專(zhuān)利名稱(chēng)：：一種含勒托替康的抗癌組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含磷酸肌醇3-激酶抑制劑和/或拓?fù)涿敢种苿┑目拱┙M合物，為抗癌緩釋注射劑和緩釋植入劑，屬于藥物
技術(shù)領(lǐng)域：
。(二)
背景技術(shù)：
作為一類(lèi)常用的化療藥物，磷酸肌醇3-激酶抑制劑已廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療，而且作用效果較為明顯。然而，其顯著的毒性反應(yīng)極大地限制了該類(lèi)藥物的廣泛應(yīng)用。由于實(shí)體腫瘤過(guò)度膨脹性增生，其間質(zhì)壓力、組織彈性壓力、流體壓力及間質(zhì)的粘稠度均較其周?chē)＝M織為高，因此，常規(guī)化療，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度。另外，腫瘤間質(zhì)中的血管、結(jié)締組織、基質(zhì)蛋白、纖維蛋白及膠原蛋白等不僅為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)提供了支架及必不可少的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，還影響了化療藥物在腫瘤周?chē)澳[瘤組織內(nèi)的滲透和擴(kuò)散(參見(jiàn)尼提等"細(xì)胞外間質(zhì)的狀況對(duì)實(shí)體腫瘤內(nèi)藥物運(yùn)轉(zhuǎn)的影響"《癌癥研究》60期2497-503頁(yè)(2C)00年)(NettiPA，CancerRes.2000，60(9):2497-503))。所以，單純提高給藥劑量又受到全身反應(yīng)的限制。藥物局部應(yīng)用可能在某種程度上解決藥物濃度的問(wèn)題，然而藥物植入等手術(shù)操作較復(fù)雜，創(chuàng)傷性大，除易導(dǎo)致出血、感染、免疫力降低等各種并發(fā)癥外，還可引起或加速腫瘤的擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移。除此之外，手術(shù)前后本身的準(zhǔn)備及昂貴的費(fèi)用常常影響其有效的實(shí)施。另外，許多腫瘤細(xì)胞內(nèi)的DNA修復(fù)功能在化療之后明顯增加。后者常導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的耐受性的增強(qiáng)，其結(jié)果是治療失敗。除此之外，低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細(xì)胞的藥物耐受性，而且還可促進(jìn)其浸潤(rùn)性生長(zhǎng)"(參見(jiàn)梁等"抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細(xì)胞的藥物耐受性及體外浸潤(rùn)能力并伴有基因表達(dá)的改變"《國(guó)際癌癥雜志》111期484-93頁(yè)(2C)04年)(LiangY，etal.，IntJCancer.2004;111(4):484-93))。因此，研究既方便操作，能在腫瘤局部維持高的藥物濃度又能增加腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感程度的制劑和方法便成為當(dāng)前一個(gè)重要課題。(三)
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種含磷酸肌醇3-激酶抑制劑和拓?fù)涿敢种苿┑目拱┧幬锝M合物，具體而言，是一種含磷酸肌醇3-激酶抑制劑和拓?fù)涿敢种苿┑目拱┚忈屪⑸鋭┗蚓忈屩踩雱Ａ姿峒〈?-激酶抑制劑作為一類(lèi)新的抗癌藥物，國(guó)內(nèi)外已廣泛用于治療多種實(shí)體腫瘤。然而在應(yīng)用過(guò)程中，其明顯的全身毒性極大地限制了該藥的應(yīng)用。為有效提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的藥物濃度，人們研究了含磷酸肌醇3-激酶抑制劑的藥物緩釋系統(tǒng)，包括磁性微球(見(jiàn)中國(guó)專(zhuān)利號(hào)CN200410044113.8;CN200410009233.4)、緩釋微球(囊)(見(jiàn):中國(guó)專(zhuān)利號(hào)CN200410023746.0)和納米微粒(見(jiàn):中國(guó)專(zhuān)利號(hào)CN200410099292.5;CN200510002387.5)等。然而，固體緩釋植入劑(中國(guó)專(zhuān)利號(hào)ZL96115937.5;ZL97107076.8;CN200410084621.9)、帶放射源的微型植入器(中國(guó)專(zhuān)利號(hào)CN200510011250.6)、緩釋微球(中國(guó)專(zhuān)利號(hào)ZL00809160.9;美國(guó)專(zhuān)利US5，651，986)均存在不容易操作、療效差、并發(fā)癥多等問(wèn)題。除此之外，許多實(shí)體腫瘤對(duì)抗癌藥包括磷酸肌醇3-激酶抑制劑的敏感性較差，且在治療過(guò)程中容易產(chǎn)生耐藥性。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，拓?fù)涿敢种苿┡c磷酸肌醇3-激酶抑制劑合用可使其抗癌作用相互加強(qiáng)；除此之外，將磷酸肌醇3-激酶抑制劑與拓?fù)涿敢种苿┑慕M合制成抗癌藥物緩釋劑(主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑)不僅能夠極大地提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的藥物濃度、降低藥物對(duì)正常組織的毒性，還能夠極大方便藥物注射、減少手術(shù)操作的并發(fā)癥、降低病人的費(fèi)用。以上意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的主要內(nèi)容。本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)，就具有抗癌活性的成分如磷酸肌醇3-激酶抑制劑與拓?fù)涿敢种苿┒?，并非所有緩釋輔料均可達(dá)到有效釋放的緩釋效果。藥用輔料有數(shù)百種以上，具有緩釋作用的藥用輔料，特別是能將不同藥物在人體或動(dòng)物體內(nèi)于一定的時(shí)間內(nèi)緩慢釋放的藥用輔料必須經(jīng)過(guò)大量創(chuàng)造性的實(shí)驗(yàn)才能獲得，特定的緩釋輔料與可被緩釋藥物的組合的選擇需要經(jīng)過(guò)大量的創(chuàng)造性勞動(dòng)才能確定。釋放過(guò)慢不足以獲得有效藥物濃度，因而不能有效殺死腫瘤細(xì)胞;若釋放過(guò)快會(huì)造成突釋?zhuān)瑒t容易引起全身毒性反應(yīng)，如聚苯丙生(A.J.Domb等，Biomaterials(1995)，16(14):1069-1072;WenbinDang等，JournalofControlledRelease(1996)，42:83-92;EricP.Sipos等，CancerChemotherPharmacol(1997)，39:383-389;LawrenceK.Fung等，CancerResearch(1998)，58:672-684)。相關(guān)數(shù)據(jù)，特別是動(dòng)物體內(nèi)釋放特性的數(shù)據(jù)需要經(jīng)過(guò)體內(nèi)外大量創(chuàng)造性的實(shí)驗(yàn)才能獲得，并非經(jīng)過(guò)有限的實(shí)驗(yàn)就能確定，具有非顯而易見(jiàn)性。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，聚磷酯(polyphosphoesters)、聚磷酸酯(polyphosphate)、聚亞磷酸酯(polyphosphite)、聚膦酸酯(polyphosphonate)、聚脂環(huán)磷酸酯(poly(cycloaliphaticphosphoester))、磷酸乙酯(E0P)等磷酸酯高分子聚合物能將本發(fā)明的有效成分平穩(wěn)緩慢釋放，釋放周期40到100天以上。且無(wú)突釋?zhuān)貏e是與聚乳酸等糖酐類(lèi)高分子混合或共聚。以上發(fā)現(xiàn)解決了現(xiàn)有緩釋制劑的突釋和過(guò)快釋放的不足，能夠緩慢釋藥40-100天以上。以上發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的主要特征。本發(fā)明磷酸肌醇3-激酶抑制劑緩釋劑的一種形式是緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該抗癌緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.5-70%緩釋輔料30-99%助懸劑0.0-30%以上為重量百分比禾口(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分為磷酸肌醇3-激酶抑制劑和/或拓?fù)涿敢种苿?。磷酸肌?-激酶(phosphoinositide3-kinase,簡(jiǎn)稱(chēng)PI3K)抑制劑(PI3Ki)選自7-氫氧基-星狀孢子素(7-hydroxyl-staurosporine,UCN-01)、7-0-烷基-星狀孢子素(UCN-02)、e-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿(alkylphosphocholines)、六癸基磷酸膽堿(hexadecylphosphocholine，MIL、HPC，Miltefosine)、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽(0ctadecyl-(1，l-dimethyl-4-piperidylio)phosphate,perifosine，D-21266)、1-0-六癸基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿(AMG-PC，l-0-hexadecyl-2-0-methyl-rac-glycero-3-phosphocholine,ET-16-0CH3)、1-0-十八基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿(l-0-0ctadecyl-2-0-methyl-rac-glycerophosphocholine，ET-18-0CH3，edelfosine)、1-0-十八基-2-0-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿(l-0-octadecy1-2-0-methyl-sn-glycero-3-phosphocholine,ilmofosine,L-ET-18-0CH(3))、肌醇聚磷酸鹽(inositolpolyphosphates)、環(huán)孢菌素A(CyclosporinA)、十四(烷)基磷酸膽堿(Tetradecylphosphocholine，TPC)、六癸基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺(hexadecylphospho(N-N-N-trimethyl)hexanolamine，HPC6)、十八基磷酸膽堿(octadecylphosphocholine，0PC)或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽(octadecyl-[2-(N-methylpiperidinio)ethyl]-phosphate,D-20133或0MPEP)。以7-氫氧基-星狀孢子素、7-o-烷基-星狀孢子素、e-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿(Miltefosine)、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽(perifosine)、l-0-六癸基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-0-十八基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿(edelfosine)、1-0-十八基-2-0-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿(ilmofosine)、肌醇聚磷酸鹽、環(huán)孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽堿、六癸基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽為優(yōu)選。磷酸肌醇3-激酶抑制劑在組合物中的含量為0.01%-60%，以1%-40%為佳，以2%-30%為最佳，以上均為重量百分比。拓?fù)涿敢种苿┻x自下列之一或組合喜樹(shù)鹼(camptothecin，CPT)、喜樹(shù)鹼的衍生物、勒托替康(Lurtotecan)、拓?fù)涮婵?10-hydroxy-9-dimethylaminomethyl-(S)-camptothecin，topotecan)、依力替康(irinotecan，IRT)、9-石肖基喜樹(shù)鹼(9-nitrocamptothecin，9NC)、7-乙基-10-羥基-喜樹(shù)鹼(7-ethyl-10-hydroxy-camptothecin,SN-38)、7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰基喜樹(shù)鹼(7-ethyl-10-[4-(l-pyperidino)-l-piperidino]carbonyloxycamptotheciii，CPT-ll)、10-羥基-喜樹(shù)鹼(10-Hydroxycamptothecin，HCPT)、同型喜樹(shù)鹼(Homocamptothecins)、亞甲二氧基喜樹(shù)鹼(10，11-methylenedioxy，MD-CPT)、(RS)-亞甲二氧基喜樹(shù)鹼(10，11-MD-20(RS)-CPT)、(S)-亞甲二氧基喜樹(shù)鹼甘氨酸酯(10，11-MD-20(S)-cpT-glycinateester(Gly).HCl)、9-氨基-(S)-亞甲二氧基喜樹(shù)鹼甘氨酸酯(9-amino-10，11-MD-20(S)-CPT-Gly)、N-[2-(二甲基氨基)乙基]呀啶-4-羧酰胺(N-[2-(dimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide，DACA)及其5或7位取代的存性物、鬼臼霉素(podophyllotoxin)、依托泊武(Etoposide，epipodophyllotoxins，鬼臼乙叉甙、足葉乙甙、VP-16)、替尼泊甙(Teniposide、鬼臼噻吩甙、VM-26)、鬼臼酸、鬼臼毒素、三羥基異黃酮(Genistein)、14-羥柔紅霉素、氨柔比星(Amrubicin)、艾柔比星(4'-(acridinylamino)methansulfon-m-anisidide(amsacrine，m-AMSA))、4-去甲氧道諾紅菌素(4-demethoxydaunorubicin)、地托比星、阿霉素、表阿霉素、7-0-甲基諾加-4'—表卩可霄素(7—o—methylnogallol—4'—epiadriamycin)、4衣索比星(Esorubicin)、卡柔比星、伊達(dá)比星(idarubicin，IDA)、羅多比星、流柔比星(Leurubicin)、美多比星、奈莫柔比星(Nemorubicin)、多柔比星、吡柔比星、戊柔比星(N-三氟毒素-14-戊酸鹽，N-trifluoroacetyladriamycin-14-valerate，AD32，valrubicin)、2-[4-(7-氯-2-喹喔啉基氧苯氧基]-丙酸((2-[4-(7-chloro-2-quinoxaliiiyloxypheiioxy]-propionicacid，XK469)、佐柔比星(Zorubicin)、N-(2-氯乙烷)-N-亞硝基脲基柔紅霉素(N-(2-Chloroethy1)-N-nitrosoureidodaunorubicin，AD312)、吡唑[l，5-a]B引哚衍生物，如，但不限于，GS-2，-3，-4，GS-5;二氧代哌嗪衍生物，如，但不限于，(+)-1，2-雙(3，5-二氧代哌嗪基)丙烷((+)-l，2-bis(3，5-dioxopiperazinyl-l-yl)propane，ICRF-187)、間-2，3-雙(3，5-二氧代哌嗪-1-基)丁烷(meso-2，3-bis(3，5-dioxopiperazine-l-yl)butane，ICRF-193)、雙二氧代哌嗪(bisdioxopiperazine);蘇拉明(Suramin)，脫氧鳥(niǎo)苷(Deoxyguanosine)，石膽酸(lithocholicacid，1XA)或疊氮化鈉(sodiumazide)。在上述拓?fù)涿敢种苿┲?，以喜?shù)鹼、羥基喜樹(shù)鹼、勒托替康、拓?fù)涮婵?、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、地托比星、阿霉素、表阿霉素、依索比星、卡柔比星、羅多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、佐柔比星、多柔比星、吡柔比星、戊柔比星或伊達(dá)比星為優(yōu)選。拓?fù)涿敢种苿┰诮M合物中所占的比例因具體情況而定，一般而言，可從O.01%-50%，以1%-40%為佳，以5%-30%為最佳。均為重量百分比?？鼓[瘤藥物在藥物緩釋微球中的重量百分比為O.5%-60%，以2%-40%為佳，以5%-30%為最佳。當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，磷酸肌醇3-激酶抑制劑與拓?fù)涿敢种苿┑闹亓勘葹閘-9:l到l:l-9，以1-4:l和4-l:l為優(yōu)選，1-2:l和2-l:l為最優(yōu)選。本發(fā)明抗癌緩釋注射劑微球中的抗癌有效成分優(yōu)選如下，均為重量百分比(a)1-40%的7-氫氧基-星狀孢子素、7-0-烷基-星狀孢子素、e-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，l-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、1-0-六癸基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-0-十八基-2-0-甲基-^0-丙三基-3-磷酸膽堿或1-0-十八基-2-0-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿；(b)1-40%的喜樹(shù)鹼、羥基喜樹(shù)鹼、勒托替康、拓?fù)涮婵怠⒁懒μ婵?、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、地托比星、阿霉素、表阿霉素、依索比星、卡柔比星、羅多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、佐柔比星、多柔比星、吡柔比星、戊柔比星或伊達(dá)比星；或(c)1-40%的7-氫氧基-星狀孢子素、7-0-烷基-星狀孢子素、e-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，l-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、1-0-六癸基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-0-十八基-2-0-甲基-^0-丙三基-3-磷酸膽堿或1-0-十八基-2-0-甲基-紐-丙三基-3-磷酸膽堿與1-40%的喜樹(shù)鹼、羥基喜樹(shù)鹼、勒托替康、拓?fù)涮婵怠⒁懒μ婵?、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、地托比星、阿霉素、表阿霉素、依索比星、卡柔比星、羅多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、佐柔比星、多柔比星、吡柔比星、戊柔比星或伊達(dá)比星的組合。緩釋輔料粘度范圍IV(dl/g)0.051.8，以O(shè).11.4為優(yōu)選，以O(shè).11.4為最優(yōu)選。本發(fā)明所用的緩釋輔料選自聚磷酯(polyphosphoesters)、聚磷酸酯(polyphosphate)、聚亞磷酸酯(polyphosphite)、聚膦酸酯(polyphosphonate)、聚脂環(huán)磷酸酯(poly(cycloaliphaticphosphoester))、磷酸乙酯(E0P)、聚(l，4-二(羥乙酯)對(duì)苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對(duì)苯二酸酯鹽酸酯，80/20)(p(BHET-E0P/TC，80/20))、p(BHET-E0P/TC，50/50)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯(p(LAEG-E0P))、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)(p(DAPG-E0P))、反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷(trans-1，4-cyclohexanedimethanil，CHDM)、己基二氯代f粦酸酯(hexylphosphorodichloridate，HOP)、4—二甲胺基吡啶(4-dimethylaminopyridine，DMAP)、聚(1，4-二(羥乙酯)對(duì)苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對(duì)苯二酸酯鹽酸鹽，80/20)(p(BHDPT-EOP/TC，80/20))、p(BHDPT-EOP/TC，50/50)、聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-磷酸乙酯)(p(CHDM-HOP))、聚(反(式)-1，4-二甲基環(huán)己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))中的一種或其組合。上述磷酸酉種以P(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-E0P)、p(DAPG-EOP)、p(B證T-EOP/TC)、p(B證T-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)、p(C匪-EOP)為優(yōu)選。本發(fā)明所用的緩釋輔料還選自上述磷酸酯與外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-C00H)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-C00H)、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、聚對(duì)二氧環(huán)已酮(PDO)、聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或蛋白膠的共混或共聚物。其中磷酸酯所占的重量百分比為1-99%，以40-80%為優(yōu)選，50-60%為最優(yōu)選。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。為調(diào)節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調(diào)節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素等，其中鹽可為，但不限于，鉀鹽和鈉鹽等。除上述輔料外，還可選用其他物質(zhì)見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利(4757128;4857311;4888176;4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁(yè)，四川科學(xué)技術(shù)出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細(xì)描述。另外，中國(guó)專(zhuān)利(申請(qǐng)?zhí)?6115937.5;91109723.6;9710703.3;01803562.0)及美國(guó)發(fā)明專(zhuān)利(專(zhuān)利號(hào)5，651，986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。助懸劑的含量因溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質(zhì)及其需要量、注射劑的制備方法及助懸劑的種類(lèi)及其組成而定，如，羧甲基纖維素鈉可為0.5-5%，但以1-3%為優(yōu)選，甘露醇和/或山梨醇為5-30%，但以10-20%為優(yōu)選，而吐溫20、吐溫40或吐溫80為0.05-2%，但以O(shè).10-0.5%為優(yōu)選。多數(shù)情況下，緩釋微粒由有效成分與緩釋輔料組成，溶媒為特殊溶媒。當(dāng)溶媒為普通溶媒時(shí)，所懸浮之藥物或緩釋微球(或微囊)則由有效成分、緩釋輔料和/或助懸劑組成。換言之，當(dāng)緩釋微粒(A)中的助懸劑為"0"時(shí)，溶媒(B)為特殊溶媒，當(dāng)緩釋微粒(A)中的助懸劑不為"0"時(shí)，溶媒(B)可為普通溶媒或特殊溶媒。助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20。C-3(TC時(shí))，優(yōu)選1000cp-3000cp(20°C-30°C時(shí))，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20。C-3CTC時(shí))。普通溶媒可為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無(wú)水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，藥典有相應(yīng)規(guī)定；本發(fā)明所指的特殊溶媒為含助懸劑的普通溶媒，助懸劑可為，但不限于，羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、吐溫20、吐溫40和吐溫80之一或其組合。特殊溶媒中助懸劑的含量為O.1-30%體積重量百分比，優(yōu)選如下(a)0.5-5%羧甲基纖維素鈉；或(b)0.5-5%羧甲基纖維素鈉和O.1-0.5%吐溫80;或(c)5-20%甘露醇；或(d)5-20%甘露醇和O.1-0.5%吐溫80;或。(e)0.5-5%羧甲基纖維素鈉、5-20%山梨醇和0.1-0.5%吐溫80。上述均為體積重量百分比，單位體積的普通溶媒中含助懸劑的重量，如g/ml，kg/L下同注射劑的制備包括緩釋微球或藥物微粒的制備、溶媒的制備以及緩釋微球或藥物微粒在溶媒中懸浮，最后制成注射劑。其中，緩釋微球或藥物微?？捎萌舾煞N方法制備如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、噴霧干燥法制備微球、溶解法結(jié)合冷凍(干燥)粉碎法、脂質(zhì)體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發(fā)法)、冷凍(干燥)粉碎法、干燥法、噴霧干燥法和乳化法為優(yōu)選。微球則可用于制備上述各種緩釋注射劑。懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)的粒徑因具體需要而定，可為，但不限于，1-300um，但以20-200um為優(yōu)選，30-150um最優(yōu)選。藥物或緩釋微球可制成微球、亞微球、微乳、納米球、顆?；蚯蛐涡⊥琛＞忈屳o料為上述生物可容性、可生物降解或非生物降解多聚物。溶媒的制備則取決于溶媒的種類(lèi)，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸餾水、注射用水、生理沖液、無(wú)水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，但必須嚴(yán)格按照有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。特殊溶媒需考慮到助懸劑的種類(lèi)及其組成、溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質(zhì)及其需要量及注射劑的制備方法，如將羧甲基纖維素鈉(1.5%)+甘露醇和/或山梨醇(15%)和/或吐溫80(0.1%)溶于生理鹽水中得相應(yīng)得溶媒，黏度在10cp-650cp(2(TC-3(TC時(shí))。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關(guān)鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強(qiáng)。這種意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成了本發(fā)明的主要指數(shù)特征之一。溶媒的黏度取決于助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(2(TC-3(TC時(shí))，優(yōu)選lOOOcp-3000cp(20。C-3(TC時(shí))，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20。C-3(TC時(shí))。按照此條件所制得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20。C-3(TC時(shí))，優(yōu)選20cp-650cp(20°C-30°C時(shí))，最優(yōu)選60cp-650cp(20。C-30。C時(shí))。注射劑的制備有多種方法，一種是將助懸劑為"0"的緩釋微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為"0"的緩釋微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助懸劑混勻，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混于特殊溶媒中制得相應(yīng)的混懸液，然后用真空干燥等辦法去除混懸液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用于說(shuō)明而非限制本發(fā)明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優(yōu)選，以50-200mg/ml最優(yōu)選。注射劑的黏度為50cp-1000cp(20。C-30。C時(shí))，優(yōu)選100cp-1000cp(20。C-30。C時(shí))，最優(yōu)選200cp-650cp(20。C-S(TC時(shí))。此黏度適用于18-22號(hào)注射針頭和特制的內(nèi)徑更大的(至3毫米)注射針頭。注射劑的應(yīng)用包括緩釋微球或藥物微粒的應(yīng)用、溶媒的應(yīng)用以及緩釋微球或藥物微粒在溶媒中懸浮后制成的注射劑的應(yīng)用。微球用于制備緩釋注射劑，如混懸型緩釋注射劑、凝膠注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。在各種注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優(yōu)選?；鞈倚途忈屪⑸鋭┦菍⒑行С煞值乃幬锞忈屛⑶蚧蛩幬镂⒘腋∮谌苊街兴玫闹苿玫妮o料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無(wú)水乙醇或各種鹽配制的緩沖液；嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內(nèi)核-外殼結(jié)構(gòu)，疏水嵌段形成內(nèi)核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進(jìn)入體內(nèi)達(dá)到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優(yōu)選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優(yōu)選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內(nèi)酯及其共聚物(分子量1500-25000))作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑范圍可在1-300um，但以20-200um為優(yōu)選，30-150um最優(yōu)選；凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和e-己內(nèi)酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)后形成流動(dòng)性較好的凝膠，可經(jīng)瘤周或瘤內(nèi)注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴(kuò)散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。溶媒的應(yīng)用主要指特殊溶媒的應(yīng)用在于有效懸浮、穩(wěn)定和/或保護(hù)各種藥物或緩釋微球(或微囊)，從而制備相應(yīng)的注射劑。特殊溶媒的應(yīng)用會(huì)使所制得的注射劑具有更好的注射性、穩(wěn)定性及較高的黏度。注射劑的應(yīng)用是用高粘度的特殊溶媒將含藥微粒，特別是緩釋微粒，制成相應(yīng)的緩釋注射劑，從而使相應(yīng)的藥物能夠以注射的方式輸入所需藥物的病人或哺乳動(dòng)物體內(nèi)。所注入的藥物可為，但不限于，上述藥物微粉或藥物緩釋微粒。注射劑的給藥途徑取決于多種因素。對(duì)于非增生性病變，可經(jīng)靜脈、淋巴管、皮下、肌肉、腔內(nèi)(如腹腔、胸腔、關(guān)節(jié)腔內(nèi)及椎管內(nèi))、組織內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周、選擇性動(dòng)脈注射、淋巴結(jié)內(nèi)及骨髓內(nèi)注射。對(duì)于增生性病變，如實(shí)體腫瘤，雖然可經(jīng)上述途徑給藥，但以選擇性動(dòng)脈、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周注射為優(yōu)選。為于原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤所在部位獲有效濃度，也可經(jīng)多種途徑聯(lián)合給予，如靜脈、淋巴管、皮下、肌肉、腔內(nèi)(如腹腔、胸腔、關(guān)節(jié)腔內(nèi)及椎管內(nèi))或選擇性動(dòng)脈注射的同時(shí)結(jié)合局部注射。如此聯(lián)合給藥特別適用于對(duì)實(shí)體腫瘤。如瘤內(nèi)、瘤周注射的同時(shí)結(jié)合全身注射。本發(fā)明可以用于制備治療人及動(dòng)物的各種腫瘤的藥物，主要為緩釋注射劑。本發(fā)明抗癌藥物緩釋劑的又一種形式是抗癌藥物緩釋劑為緩釋植入劑?？拱┲踩雱┑挠行С煞挚删鶆虻匕b于整個(gè)藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過(guò)直接擴(kuò)散和/或經(jīng)多聚物降解的方式將有效成分釋放。緩釋植入劑的特點(diǎn)在于所用的緩釋輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它輔料。添加的藥用輔料統(tǒng)稱(chēng)為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑等。緩釋植入劑的主要成份可制成多種劑型。如，但不限于，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限于，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、顆粒劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內(nèi)緩慢釋放植入劑為優(yōu)選。緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入，可因不同臨床需要而制成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國(guó)專(zhuān)利中(US5651986)已有詳細(xì)描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，干燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。緩釋劑的給藥途徑取決于多種因素，為于原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可經(jīng)多種途徑給予，如皮下、腔內(nèi)(如腹腔、胸腔及椎管內(nèi))、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置、選擇性動(dòng)脈注射、淋巴結(jié)內(nèi)及骨髓內(nèi)注射。以選擇性動(dòng)脈注射、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置為優(yōu)選。本發(fā)明可以用于制備治療人及動(dòng)物的各種腫瘤的藥物制劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑，所指腫瘤包括起源于大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸、直腸的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的癌或肉瘤或癌肉瘤。上述臟器的腫瘤可為不同的病理類(lèi)型，淋巴結(jié)的淋巴結(jié)的腫瘤分為何杰金淋巴結(jié)瘤和非何杰金氏淋巴瘤，肺癌包括小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌等，腦腫瘤包括膠質(zhì)瘤等。然而常見(jiàn)的腫瘤包括腦腫瘤、腦膠質(zhì)瘤、腎癌、肝癌、膽囊癌、頭頸部腫瘤、口腔癌、甲狀腺癌、皮膚癌、血管瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、肺癌、胸腺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、眼睛的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、鼻咽癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、直腸癌、睪丸癌等實(shí)體腫瘤。緩釋植入劑的應(yīng)用及增效方式同抗癌緩釋注射劑，即局部放置的化療增效劑與其它途徑給藥的抗癌藥物的聯(lián)合、局部放置的抗癌藥物與其它途徑給藥的化療增效劑的聯(lián)合、局部放置的抗癌藥物與局部放置的化療增效劑的聯(lián)合。其中局部應(yīng)用的抗癌藥物與化療增效劑可單獨(dú)或聯(lián)合生產(chǎn)、包裝、銷(xiāo)售、使用。包裝指藥物對(duì)輔料而言的載藥過(guò)程以及含藥緩釋劑對(duì)運(yùn)輸和/或儲(chǔ)存而言的內(nèi)外包裝。載藥過(guò)程包括，但不限于，稱(chēng)量、溶解、混合、干燥、成形、包衣、噴霧、制粒等。如將藥物與不同的輔料混合制成含不同藥物的緩釋微球，此緩釋微球可單獨(dú)包裝儲(chǔ)存，在應(yīng)用時(shí)同時(shí)或先后注射于體內(nèi)；此緩釋微球也可通過(guò)多種方法進(jìn)一步成形，制成各種形狀的緩釋植入劑。有效成分的臨床應(yīng)用劑量取決于病人的具體情況，可從0.01到1000mg/kg體重，0.l到800mg/kg為優(yōu)選，l到500mg/kg為最有選。緩釋植入劑中的抗癌有效成分的用量可參照緩釋注射劑。但優(yōu)選如下(a)1-40%的7-氫氧基-星狀孢子素、7-0-烷基-星狀孢子素、e-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，l-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、1-0-六癸基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-0-十八基-2-0-甲基-^0-丙三基-3-磷酸膽堿或1-0-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿；(b)1-40%的喜樹(shù)鹼、羥基喜樹(shù)鹼、勒托替康、拓?fù)涮婵?、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、地托比星、阿霉素、表阿霉素、依索比星、卡柔比星、羅多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、佐柔比星、多柔比星、吡柔比星、戊柔比星或伊達(dá)比星；或(c)1-40%的7-氫氧基-星狀孢子素、7-0-烷基-星狀孢子素、e-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，l-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、1-0-六癸基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-0-十八基-2-0-甲基-^0-丙三基-3-磷酸膽堿或1-0-十八基-2-0-甲基-紐-丙三基-3-磷酸膽堿與1-40%的喜樹(shù)鹼、羥基喜樹(shù)鹼、勒托替康、拓?fù)涮婵?、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、地托比星、阿霉素、表阿霉素、依索比星、卡柔比星、羅多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、佐柔比星、多柔比星、吡柔比星、戊柔比星或伊達(dá)比星的組合。本發(fā)明所制的緩釋注射劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。通過(guò)如下試驗(yàn)和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方法作進(jìn)一步的描述試驗(yàn)l、不同方式應(yīng)用7-氫氧基-星狀孢子素后的局部藥物濃度比較以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2X105個(gè)前列腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)至l厘米直徑后將其分組。每組劑量均為5mg/kg。測(cè)定不同時(shí)間腫瘤內(nèi)藥物含量(％)，結(jié)果表明，7-氫氧基-星狀孢子素經(jīng)不同方式應(yīng)用后的局部藥物濃度差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內(nèi)放置緩釋植入劑和瘤內(nèi)注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內(nèi)注射緩釋注射劑操作最方便、容易。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的重要特征。以下的相關(guān)抑瘤試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)。試驗(yàn)2、不同方式應(yīng)用7-0-烷基-星狀孢子素后的體內(nèi)抑瘤作用比較以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2X105個(gè)乳腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)至0.5厘米直徑后將其分組。每組劑量均為15mg/kg。治療后第20天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果。結(jié)果表明，7-0-烷基-星狀孢子素經(jīng)不同方式應(yīng)用后的抑瘤作用差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內(nèi)放置緩釋植入劑和瘤內(nèi)注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內(nèi)注射緩釋注射劑操作最方便、容易。不僅療效好，毒副作用也小。試驗(yàn)3、含六癸基磷酸膽堿和拓?fù)涿敢种苿┑囊至鲎饔靡源蟀资鬄樵囼?yàn)對(duì)象，將2X105個(gè)胰腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為對(duì)照組和治療組(l-ll)。治療組分為六癸基磷酸膽堿組、拓?fù)涿敢种苿┙M、六癸基磷酸膽堿和拓?fù)涿敢种苿┙M。六癸基磷酸膽堿組和拓?fù)涿敢种苿┧幬飫┝糠謩e為25mg/kg和5mg/kg，經(jīng)瘤內(nèi)注射。治療后第20天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果(見(jiàn)表l)表1<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>以上結(jié)果表明，磷酸肌醇3-激酶抑制劑(六癸基磷酸膽堿)及所用拓?fù)涿敢种苿?喜樹(shù)鹼、羥基喜樹(shù)鹼、勒托替康、拓?fù)涮婵?、依力替?在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)均有顯著的抑制作用(*:P值小于0.05)，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出非常顯著的增效作用(**:P值小于O.OOl)。試驗(yàn)4、UCN-1和拓?fù)涿敢种苿?緩釋注射劑)的抑瘤作用所用的腫瘤細(xì)胞包括CNS-1、C6、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)等。將UCN-l和拓?fù)涿敢种苿┌?0ug/ml濃度加到體外培養(yǎng)24小時(shí)的各種腫瘤細(xì)胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)后計(jì)數(shù)細(xì)胞總數(shù)。其腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制效果(%)見(jiàn)表2所示。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用PI3Ki(UCN-l)及拓?fù)涿敢种苿?其中A:依托泊甙，B:替尼泊甙，C:氨柔比星，D:艾柔比星，E:地托比星)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗(yàn)5、UCN-2和拓?fù)涿敢种苿?緩釋注射劑)的抑瘤作用所用的腫瘤細(xì)胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。將UCN-2和拓?fù)涿敢种苿┌?0ug/ml濃度加到體外培養(yǎng)24小時(shí)的各種腫瘤細(xì)胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)后計(jì)數(shù)細(xì)胞總數(shù)。其腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制效果表明，所用UCN-2及拓?fù)涿敢种苿?地托比星、阿霉素、表阿霉素、依索比星、卡柔比星)單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用(P〈0.05)，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用(P〈0.01)。試驗(yàn)6、含PI3Ki和拓?fù)涿敢种苿┑囊至鲎饔靡源蟀资鬄樵囼?yàn)對(duì)象，將2X105個(gè)胰腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為對(duì)照組和治療組(l-ll)。治療組分為PI3Ki組、拓?fù)涿敢种苿┙M、PI3Ki和拓?fù)涿敢种苿┙M。PI3Ki組和拓?fù)涿敢种苿┧幬飫┝糠謩e為25mg/kg和5mg/kg，經(jīng)瘤內(nèi)注射。治療后第20天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果(見(jiàn)表3)。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>以上結(jié)果表明，PI3Ki(Perifosine)及所用拓?fù)涿敢种苿?喜樹(shù)堿、羥基喜樹(shù)堿、勒托替康、拓?fù)涮婵?、依力替?在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)均有顯著的抑制作用(*:P值小于0.Q5)，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出非常顯著的增效作用(**:P值小于O.OOl)。試驗(yàn)7、PI3Ki和拓?fù)涿敢种苿?緩釋注射劑)的抑瘤作用所用的腫瘤細(xì)胞包括CNS-1、C6、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)等。將PI3Ki和拓?fù)涿敢种苿┌?0ug/ml濃度加到體外培養(yǎng)24小時(shí)的各種腫瘤細(xì)胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)后計(jì)數(shù)細(xì)胞總數(shù)。其腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制效果(%)見(jiàn)表4所示。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用拓?fù)涿敢种苿锳:地托比星，B:阿霉素，C:表阿霉素，D:依索比星，E:卡柔比星。上述藥物在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗(yàn)8、Edelfosine和拓?fù)涿敢种苿?緩釋注射劑)的抑瘤作用所用的腫瘤細(xì)胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。將Edelfosine和拓?fù)涿敢种苿┌?0ug/ml濃度加到體外培養(yǎng)24小時(shí)的各種腫瘤細(xì)胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)后計(jì)數(shù)細(xì)胞總數(shù)。其腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制效果表明，所用Edelfosine及拓?fù)涿敢种苿?羅多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、佐柔比星、多柔比星、吡柔比星、戊柔比星或伊達(dá)比星)單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用(P〈0.05)，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用(P〈0.01)。上述結(jié)果表明，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，PI3Ki與拓?fù)涿敢种苿┑闹亓勘葹閘-9:l到l:l-9，以1-4:l和4-l:l為優(yōu)選，1-2:l和2-l:l為最優(yōu)選。進(jìn)一步研究表明，羥基喜樹(shù)堿、勒托替康、羅多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、佐柔比星、多柔比星、吡柔比星、戊柔比星、伊達(dá)比星等拓?fù)涿敢种苿┡cUCN-1或UCN-2合用宮頸腫癌、甲狀腺癌、直結(jié)腸癌、卵巢癌等腫瘤同樣具有明顯的增效作用(P〈0.05)。總之，所用PI3Ki和/或各種拓?fù)涿敢种苿﹩为?dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。因此，本發(fā)明所述的有效成分為任意一種PI3Ki和/或任意一種拓?fù)涿敢种苿┑慕M合。含有以上有效成分的藥物可制成緩釋微球，進(jìn)而制成緩釋注射劑和植入劑，其中以與含助懸劑的特殊溶媒組合形成的混懸注射劑為優(yōu)選。緩釋注射劑或緩釋植入劑還可通過(guò)以下實(shí)施方式得以進(jìn)一步說(shuō)明。上述實(shí)施例及以下實(shí)施例只是對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，并非對(duì)其內(nèi)容和使用作任何限制。具體實(shí)施例方式實(shí)施例l.將80、80和80mgp(BHET-E0P/TC)(BHET-E0P:TC為80:20)共聚物分別放入甲、乙及丙三個(gè)容器中，然后每個(gè)中加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，分別加入20mgUCN-l、20mg依力替康、10mgUCN-l和10mg依力替康，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20。/。UCN-l、20%依力替康、及10%UCN-1和10%依力替康的注射用微球。然后將微球懸浮于含l5%甘露醇的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為40-50天，在小鼠皮下肝癌的釋藥時(shí)間為50天以上。實(shí)施例2.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例l相同，但所不同的是所用輔料為50:50的p(BHET-EOP/TC)，含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)1-德o的UCN-1或UCN-2;(2)1-40%的喜樹(shù)鹼、羥基喜樹(shù)鹼、勒托替康、拓?fù)涮婵怠⒁懒μ婵?、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、地托比星、阿霉素、表阿霉素、依索比星、卡柔比星、羅多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、佐柔比星、多柔比星、吡柔比星、戊柔比星或伊達(dá)比星；或(3)1-40。/。的UCN-1或UCN-2與1-30%的喜樹(shù)鹼、羥基喜樹(shù)鹼、勒托替康、拓?fù)涮婵怠⒁懒μ婵?、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、地托比星、阿霉素、表阿霉素、依索比星、卡柔比星、羅多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、佐柔比星、多柔比星、吡柔比星、戊柔比星或伊達(dá)比星的組合。實(shí)施例3.將70mg分子量峰值為10000-25000的p(LAEG-E0P)分別放入甲、乙及丙三個(gè)容器中，然后每個(gè)中加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，分別向三個(gè)容器中加入30mgUCN-2、30mg依力替康、20mgUCN-2和10mg依力替康，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含30。/。UCN-2、30%依力替康、20。/。UCN-2和10%依力替康的注射用微球。將干燥后的微球懸浮于含l.5%羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為55-65天，在小鼠肺癌的釋藥時(shí)間為60天左右。實(shí)施例4加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例3相同，但所不同的是p(LAEG-EOP)的分子量峰值為25000-45000，所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)5-30%的依力替康、羥基喜樹(shù)堿或勒托替康；或(2)5-德o的UCN-1或UCN-2;或(3)5-30。/。的UCN-1或UCN-2與5-30%的依力替康、羥基喜樹(shù)堿或勒托替康的組合。實(shí)施例5.將60mg分子量峰值為10000-25000的p(DAPG-E0P)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入30毫克UCN-1和10毫克勒托替康，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含30。/。UCN-l和10%勒托替康的注射用微球。然后將微球懸浮于含15%山梨醇的注射液中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為50-55天，在小鼠皮下胃癌的釋藥時(shí)間為55天左右。實(shí)施例6.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例5相同，但所不同的是所用輔料的分子量峰值為25000-45000，含抗癌有效成分為(1)5-德o的UCN-1;或(2)1-20%的勒托替康；或(3)5-30。/。的UCN-1與1-20%的勒托替康的組合。實(shí)施例7.將70mg分子量峰值為10000-25000的p(腳PT-E0P/TC，80/20)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入25mgPerifosine和5mg拓?fù)涮婵?，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含25y。Perifosine與5G/。拓?fù)涮婵档淖⑸溆梦⑶?。然后將微球懸浮于含l.5%羧甲基纖維素鈉和0.5%吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為40-45天，在小鼠皮下食道癌的釋藥時(shí)間為50天左右。實(shí)施例8.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例7相同，但所不同的是p(BHDPT-E0P/TC)的分子量峰值為40000-65000，BHDPT-E0P:TC為50:50，所含抗癌有效成分為(1)10-20%的拓?fù)涮婵担?2)10-25。/。的UCN-l或Perifosine;或(3)10-20。/。的拓?fù)涮婵蹬c10-25。/。的UCN-l或Perifosine的組合。實(shí)施例9.將30mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)為20:80)與40mg分子量峰值為30000-45000的p(DAPG-EOP)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，分別加入30mgEdelfosine、30mg阿霉素、5mgEdelfosine和25mg阿霉素，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含30。/。Edelfosine、30%的阿霉素、5%Edelfosine和25。/。阿霉素注射用微球。然后將微球懸浮于含l.5%羧甲基纖維素鈉和15%山梨醇和0.2%吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為40-45天，在小鼠皮直腸癌的釋藥時(shí)間為45天左右。實(shí)施例IO.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例9相同，但所不同的是聚苯丙生中對(duì)羧苯基丙烷:葵二酸為50:50，p(DAPG-EOP)的分子量峰值為40000-65000，所含抗癌有效成分為(1)5-30o/o的UCN-l;(2)20-40%的阿霉素；(3)5-20%的11^1與10-40%的阿霉素或表阿霉素的組合。實(shí)施例ll將40mg分子量峰值為20000-45000p的(LAEG-E0P)和30mg分子量峰值為10000-25000的PLA共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg羥基喜樹(shù)堿和20mgllmofosine，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10。/。羥基喜樹(shù)堿和20。/。Ilmofosine的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為40-45天，在小鼠皮下乳腺癌的釋藥時(shí)間為45天左右。實(shí)施例12加工成緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例ll相同，但所不同的是所用輔料為分子量峰值為40000-65000p的(LAEG-E0P)和分子量峰值為25000-45000的PLA，含抗癌有效成分為(1)10-20%的羥基喜樹(shù)堿；或(2)10-20。/。的Ilmofosine;或(3)10-20%的喜樹(shù)堿或羥基喜樹(shù)堿與10-20。/。的Ilmofosine的組合。實(shí)施例13將40mg分子量峰值為15000-35000的聚乳酸(PLGA，50:50)和30分子量峰值為20000-45000p的(LAEG-EOP)放入容器中，力niOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg依力替康和20mgMilefosine，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10。/。依力替康和20。/。Milefosine的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為50-60天，在小鼠皮下胰腺癌的釋藥時(shí)間為60天左右。實(shí)施例14加工緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例ll、13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(1)10-20。/。的UCN-l或Milefosine;或(2)10-20%的依力替康、羥基喜樹(shù)堿或勒托替康；或(3)10-20。/。的UCN-l或Milefosine與10-20。/。的依力替康、羥基喜樹(shù)堿或勒托替康的組合實(shí)施例15加工成緩釋劑的方法步驟與實(shí)施例1-14相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合a)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(XAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(B證T-EOP/TC)、p(B證T-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(C匪-EOP);b)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(XAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(B證T-EOP/TC)、p(B證T-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(C匪-EOP)與分子量峰值為10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)的組合，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95:50-50;c)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(XAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(B證T-EOP/TC)、p(B證T-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(C匪-EOP)與分子量峰值為為10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乳酸(PLA)的組合；d)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(XAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(B證T-EOP/TC)、p(B證T-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(C匪-EOP)與聚苯丙生的組合，其中聚苯丙生中對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)為10:90、20:80、30:70、40:60、50:50或60:40;e)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-E0P/TC)、p(XAEG-E0P)、p(DAPG-E0P)、p(B證T-E0P/TC)、p(B證T-E0P/TC)、p(CHDM-HOP)或p(C匪-E0P)與雙月旨肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠的組合。實(shí)施例16.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1-15相同，但所不同的是所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0%羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15%甘露醇;c)5-15%山梨醇；d)0.1-1.5%表面活性物質(zhì);e)0.1-0.5%吐溫20。實(shí)施例17加工緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例ll、13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(1)1-40%的喜樹(shù)堿、羥基喜樹(shù)堿、依力替康、勒托替康、依托泊甙、替尼泊甙、阿霉素、拓?fù)涮婵祷虮戆⒚顾?；?2)1-40%的7-氫氧基-星狀孢子素、7-0-烷基-星狀孢子素、e-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，l-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、1-0-六癸基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-0-十八基-2-0-甲基-^0-丙三基-3-磷酸膽堿或1-0-十八基-2-0-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿；或(3)20-40%的7-氫氧基-星狀孢子素、7-0-烷基-星狀孢子素、e-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，l-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、1-0-六癸基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-0-十八基-2-0-甲基-^0-丙三基-3-磷酸膽堿或1-0-十八基-2-0-甲基-紐-丙三基-3-磷酸膽堿與1-20%的喜樹(shù)堿、羥基喜樹(shù)堿、依力替康、勒托替康、依托泊甙、替尼泊甙、阿霉素、表阿霉素或拓?fù)涮婵档慕M合；或(4)1-20%的7-氫氧基-星狀孢子素、7-0-烷基-星狀孢子素、e-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，l-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、1-0-六癸基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-0-十八基-2-0-甲基-^0-丙三基-3-磷酸膽堿或1-0-十八基-2-0-甲基-紐-丙三基-3-磷酸膽堿與20-40%的羥基喜樹(shù)堿、依力替康、勒托替康、阿霉素、表阿霉素或拓?fù)涮婵档慕M合。實(shí)施例18比較不同緩釋輔料及其組合后的釋藥特征(表5)加工緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例11相同，比較不同緩釋輔料及其組合后的釋藥特征。第一天藥物釋放量(體外)超過(guò)總量的20%為突釋。表5緩釋輔料分子量藥物及含量釋藥時(shí)間(天)有否突釋(1)PLA10000--25000UCN-1(20%)22無(wú)(2)PLGA(50/50)20000--40000UCN-1(20%)28無(wú)(3)聚苯丙生(20/80)20000--40000UCN-1(20%)10有(4)p(lAEG-EOP)15000--35000UCN-1(20%)48無(wú)(1):(4)=1:1UCN-1(20%)42無(wú)(2):(4)=1:1UCN-1(20%)44無(wú)(3):(4)=1:1UCN-1(20%)42無(wú)(5)PLA25000--45000喜樹(shù)堿(20%)26無(wú)(6)PLGA(75/25)10000--20000喜樹(shù)堿(20%)25無(wú)(7)聚苯丙生(50/50)10000--20000喜樹(shù)堿(20%)10有(8)p(DAPG-EOP)35000--55000喜樹(shù)堿(20%)54無(wú)(5):(8)=6:4喜樹(shù)堿(20%)50無(wú)(6):(8)=7:3喜樹(shù)堿(20%)48無(wú)(7):(8)=5:5喜樹(shù)堿(20%)46無(wú)表中數(shù)據(jù)表明，PLA、PLGA(50/50)和聚苯丙生(20/80)等糖酐類(lèi)高分子聚合物單獨(dú)應(yīng)用時(shí)，藥物釋放較快，其中聚苯丙生的釋藥時(shí)間為8-10天且有明顯突釋。p(LAEG-EOP)和p(DAPG-EOP)等聚磷酸酯高分子聚合物釋藥較慢且平穩(wěn)，和PLA、PLGA、聚苯丙生等糖酐類(lèi)高分子聚合物合用時(shí)可減輕后者所引起的突釋?zhuān)淦椒€(wěn)緩慢的釋藥特性并沒(méi)受到太大影響。此意想不到的發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的又一主要技術(shù)特征。由于聚磷酸酯高分子聚合物價(jià)格昂貴，這將有利于降低緩釋制劑的成本，并提高其釋藥特性。實(shí)施例19比較不同緩釋輔料及其組合后的釋藥特征(表6)加工緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例11相同，比較不同緩釋輔料及其組合后的釋藥特征第一天藥物釋放量(體外)超過(guò)總量的20%為突釋。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>表中數(shù)據(jù)表明，PLA、PLGA(50/50)和聚苯丙生(20/80)等糖酐類(lèi)高分子聚合物單獨(dú)應(yīng)用時(shí)，藥物釋放較快，其中聚苯丙生的釋藥時(shí)間為10-13天且有明顯突釋。p(LAEG-EOP)和p(DAPG-EOP)等聚磷酸酯高分子聚合物釋藥較慢且平穩(wěn)，和PLA、PLGA、聚苯丙生等糖酐類(lèi)高分子聚合物合用時(shí)可減輕后者所引起的突釋?zhuān)淦椒€(wěn)緩慢的釋藥特性并沒(méi)受到太大影響。此意想不到的發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的又一主要技術(shù)特征。由于聚磷酸酯高分子聚合物價(jià)格昂貴，這將有利于降低緩釋制劑的成本，并提高其釋藥特性。這一釋放規(guī)律也見(jiàn)于對(duì)其他藥物組合，如拓?fù)涮婵蹬cUCN-1的組合以及羥基喜樹(shù)堿或依托泊甙與UCN-2的組合。以上實(shí)施例僅用于說(shuō)明，而并非局限本發(fā)明的應(yīng)用。本發(fā)明所公開(kāi)和保護(hù)的內(nèi)容見(jiàn)權(quán)利要求。權(quán)利要求權(quán)利要求1一種含磷酸肌醇3激酶抑制劑及拓?fù)涿敢种苿┑目拱┙M合物，其特征在于抗癌組合物為緩釋注射劑，由以下成分組成抗癌有效成分為30％UCN-1和10％勒托替康，緩釋輔料為60％分子量峰值為10000-25000的p(DAPG-EOP)，溶媒為含15％山梨醇的注射液。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于抗癌緩釋注射劑中的有效成分用于制備治療起源于人及動(dòng)物大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸或直腸的原發(fā)或繼發(fā)的癌、肉瘤或癌肉瘤的藥物制劑。3.根據(jù)權(quán)利要求l所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于抗癌緩釋注射劑經(jīng)瘤內(nèi)或瘤周注射或放置給藥，于體內(nèi)緩釋40天以上。全文摘要一種含勒托替康的抗癌組合物為緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。其中緩釋微球由PI3Ki和/或拓?fù)涿敢种苿┖途忈屳o料組成，溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時(shí))，選自羧甲基纖維素鈉等；緩釋輔料選自p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(CHDM-EOP)等聚磷酸酯共聚物或聚磷酸酯與聚乳酸、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體癸二酸)或聚(富馬酸癸二酸)的共聚或共混物；抗癌組合物還制成緩釋植入劑，瘤內(nèi)或瘤周注射或放置可維持有效藥物濃度達(dá)40天以上，還能夠明顯降低藥物的全身反應(yīng)，并選擇性地增強(qiáng)放化療等非手術(shù)療法的治療效果。文檔編號(hào)A61K31/553GK101390865SQ20081030342公開(kāi)日2009年3月25日申請(qǐng)日期2007年3月23日優(yōu)先權(quán)日2007年3月23日發(fā)明者劉玉燕,孔莊新,娟孫申請(qǐng)人:濟(jì)南帥華醫(yī)藥科技有限公司