專利名稱：治療指甲疾病的局部殺真菌藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療由真菌引起的指曱疾病和用于指甲護(hù)理的無(wú)水局部施
用藥物，所述藥物含有乳酸的、蘋果酸的、酒石酸的或檸檬酸的C1-C4烷基酉旨， 以及在適用的情況下，生理學(xué)上可接受的賦形劑。 本發(fā)明也涉及任何施用形式的殺真菌劑的用途。
背景技術(shù)：
申請(qǐng)PCT/CH99/0049描述了一種局部藥物，其包括一種或多種活性物質(zhì)以 及載體，包括酸酯和適用的情況下生理學(xué)上接受的賦形劑。
在現(xiàn)有技術(shù)中，已熟知乳酸的、蘋果酸的、酒石酸的或檸檬酸的CI-C4烷 基酯的殺細(xì)菌作用。
例如，在GBP 1234297中，沒有描述乳酸的、蘋果酸的、酒石酸的或檸檬 酸的低級(jí)烷基酯的殺真菌作用，也沒有描述與其它的活性物質(zhì)組合的殺真菌作 用。也沒描述可以作為殺細(xì)菌劑的各種乳酸酯。
在USP-3806513中，描述了作為載體的低級(jí)烷醇的乳酸酯有效地治療座瘡、 糠滲和油頭(oleosa capitis)。沒有提及殺真菌或抗霉菌效果，只是具有殺細(xì) 菌作用。這些酸酯在作為載體的醇溶液中與醇組合使用。
在GBP 1561475中，描述了抑菌溶液的制備，該抑菌溶液能夠用作除臭劑， 在醇溶液中存在游離的乳酸。沒有提到乳酸酯，但是提及到了這些酯的水解作 用，并得出存在平衡的結(jié)論。沒有提到該溶液的殺真菌作用。懷疑其部分殺細(xì) 菌作用是由于使用的醇產(chǎn)生的。
USP-2005019355描述了減少手上的細(xì)菌的組合物，該組合物包括乳酸酯類， 特別具有有效的細(xì)菌抑制作用。這些乳酸酯類溶解于不同的溶劑中。根本沒有 描述或甚至要求保護(hù)殺真菌作用。
WO2004032886描述了乳酸和檸檬酸鹽作為殺細(xì)菌藥物的用途。其具體地描 述了這些藥物在皮膚上，尤其是用于頭發(fā)的抗細(xì)菌的用途。沒有提及也沒有要求保護(hù)殺真菌作用。描述了使用表面活性劑和尤其是使用第二種酸是有益處的。 在上述的專利說(shuō)明書中，沒有一篇提及乳酸的、蘋果酸的、酒石酸的或檸
檬酸的酯類的殺真菌作用，而這些酸的酯類適于治療真菌感染造成的曱床疾病。

發(fā)明內(nèi)容
令人驚奇的是，發(fā)現(xiàn)只包括乳酸的、蘋果酸的、酒石酸的或檸檬酸的一種
Cl-C4烷基酯或它們的混合物而不含有其他的添加劑的藥物非常適于治療由真 菌性感染引起的指曱病。
令人驚奇的是，如果不添加另外的活性物和不加入另外的載體，這些局部 殺真菌藥特別有效。
令人驚奇的是，Cl-C4烷基酯能夠用作殺真菌活性物質(zhì)，同時(shí)，如果需要的 話，也可以用作載體，這使得不需要任何其他的添加劑。
仍然不存在用于局部治療由真菌引起的指甲疾病的滿意的藥物，該藥物在
沒有加入另外的載體或沒有加入另外的活性物的情況下使用。乳酸的、蘋果酸 的、酒石酸的或檸檬酸的CI-C4烷基酯類表現(xiàn)出令人驚奇的好的抗真菌作用， 同時(shí)其本身具有作為載體的良好性質(zhì)，這保證了用于局部治療指甲疾病的化妝 品長(zhǎng)久治療作用所需量的活性物質(zhì)，即相應(yīng)酸的Cl-C4烷基酯通過指甲運(yùn)輸?shù)?其下面的曱床和甲根(基質(zhì))。
可同時(shí)用作活性物質(zhì)和載體的Cl-C4烷基酯包括曱酯、乙酯、正丙酯、異 丙酯、正丁酯、仲丁酯、異丁酯和叔丁酯類。在多元酸的蘋果酸、檸檬酸和酒 石酸的酯中，酯基團(tuán)含有的Cl-C4烷基可以相同或不同。在前述的多元酸中， 全部或部分羧基可以被酯化。因此，除了蘋果酸和酒石酸的Cl-C4烷基酯外， 相應(yīng)的蘋果酸和酒石酸的Cl-C4 二烷基酯和相應(yīng)的蘋果酸和酒石酸的單烷基酯 也可以考慮。
在檸檬酸的Cl-C4烷基酯中，相應(yīng)的單烷基酯、二烷酯和三烷酯是適宜的。 優(yōu)選的酯類是乙酯類。進(jìn)一步優(yōu)選的酯類是異丙酯。
優(yōu)選的單個(gè)化合物是乳酸乙酯。進(jìn)一步優(yōu)選的單個(gè)化合物是蘋果酸二乙酯 和蘋果酸二異丙酯。同樣，酒石酸單乙酯和檸檬酸單乙酯也是所述的優(yōu)選化合 物。
除了一種或多種乳酸的、蘋果酸的、酒石酸的或檸檬酸的Cl-C4烷基酯外， 根據(jù)本發(fā)明的局部施用的藥物可以包括通常生理學(xué)上可接受的賦形劑。例如， 合適的賦形劑可以是萜或醇、酮、脂肪酸酯、多元醇、尿素、抗氧化劑和絡(luò)合劑。
合適的萜類為無(wú)環(huán)萜、單環(huán)萜和雙環(huán)萜以及含有這些萜的油類。無(wú)環(huán)萜的 實(shí)例為無(wú)環(huán)的碎烴，諸如，如月桂烯，無(wú)環(huán)萜醇如香茅醇和香葉醇以及無(wú)環(huán)的
薛醛和酮類，如檸檬醛、a-紫羅酮和(3-紫羅酮。單環(huán)薛的實(shí)例為單環(huán)碎烴如 a-薛、y-薛和芋烯，單環(huán)薛醇如百里盼、薄荷醇、桉樹腦和香芽盼以及單環(huán) 辟酮如薄荷酮和香芽酮。
二環(huán)薛的實(shí)例為來(lái)自蒈烷基團(tuán)的萜類，如蒈酮，來(lái)自蒎烷基團(tuán)的萜類，如 a -蒗烯和P -蒗烯以及來(lái)自莰烷基團(tuán)的薛類如樟腦和冰片。特別適宜的萜類是 單環(huán)碎醇，如百里酚和薄荷醇。適宜的含有辟類的油類的實(shí)例為薄荷油、小豆 蔻油、香葉油、玫瑰油、芋油和百里香油。特別適宜的油是薄荷油、薰衣草油、 茶樹油、ABC油(澳洲藍(lán)柏木油)和百里香油。
適宜的醇類是具有1-3個(gè)羥基和2-6個(gè)碳原子的支鏈或非支鏈醇，其中所 述羥基基團(tuán)可以部分或全部醚化或酯化。特別適宜的醇是乙醇、正丙醇、2-丙 醇(異丙醇)、1,2-丙二醇(丙二醇)、2-苯基乙醇、正丁醇、乙二醇單曱基醚(曱 氧基乙醇)、乙二醇單苯基醚(苯氧乙醇)、1,2, 3-三羥基丙烷(甘油)、乙酸乙酯、 乙酸丁酯、二乙酸甘油酯(二醋精)和三乙酸甘油酯(三醋精)。
可以考慮的合適的酮類是，例如丙酮和甲基乙基酮(2-丁酮)。
含有8-21個(gè)碳原子的飽和與不飽和脂肪酸的、支鏈和非支鏈脂肪酸的酯類 是適宜的脂肪酸酯類，其中的醇組分包含具有1-6個(gè)碳原子的支鏈和非支鏈醇。 特別適宜的脂肪酸酯類是十三烷羧酸異丙酯、十四烷羧酸異丙酯(肉豆蔻酸異丙 酯)、十五羧酸曱酯和9-十八碳烯酸甘油單酯(甘油單油酸酯)。
適宜的聚二醇是，例如聚乙二醇400。
適宜的表面活性劑是，例如，非離子型表面活性劑。特別適宜的表面活性 劑是山梨糖醇酐的部分脂肪酸酯(Span)、聚氧乙烯山梨糖醇酐部分脂肪酸酯 (Tween)，聚氧乙烯的脂肪酸酯(Myrj),聚氧乙烯的脂肪醇酯(Br i j)。
合適的抗氧化劑是，例如丁羥曱苯(BHT)， 丁基-4-曱氧-苯酚(BHA)、生育 酚和抗壞血酸。
適宜的絡(luò)合劑是，例如乙二胺四乙酸(EDTA)和乙二胺四乙酸二鈉 (Na2-EDTA)。
被考慮為適宜的根據(jù)本發(fā)明的局部施用的制劑是，例如無(wú)水溶液、酊劑、 乳劑、凝膠、膏劑、霜和糊劑。優(yōu)選的局部劑型是無(wú)水溶液。所獲得溶液優(yōu)選地直接用于局部施用。
然而，所獲得的無(wú)水溶液也可以通過在另一局部劑型中通過溶解、摻入和 懸浮的常規(guī)方法加入另外的生理學(xué)接受的制劑助劑產(chǎn)生。
沖艮據(jù)本發(fā)明的用于局部用途的藥物優(yōu)選地以無(wú)水溶液的形式施用。
才艮據(jù)本發(fā)明的用于局部用途的優(yōu)選藥物包括1-99. 99°/。重量的一種或多種的 乳酸的、蘋果酸的、酒石酸的或檸檬酸的Cl-C4烷基酯，和0-98. 99%重量的一 種或多種生理學(xué)接受的賦形劑。
如在上面所述，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明的用于局部施用的藥物在治療、預(yù) 防、隨訪治療或支持性治療指曱疾病和曱周疾病以及指曱護(hù)理的用途。具體地 說(shuō)，本發(fā)明涉及治療真菌感染例如被白色念珠菌或須癬毛癬菌(trichophyton mentagroph)感染的指或趾曱。而且，根據(jù)本發(fā)明的藥物也可以用于治療寵物、 農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物和圏養(yǎng)野生動(dòng)物的蹄、腳和爪真菌感染。
通常用于局部施用并且包括所述酸的Cl-C4烷基酯的藥物適于作為殺真菌 劑，例如用于
-治療、預(yù)防和隨訪治療由皮膚真菌、酵母或霉菌或混合感染引起的甲褲， -治療、預(yù)防和隨訪治療患有牛皮癬、糖尿病或AIDS的患者的指曱真菌感
染，
-支持性治療如甲溝炎念珠菌、白色念珠菌或須癬毛癬菌的甲周指曱感染。 如上面所述，根據(jù)本發(fā)明的藥劑適于治療指曱病以及趾和指的曱周病，也 可以用于治療寵物、農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物和圏養(yǎng)(動(dòng)物園)野生動(dòng)物的蹄、腳和爪真菌感染。 根據(jù)本發(fā)明的藥物的施用頻率取決于疾病的嚴(yán)重程度和部位。通常每天施用一 至三次是足夠的。在這種情況下，無(wú)水溶液用移液器或送藥器直接使用到發(fā)病 的指曱或蹄、腳或爪上，并且，如果需要，也同樣可以施用到感染周圍的皮膚 區(qū)域。
根據(jù)本發(fā)明的局部施用的藥物具有這樣的優(yōu)點(diǎn)能夠穿透發(fā)病指曱并能夠 在幾天內(nèi)在甲床或甲根中發(fā)揮完全的作用。 具體實(shí)施方案 實(shí)施例1
指甲送藥器包含乳酸乙酯，其是純的不含有添加劑。
實(shí)施例2
指曱送藥器包含蘋果酸二乙酯 70%
乙醇 30% 不含有另外的添加劑
實(shí)施例3
指甲送藥器包含 檸檬酸三乙酯 50% 異丙醇 50% 不含有另外的添加劑
實(shí)施例4
指甲送藥器包含 酒石酸二乙酯 40% 乙醇 30% 丙二醇 30% 不含有另外的添加劑
例如，以下的物體可以用作可能的送藥器
1) 基于毛細(xì)管系統(tǒng)的送藥器，相當(dāng)于由合適抗性的材料如聚丙烯組成的紡 織內(nèi)襯，如在DE3202435C1和USP 4. 973. 181中所述。
2) 具有自動(dòng)簧片關(guān)閉蓋子或旋轉(zhuǎn)關(guān)閉蓋子的拭子瓶，如紐約弗農(nóng)山的 Dab—0—Matic Corp生產(chǎn)的Dab—O—Mat ic,或
3) 通常的玻璃或塑料酊瓶，其蓋子具有內(nèi)置刷子或吸 管。
權(quán)利要求
1.局部施用的無(wú)水藥物，其用于治療由真菌引起的指甲病和用于指甲護(hù)理，其包括a)一種或，如果需要的話，多種乳酸的、蘋果酸的、酒石酸的或檸檬酸的C1-C4烷基酯；b)如果需要的話，生理學(xué)上接受的賦形劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的局部施用的無(wú)水藥物，其包括作為殺真菌藥物的乳酸的、蘋果酸的、酒石酸的或檸檬酸的乙酯。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的局部施用的無(wú)水藥物，其包括作為殺真菌藥物的乳酸的、蘋果酸的、酒石酸的或檸檬酸的異丙酯。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的局部施用的無(wú)水藥物，其包括作為殺真菌藥物的乳酸乙酯。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的局部施用的無(wú)水藥物，其包括作為殺真菌藥物的蘋果 酸二異丙酯。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5之一的局部施用的無(wú)水藥物，其包括選自以下的 一種或多種賦形劑萜或含有薛的油，醇、酮、脂肪酸酯、聚二醇、表面活性劑、尿素、抗氧化劑和絡(luò)合劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求l-6之一的局部施用的無(wú)水藥物，其包括1-99. 99%重量的乳酸的、蘋果酸的、酒石酸的或檸檬酸的Cl-C4烷基酯，和0-98. 99%重量的賦形劑。
8. 制造根據(jù)權(quán)利要求1-7之一的局部施用的無(wú)水藥物的方法，其包括均一地混合和攪拌一種或多種的乳酸的、蘋果酸的、酒石酸的或檸檬酸的Cl-C4烷基酯，和如果需要的話， 一種或多種賦形劑，如果需要的話，進(jìn)行加熱，直到獲得均相溶液。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-7之一的局部施用的無(wú)水藥物在用于治療、預(yù)防、隨訪治療或支持性治療指曱病和曱周病的用途。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-7之一的局部施用的無(wú)水藥物在用于指曱護(hù)理的用途。
11. 根據(jù)權(quán)利要求l-7之一的局部施用的無(wú)水藥物在用于治療寵物、農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物和圈養(yǎng)野生動(dòng)物的蹄、腳和爪真菌感染的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療由真菌引起的指甲問題和用于指甲護(hù)理的無(wú)水局部施用藥物，所述藥物含有至少一種乳酸的、蘋果酸的、酒石酸的或檸檬酸的C1-C4烷基酯以及生理學(xué)上相容的輔助物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的藥物也能夠用于治療寵物、役用動(dòng)物和圈養(yǎng)野生動(dòng)物的蹄、腳和爪真菌感染的藥物。
文檔編號(hào)A61K31/225GK101686958SQ200880011710
公開日2010年3月31日 申請(qǐng)日期2008年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月20日
發(fā)明者漢斯·梅爾 申請(qǐng)人:瑞士商拜歐伊果公司