酐(825μL，4.90mmol)。在0℃下保持3h后，溶液在室溫下攪拌3h。加入水，水層用乙酸乙酯萃取。然后有機層用稀鹽酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。合并有機層，在無水MgSO4上干燥并蒸發(fā)。得到的油用柱層析提純，使用梯度洗脫(己烷至乙酸乙酯/己烷25∶75v/v)，得到860mg(54％)的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)9.37(1H，d，J 2.8Hz)，8.09(1H，dd，J 9.1 2.8Hz)，7.53(2H，d，J 9.1Hz)，2.50(2H，t，J 7.6Hz)，1.91-1.78(2H，m)，1.09(3H，t，J 7.5Hz) 方法42(化合物XXXIX) N-(5-硝基-2-(苯乙炔基)苯基)丁酰胺 在氮氣氛圍下，將四丁基碘化銨(1.34g，3.62mmol)、四(三苯基膦)合鈀(0)(280mg，0.24mmol)和碘化銅(140mg，0.72mmol)加到2-丁酰氨基-4-硝基苯基三氟甲烷磺酸酯(860mg，2.42mmol)的干乙腈(30mL)溶液中。然后加入三乙胺(6mL)，然后加入苯乙炔(530μL，4.83mmol)。得到的溶液在室溫下攪拌2h。然后加入氯化銨終止反應，水層用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌。合并有機層，在無水MgSO4上干燥并蒸發(fā)。得到的固體用柱層析提純，使用梯度洗脫(己烷至乙酸乙酯)，得到580mg(78％)的標題化合物。
1H NMR(DMSO)9.81(1H，s)，8.74(1H，d，J 2.3Hz)，8.01(1H，dd，J 8.6 2.4Hz)，7.83(1H，d，J 8.6Hz)，7.70-7.67(2H，m)，7.52-7.49(3H，m)，1.73-1.61(2H，m)，0.96(3H，t，J 75Hz) 方法43(化合物XLa) 6-硝基-2-苯基-1H-吲哚 在氮氣氛圍下，將叔丁醇鉀(243mg，2.16mmol)加到N-(5-硝基-2-(苯乙烯基)苯基)丁酰胺(580mg，1.88mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(20mL)溶液中。得到的溶液在70℃下加熱6h，然后在室溫下保持16h。加入水，水層用乙酸乙酯萃取幾次。合并有機層，用水洗滌10次，用鹽水洗滌3次，在無水MgSO4上干燥并蒸發(fā)。得到的物質用柱層析提純，用乙酸乙酯/己烷15∶85v/v洗脫，得到175mg(39％)的標題化合物。
1H NMR(DMSO)12.35(1H，s)，8.30(1H，d，J 2.1Hz)，7.97-7.90(3H，m)，7.73(1H，d，J 8.9Hz)，7.57-7.52(2H，m)，7.47-7.42(1H，m)，7.17(1H，dd，J 2.0 0.8Hz) 方法44(化合物XLb) 1-甲基-6-硝基-2-苯基-1H-吲哚 在室溫下，將叔丁醇鉀(55mg，0.49mmol)加到6-硝基-2-苯基-1H-吲哚(106mg，0.44mmol)和18-冠-6(130mg，0.49mmol)的無水四氫呋喃(2mL)溶液中，然后加入甲基碘(31μL，0.49mmol)。溶液在室溫下攪拌30min。真空除去四氫呋喃。加入乙酸乙酯，有機層用水洗滌，然后用鹽水洗滌。合并有機層，在無水MgSO4上干燥，蒸發(fā)得到110mg(98％)的標題化合物。
1H NMR(DMSO)8.60(1H，d，J 2.1Hz)，8.03(1H，dd，J 8.8 2.1Hz)，7.82(1H，d，J 8.7Hz)，7.74-7.71(2H，m)，7.67-7.57(3H，m)，6.87(1H，d，J 0.8Hz)，3.95(3H，s) 方法45(化合物XL1) 2-苯基-1H-吲哚-6-胺 將6-硝基-2-苯基-1H-吲哚(175mg，0.73mmol)、氯化銨(80mg，1.47mmol)和鐵粉(205mg，3.68mmol)懸浮在乙醇/水(4mL/2mL)中，在70℃下加熱2h。冷卻后，通過

墊過濾溶液，用乙醇洗滌。真空蒸發(fā)有機層，得到固體，用柱層析提純，使用梯度洗脫(乙酸乙酯/己烷10∶90v/v至乙酸乙酯/己烷50∶50v/v)，得到54mg(35％)的標題化合物。
1H NMR(DMSO)10.88(1H，s)，7.76-7.72(2H，m)，7.39(2H，t，J 7.9Hz)，7.23-7.16(2H，m)，6.67(1H，dd，J 2.0 0.7Hz)，6.59-6.57(1H，m)，6.39(1H，dd，J 8.4 2.0Hz)，4.82(2H，s) 方法46(化合物XLII) N-(2-苯基-1H-吲哚-6-基)異丁酰胺 在室溫下，將異丁酰氯(30μL，0.29mmol)加到2-苯基-1H-吲哚-6-胺(54mg，0.26mmol)的吡啶(2mL)溶液中。得到的混合物在室溫下攪拌2天。當加入水時，形成沉淀。用熱乙酸乙酯重結晶固體，得到15mg(21％)的標題化合物(LCMS RT＝6.27min，MH+279.0) 1H NMR(DMSO)11.40(1H，s)，9.74(1H，s)，8.02(1H，s)，7.82(2H，d，J 7.5Hz)，7.47-7.40(3H，m)，7.28(1H，t，J 7.3Hz)，7.07(1H，dd，J 8.5 1.6Hz)，6.83(1H，d，J 1.1Hz)，2.67-2.60(1H，m)，1.13(6H，d，J 6.7Hz) 下述化合物用相同的通用方法進行制備。
N-(1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-6-基)異丁酰胺 LCMS RT＝6.66min，MH+293.2；1H NMR(DMSO)；9.83(1H，s)，8.02(1H，s)，7.61-7.39(6H，m)，7.13(1H，dd，J 8.5 1.7Hz)，6.50(1H，d，J 0.5Hz)，3.69(3H，s)，2.69-2.60(1H，m)，1.13(6H，d，J 6.8Hz)
方法47(化合物XLIIIa) 5-硝基-2-苯基苯并呋喃 將2-碘-4-硝基苯酚(500mg，1.89mmol)、脯氨醇(573mg，5.66mmol)、炭載鈀(60mg，0.06mmol)、三苯基膦(59.4mg，0.226mmol)和碘化銅(22mg，0.113mmol)的水(6mL)溶液在室溫下攪拌1h。緩慢加入乙炔基苯(482mg，4.72mmol)，得到的混合物在80℃下加熱3h。冷卻后，加入乙酸乙酯，混合物通過

墊。用水洗滌濾液；合并有機層，在無水MgSO4上干燥并蒸發(fā)。得到的物質用柱層析提純，用乙酸乙酯/己烷1∶40v/v洗脫，得到134mg(30％)的標題化合物。
1H NMR(DMSO)8.62(1H，d，J 2.4Hz)，8.23(1H，dd，J 9.1 2.5Hz)，8.00-7.96(2H，m)，7.89(1H，d，J 9.0Hz)，7.66(1H，d，J 0.4Hz)，7.60-7.46(3H，m) 方法48(化合物XLIIIb) 2-苯基苯并呋喃-5-胺 在80℃下，將氯化銨(112mg，2.09mmol)和鐵粉(292mg，5.23mmol)加到5-硝基-2-苯基苯并呋喃(250mg，1.04mmol)的乙醇/水2∶1v/v(12mL)的溶液中。得到的混合物在80℃下加熱4h。冷卻后，通過

墊過濾溶液，用乙醇洗滌。真空蒸發(fā)有機層，得到固體，然后用乙酸乙酯處理，用水洗滌。合并有機層，在無水MgSO4上干燥，蒸發(fā)得到211mg(96％)的標題化合物。
1H NMR(DMSO)7.87-7.83(2H，m)，7.50-7.44(2H，m)，7.40-7.34(1H，m)，7.28(1H，d，J 8.7Hz)，7.20(1H，d，J 0.7Hz)，6.74(1H，d，J2.2Hz)，6.60(1H，dd，J 8.7 2.3Hz)，4.88(2H，s) 方法49(化合物XLIV) N-(2-苯基苯并呋喃-5-基)異丁酰胺 在室溫下，將丁酰氯(120μL，1.10mmol)加到2-苯基苯并呋喃-5-胺(210mg，1.00mmol)的吡啶(5mL)溶液中。得到的混合物在室溫下攪拌16h。加入乙酸乙酯，有機層用飽和硫酸銅水溶液洗滌，然后用飽和碳酸鉀水溶液洗滌。合并有機層，在無水MgSO4上干燥并蒸發(fā)。得到的物質用柱層析提純，使用梯度洗脫(乙酸乙酯/己烷1∶3v/v至乙酸乙酯/己烷1∶2v/v)，得到134mg(48％)的標題化合物(LCMS RT＝6.81min，MH+280.1) 1H NMR(DMSO)9.87(1H，s)，8.05(1H，s)，7.91(2H，d，J 7.4Hz)，7.58-7.48(3H，m)，7.45-7.38(3H，m)，2.66-2.54(1H，m)，1.13(6H，d，J 6.8Hz) 下述化合物用相同的通用方法進行制備。
2-(4′-氯苯基)-5-異丁酰氨基-苯并呋喃 LCMS RT＝7.41min，MH+314.2；1H NMR(DMSO)9.88(1H，s)，8.06(1H，d，J 1.9Hz)，7.92(2H，d，J 8.7Hz)，7.59-7.53(3H，m)，7.49(1H，d，J 0.8Hz)，7.43(1H，dd，J 9.0 2.2Hz)，2.66-2.56(1H，m)，1.13(6H，d，J 6.8Hz) 方法50(化合物XLIV) 2-苯基-5-(3′，3′，3′-三氟丙酰氨基)苯并呋喃 將HATU(468mg，1.23mmol)和二異丙基乙基胺(580μL，3.35mmol)加到3，3，3-三氟丙酸(136mg，1.06mmol)的干二氯甲烷(10mL)溶液中。然后混合物在室溫下攪拌10min。然后加入2-苯基苯并呋喃-5-胺(234mg，1.12mmol)，得到的混合物在室溫下攪拌48h。加入乙酸乙酯，有機層用飽和水溶液洗滌1次。合并有機層，在無水MgSO4上干燥并蒸發(fā)。得到的固體用柱層析提純，使用梯度洗脫(乙酸乙酯/己烷1∶3v/v至乙酸乙酯/己烷1∶1v/v)，然后在乙酸乙酯中研磨，得到99.3mg(28％)的標題化合物(LCMS RT＝6.62min) 1H NMR(DMSO)10.37(1H，s)，8.01(1H，d，J 2.0Hz)，7.92(2H，dd，J 7.5 1.5Hz)，7.61(1H，d，J 8.8Hz)，7.55-7.41(4H，m)，7.38(1H，dd，J 8.9 2.2Hz)，3.53(2H，q，J 11.2Hz) 表2中列出的化合物可以用上述方法類似的方法或本領結構域技術人員公知或采用的文獻方法制備。
組合物與潑尼松的協(xié)同作用 通過測量迫使mdx小鼠訓練誘導的疲勞，來檢測式(I)化合物與皮質類固醇(氫化潑尼松)的組合物的作用。
4至5周齡雄性mdx小鼠被迫使訓練(在水平跑步機上以12m/min的速度跑行30min，每周兩次，在同一天和在同一時間)，5周治療。每個治療組包括6只小鼠。
在治療過程結束時，通過在水平跑步機上以5m/min的速度跑行5min，以每分鐘1m/min增加速度，直到疲勞，從而誘導疲勞。然后測量總跑行距離。
治療包括每天給予(ip)50mg/kg的5-(乙基磺?；?-2-(萘-2-基)苯并[d]噁唑，持續(xù)5周，單獨或與潑尼松龍組合。久坐不動和僅載體組用作陰性對照。
結果如圖4所示。這些表明潑尼松龍(PDN)和5-(乙基磺?；?-2-(萘-2-基)苯并[d]噁唑(CMPD1)可以協(xié)同用以降低mdx小鼠中訓練誘導的疲勞。
等同范圍 上述例子用于說明本發(fā)明，不應被解釋為對本發(fā)明的范圍造成任何限制。很明顯，對于本發(fā)明的上述和實施例中說明的具體實施方案可以做出許多修改和變更，而不會脫離本發(fā)明的基本原則。所有這些修改和變更都包括在本申請中。
權利要求
1.一種任選地用于治療性和/或預防性治療杜興型肌營養(yǎng)不良、貝克型肌營養(yǎng)不良或惡病質的含有輔助劑和式(I)的化合物(或基本由它們構成)的組合物或其藥學上可接受的鹽，
其中
A1、A2、A3和A4可以相同或不同，代表N或CR1，
X為選自O、S(O)n、C＝W、NR4、NC(＝O)R5和CR6R7的二價基團，
W為O、S、NR20，
Y為N或CR8，
R4、R5、R6、R8、R9和NR20中的一個代表-L-R3，其中L為單鍵或接頭基團，
此外，R3-R9可以相同或不同，獨立地代表氫或取代基，以及
R20代表氫、羥基、任選地被芳基取代的烷基、任選地被芳基取代的烷氧基、芳基、CN、任選地被取代的烷氧基、任選地被取代的芳氧基、任選地被取代的烷?；?、任選地被取代的芳?；O2、NR30R31，其中R30和R31可以相同或不同，代表氫、任選地被取代的烷基或任選地被取代的芳基；此外，R30和R31中的一個可以代表任選地被取代的烷?；蛉芜x地被取代的芳?；?；
n代表0～2的整數，
此外，
當每個鄰接的A1-A4對代表CR1時，鄰接的碳原子和它們的取代基一起形成環(huán)B，
當X為CR6R7時，R6、R7和它們相連的碳原予一起形成環(huán)C。
2.如權利要求1所述的組合物，其中所述式I化合物中R3代表烷基、烷氧基或芳基，每一個基團任選地被1～3個取代基R2取代，R2可以相同或不同。
3.如權利要求1所述的組合物，其中L為單鍵和R3代表
硫烷基，其任選地被烷基或任選地被取代的芳基所取代，
硫芳基，其中芳基任選地被取代，
任選地被取代的芳基，
羥基，
NO2，
CN，
NR10R11，
鹵素，
SO2R12，
NR13SO2R14，
C(＝W)R16，
OC(＝W)NR10R11，
NR15C(＝W)R17，
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17可以相同或不同，代表氫、任選地被任選地被取代的芳基所取代的烷基、任選地被取代的芳基，
此外，
NR10R11和與其相連的氮一起形成環(huán)，
R12可以與NR10R11同義，
當R17代表NR10R11時，NR10R11可以代表氫、CO烷基和CO任選地被取代的芳基，
R16和R17可以相同或不同，每一個可以代表
烷基，其被鹵素、烷氧基任選地被取代的芳基、或任選地被取代的芳基中的一個或多個所取代，
任選地被取代的芳氧基，
芳基或NR10R11，和
當R16或R17代表NR10R11時，R10和R11中的一個還可以代表任選地被取代的CO烷基或任選地被取代的CO芳基，和
除了與R17一樣的定義之外，R16還可以代表羥基。
4.如權利要求2所述的組合物，其中R1和R2可以相同或不同，可以代表
烷基，其任選地被鹵素，烷氧基或任選地被取代的芳基、硫芳基或芳氧基中的一個或多個所取代，
烷氧基，其任選地被烷基或任選地被取代的芳基所取代，
羥基，
OC(＝W)NR10R11，
芳基，
硫烷基，其任選地被烷基或任選地被取代的芳基所取代，
硫芳基，其中芳基任選地被取代，
NO2，
CN，
NR10R11，
鹵素，
SO2R12，
NR13SO2R14，
C(＝W)R16，
NR15C(＝W)R17，
P(＝O)OR40R41，
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R40和R41可以相同或不同，代表氫、任選地被任選地被取代的芳基所取代的烷基、任選地被取代的芳基，
此外，
NR10R11和與其相連的氮一起形成環(huán)，
R12可以與NR10R11同義，
當R17代表NR10R11時，NR10R11可以代表氫、CO烷基和CO任選地被取代的芳基，
R16可以代表羥基、烷氧基或NR10R11，
R17可以代表烷基，其被鹵素、烷氧基、任選地被取代的芳基或NR10R11中的一個或多個所取代，和
當R17代表NR10R11時，NR10R11可以代表氫、CO烷基和CO任選地被取代的芳基。
5.如權利要求1所述的組合物，其中L代表接頭基團，該接頭基團是
O、S、(CO)nNR18，
n代表0～2的整數，
亞烷基、亞烯基、亞炔基，每一個任選地插入有O、S、NR18中的一個或多個，或插入有一個或多個C-C單鍵、雙鍵或三鍵，
-N-N-單鍵或雙鍵，
R18代表氫、烷基、COR16。
6.如權利要求1所述的組合物，其中R4、R5、R6、R7和R8代表氫、烷基或任選地被取代的芳基。
7.如權利要求1所述的組合物，其中Y代表N，X代表O、S或NR4。
8.如權利要求1所述的組合物，其中R9代表-L-R3。
9.如權利要求1所述的組合物，其中當任一取代基代表烷基時，烷基為飽和的烷基并具有1～10個碳原子。
10.如權利要求1所述的組合物，其中芳基是芳烴或者是含有1～4個選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子作為碳之外的環(huán)原子的5～10元芳香雜環(huán)。
11.如權利要求1所述的組合物，其中芳基是苯基或萘基。
12.如權利要求1所述的組合物，其中芳基是呋喃、噻吩、吡咯或吡啶。
13.如權利要求1所述的組合物，其中環(huán)B或環(huán)C為飽和或不飽和的3～10元碳環(huán)或雜環(huán)。
14.如權利要求1所述的組合物，其中環(huán)B為苯環(huán)。
15.如權利要求1所述的組合物，其中環(huán)C為3～10元飽和或不飽和的碳環(huán)。
16.如權利要求1所述的組合物，其中至少一個R1代表NR15C(＝W)R17。
17.如權利要求1所述的組合物，其中至少一個R1代表NR15C(＝O)R17。
18.如權利要求1所述的組合物，其中至少一個R1代表CONR10R11。
19.如權利要求1所述的組合物，其中至少一個R1代表NHCOR17，其中R17選自
烷基C1-C6，
被苯基取代的烷基C1-C6，
被烷氧基C1-C6取代的烷基C1-C6，
鹵代烷基C1-C6，
全氟烷基C1-C6，
苯基，其任選地被鹵素、烷基C1-C6、烷氧基C1-C6、氨基、(烷基C1-C6)氨基、二(烷基C1-C6)氨基或苯基中的一個或多個所取代，
CH:CH苯基，
萘基、吡啶基、硫苯基和呋喃基。
20.如權利要求1所述的組合物，其中R1和R2中的一個或二者不是-COOH。
21.如權利要求1所述的組合物，其中至少一個R1代表基團NR15CONR10R11，其中R10和R11可以相同或不同，選自任選地被取代的芳基、烷基和任選地被取代的CO芳基。
22.如權利要求1所述的組合物，其中至少一個R1代表NHCONHR15，R15選自任選地被一個或多個鹵素取代的苯基、烷基C1-C6和CO苯基。
23.如權利要求1所述的組合物，其中至少一個R1代表任選地被苯基或優(yōu)選含有1～2個選自N、S和O的雜原子的4-7元，優(yōu)選5或6元飽和或不飽和雜環(huán)取代的烷基C1-C6。
24.如權利要求1所述的組合物，其中至少一個R1代表COR16，R16為烷氧基C1-C6、氨基、(烷基C1-C6)氨基或二(烷基C1-C6)氨基。
25.如權利要求1所述的組合物，其中至少一個R1代表
NO2，
鹵素，
氨基或(烷基C1-C6)氨基或二(烷基C1-C6)氨基，其中烷基C1-C6任選地被苯基或5或6元飽和或不飽和雜環(huán)所取代，
NHSO2烷基C1-C6，NHSO2苯基，
SO2烷基C1-C6，
任選地被C1-C6烷氧基C1-C6取代的苯基，
含有選自N、S和O的1-3個雜原子的5-10元飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)。
26.如權利要求1所述的組合物，其中R3代表芳基，并任選地被1-3個取代基R2取代，R2可以相同或不同。
27.如權利要求25所述的組合物，其中R3為5-10元芳香單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系。
28.如權利要求26所述的組合物，其中芳香系是烴系的。
29.如權利要求27所述的組合物，其中芳香烴是苯或萘。
30.如權利要求26所述的組合物，其中芳香系是含有最多3個選自N、S和O的雜原子的雜環(huán)環(huán)系。
31.如權利要求30所述的組合物，其中雜環(huán)環(huán)系是噻吩、呋喃、吡啶或吡咯。
32.如權利要求2所述的組合物，其中取代基R2是/選自
烷基C1-C6，其任選地被硫苯基或苯氧基所取代，該硫苯基或苯氧基每一個任選地被鹵素所取代，
烷氧基C1-C6，
苯基，
硫烷基C1-C6，
硫苯基，其任選地被鹵素所取代，
NO2，
CN，
NR10R11，其中R10和R11可以相同或不同，代表氫、烷基C1-C6，或者和它們相連的氮原予一起形成可以含有一個或多個選自N、S和O的額外雜原子的5～7元環(huán)，
鹵素，
SO2R12，其中R12代表可以含有一個或多個選自N、S和O的額外雜原子的5～7元環(huán)，
NHCOR17，其中R17代表
烷基C1-C6，任選地被下述基團取代
苯基或鹵素，或
任選地被烷氧基C1-C6、羧基或鹵素取代的苯基，或
5或6元飽和或不飽和雜環(huán)，
任選地被鹵素、烷氧基C1-C6、羧基或SO2NR10R11取代的苯基或5或6元飽和或不飽和雜環(huán)。
33.如權利要求32所述的組合物，其中NR10R11代表N-吡咯、N-哌啶、N’(C1-C6)烷基N-哌嗪或N-嗎啉。
34.如權利要求5所述的組合物，其中L代表
-NH-NH-，
-CH＝CH，
-NCOR16，其中R16代表任選地被鹵素、烷氧基C1-C6、羧基取代的苯基或5或6元飽和或不飽和雜環(huán)。
35.如權利要求1所述的組合物，其中A1-A4中的兩個代表氮。
36.如權利要求1所述的組合物，其中A1-A4中的一個代表氮。
37.如權利要求1所述的組合物，其中所有的A1-A4代表CR1。
38.如權利要求1所述的組合物，其中式(I)的化合物列于表1中。
39.如權利要求1～38中任一項所述的組合物，其中所述輔助劑和式(I)的化合物是物理相關的。
40.如權利要求39所述的組合物，其中所述輔助劑和式(I)的化合物是(a)混合的(例如在同一單位劑量內)；(b)化學/物理化學聯(lián)系的(例如，通過交聯(lián)、分子聚集或結合到共用載體部分上)；(c)化學/物理化學包裝在一起的(例如，放在脂囊泡、粒子(例如，微米或納米粒子)或乳液液滴之上或之內)；(d)未混合但包裝在一起或同時存在的(例如，作為一系列單位劑量的一部分)。
41.如權利要求1～39中任一項所述的組合物，其中所述輔助劑和式(I)的化合物是非物理相關的。
42.如權利要求41所述的組合物，其中所述組合物包括(a)兩種或更多種化合物中的至少一種，以及關于臨時結合該至少一種化合物以形成該兩種或更多種化合物的物理結合的指示；或(b)兩種或更多種化合物中的至少一種，以及有關用該兩種或更多種化合物組合治療的指示；(c)兩種或更多種化合物中的至少一種，以及關于給予至已經(或正在)給予該兩種或更多種化合物中的另一種或另幾種的患者群的指示；(d)兩種或更多種化合物中的至少一種，其用量或形式特別適于與該兩種或更多種化合物中的另一種組合使用。
43.一種藥物包、藥物盒或患者包，含有如權利要求中1～42任一項所述的組合物。
44.一種用于與如權利要求1～39中任一項所述的式(I)化合物進行組合治療的輔助劑。
45.一種如權利要求1～39中任一項所述的式(I)化合物，用于與輔助劑一起進行組合治療。
46.如權利要求44所述的輔助劑或如權利要求45所述的化合物，其中所述組合治療包括本文所述的預防、治療或方法，例如治療性和/或預防性治療杜興型肌營養(yǎng)不良、貝克型肌營養(yǎng)不良或惡病質.
47.輔助劑用于制備在用如權利要求1～39中任一項所述的式(I)化合物進行治療的患者中用來治療或預防(例如，治療性和/或預防性治療杜興型肌營養(yǎng)不良、貝克型肌營養(yǎng)不良或惡病質)的藥物中的用途。
48.如權利要求1～39中任一項所述的式(I)化合物用于制備在用輔助劑進行治療的患者中用來治療或預防(例如，治療性和/或預防性治療杜興型肌營養(yǎng)不良、貝克型肌營養(yǎng)不良或惡病質)的藥物中的用途。
49.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其中所述輔助劑選自(a)抗炎劑；(b)蛋白酶抑制劑；(c)肌肉生長抑制素拮抗劑；(d)細胞因子或活動劑；(e)皮質類固醇；(f)同化類固醇；(g)TGF-β拮抗劑；(h)抗氧化劑或線粒體支持劑；(1)肌營養(yǎng)不良蛋白表達增強劑；(j)基因取代/修復劑；(k)細胞基組合物；(I)肌酸；(m)抗骨質疏松劑；(n)輔助utrophin上調劑；(o)cGMP信號調節(jié)劑；和(p)上述類別(a)～(o)的兩種或多種的組合物。
50.如前述權利要求中任一項所述的發(fā)明，其中所述式(I)化合物是表1的化合物序號390，即5-(乙基磺?；?-2-(萘-2-基)苯并[d]噁唑。
51.如權利要求50所述的發(fā)明，其中所述輔助劑是皮質類固醇。
52.如權利要求51所述的發(fā)明，其中所述皮質類固醇選自潑尼松、氫化潑尼松或地夫可特。
53.一種制備如前述權利要求中任一項所述的組合物的方法，包括將如前述權利要求中任一項所述的式(I)化合物與一種或多種輔助劑(如本文所述的)組合的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有一種或多種式(I)化合物和一種或多種輔助劑(或基本由它們構成)的組合物、制備所述組合物的方法和所述組合物的各種治療用途。還提供含有所述組合物的藥物組合物以及使用所述組合物治療杜興型肌營養(yǎng)不良、貝克型肌營養(yǎng)不良或惡病質的方法。
文檔編號A61K45/00GK101678107SQ200880015923
公開日2010年3月24日 申請日期2008年8月1日 優(yōu)先權日2007年8月3日
發(fā)明者格雷厄姆·邁克爾·維尼, 斯蒂芬·保羅·雷恩, 彼得·大衛(wèi)·約翰遜, 保羅·達米恩·普萊斯, 奧利佛·達·摩爾, 加里·努珍特, 理查德·斯托瑞爾, 理查德·約瑟夫·派伊, 科林·理查德·多爾根 申請人:薩米特公開有限公司