專利名稱：：水溶性差的藥物的用于減小進(jìn)食/禁食差異性和改善口服生物利用度的多相藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：大體上，本發(fā)明涉及水溶性差的藥物(poorlywater-solubledrug)的多相組合物(multi-phasiccomposition)和制備所述多相組合物的方法。更具體地，這些組合物可用于減少活性藥物成分的進(jìn)食/禁食吸收差異性(fed-fastedabsorptionvariability)和改善活性藥物成分的口服生物利用度(oralbioavailability)。
背景技術(shù)：
：將易溶于水的活性藥物成分(API)配制成合適的劑型不是困難的。此外，當(dāng)將這些藥物通過口服或其它給藥途徑給藥時(shí)，其不可能存在有關(guān)生物利用度的顯著問題。然而，將水溶性差的治療藥物配制成合適的劑型存在顯著的挑戰(zhàn)。這是由于很難使所述API在水性生物系統(tǒng)中是生物可利用的。在期望用于口服給藥的制劑的情況下，許多水溶性差的API易受不適當(dāng)?shù)乃幬镂盏挠绊?，或以藥物吸收的寬廣可變速率和/或?qū)拸V可變程度被吸收。這可由于在胃中存在或不存在食物的差異性即進(jìn)食/禁食差異性(fed/fastedvariability)而進(jìn)一步變得復(fù)雜。某些水溶性差的API從未實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，因?yàn)樗鼈冊谏飳W(xué)環(huán)境(biologicmilieu)中不能有效地溶解，因此沒有顯示出可接受的體內(nèi)治療活性。另外，在藥物的水溶性差的情況下，給藥以實(shí)現(xiàn)可接受的治療活性水平所需要的水溶性差的API的量可能過高，并且可能導(dǎo)致不可接受的毒性。減小API的粒度(particlesize)導(dǎo)致表面積的增加，這可導(dǎo)致較大的水溶性和/或較好的溶出性。已經(jīng)使用技術(shù)比如微量沉淀(microprecipitation)、微粉化(micronization)、研磨(milling)、勻化(homogenization)、超臨界流體樣i粒生成(supercriticalfluidparticlegeneration)等來減小API的沖立度。示例性的研磨技術(shù)典型地包括干法研磨和濕法研磨。然而，干法研磨(drymilling)不會提供另外的益處比如表面穩(wěn)定、濕潤性增加或分散性改善，而濕法研磨(wetmilling)對于多種API而言可能是價(jià)格昂貴的(costprohibitive)。有幾種商業(yè)技術(shù)可解決這些問題，即來自61an的NanoCrystal②技術(shù)、來自Baxter的NanoEdge⑧技術(shù)、來自SkyePharma的InsolubleDrugDelivery(IDD⑧)技術(shù)和來自Eurand的Biorise⑧4支術(shù)。液體形式的藥物組合物在整個(gè)藥物工業(yè)中是普遍的，它們以溶液組合物、懸浮液組合物、乳液組合物等形式存在。盡管液體劑型是方便的形式(特別是就兒科應(yīng)用和老年醫(yī)學(xué)應(yīng)用而言)，但將這些液體組合物轉(zhuǎn)化成固體劑型(即片劑或膠嚢劑)既可顯著地增加患者的順應(yīng)性又可顯著地增加產(chǎn)品的商業(yè)價(jià)值。簡單的基于水的溶液劑或懸浮劑可如下轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的固體劑型例如與合適的冷凍保護(hù)劑一起進(jìn)行冷凍干燥，將所得到的物質(zhì)與一種或多種合適的稀釋劑混合，然后填充到膠嚢中或壓制成片劑。在本領(lǐng)域中存在對以下成本有效的(cost-effective)方法的需要，所述成本有效的方法將水溶性差的API和水溶性的API配制成顯示出最佳體內(nèi)功效的合適劑型。具體地，存在對以下水溶性差的API的口服劑型的需要，所述水溶性差的API的口服劑型當(dāng)在進(jìn)食條件和禁食條件下給藥時(shí)顯示出減小的進(jìn)食/禁食吸收差異性或相似或生物等效的吸收分布(absorptionprofile)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)方面4是供了一種藥物制劑(pharmaceuticalformulation),其包括多相藥物組合物，其為如口服劑型(oraldosageform)那樣的劑型(dosageform),所述多相藥物組合物包含(a)活性藥物成分，其中所述活性藥物成分為顆粒狀態(tài)(particulatestate)、溶解狀態(tài)(solubilizedstate)或同時(shí)為顆粒狀態(tài)和溶解狀態(tài)；(b)溶劑;(c)非混溶性液體(non-miscibleliquid);(d)穩(wěn)定劑；和(e)水。許多現(xiàn)有技術(shù)藥物制劑，當(dāng)在禁食條件下給藥所述制劑時(shí)與當(dāng)在進(jìn)食條件下給藥所述制劑時(shí)相比，顯示出藥物吸收量(AUC)的顯著性差異和/或藥物吸收速率(Cmax和/或TmJ的顯著性差異。優(yōu)選地，與相同API的現(xiàn)有技術(shù)制劑相比，本發(fā)明的藥物制劑，當(dāng)在禁食條件下給藥本發(fā)明的藥物制劑時(shí)與當(dāng)在進(jìn)食條件下給藥本發(fā)明的藥物制劑時(shí)相比，顯示出藥物吸收量(AUC)的差異減小和/或藥物吸收速率(Cmax和/或Tmax)的差異減小。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)給藥本發(fā)明的藥物制劑至哺乳動物時(shí)，所述制劑所顯示的在進(jìn)食條件下的吸收分布(absorptionprofile)(例如C隱和AUC，或Q^、AUC和TmJ與在禁食條件下給藥的相同組合物的吸收分布相似或生物等效。在某些實(shí)施方案中，所述哺乳動物為人類。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)將本發(fā)明的藥物制劑給藥至大鼠或大鼠模型時(shí)，在進(jìn)食狀態(tài)下確定的平均AUC和在禁食狀態(tài)下確定的平均AUC之間的差異小于約90,000h^g/ml。在其它實(shí)施方案中，在進(jìn)食狀態(tài)下確定的平均AUC和在禁食狀態(tài)下確定的平均AUC之間的差異選自小于約85，000h*ng/ml、'J、于約80,000h*ng/ml、小于約75,000h*ng/ml、小于約70，000h*ng/ml、小于約65,000h*ng/ml、小于約60,000h*ng/ml、小于約55,000h*ng/ml、小于約50,000h*ng/ml、小于約45,000h*ng/ml、小于約40,000h*ng/ml、小于約35,000h*ng/ml、小于約30，000h*ng/ml、小于約25,000h*ng/ml、小于約20,000h*ng/ml、小于約15,000h*ng/ml和小于約10，000h*ng/ml。在其它實(shí)施方案中，當(dāng)給藥本發(fā)明的藥物制劑至哺乳動物時(shí)，在禁食狀態(tài)下確定的平均AUC、平均Q^和/或平均Tmax和在進(jìn)食狀態(tài)下確定的平均AUC、平均C腿和/或平均T匪之間的差異百分比小于約1000%、小于約900%、小于約800%、小于約700%、小于約600%、小于約500%、小于約400%、小于約300%、小于約200%、小于約100%、小于約90%、小于約80%、小于約70%、小于約60%、小于約50%、小于約40%、小于約30%、小于約20Q/。、小于約10%、小于約9%、小于約8%、小于約7%、小于約6%、小于約5%、小于約4%、小于約3%、小于約2%、小于約1%、小于約0.5%或小于約0.1%。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)給藥本發(fā)明的藥物制劑至哺乳動物時(shí)，所述制劑顯示出進(jìn)食狀態(tài)和禁食狀態(tài)之間的API相對暴露(relativeexposure)的差異10小于約1000%。在其它實(shí)施方案中，進(jìn)食狀態(tài)和禁食狀態(tài)之間的所述相對暴露的差異選自小于約900%、小于約800%、小于約700%、小于約600%、小于約500%、小于約400%、小于約300%、小于約200%、小于約100%、小于約90%、小于約80%、小于約70%、小于約60%、小于約50%、小于約45%、小于約40%、小于約35%、小于約30%、小于約25%、小于約20%、小于約15%、小于約10%、小于約5%、小于約4%和小于約3%。在某些實(shí)施方案中，所述藥物制劑的口服劑型為固體劑型，而在其它實(shí)施方案中，其為液體劑型。所述劑型可以用于口服給藥或用于藥學(xué)上可接受的任何其它給藥方法。本發(fā)明的組合物也有可能用于其它給藥途徑(局部、透皮、陰道、直腸、鼻腔、眼部、指(趾)曱、腸胃外、粘膜等)，并提供改善藥物生物利用度的相似益處。在某些實(shí)施方案中，所述API為非諾貝特(fenofibrate)、環(huán)胞菌素(cyclosporine)、西羅莫司(sirolimus)、達(dá)那口坐(danazol)、萘普生(naproxen),西地那非(sildenafil)、灰黃霉素(griseofulvin)、霉酚酸酯(mycophenolatemofetil)或它們中任意兩種或更多種的混合物。本申請還提供了用于制備本文描述的藥物制劑的方法。因此，在另一個(gè)方面，制備所述藥物制劑的方法包括對API、溶劑、穩(wěn)定劑和非混溶性液體進(jìn)行混合以形成第一混合物；用水乳化所述第一混合物以形成多相藥物組合物；和將所述多相藥物組合物配制成合適的劑型比如口服劑型。在所述劑型為固體劑型的實(shí)施方案中，所述方法可以進(jìn)一步包括對乳化的第一混合物與吸附載體進(jìn)行混合。另外，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可以進(jìn)一步包含合適的非活性成分，所述合適的非活性成分包括但不限于粘度調(diào)節(jié)劑、著色劑和調(diào)味劑等。本發(fā)明的組合物和方法也可有助于對多于一種的藥物進(jìn)行混合和給藥。前述一般說明和隨后詳細(xì)說明都是示例性和解釋性的，并且意在提供對所要求保護(hù)的本發(fā)明的進(jìn)一步解釋。根據(jù)下述對本發(fā)明的詳細(xì)說明，其它目的、優(yōu)點(diǎn)和新特征對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易見的。圖1為粗非諾貝特的粒度分布，其中平均粒度為57pm。圖2為在使用可用于本發(fā)明的美國臨時(shí)專利申請60/779,420的方法來減小粒度后非諾貝特的粒度分布，其中平均非諾貝特納米乳劑液滴尺寸(meanfenofibratenanoemulsiondropletsize)為60nm(在所述乳劑液滴內(nèi))，并且100%的非諾貝特顆粒具有小于3pm的尺寸。具體實(shí)施方式A.定義在此使用數(shù)個(gè)定義來對本發(fā)明進(jìn)行描述，這些定義陳述如下并遍布整篇申請。出于本公開的目的并且除非另有說明，出現(xiàn)的名稱既指單數(shù)也指復(fù)數(shù)。本發(fā)明使用的"約"會被本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解，并且會基于使用其的上下文而在一定程度上變化。如果使用該術(shù)語但其對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說是不清楚的(即使考慮使用該術(shù)語的上下文也是不清楚的)，則"約"是指達(dá)到具體術(shù)語的+10%或-10%。"吸附載體，，是指通常為固體的物質(zhì)，其用于吸附(adsorb)和/或吸收(absorb)'液體制劑。本發(fā)明使用的術(shù)語"膠嚢(capsule)"、"片劑(tablet)"、"錠劑(lozenge)"和"扁嚢劑(cachet)，，是同義術(shù)語并可互換使用，任何單個(gè)術(shù)語都代表這組術(shù)語，除非專門指出對于具體目的僅想象到膠嚢劑、片劑、錠劑或扁嚢劑。"API"為活性藥物成分的縮寫。"纖維素，，包括已知用在藥物制劑中的各種形式的纖維素，包括但不限于乙基纖維素、乙酸纖維素、羧曱基纖維素鈣、羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯(hydroxypropylmethylcellulosephthalate)、微晶纖維素和它們的混合物。"交聯(lián)羧曱纖維素鈉(croscarmellosesodium)"是交聯(lián)羧曱基纖維素鈉。"交聚維酮(crospovidone)，，是l-乙烯基-2-p比咯烷酮的水不溶性交聯(lián)均聚物。"環(huán)糊精(cyclodextrin)，，是指含有至少6個(gè)D-(+)-吡喃葡萄糖單元的環(huán)狀寡糖家族。本發(fā)明使用的"乳化劑"是指促進(jìn)乳液形成的物質(zhì)。本發(fā)明使用的術(shù)語"乳劑"是指一種非混溶性液體在另一種液體中的分散體。本發(fā)明使用的"脂肪酸"是指一大組一元酸成員中的任意一種，特別是在動物和植物脂肪和油中發(fā)現(xiàn)的那些一元酸。在一些實(shí)施方案中，所述脂肪酸具有直鏈或支鏈烷基或直鏈或支鏈烯基，它們具有6至22個(gè)碳，其中羧酸在碳鏈的一個(gè)末端。本發(fā)明使用的"甘油酯"是指一種或多種酸和甘油形成的酯。在一些實(shí)施方案中，所述酸為脂肪酸。中鏈甘油酯是中鏈脂肪酸的甘油酯，所述中鏈脂肪酸含有6至12個(gè)碳原子，或在一些實(shí)施方案中為6至IO個(gè)碳原子。中鏈脂肪酸包括己酸(C6)、辛酸(Cs)、癸酸(C!o)和月桂酸(d2)。長鏈甘油酯是長鏈脂肪酸的甘油酯，所述長鏈脂肪酸含有12至22個(gè)碳原子，或在一些實(shí)施方案中為12至18個(gè)碳原子。本發(fā)明使用的"脂質(zhì)"是指一組有機(jī)化合物中的任意一種，包括但不限于脂肪、油、蠟、甾醇(sterol)和甘油三酯，這些有機(jī)化合物不溶于水中但可溶于非極性有機(jī)溶劑中，并且是觸摸油性(oilytothetouch)的。本發(fā)明使用的"微型海綿(microsponge)，，是指能夠吸附或吸收液體的多孔物質(zhì)(porousmaterial)。本發(fā)明使用的術(shù)語"非混溶性液體"是指不溶于另一種液體中的液體。非混溶性液體能夠形成乳液。本發(fā)明使用的"顆粒狀態(tài)(particulatestate)"是指給定物質(zhì)的不溶性顆粒。本發(fā)明使用的"磷脂"是指含有磷的脂質(zhì)(phosphorous-containinglipid),其主要由脂肪酸、磷酸基團(tuán)(phosphategroup)和簡單的有才幾分子例如甘油組成。磷脂也可稱作磷脂質(zhì)(phosphatide)。本發(fā)明使用的"水溶性差的"或"水不溶性的"是指在環(huán)境溫度和壓力時(shí)于約20mg/mL、小于約10mg/mL、小于約lmg/mL、小于約0.1mg/mL、小于約0.01mg/mL或小于約0.001mg/mL。本發(fā)明使用的"聚維酮"是1-乙烯基-2-吡咯烷酮的聚合物，并具有寬范圍的平均分子量。在一些實(shí)施方案中，所述聚維酮具有約2，500g/mol至約300，000g/mol或更大的平均分子量。"相對暴露(relativeexposure)"是基于AUC(曲線下面積)測量結(jié)果的百分?jǐn)?shù)值。所述百分?jǐn)?shù)如下計(jì)算將一個(gè)AUC值指定為100%的值，并將其它AUC值表達(dá)為占所述100%AUC值的百分?jǐn)?shù)。本發(fā)明使用的"溶解狀態(tài)(solubilizedstate)"是指溶液相物質(zhì)(solutionphasematerial)，例如溶液相API。這樣的溶液相包括API溶解在溶劑(包括水)中或API溶解在乳液的一種或多種液體組分中。本發(fā)明使用的"失水山梨醇(sorbitan)"是指脫水的山梨醇(sorbitol)。"淀粉"是指由直鏈淀粉(amylase)和支鏈淀粉構(gòu)成的復(fù)雜碳水化合物(complexcarbohydrate)。"予貞糊化淀并分(pregelatinizedstarch)，，是如下淀4分，所述淀粉已經(jīng)被化學(xué)加工和/或機(jī)械加工以在水的存在下使所有顆粒或部分顆粒破裂，隨后進(jìn)行干燥?？蓪σ恍╊愋偷念A(yù)糊化淀粉進(jìn)行改性以使它們在特征上是可壓縮和可流動的。本發(fā)明使用的"糖脂肪酸(Sugarfattyadd)"是指連接有糖殘基的脂肪酸。本發(fā)明使用的術(shù)語"受試者"是指可經(jīng)歷本發(fā)明所實(shí)施的制劑和方法的有益效果的任何動物。盡管并非意在如此限制，但所述動物優(yōu)選為哺乳動物，特別是人類。其它合適動物的實(shí)例包括但不限于大鼠(rat)、小鼠(mouse)、猴(monkey)、狗(dog)、貓(cat)、牛(cattle)、馬(horse)、豬(pig)、羊(sheep)等。本發(fā)明就API劑量而使用的"治療有效量，，是指提供特定藥理學(xué)應(yīng)答的劑量，為了確定治療有效量，將所述API給藥至相當(dāng)大數(shù)目的需要這種治療的受試者。應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是，在具體情況下給藥至具體受試者的"治療有效量，，對于100%的就特定疾病而治療的患者未必都是有效的，并且在治療本發(fā)明描述的疾病中未必總是有效的，盡管本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為這樣的劑量是"治療有效量"。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易理解的是，以下4皮確定為屬于一個(gè)類別(例如吸附載體、聚合物載體、磷脂載體、可藥用添加劑或其它載體或添加劑)的一些物質(zhì)可落在其它類別中的一個(gè)或多個(gè)中，盡管將所述物質(zhì)僅列在一個(gè)類別中。例如，硅酸鎂鋁既是吸附載體又是合成或半合成的聚合物載體。作為另一個(gè)實(shí)例，纖維素可以是吸附載體和聚合物載體。其它屬于不止一個(gè)類別但僅列在一個(gè)類別中的這樣物質(zhì)可容易地被本領(lǐng)域技術(shù)人員所確定。B.多相組合物和進(jìn)食/禁食差異性所給藥的許多藥物，尤其是以口服劑型給藥的那些藥物，易受由于受14試者的消化系統(tǒng)中存在或不存在食物而引起的生物利用度變化的影響。這樣的差異性可如下證實(shí)當(dāng)對受試者在進(jìn)食前后所確定的值進(jìn)行比較時(shí)，AUC、Tmax、C應(yīng)或相對暴露發(fā)生變化。本發(fā)明的多相組合物可用于顯著地減小或在某些情況下消除大量藥物的上述差異性。多相組合物是很多種活性藥物成分的通用載體，并且可用于遞送水溶性差的化合物。例如，將水溶性差的藥物遞送至患者往往是非常難的。然而，包含顆粒狀態(tài)API和溶解狀態(tài)API的多相組合物提供了用于口服、口腔、陰道、鼻內(nèi)、腸胃外或直腸給藥上述藥物的新途徑。在某些實(shí)施方案中，可以將多相組合物描述為包含以不同相或不同形式分布在同一組合物中的藥物，例如以;微米顆?；蚣{米顆粒(micro-ornano-particulate)形式和/或以溶解形式(例如在油、溶劑和/或膠束中)。這樣的組合物賦予所述API以顯著增加的表面積一這主要是由于其分布在多個(gè)相中(例如固體納米顆粒、納米乳液和/或膠束)。在多個(gè)實(shí)施方案中，所述API在所述載體中(i)完全可溶，(ii)完全不溶，和/或(iii)部分可溶。這種相多樣性(phasevariation)有助于改善口服給藥制劑的生物利用度和減小口月l給藥制劑的進(jìn)食/禁食差異性。在某些實(shí)施方案中，所述口服給藥制劑為固體劑型，而在其它實(shí)施方案中，其為液體劑型。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選地給藥至哺乳動物比如人類，當(dāng)進(jìn)行比較時(shí)，在禁食條件下所給藥藥物的AUC、Cmax、T隨或它們的任意組合和在進(jìn)食條件下給藥的相同藥物(和相同藥物量)的AUC、Cmax、T,或它們的任意組合之間的差異小于約1000%、小于約900%、小于約800%、小于約700%、小于約600%、小于約500%、小于約400%、小于約300%、小于約200%、小于約100%、小于約90%、小于約80%、小于約70%、小于約60%、小于約50%、小于約40%、小于約30%、小于約25%、小于約20%、小于約15%、小于約10%、小于約9%、小于約8%、小于約7%、小于約6%、小于約5%、小于約4%、小于約3%、小于約2%或小于約1%。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在進(jìn)食條件下給藥至哺乳動物比如人類的本發(fā)明組合物與在禁食條件下給藥至哺乳動物比如人類的相同組合物是生物等效的。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，將"生物等效性，，定義為符合規(guī)章制度。在美國食品和藥品監(jiān)督管理局(U.S.FDA)的規(guī)章下，如果AUC和C隨的90%置信區(qū)間(CI)為0.80至1.25(T,測量結(jié)果與用于規(guī)章目的的生物等效性不相關(guān))，則兩種產(chǎn)品或方法是生物等效的。EuropeanMedicine'sAgency(EMEA)最近采納了U.S.FDA的規(guī)章，而之前EMEA有關(guān)顯示生物等效性的規(guī)章要求AUC的90%CI為0.80至1.25以及Cmax的90%CI為0.70至1.43。在不受這些限制束縛的情況下，如下提供的實(shí)施例表明在大鼠模型中為非諾貝特的某些實(shí)施方案中，當(dāng)在大鼠或大鼠模型中測試時(shí)，所述制劑所提供的在進(jìn)食狀態(tài)和禁食狀態(tài)之間平均AUC的變化可以小于約90,000h*ng/ml、小于約85,000h*ng/ml、小于約80,000h*ng/ml、小于約75,000h*ng/ml、小于約70，000h*ng/ml、小于約65，000h*ng/ml或小于約60,000h*ng/ml。相對暴露也可用于表示進(jìn)食/禁食差異性。因此，在活性劑為本文所述任意API(包括但不限于活性劑為非諾貝特的情況)的某些實(shí)施方案中，所述制劑所提供的在進(jìn)食狀態(tài)和禁食狀態(tài)之間相對暴露的變化可以小于約1000%、小于約900%、小于約800%、小于約700%、小于約600%、小于約500%、小于約400%、小于約300%、小于約200%、小于約100%、小于約90%、小于約80%、小于約70%、小于約60%、小于約50%、小于約40%、小于約35%、小于約30%、小于約25%、小于約20%、小于約15%、小于約14%、小于約13%、小于約12%、小于約11%、小于約10%、小于約9%、小于約8%、小于約7%、小于約6%、小于約5%、小于約4%或小于約3%。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了如下制劑，其中(a)活性藥物成分為本文描述的任意活性劑，包括但不限于非諾貝特；和(b)當(dāng)給藥至哺乳動物時(shí)，所述制劑提供了在進(jìn)食狀態(tài)和禁食狀態(tài)之間平均AUC、平均C,和/或平均Tmax的極小差異。在其它實(shí)施方案中，當(dāng)在大鼠或大鼠模型中測試時(shí)，本發(fā)明的制劑所顯示的在進(jìn)食狀態(tài)和禁食狀態(tài)之間平均AUC的差異選自小于約90，000h*ng/ml、小于約85,000h*ng/ml、小于約80,000h*ng/ml75,000h*ng/ml、小于約70，000h*ng/ml、小于約65,000h*ng/ml60,000h*ng/ml、小于約55,000h*ng/ml、小于約50，000h*ng/ml45,000h*ng/ml、小于約40,000h*ng/ml、小于約35,000h*ng/ml30,000h*ng/ml、小于約25，000h*ng/ml、小于約20，000h*ng/ml16小于約小于約小于約小于約小于約15,000h*ng/ml和小于約10,000h*ng/ml。在進(jìn)食狀態(tài)和禁食狀態(tài)之間AUC的差異可以按多種方式來表示，包括但不限于所確定任何兩個(gè)AUC值之間的差異百分比或相對暴露值之間的差異。因此，在某些實(shí)施方案中，當(dāng)給藥至哺乳動物時(shí)，在禁食狀態(tài)下確定的平均AUC、平均Cmax和/或平均Tmax和在進(jìn)食狀態(tài)下確定的平均AUC、平均Cn^和/或平均Tmax之間的差異百分比小于約1000%、小于約卯0%、小于約800%、小于約700%、小于約600%、小于約500%、小于約400%、小于約300%、小于約200%、小于約100%、小于約90%、小于約80%、小于約70%、小于約60%、小于約50%、小于約40%、小于約30%、小于約20%或小于約10%。在其它實(shí)施方案中，所述差異百分比選自小于約9%、小于約8%、小于約7%、小于約6%、小于約5%、小于約4%、小于約3%、小于約2%、小于約1%和小于約0.05%。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了如下制劑，其中(a)活性藥物成分可以是但不限于非諾貝特；和(b)當(dāng)給藥至哺乳動物時(shí)，所述制劑所顯示的在進(jìn)食狀態(tài)和禁食狀態(tài)之間相對暴露的差異小于約1000%。在其它實(shí)施方案中，所述制劑所顯示的在進(jìn)食狀態(tài)和禁食狀態(tài)之間相對暴露的差異選自小于約900%、小于約800%、小于約700%、小于約600%、小于約500%、小于約400%、小于約300%、小于約200%、小于約100%、小于約90%、小于約80%、小于約70%、小于約60%、小于約50%、小于約45%、小于約40%、小于約35%、小于約30%、小于約25%、小于約20%、小于約15%、小于約10%、小于約5%、小于約4%和小于約3%。C.固體形式和液體形式的多相組合物在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了藥物制劑，其包括多相藥物組合物，其為口服劑型，所述多相藥物組合物包含(l)活性藥物成分，其中所述活性藥物成分為顆粒狀態(tài)、溶解狀態(tài)或同時(shí)為顆粒狀態(tài)和溶解狀態(tài)；(2)溶劑；(3)非混溶性液體；(4)穩(wěn)定劑；和(5)水。在這樣的藥物制劑中，所述多相藥物組合物的優(yōu)選存在量為約1至約90wt%。本申請所實(shí)施的藥物制劑的口服劑型可以是固體劑型或液體劑型?？梢詫⑦@樣的固體形式或液體形式配制成本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的合適劑型，比如膠嚢劑、乳劑、片劑等。在某些實(shí)施方案中，所述多相藥物組合物在所述藥物制劑中的存在量為約0.1wt。/。至約90wt%。在某些實(shí)施方案中，所述API在所述藥物制劑中的存在量為約0.1至約70wt%。在多相藥物組合物中，當(dāng)API既以顆粒狀態(tài)又以溶解狀態(tài)存在時(shí)，呈顆粒狀態(tài)的API的量和呈溶解狀態(tài)的API的量可以變化。在一些實(shí)施方案中，呈顆粒狀態(tài)的API的量為約5wt。/。至約95wt°/。、約10wt。/。至約90wt%、約15wt。/。至約85wt%、約20wt。/。至約80wt%、約25wt。/。至約78wt%、約30wt°/o至約75wt%、約35wt。/。至約73wt%、約40wt。/。至約70wt%、約45^%至約70wt%、約50wt。/。至約70wt%、約60wt。/o至約70wt。/o和/或約65wt。/。至約70wt%。在一些實(shí)施方案中，呈溶解狀態(tài)的API的量為約0.5wt。/。至約80wt%、約1.0wt。/。至約75wt。/o、約5wt。/o至約70wt。/o、約10wt。/o至約65wt。/o、約15wt%至約60wt%、約20至約55wt%、約25wt。/。至約50wt%、約25wt。/。至約45wt%、約25wt。/。至約40wt%、約28wt。/。至約35wt。/。和/或約28^%至約33wt%。就多相組合物而言，呈顆粒狀態(tài)的API的量和呈溶解狀態(tài)的API的量也可表示成呈顆粒狀態(tài)的API的量與呈溶解狀態(tài)的API的量的重量比例。例如，這樣的比例可以是約95:5至約5:95。在一些實(shí)施方案中，所述比例為約90:10、約85:15、約80:20、約75:25、約70:30、約65:35、約60:40、約55:45、約50:50、約45:55、約40:60、約35:65、約30:70、約25:75、約20:80、約15:85、約10:90或約5:95。在所述口服劑型為固體劑型的情況下，本申請所實(shí)施的藥物制劑包含多相藥物組合物和吸附載體(adsorbentcarrier)。在不受理i侖束綽的情況下，吸附載體對存在于多相藥物組合物中的非混溶性液體(在一些實(shí)施方案中為油)進(jìn)行吸附以有助于固體劑型藥物制劑的配制。用在所實(shí)施的藥物制劑中的合適吸附載體包括多孔物質(zhì)、粘土、硅酸鹽、基于纖維素的聚合物、微型海綿、其它合成聚合物或它們中任意兩種或更多種的混合物。示例性粘土包括凹凸棒石(attapulgite)、膨潤土(bentonite)、高呤土(kaolin)、珍珠巖(pedite)、滑石(talc)、蛭石(vermiculite)、沸石(zeolite)或它們中任意兩種或更多種的混合物。示例性硅酸鹽包括硅酸鋁、硅酸鎂鋁、水合硅酸4丐、膠體二氧化硅、硅鎂鋁(magnesiumaluminometasilicate)和它們中任意兩種或更多種的混合物。示例性基于纖維素的聚合物包括羧曱基纖維素輛、羧曱基纖維素鈉、纖維素、乙酸纖維素、乙酸鄰苯二曱酸纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯、曱基纖維素、微晶纖維素、粉狀纖維素(powderedcellulose)或它們中任意兩種或更多種的混合物。適于用作吸附載體的其它合成聚合物包括交聯(lián)丙烯酸(酯)聚合物(cross-linkedacrylicpolymer)、聚丙烯、聚氨酯泡沫(polyurethanefoam)或它們中任意兩種或更多種的混合物。7JC石舞酸氬4丐(calciumphosphatedibasicanhydrous)、石粦酸氬4丐二7K合凈勿(calciumphosphatedibasicdehydrate)、石壽酉臾4丐(calciumphosphatetribasic)、石克酸鈣、乳糖、碳酸鎂、氧化鎂、甘露醇、二氧化硅、淀粉羥乙酸鈉(sodiumstarchglycolate)、氯化鈉、山梨醇、淀粉、蔗糖或它們中任意兩種或更多種的混合物。其它載體和添加劑也可包括在所實(shí)施的固體劑型中?？墒褂眠@樣的其它載體和添加劑以賦予所述藥物制劑以粘合性、著色性、壓縮性、填充性、調(diào)味性、潤滑性和/或防腐性，或它們可用于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它目的。例如，其它載體和添加劑可包括但不限于聚合物載體、磷脂載體、潤滑劑、抗氧化劑、著色劑、調(diào)味劑、防腐劑、甜味劑、揮發(fā)油和/或它們中任意兩種或更多種的混合物?？捎迷谒鶎?shí)施的藥物制劑中的示例性聚合物載體包括但不限于卡波姆(carbomer)、交聯(lián)羧曱纖維素鈉、交聚維酮、環(huán)糊精、P-環(huán)糊精、多庫酯鈉(ducosatesodium)、羥丙基-卩-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、聚陰離子-卩-環(huán)糊精、磺基丁基醚-7-(3-環(huán)糊精、曱基丙烯酸共聚物、泊洛沙姆(poloxamer)、聚右旋糖(polydex加se)、聚氧化乙烯、聚曱基丙烯酸酯聚合物、聚(曱基丙烯酸-曱基丙烯酸曱酯)、聚(曱基丙烯酸-丙烯酸乙酯)、季胺基曱基丙烯酸酯共聚物(ammoniomethacrylatecopolymer)、聚(丙烯酸乙酯-曱基丙烯酸曱酯-曱基丙烯酰氧基乙基三曱基氯化銨)(poly(ethylacrylate-methylmethacrylate-trimethylammonioethylmethacrylatechloride)、聚(丙烯酸乙酯-曱基丙烯酸曱酯)、多糖、平均分子量為約20,000至約200,000g/mol的聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷/乙酸乙烯酯、平均分子量為約2,500至約300,000g/mol的聚維酮、泊洛沙姆、淀粉羥乙酸鈉或它們中任意兩種或更多種的混合物。示例性多糖包括但不限于阿拉伯膠(acacia)、海藻酸(alginicacid)、角叉菜月交(carrageenan)、角豆月交(ceratonia)、殼聚一唐(chitosan)、可壓縮糖(compressiblesugar)、糖粉(confectioner，ssugar)、葡萄糖結(jié)合劑(dextrates)、糊精(dextrin)、右旋糖(dextrose)、果糖(fructose)、富馬酸(fumaricacid)、明膠(gelatin)、葡萄糖(glucose)、糖液(liquid)、甘油山崳酸酯(glycerylbehenate)、瓜爾豆膠(guargum)、乳糖醇(lactitol)、乳糖、麥芽糖糊精、麥芽糖、甘露醇、聚右旋糖、聚曱基丙烯酸酯、預(yù)糊化淀粉、海藻酸鈉、山梨醇、淀粉、預(yù)糊化淀粉、滅菌玉米淀粉(sterilizablemaize)、蔗糖、蔗糖、糖3求(sugarsphere)、西黃蓍月交(tragacanth)、海藻斗唐(trehalose)、木糖醇(xylitol)或它們中任意兩種或更多種的混合物。一些聚合物載體也寸以是本領(lǐng)域公知的崩解劑、壓縮助劑(compressionaid)或粘合劑。例如，崩解劑可以包括但不限于基于纖維素的聚合物、多糖、其它物質(zhì)例如交聯(lián)羧曱纖維素鈉、交聚維酮、多庫酯鈉(docusatesodium)、硅酸鎂鋁、膠體二氧化硅、磷酸鈣、聚維酮或它們中任意兩種或更多種的混合物以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的可用作崩解劑的其它物質(zhì)和混合物。壓縮助劑可包括但不限于多糖和基于纖維素的聚合物，也包括非聚合物質(zhì)例如無機(jī)鹽，所述無機(jī)鹽包括但不限于碳酸鉤、磷酸釣、>琉酸4丐、》碳酸鎂、氧化鎂和氯化鈉。粘合劑也可包括諸如多糖和其它合成或半合成聚合物那樣的物質(zhì)。可用在所實(shí)施的藥物制劑中的示例性磷脂載體包括但不限于雙磷脂酰甘油、糖脂、磷脂酸、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、鞘磷脂或它們中任意兩種或更多種的混合物。示例性潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、甘油棕櫚酸石更脂酉吏酯(glycerylpalmitostearate)、甘油山l酸酯、豐圣石戶物油(lightmineraloil)、微粉化泊洛沙姆(micronizedpoloxamer)、聚乙二醇、L-亮氨酸和才直物油。本申請所實(shí)施的液體劑型和/或固體劑型也可包含可藥用添加劑，例如但不限于抗氧化劑、著色劑、調(diào)味劑、防腐劑、甜味劑、揮發(fā)油或它們中任意兩種或更多種的混合物。示例性抗氧化劑包括但不限于抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯(ascorbylpalmitate)、丁羥茴醚、丁羥甲苯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸的鹽、掊酸丙酯、焦亞辟L酸鈉、維生素E、維生素E的酯或它們中任意兩種或更多種的混合物。示例性防腐劑包括但不限于尼泊金丁酯(butylparaben)、山梨酸鉤、尼泊金乙酯、尼泊金曱酯、一碌b代甘油、山梨酸鉀、尼泊金丙酯、苯甲酸鈉、山梨酸鈉、山梨酸或它們中任意兩種或更多種的混合物。示例性甜味劑包括但不限于阿司帕坦、甘草酸鹽、甘草酸一20銨、糖精、糖精鈣、糖精鈉、糖(sugar)、三氯半乳蔗糖或它們中任意兩種或更多種的混合物。示例性調(diào)味劑包括但不限于茴香、香蕉、櫻桃、巧克力、檸檬酸、檸檬、薄荷醇、柑橘(orange)、薄荷、菠蘿、朗姆酒(rum)、檸檬酸鈉、草莓、香草素、乙基香草素或它們中任意兩種或更多種的混合物。示例性著色劑包括但不限于FD&C藍(lán)弁1、FD&C藍(lán)存2、FD&C綠弁3、FD&C紅#3、FD&C紅糾、FD&C黃#5、FD&C黃#6、D&C藍(lán)#4、D&C綠#5、D&C綠#6、D&C橙弁4、D&C橙弁5、氧化鐵或它們中任意兩種或更多種的混合物。示例性揮發(fā)油包括但不限于滇荊芥油(balmoil)、月桂油(bayoil)、香檸檬油(bergamotoil)、柏木油(cedarwoodoil)、一嬰杉匕油(cherryoil)、肉才圭油(cinnamonoil)、丁香'油(cloveoil)、牛至〉'由(origanumoil)、；蓴荷油(peppermintoil)或它々]中任意兩種或更多種的混合物。就將藥物口服、含服或直腸給藥至受試者而言，固體劑型例如膠嚢劑、片劑、錠劑和/或扁嚢劑的使用是本領(lǐng)域公知的。本申請所實(shí)施的藥物制劑可用于制備這樣的膠嚢劑、片劑、錠劑和/或扁嚢劑。膠嚢劑可以是硬膠嚢劑或軟膠嚢劑，并且可由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種物質(zhì)來制備，所述物質(zhì)包括但不限于纖維素物質(zhì)、明膠、角叉菜膠、瓊脂和果膠。當(dāng)將這樣的固體劑型置于含水介質(zhì)中時(shí)，所述制劑崩解以釋放活性藥物成分。就將藥物口服給藥至受試者而言，液體劑型例如溶液劑、乳劑、混懸劑、糖漿劑、酏劑、包嚢劑等的使用是本領(lǐng)域公知的。本申請所實(shí)施的藥物制劑可用于制備這樣的溶液劑、乳劑、包嚢劑等。包嚢劑可以是硬包嚢劑或軟包嚢劑，并且可由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種物質(zhì)來制備，所述物質(zhì)包括但不限于纖維素物質(zhì)、明膠、角叉菜膠、瓊脂和果膠?？捎迷谒鶎?shí)施的多相藥物組合物中的活性藥物成分包括適于多相組合物的任何API。例如，合適的API可包括但不限于用在治療AIDS中的藥物(agentusedinthetreatmentofAIDS)、用在治療心臟病中的藥物(agentusedintreatmentofheartdisorder)、鎮(zhèn)痛藥(analgesic)、麻醉藥(anesthetic)、食名炎抑制藥(anorexiant)、馬區(qū)腸蟲藥(anthelmintic)、4凡過每文藥(anti-allergicagent)、寺凡心絞痛藥(anti-anginalagent)、抗心律失常藥(antiarrhythmicagent)、抗膽械能藥(anticholinergic),^1^疑藥(anticoagulant)、^t4卬省卩藥(antidepressant)、才元4唐尿病藥(antidiabeticagent)、4凡矛J尿藥(antidiureticagent)、止口土藥(anti-emeticagent)、抗癲癇藥(antiepileptic)、抗真菌藥(anti-fungal)、抗組胺藥(antihistamine)、抗高血壓藥(anti-hypertensiveagent)、4元炎藥(anti-inflammatoryagent)、抗偏頭痛藥(anti-migraineagent)、抗毒蕈石咸藥(antimuscarinicagent)、抗分枝桿菌藥(antimycobacterialagent)、抗月中瘤藥(antineoplasticagent)(包括)、抗震顫麻痹藥(antiparkinsonianagent)、抗曱狀藥(antithyroidagent)、抗病毒藥(antiviralagent)、收《夂藥(astringent)、阻斷藥(blockingagent)、血液產(chǎn)品(bloodproduct)、血液代用品(bloodsubstitute)、心臟收縮藥(cardiacinotropicagent)、心血管藥(cardiovascularagent)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥(centralnervoussystemagent)、螯合藥(chelatingagent)、學(xué)治療藥(chemotherapyagent)、集落刺激因子(colonystimulatingfactor)、皮質(zhì)類固醇(corticosteroid)、鎮(zhèn)咳藥(coughsuppressant)、皮肢病藥(dermatologicalagent)、利尿藥(diuretic)、多巴胺能藥(dopaminergic)、彈性酶抑制劑(elastaseinhibitor)、內(nèi)分泌藥(endocrineagent)、麥角生物石威(ergotalkaloid)、祛痰藥(expectorant)、胃腸系統(tǒng)藥(gastrointestinalagent)、泌尿生殖系統(tǒng)藥(genitourinaryagent)、生長激素釋放激素(growthhormonereleasinghormone)、生長激素(growthhormone)、血液藥物(hematologicalagent)、造血藥(hematopoieticagent)、止血藥(hemostatic)、激素(hormone)、免疫藥物(immunologicagent)、免疫4中制藥(immunosuppressant)、白介素(interleukin)、白介素類似物(interleukinanalogue)、月旨質(zhì)調(diào)節(jié)藥(lipidregulatingagent)、促黃體激素釋放激素(luteinizinghormonereleasinghormone)、肌肉松弛藥(musclerelaxant)、麻醉劑拮抗藥(narcoticantagonist)、營養(yǎng)素(nutrient)、營養(yǎng)藥(nutritionalagent)、月中瘤治療藥(oncologytherapy)、有才幾硝酸酉旨(organicnitrate)、擬副交感神經(jīng)藥(parasympathomimetic)、前列A袈素抗生素(prostaglandinsantibiotics)、腎臟藥物(renalagent)、呼吸系統(tǒng)藥(respiratoryagent)、鎮(zhèn)靜藥(sedative)、性激素(sexhormone)、刺激藥(stimulant)、擬交感神經(jīng)藥(sympathomimetic)、全身性抗感染藥(systemicanti-infective)、他克莫司(tacrolimus)、溶才全藥(thrombolyticagent)、曱狀腺藥(thyroidagent)、注意力缺陷障礙治療藥(treatmentforattentiondeficitdisorder)、子宮活性藥(uterine-activeagent)、疫苗(vaccine)、血管舒張藥(vasodilator)、黃口票呤(xanthine)、降月旦固醇藥(cholesterolloweringagent)、生物4支術(shù)產(chǎn)品(biotechnologyproduct)(包括但不限于蛋白質(zhì)、肽和抗體)或它們中任意兩種或更多種的混合物。API的具體實(shí)例可被本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地認(rèn)識到，并22可包括但不限于雷洛昔芬；抗病毒化合物，例如阿昔洛韋；可用在緩解與如下疾病有關(guān)的癥狀中的化合物常年性過敏性鼻炎和季節(jié)性過每文性鼻炎、血管運(yùn)動性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、輕度非并發(fā)性蕁麻滲和血管性水腫；可用在改善血液或血漿所致過敏反應(yīng)中的化合物；或可用在皮膚劃痕癥中或可在過敏性反應(yīng)(anaphylacticreaction)中用作輔助治療藥的化合物。上述化合物的實(shí)例包括但不限于氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定和西替利溱。任意兩種或更多種通過名稱或類別確定的上述API的混合物也是本申請所實(shí)施的。在某些實(shí)施方案中，所述活性藥物成分為納曲酮、阿侖膦酸、尼古丁、睪酮、黃體酮、雌二醇、非諾貝特、達(dá)那唑、萘普生、西地那非、灰黃霉素、霉酚酸酯、免疫抑制藥(比如環(huán)胞菌素或西羅莫司)或它們中任意兩種或更多種的混合物?？捎迷谒鶎?shí)施的藥物制劑中的溶劑包括但不限于醇、N-曱基吡咯烷酮、聚乙二醇甲基醚(methoxypolyethyleneglycol)、聚乙二醇、聚氧化乙烯、乙基二甘醇醚(ethoxydiglycol)、甘油三乙酸酯、二甲基亞石風(fēng)、丙二醇、肉豆蔻酸異丙酯、甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯或它們中任意兩種或更多種的混合物。示例性醇包括苯曱醇、乙醇或它們中任意兩種或更多種的混合物。示例性聚乙二醇具有約1000g/mol或更大的平均分子量，并且聚乙二醇曱基醚具有約1000g/mol或更大的平均分子量。在其它實(shí)施方案中，所述聚乙二醇具有約1000g/mol至約20,000g/mol的平均分子量，以及所述聚乙二醇曱基醚具有約1000g/mol至約20,000g/mol的平均分子量?？捎迷谒鶎?shí)施的藥物制劑中的非混溶性液體包括但不限于脂肪酸、中鏈甘油酯、長鏈甘油酯、脂肪酸乙酯、丙二醇脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、甘油一辛酸酯、甘油二辛酸酯、甘油三辛酸酯、甘油一癸酸酯、甘油二癸酸酯、甘油三癸酸酯或它們中任意兩種或更多種的混合物。非混溶性液體也包括植物油(vegetableoil)、果仁油(nutoil)、魚油(fishoil)、豬油(lardoil)、礦物油(mineraloil)、角鯊?fù)?squalane)、三辛精(1,2,3-三辛?；视?和它們中任意兩種或更多種的混合物。例如，以下物質(zhì)是用在所實(shí)施的藥物制劑中的非混溶性液體的各種實(shí)例扁桃油(甜)(lmondoil(sweet))、杏仁油(apricotseedoil)、琉璃苣油(borageoil)、蕓莒油(canolaoil)、片耶子油(coconutoil)、玉米油(cornoil)、才帛一予油(cottonseedoil)、魚油(fishoil)、霍霍巴豆油(jojobabeanoil)、豬油(lardoil)、亞麻籽油(經(jīng)煮沸)(linseedoil(boiled))、澳洲堅(jiān)果油(macadamianutoil)、中鏈甘油三酯、礦4勿油、揪才覽'油(oliveoil)、牛至、油、花生油(peanutoil)、纟工花油(saffloweroil)、麻油(sesameoil)、大豆油(soybeanoil)、葵花軒油(sunflowerseedoil)、麥胚芽油(wheatgermoil)、礦物油(輕質(zhì))(mineraloil(light))、DL-a-生育酚、油酸乙酯、亞油酸乙酯、甘油山崳酸酯、甘油單油酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油棕櫚酸硬脂酸酯、亞油酸、亞麻酸、油酸、棕櫚酸硬脂酸(palmitostearicacid)、薄荷油(peppermintoil)、聚甘油油酸酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇二月桂酸酯、失水山梨醇單月桂酸酯、失水山梨醇單油酸酯、失水山梨醇單棕櫚酸酯、失水山梨醇單硬脂酸酯、失水山梨醇三油酸酯、硬脂酸、三縮四丙三醇單油酸酯(tetmglyeery1monooleate)或它們中任意兩種或更多種的混合物。可用在所實(shí)施的藥物制劑中的穩(wěn)定劑包括但不限于非磷脂表面活性劑、非苯酚聚乙二醇醚、失水山梨醇酯、聚乙二醇酯、嵌段聚合物、丙烯酸(酯)聚合物、乙氧基化脂肪酸、乙氧基化醇、乙氧基化脂肪酸酯、甘油一酯、基于硅的表面活性劑、聚山梨醇酯、Tergitol、糖脂肪酸酯、蔗糖單脂肪酸酯、蔗糖二脂肪酸酯、蔗糖三脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油化合物、聚氧乙烯失水山梨醇醚脂肪酸酯、聚氧乙烯單脂肪酸酯、聚氧乙烯二脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、甘油單脂肪酸酯、甘油二脂肪酸酯、甘油三脂肪酸酯、聚氧乙烯單Cs-C22脂肪酸酯或聚氧乙烯二CrC22脂肪酸酯的混合物、甘油單Cs-C22脂肪酸酯、甘油二QrC22脂肪酸酯、甘油三CrC22脂肪酸酯或它們中任意兩種或更多種的混合物。例如，所述穩(wěn)定劑可以是ARLACELTM、BRIjTM、CremophoreRH-40、甘油單硬脂酸酯、PEMULENTM、PluronicsTM、聚乙二醇硬脂酸酯、聚氧化烯(35)蓖麻油(polyoxyl35castoroil)、聚氧化烯(40)氫化蓖麻油(polyoxyl40hydrogenatedcastoroil)、聚氧化烯(60)氫化蓖麻油(polyoxyl60hydrogenatedcastoroil)、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚月桂酸酯、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚棕櫚酸S旨、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚硬脂酸酯、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚油酸酯、聚氧化烯(40)硬脂酸酯(polyoxyl40stearate)、聚氧化烯(40)油酸酯(polyoxyl40oleate)、聚氧化烯(20)十六/十八烷基醚(polyoxyl20cetostearylether)、聚氧化烯(10)油基醚(polyoxyll0oleylether)、磺基琥珀酸二辛酯鈉、月桂基石克酸鈉、SPAN、NP-70、DL-a-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(DL-a陽tocopherylpolyethyleneglycolsuccinate)、TWEENTM20、TWEEN60、TWEENTM80或它們中任意兩種或更多種的混合物。本發(fā)明也提供了制備所述藥物制劑的方法。這樣的方法包括將活性藥物成分、溶劑、穩(wěn)定劑和非混溶性液體混合，形成第一混合物；用水使所述第一混合物乳化，形成多相藥物組合物，然后將所述多相藥物組合物配制成口服劑型。當(dāng)所述口服劑型為固體劑型時(shí)，所述方法還包括對乳化的第一混合物與吸附載體進(jìn)行混合。這樣的方法還可包括將所述固體劑型壓制成膠嚢劑或片劑，或?qū)⒁后w劑型填充到膠嚢中。在這樣實(shí)施的方法中，API的存在量可以為膠嚢劑或片劑的約0.1至約70wt%。在一些所實(shí)施的方法和所實(shí)施的藥物制劑中，所述多相組合物包含非混溶性液體的小球體(globule),并且所述小球體的直徑小于約10nm。例如，所述小球體的直徑可小于約9微米、小于約8微米、小于約7微米、小于約6微米、小于約5微米、小于約4微米、小于約3微米、小于約2微米、小于約1000nm、小于約900nm、小于約800nm、小于約700nm、小于約600nm、小于約500nm、小于約400nm、小于約300nm、小于約290nm、小于約280nm、小于約270nm、小于約260nm、小于約250nm、小于約2衡m、小于約230nm、小于約220nm、小于約210nm、小于約200nm、小于約l卯nm、小于約180nm、小于約170nm、小于約160nm、小于約150nm、小于約140nm、小于約130nm、小于約120腿、小于約110nm、小于約100nm、小于約90nm、小于約80nm、小于約70nm、小于約60nm、小于約50nm、小于約40nm、小于約30nm、小于約20nm或小于約10nm。在一些所實(shí)施的方法和藥物制劑中，所述多相組合物包含呈顆粒形式的至少部分API。在一些實(shí)施方案中，顆粒形式的粒子(particle)的平均直徑為約lnm至約IO微米。在一些實(shí)施方案中，顆粒形式的粒子的平均直徑小于約IO微米。例如，所述粒子的平均直徑可小于約9微米、小于約8微米、小于約7微米、小于約6微米、小于約5微米、小于約4微米、小于約3微米、小于約2微米、為約l微米或更甚。在其它實(shí)施方案中，所述粒子的平均直徑小于約l微米，例如約lnm至約l微米。例如，API粒子的直徑可小于約900nm、小于約800nm、小于約700nm、小于約600nm、小于約500nm、小于約400nm、小于約300nm、小于約290nm、小于約280nm、小于約270nm、小于約260nm、小于約250nm、小于約240nm、小于約230nm、小于約220nm、小于約210nm、小于約200nm、小于約190nm、小于約180nm、小于約170nm、小于約160nm、小于約150nm、小于約140nm、小于約130nm、小于約120nm、小于約110nm、小于約100nm、小于約90nm、小于約80nm、小于約70nm、小于約60nm、小于約50nm、小于約40nm、小于約30nm、小于約20nm或小于約10nm。普通技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，API的有效量可根據(jù)經(jīng)驗(yàn)來確定，以及API的有效量可按純的形式或可藥用鹽、酯或前藥的形式(當(dāng)這樣的形式存在時(shí))來使用。為了使API的量就具體組合物和給藥方法而言可有效地得到所期望的應(yīng)答，可以改變本發(fā)明納米顆粒組合物中API的實(shí)際劑量水平。因此，所選擇的劑量水平取決于所期望的治療效果、給藥的途徑、所給藥API的效價(jià)、所期望的治療持續(xù)時(shí)間及其它因素。劑量單位組合物可包含上述量或其約數(shù)(submultiple)，它們可用于構(gòu)成曰劑量。然而，應(yīng)該理解的是，就任何特定患者而言的具體劑量水平可取決于多種因素待實(shí)現(xiàn)的細(xì)胞應(yīng)答或生理學(xué)應(yīng)答的類型和程度；所使用的特定藥物或組合物的活性；所使用的特定藥物或組合物；患者的年齡、體重、一般健康、性別和飲食；藥物的給藥時(shí)間、給藥途徑和排泄速率；治療的持續(xù)時(shí)間；與特定藥物組合使用或同時(shí)使用的藥物；和醫(yī)藥領(lǐng)域眾所周知的其它因素。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易意識到的是，出于各種目的，所討論的所有范圍和比例可以并且必然也描述了其中的所有亞范圍和亞比例，并且所有這樣的亞范圍和亞比例也形成了本發(fā)明的部分和組群(parcd)?？扇菀滓庾R到的是，任何所列出的范圍或比例被充分地描述，并能使所述范圍或比例被分成至少相等的兩個(gè)范圍或比例、三個(gè)范圍或比例、四個(gè)范圍或比例、五個(gè)范圍或比例、十個(gè)范圍或比例等。作為非限定性實(shí)例，本申請討論的每個(gè)范圍或比例可容易地被分成下三分之一、中三分之一和上三分之一等。出于各種目的，在此將本說明書涉及的所有發(fā)行物、專利申請、出版專利和其它文件(如果存在)引入作為參考，就如同專門并單獨(dú)地表明每篇單獨(dú)的發(fā)行物、專利申請、出版專利和其它文件被完整引入作為參考。將包含在所引入作為參考的文本中的定義在一定程度上排除，所述程度是這些定義與本公開中的定義沖突。通過參考下述實(shí)施例，可更容易地理解以上大體描述的本發(fā)明，這些實(shí)施例以解釋說明的方式提供，而非意在對本發(fā)明進(jìn)行限制。實(shí)施例制劑I:對照品將非微粉化的非諾貝特粉末懸浮在羥丙基曱基纖維素(HPMC,E4M級)中，得到濃度為0.5wt。/。的懸浮液(48mg非諾貝特/克懸浮液)。對懸浮液進(jìn)行非常充分的混合，得到不含團(tuán)塊(lump)和/或聚集物(aggregate)的均勻懸浮液。制劑II:標(biāo)準(zhǔn)品使用研缽和研棒來研磨TriCor片劑(48mg非諾貝特/片，得自AbbottPharma),直到得到不含聚集物的物質(zhì)。然后，將所述物質(zhì)懸浮在1毫升純凈水中，得到均勻的懸浮液。制劑III:試驗(yàn)品I將非諾貝特(4.8克)與乙醇(8.8克)、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚油酸酯(polysorbate80)(9.4克)和大豆油(50.2克)混合。加入水(26,8克)，并使用槳式攪拌器來對全部混合物進(jìn)行乳化。然后，所得到的乳液用高壓勻化(high-pressurehomogenization)(APV-1000)以10,000psi(磅/平方英寸)處理三個(gè)周期。制劑IV:試驗(yàn)品II將非諾貝特(4.8g)與乙醇(15g)和中鏈甘油三酯(mediumchaintriglyceride)(40.0g，CrodamolGTCC)混合。對混合物進(jìn)行溫?zé)?40。C)并輕輕混合以溶解非諾貝特。另外，將泊洛沙姆188(7.0g)溶于水(33.2g)中，形成溶液，接著將其加到上述非諾貝特溶液中。使用槳式攪拌器來對所得到的混合物進(jìn)行乳化。乳液進(jìn)一步用高壓勻化(APV-1000)以10,000psi處理三個(gè)周期。臨床前研究在大鼠中如下進(jìn)行研究使用口服強(qiáng)飼法以90mg非諾貝特/千克動物體重的劑量來給藥制劑I-IV,然后觀察作為時(shí)間函數(shù)的非諾貝酸的血液濃度。非諾貝酸是給藥非諾貝特至受試者所得到的活性初級代謝產(chǎn)物。I期與對照品相比顯示出改善的生物利用度在第一期，對照品制劑、標(biāo)準(zhǔn)品制劑和試驗(yàn)品I制劑在禁食條件下進(jìn)27予每只大鼠以單一劑量90mg/kg的非諾貝特。就三組中的每只大鼠測量歷時(shí)24小時(shí)的血漿濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)(與藥物吸收量或生物利用度相關(guān))、Cmax(藥物在血液中的最大濃度)和U達(dá)到Cmax的時(shí)間)，并且將數(shù)據(jù)提供在下表l中。表l:禁食大鼠中非諾貝特的生物利用度數(shù)據(jù)組(制劑)AllC2Jh(h*ng/mI.)C隨(ng'nil.)平均值Sl)平均值SD平均值Sl>對照品216,542.1125,241.231風(fēng)07851.94.42.2標(biāo)準(zhǔn)品1,480,971.8*#333,521.8180,600.034,121.83.62.6試驗(yàn)品I912,679.9*161,665.7132,500.019,710.44,00,0*與對照品相比，統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的增加(p0.05，雙側(cè)t-檢驗(yàn))#與試驗(yàn)品1相比，統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的增加(p0.05,雙側(cè)t-檢驗(yàn))然后，使用劑量和平均AUC來計(jì)算每組的相對暴露(。/。)。"相對暴露"代表API在受試者中整體生物利用度的程度。相對暴露反映就得到最好結(jié)果的制劑而言試驗(yàn)品制劑和對照品制劑的性能如何。在這種情況下，具有最好結(jié)果的制劑是標(biāo)準(zhǔn)品制劑(100%),相對于所述標(biāo)準(zhǔn)品制劑，對其它制劑進(jìn)行歸一化(normalize)。所述數(shù)據(jù)提供在表2中。表2:禁食大鼠中非諾貝特的相對暴露組(制劑)；:劑量(mg/kg)〕，，AUC(Ii*ng/mL)漆擲禱標(biāo)準(zhǔn)品901480971.8100.0試驗(yàn)品I90912679.961.6對照品卯216542.114.6表1和2顯示，當(dāng)與對照品制劑進(jìn)行比較時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)品制劑和試驗(yàn)品I制劑都提供了非諾貝特口服生物利用度的改善。與試驗(yàn)品I制劑相比，標(biāo)準(zhǔn)品制劑提供了統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著較高的生物利用度。II期進(jìn)食/禁食差異性的消除在第二期，標(biāo)準(zhǔn)品制劑和試驗(yàn)品II制劑在進(jìn)食條件和禁食條件下進(jìn)行比較。將大鼠分成4組(5只大鼠/組)(i)標(biāo)準(zhǔn)品-禁食，(ii)標(biāo)準(zhǔn)品-進(jìn)食，(iii)試驗(yàn)品II-禁食，和(iv)試驗(yàn)品II-進(jìn)食。每種制劑按單一口服給藥的方式以與90mg/kg的非諾貝特劑量等同的量來給藥，并且評價(jià)所得到的血液藥物代謝動力學(xué)(表3)。表3:進(jìn)食和禁食大鼠中非諾貝特的生物利用度組AUCi4h(h*ng/mL)C隱(ng/mL)了max(h)平均值SD平均值SD平均值SD標(biāo)準(zhǔn)品-禁食1245585487453146000494323.60.9標(biāo)準(zhǔn)品-進(jìn)食1345108311789137200261863.60.9315013.21.1如表3所示，就兩種制劑中的每種而言，在進(jìn)食條件和禁食條件下AUC之間的差異是統(tǒng)計(jì)學(xué)上不顯著的。也就是說，就標(biāo)準(zhǔn)品制劑而言，在大鼠中進(jìn)食狀態(tài)和禁食狀態(tài)之間的非諾貝特生物利用度沒有變化。就試驗(yàn)品II制劑而言同樣如此。另外，上述數(shù)據(jù)可以用表4所示的相對暴露來表達(dá)。表4:進(jìn)食和禁食大鼠中非諾貝特的相對暴露組劑量(mg/kg)平均Al('ih-i，!i/mlj相對暴露(％)(對所有組進(jìn)行比較)標(biāo)準(zhǔn)品-禁食卯124558564.9標(biāo)準(zhǔn)品-進(jìn)食卯134510870.1試驗(yàn)品n-禁食卯186267197.0試驗(yàn)品n-進(jìn)食卯1919344100.0表4清楚地顯示，與標(biāo)準(zhǔn)品制劑相比，試驗(yàn)品n制劑具有較高的相對暴露。當(dāng)以Auc表示時(shí)，與標(biāo)準(zhǔn)品制劑相比，試驗(yàn)品n制劑所致的較高暴露提供了統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的改善。因此，可以得出的結(jié)論是，就改善口服生物利用度和減小進(jìn)食/禁食差異性而言，試驗(yàn)品n制劑與目前市售的非諾貝特制劑相比具有顯著的改善。權(quán)利要求1.一種藥物制劑，其包括多相藥物組合物，其為口服劑型，其中(a)與相同活性藥物成分在相同劑量時(shí)的現(xiàn)有技術(shù)藥物組合物相比，所述多相藥物組合物在進(jìn)食條件下將所述多相藥物組合物給藥至哺乳動物后，與在禁食條件下將所述多相藥物組合物給藥至哺乳動物后相比，在平均AUC、平均Cmax和/或平均Tmax方面顯示出減小的差異性；(b)所述多相藥物組合物包含(i)活性藥物成分，其中所述活性藥物成分為顆粒狀態(tài)、溶解狀態(tài)或同時(shí)為顆粒狀態(tài)和溶解狀態(tài)；(ii)溶劑；(iii)非混溶性液體；(iv)穩(wěn)定劑；和(v)水。2.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中當(dāng)給藥至哺乳動物時(shí)，所述制劑在進(jìn)食條件下所顯示的吸收分布與在禁食條件下給藥的相同組合物的吸收分布相似或生物等效。3.權(quán)利要求2的藥物制劑，其中所述哺乳動物為人類。4.權(quán)利要求l的藥物制劑，其中當(dāng)給藥所述組合物至大鼠或大鼠模型時(shí)，在進(jìn)食狀態(tài)下確定的平均AUC和在禁食狀態(tài)下確定的平均AUC之間的差異小于約％，000h*ng/ml。5.權(quán)利要求4的藥物制劑，其中所述差異選自小于約85,000h*ng/ml、小于約80,000h*ng/ml、小于約75,000h*ng/ml、小于約70,000h*ng/ml、小于約65,000h*ng/ml、小于約60,000h*ng/ml、小于約55,000h*ng/ml、小于約50,000h*ng/ml、小于約45,000h*ng/ml、小于約40，000h*ng/ml、小于約35，000h*ng/ml、小于約30,000h*ng/ml、小于約25，000h*ng/ml、小于約20，000h*ng/ml、小于約15,000h*ng/ml和小于約10，000h*ng/ml。6.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中當(dāng)給藥至哺乳動物時(shí)，在禁食狀態(tài)下確定的平均AUC、平均Cmax和/或平均Tmax和在進(jìn)食狀態(tài)下確定的平均AUC之間的差異百分比小于約1000%。7.權(quán)利要求6的藥物制劑，其中所述差異百分比選自小于約900%、小于約800%、小于約700%、小于約600%、小于約500%、小于約400%、小于約300%、小于約200°/。、小于約100%、小于約90%、小于約80%、小于約70%、小于約60%、小于約50%、小于約40%、小于約30%、小于約20%、小于約10%、小于約9%、小于約8%、小于約7%、小于約6%、小于約5%、小于約4%、小于約3%、小于約2%、小于約1%和小于約0.5%。8.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中當(dāng)給藥至哺乳動物時(shí)，所述制劑所顯示的在進(jìn)食狀態(tài)和禁食狀態(tài)之間活性藥物成分的相對暴露的差異小于約1000%。9.權(quán)利要求8的藥物制劑，其中進(jìn)食狀態(tài)和禁食狀態(tài)之間的所述相對暴露的差異選自小于約900%、小于約800%、小于約700%、小于約600%、小于約500%、小于約400%、小于約300%、小于約200%、小于約100%、小于約90%、小于約80%、小于約70%、小于約60%、小于約50%、小于約45%、小于約40%、小于約35%、小于約30%、小于約25%、小于約20%、小于約15%、小于約10%、小于約5%、小于約4%和小于約3%。10.權(quán)利要求1的藥物制劑，其還包含一種或多種選自吸附載體、粘度調(diào)節(jié)劑、著色劑和調(diào)味劑的化合物，其中所述口服劑型為固體口服劑型或液體口服劑型。11.權(quán)利要求10的藥物制劑，其中所述多相藥物組合物的存在量為約0.1至約90wt%。12.權(quán)利要求10的藥物制劑，其中所述吸附載體為粘土、硅酸鹽、基于纖維素的聚合物、微型海綿、其它合成聚合物或它們中任意兩種或更多種的混合物。13.權(quán)利要求10的藥物制劑，其中所述吸附載體為凹凸棒石、膨潤土、高嶺土、珍珠巖、滑石、蛭石、沸石、硅酸鋁、硅酸鎂鋁、水合硅酸鉤、膠體二氧化硅、硅鎂鋁、羧曱基纖維素鈣、羧曱基纖維素鈉、纖維素、乙酸纖維素、乙酸鄰苯二曱酸纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯、曱基纖維素、微晶纖維素、粉狀纖維素、交聯(lián)丙烯酸(酯)聚合物、聚丙烯、聚氨酯泡沫、碳酸鈣、無水磷酸氫鉤、磷酸氫釣二水合物、磷酸媽、硫酸釣、乳糖、碳酸鎂、氧化鎂、甘露醇、二氧化硅、淀粉羥乙酸鈉、氯化鈉、山梨醇、淀粉、蔗糖或它們中任意兩種或更多種的混合物。14.權(quán)利要求10的藥物制劑，其還包含潤滑劑、崩解劑或它們的混合物。15.權(quán)利要求14的藥物制劑，其中所述潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸、硬脂酸釣、硬脂酸鋅、甘油棕櫚酸硬脂酸酯、甘油山崳酸酯、輕礦物油、微粉化泊洛沙姆、聚乙二醇、L-亮氨酸、植物油或或它們中任意兩種或更多種的混合物。16.權(quán)利要求10的藥物制劑，其中所述固體劑型為膠嚢劑或片劑。17.權(quán)利要求IO的藥物制劑，其中當(dāng)沉降在含水介質(zhì)中時(shí)，所述藥物制劑崩解，從而釋放活性藥物成分。18.權(quán)利要求l的藥物制劑，其中所述口服劑型為液體劑型。19.權(quán)利要求18的藥物制劑，其中所述液體劑型為溶液劑、乳劑、混懸劑、糖漿劑或酏劑。20.權(quán)利要求l的藥物制劑，其中所述活性藥物成分選自用在治療AIDS中的藥物、用在治療心臟病中的藥物、鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥、食欲抑制藥、驅(qū)腸蟲藥、抗過敏藥、抗心絞痛藥、抗心律失常藥、抗膽石威能藥、抗凝藥、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、抗利尿藥、止吐藥、抗癲癇藥、抗真菌藥、抗組胺藥、抗高血壓藥、抗炎藥、抗偏頭痛藥、抗毒蕈堿藥、抗分枝桿菌藥、抗腫瘤藥包括、抗震顫麻痹藥、抗曱狀腺藥、抗病毒藥、收斂藥、阻斷藥、血液產(chǎn)品、血液代用品、心臟收縮藥、心血管藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥、螯合藥、化學(xué)治療藥、集落刺激因子、皮質(zhì)類固醇、鎮(zhèn)咳藥、皮膚病藥、利尿藥、多巴胺能藥、彈性酶抑制劑、內(nèi)分泌藥、麥角生物堿、祛痰藥、胃腸系統(tǒng)藥、泌尿生殖系統(tǒng)藥、生長激素釋放激素、生長激素、血液藥物、造血藥、止血藥、激素、免疫藥物、免疫抑制藥、白介素、白介素類似物、脂質(zhì)調(diào)節(jié)藥、促黃體激素釋放激素、肌肉松弛藥、麻醉劑拮抗藥、營養(yǎng)素、營養(yǎng)藥、腫瘤治療藥、有機(jī)硝酸酯、擬副交感神經(jīng)藥、前列腺素抗生素、腎臟藥物、呼吸系統(tǒng)藥、鎮(zhèn)靜藥、性激素、刺激藥、擬交感神經(jīng)藥、全身性抗感染藥、他克莫司、溶栓藥、甲狀腺藥、注意力缺陷障礙治療藥、子宮活性藥、疫苗、血管舒張藥、黃。票呤或它們中任意兩種或更多種的混合物。21.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述活性藥物成分為非諾貝特、環(huán)胞菌素、西羅莫司、達(dá)那唑、萘普生、西地那非、灰黃霉素、霉酚酸酯或它們中任意兩種或更多種的混合物。22.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述溶劑為醇、N-曱基吡咯烷酮、聚乙二醇曱基醚、聚乙二醇、聚氧化乙烯、乙基二甘醇醚、甘油三乙酸酯、二曱基亞砜、丙二醇、肉豆蔻酸異丙酯、甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯或它們中任意兩種或更多種的混合物。23.權(quán)利要求22的藥物制劑，其中所述醇為苯曱醇、乙醇或它們中任意兩種或更多種的混合物。24.權(quán)利要求22的藥物制劑，其中所述聚乙二醇具有約1000g/mol或更大的平均分子量，以及所述聚乙二醇曱基醚具有約1000g/mol或更大的平均分子量。25.權(quán)利要求22的藥物制劑，其中所述聚乙二醇具有約1000g/mol至約20,000g/mol的平均分子量，以及所述聚乙二醇曱基醚具有約1000g/mol至約20,000g/mol的平均分子量。26.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述非混溶性液體為脂肪酸、中鏈甘油酯、長鏈甘油酯、脂肪酸乙酯、丙二醇脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、甘油一辛酸酯、甘油二辛酸酯、甘油三辛酸酯、甘油一姿酸酯、甘油二癸酸酯、甘油三癸酸酯或它們中任意兩種或更多種的混合物。27.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述非混溶性液體選自植物油、果仁油、魚油、豬油、礦物油、角鯊?fù)?、三辛?l，2，3-三辛?；视?和它們中任意兩種或更多種的混合物。28.權(quán)利要求27的藥物制劑，其中所述非混溶性液體為扁桃油(甜)、杏仁油、琉璃苣油、蕓苔油、椰子油、玉米油、棉籽油、魚油、霍霍巴豆油、豬油、亞麻籽油(經(jīng)煮沸)、澳洲堅(jiān)果油、中鏈甘油三酯、礦物油、橄欖油、牛至油、花生油、紅花油、麻油、大豆油、葵花籽油、麥胚芽油、礦物油(輕質(zhì))、DL-a-生育酚、油酸乙酯、亞油酸乙酯、甘油山崳酸酯、甘油單油酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油棕櫚酸硬脂酸酯、亞油酸、亞麻酸、油酸、棕櫚酸硬脂酸、薄荷油、聚甘油油酸酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇二月桂酸酯、失水山梨醇單月桂酸酯、失水山梨醇單油酸酯、失水山梨醇單棕櫚酸酯、失水山梨醇單硬脂酸酯、失水山梨醇三油酸酯、硬脂酸、三縮四丙三醇單油酸酯或它們中任意兩種或更多種的混合物。29.權(quán)利要求l的藥物制劑，其中所述穩(wěn)定劑選自非磷脂表面活性劑、非苯酚聚乙二醇醚、失水山梨醇酯、聚乙二醇酯、嵌段聚合物、丙烯酸(酯)聚合物、乙氧基化脂肪酸、乙氧基化醇、乙氧基化脂肪酸酯、甘油一酯、基于硅的表面活性劑、聚山梨醇酯、Tergitol、糖脂肪酸酯、蔗糖單脂肪酸酯、蔗糖二脂肪酸酯、蔗糖三脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油化合物、聚氧乙烯失水山梨醇醚脂肪酸酯、聚氧乙烯單脂肪酸酯、聚氧乙烯二脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、甘油單脂肪酸酯、甘油二脂肪酸酯、甘油三脂肪酸酯、聚氧乙烯單CVC22脂肪酸酯或聚氧乙烯二Cs-C22脂肪酸酯的混合物、甘油單CVC22脂肪酸酯、甘油二CrC22脂肪酸酯、甘油三CrC22脂肪酸酯或它們中任意兩種或更多種的混合物。30.權(quán)利要求29的藥物制劑，其中所述穩(wěn)定劑選自ARLACELTM、BRIJTM、CremophoreRH-40、甘油單硬脂酸酯、PEMULENTM、PLURONICTM、聚乙二醇硬脂酸酯、聚氧化烯(35)蓖麻油、聚氧化烯(40)氫化蓖麻油、聚氧化烯(60)氫化蓖麻油、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚月桂酸酯、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚棕櫚酸酯、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚硬脂酸酯、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚油酸酯、聚氧化烯(40)硬脂酸酯、聚氧化烯(40)油酸酯、聚氧化烯(20)十六/十八烷基醚、聚氧化烯(10)油基醚、磺基琥珀酸二辛酯鈉、月桂基石危酸鈉、SPANTM、TERGITOLTMNP-40、TERGITOLNP-70、DL-a陽生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、TWEENTM20、TWEENTM60、TWEENTM804g們中任意兩種或更多種的混合物。31.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述多相藥物組合物包含非混溶性液體的小球體，并且所述小球體的直徑小于約10|am。32.權(quán)利要求31的藥物制劑，其中所述小球體的直徑小于約9微米、小于約8微米、小于約7微米、小于約6微米、小于約5微米、小于約4微米、小于約3微米、小于約2微米、小于約1000nm、小于約900nm、小于約800nm、小于約700nm、小于約600nm、小于約500nm、小于約400nm、小于約300nm、小于約290nm、小于約280nm、小于約270nm、小于約260nm、小于約250nm、小于約240nm、小于約230nm、小于約220nm、小于約210腿、小于約200nm、小于約190nm、小于約180nm、小于約170nm、小于約160nm、小于約150nm、小于約140nm、小于約130nm、小于約120nm、小于約110nm、小于約100nm、小于約90nm、小于約80nm、小于約70nm、小于約60nm、小于約50nm、小于約40nm、小于約30nm、小于約20nm或小于約10nm。33.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述顆粒狀態(tài)的粒子的平均直徑小于約1微米。34.權(quán)利要求33的藥物制劑，其中所述平均直徑小于約900nm、小于約800nm、小于約700nm、小于約600nm、小于約500nm、小于約400nm、小于約300nm、小于約290nm、小于約280nm、小于約270nm、小于約260nm、小于約250nm、小于約240nm、小于約230nm、小于約220nm、小于約210nm、小于約200nm、小于約190nm、小于約180nm、小于約170nm、小于約160nm、小于約150nm、小于約140nm、小于約130nm、小于約120nm、小于約110nm、小于約100nm、小于約90nm、小于約80nm、小于約70nm、小于約60nm、小于約50nm、小于約40nm、小于約30nm、小于約20nm或小于約10nm。35.權(quán)利要求l的藥物制劑，其還包含抗氧劑、著色劑、調(diào)味劑、防腐劑、甜味劑、揮發(fā)油或其任意兩種或更多種的混合物。36.—種制備權(quán)利要求1的藥物制劑的方法，所述方法包括(a)對所述活性藥物成分、溶劑、穩(wěn)定劑和非混溶性液體進(jìn)行混合，形成第一混合物；(b)對所述第一混合物與水進(jìn)行乳化，形成所述多相藥物組合物；和(c)將所述多相藥物組合物配制成口服劑型。37.權(quán)利要求36的方法，其中所述口服劑型為液體劑型或固體劑型。38.權(quán)利要求37的方法，其中當(dāng)所述口服劑型為固體劑型時(shí)，所述方法還包括(d)對乳化的第一混合物與吸附載體進(jìn)行混合。全文摘要本發(fā)明公開了藥物制劑，其包括多相藥物組合物，所述多相藥物組合物包含活性藥物成分，其中所述活性藥物成分為顆粒狀態(tài)、溶解狀態(tài)或同時(shí)為顆粒狀態(tài)和溶解狀態(tài)；溶劑；非混溶性液體；穩(wěn)定劑；和水；其中所述藥物制劑為口服劑型。這樣的藥物制劑能夠減小進(jìn)食/禁食差異性和改善口服生物利用度，而許多活性藥物成分易受進(jìn)食/禁食差異性和口服生物利用度的影響。因此，本發(fā)明的藥物制劑在進(jìn)食狀態(tài)和禁食狀態(tài)下是生物等效的，并且改善了口服生物利用度。文檔編號A61K9/22GK101674813SQ200880009334公開日2010年3月17日申請日期2008年1月22日優(yōu)先權(quán)日2007年1月22日發(fā)明者羅伯特·李,迪尼什·謝諾伊申請人:諾瓦瓦克斯股份有限公司