專利名稱：一種納微結(jié)構(gòu)藥物顆粒的制備方法及裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制備領(lǐng)域，特別涉及一種納微結(jié)構(gòu)藥物顆粒的制備方法及裝置。
背景技術(shù)：
與傳統(tǒng)藥物顆粒相比，納微結(jié)構(gòu)藥物顆粒具有溶解性能好、生物利用度高、毒副作 用小，以及可實(shí)現(xiàn)靶向輸運(yùn)等優(yōu)點(diǎn)。因此，納微結(jié)構(gòu)藥物的研究開(kāi)發(fā)已成為現(xiàn)代制藥學(xué)發(fā)展 的重要方向之一。 目前，制藥工業(yè)中得到藥物顆粒最通用的方法是液相結(jié)晶法。液相結(jié)晶法根據(jù)析 出晶體的原理不同，又可分為冷卻結(jié)晶法、蒸發(fā)結(jié)晶法和沉淀結(jié)晶法等，其中，以沉淀結(jié)晶 法在納微結(jié)構(gòu)藥物顆粒的制備中應(yīng)用最廣泛。 工業(yè)上，沉淀結(jié)晶過(guò)程按照操作方式可分為連續(xù)結(jié)晶和間歇結(jié)晶。連續(xù)結(jié)晶具有 生產(chǎn)能力大、能耗小、操作成本低等特點(diǎn)。但是，這種結(jié)晶方式也有其故有的缺點(diǎn)。在連續(xù) 結(jié)晶過(guò)程中，待結(jié)晶的物料得到充分混合的時(shí)間較短，因此，僅適用于成核誘導(dǎo)特征時(shí)間為 lms級(jí)快速結(jié)晶體系。然而，很多藥物的結(jié)晶過(guò)程成核誘導(dǎo)特征時(shí)間較長(zhǎng)(遠(yuǎn)大于lms級(jí))， 晶體的成核速率較慢，無(wú)法在短時(shí)間內(nèi)結(jié)晶充分形成穩(wěn)定的晶體。因此，這類結(jié)晶體系如采 用連續(xù)結(jié)晶操作，生產(chǎn)的結(jié)晶懸浮液不能完全達(dá)到平衡態(tài)，有可能在結(jié)晶出口管道或其他 部位繼續(xù)結(jié)晶，出現(xiàn)不希望有的固體沉積現(xiàn)象。并且，需要將結(jié)晶懸浮液放入一個(gè)中間貯槽 中，等待它達(dá)到平衡態(tài)后再繼續(xù)后續(xù)操作。而間歇結(jié)晶操作由于可有效延長(zhǎng)待結(jié)晶物料的 混合時(shí)間，從而使產(chǎn)生的結(jié)晶懸浮液達(dá)到熱力學(xué)平衡態(tài)，比較穩(wěn)定。此外，間歇操作便于批 間對(duì)設(shè)備進(jìn)行清理，可防止批間污染，保證藥的高質(zhì)量。因此，在制藥工業(yè)中，很多藥物的制 備往往只有使用間歇操作才能生產(chǎn)出指定純度、粒度分布和晶型的合格產(chǎn)品。
機(jī)械攪拌冷卻式結(jié)晶器是常規(guī)的沉淀結(jié)晶器，外觀為圓柱形容器，多為不銹鋼材 質(zhì)。器內(nèi)裝有攪拌器，以電機(jī)驅(qū)動(dòng)進(jìn)行攪拌。待結(jié)晶的物料可以從器頂?shù)倪M(jìn)料口加入，結(jié)晶 產(chǎn)品可以從器底的出料口排出。這類設(shè)備在結(jié)晶過(guò)程中將攪拌槳插入待結(jié)晶料液其中，通 過(guò)攪拌槳的轉(zhuǎn)動(dòng)使器內(nèi)的所有物料進(jìn)行混合后析出晶體。同時(shí)夾套內(nèi)通以液態(tài)介質(zhì)與器內(nèi) 的物料進(jìn)行換熱達(dá)到控制溫度的目的。但是該類設(shè)備在實(shí)際應(yīng)用中，由于攪拌槳的局限性 往往導(dǎo)致設(shè)備內(nèi)混合不均勻，甚至出現(xiàn)混合死區(qū)，從而導(dǎo)致器內(nèi)各點(diǎn)濃度分布不均一，成核 過(guò)程在非均勻的微觀環(huán)境中進(jìn)行，微觀混合狀態(tài)嚴(yán)重影響了成核過(guò)程，這就使得所制備的 顆粒粒度分布不均、批次間重現(xiàn)性差。此外，當(dāng)需要得到較小顆?；蚪Y(jié)晶規(guī)模較大時(shí)，通常 需要攪拌槳高速旋轉(zhuǎn)，能耗巨大。 超重力法克服了傳統(tǒng)結(jié)晶設(shè)備的缺點(diǎn)，在旋轉(zhuǎn)填充床中利用旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生的離心力 模擬超重力環(huán)境，當(dāng)液體在多孔介質(zhì)(轉(zhuǎn)子中的填料層)中流動(dòng)接觸時(shí)，使液體的表面張 力變得微不足道，在巨大的剪切力下被撕裂成納米級(jí)的膜、絲和滴，產(chǎn)生巨大的和快速更新 的相界面，使相間的傳遞速度比傳統(tǒng)的塔器中的提高1 3個(gè)數(shù)量級(jí)，微觀混合和傳質(zhì)過(guò) 程得到極大強(qiáng)化。連續(xù)式超重力旋轉(zhuǎn)填充床裝置在早期專利(中國(guó)專利CN91111028.3， CN91109255. 2， ZL95215430. 7)中已經(jīng)公開(kāi)。該裝置適用于一些成核誘導(dǎo)特征時(shí)間為lms級(jí)的快速藥物結(jié)晶體系的制備，其具體應(yīng)用詳見(jiàn)早期專利(中國(guó)專利ZL95105344. 2， ZL03128673. 9， ZL02127654. 4，美國(guó)專利US2006/020130,歐洲專利EP1619198A1等)。但是 當(dāng)該裝置應(yīng)用于成核誘導(dǎo)特征時(shí)間較長(zhǎng)的藥物結(jié)晶體系時(shí)，所得產(chǎn)品結(jié)晶不完全、結(jié)晶性 差、收率低。在后續(xù)處理中晶體將繼續(xù)生長(zhǎng)，使顆粒大小難以控制，無(wú)法達(dá)到所需的納微結(jié) 構(gòu)要求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種納微結(jié)構(gòu)藥物顆粒的制備方法以及可以實(shí)現(xiàn)間歇結(jié)晶的裝置。 本發(fā)明提供的制備方法及裝置具有操作工藝簡(jiǎn)單、能耗少、效率高、成本低、易于規(guī)模化生 產(chǎn)，具有良好的工業(yè)化前景等特點(diǎn)。 本發(fā)明提供的可以實(shí)現(xiàn)間歇結(jié)晶的裝置為內(nèi)循環(huán)超重力旋轉(zhuǎn)填充床(簡(jiǎn)稱內(nèi)循
環(huán)RPB)，其特征在于，包括一個(gè)內(nèi)循環(huán)RPB的腔體，內(nèi)循環(huán)RPB的腔體的進(jìn)料口位于內(nèi)循環(huán)
RPB的腔體的頂部，出料口位于內(nèi)循環(huán)RPB的腔體的底部，內(nèi)循環(huán)RPB的腔體的殼體帶有控
溫夾套；內(nèi)循環(huán)RPB的腔體內(nèi)設(shè)有由含填料層的轉(zhuǎn)子與液體提升器)組成的料液混合裝置；
轉(zhuǎn)子位于腔體的上部與電機(jī)相連，轉(zhuǎn)子下端與提升器相連。 上述裝置中，內(nèi)循環(huán)RPB的腔體的頂部帶有便于洗滌轉(zhuǎn)子的洗滌口。 上述裝置中，轉(zhuǎn)子中的填料是普通金屬絲網(wǎng)、燒結(jié)或壓制成型的整體金屬絲網(wǎng)填料。 上述裝置中所述的填料的孔隙率在60 99%范圍內(nèi)變化，優(yōu)選為70 95%，更 優(yōu)選為80 90%。 本發(fā)明所提供的一種利用內(nèi)循環(huán)RPB制備納微結(jié)構(gòu)藥物顆粒的方法，包括如下步 驟 步驟l，將原料藥溶于水或有機(jī)溶劑中配制成溶液；沉淀劑加入水或有機(jī)溶劑中 配制成溶液，或沉淀劑為水或有機(jī)溶劑；上述原料藥溶液以及沉淀劑或沉淀劑溶液以下稱
為料液，這兩種料液為待發(fā)生沉淀結(jié)晶的料液，體積比為i : i i : 200;其中體積較大
的稱為料液A，體積較小的稱為料液B ; 步驟2，將恒溫的換熱介質(zhì)持續(xù)由夾套進(jìn)口 9通入夾套8中，再由夾套出口 7流出， 換熱介質(zhì)溫度為-20 IO(TC ; 步驟3，將體積較大的料液A通過(guò)進(jìn)料口 1加入內(nèi)循環(huán)RPB的腔體3中；開(kāi)啟控制 電機(jī)的數(shù)顯調(diào)頻儀，頻率范圍為10 50Hz ;料液A在內(nèi)循環(huán)RPB的腔體3內(nèi)通過(guò)提升器IO 由底部提升至轉(zhuǎn)子5的內(nèi)壁，轉(zhuǎn)子5在電機(jī)帶動(dòng)下旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生離心力，使料液A穿過(guò)填料層2 從轉(zhuǎn)子5的外壁甩出，在重力作用下回到內(nèi)循環(huán)RPB的腔體3的底部，如此循環(huán)往復(fù)；當(dāng)數(shù) 顯調(diào)頻儀上顯示的數(shù)字由0升至所需頻率，并穩(wěn)定顯示IO秒鐘以上后，較小的料液B由進(jìn) 料口 1加入，與料液A混合后一起進(jìn)行上述循環(huán)；料液B的加料速度可調(diào)，可根據(jù)需要在混 合過(guò)程內(nèi)任意時(shí)間完成料液B的進(jìn)料； 步驟4，內(nèi)循環(huán)RPB持續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)1 30min后，停止電機(jī)，打開(kāi)器底的出口閥11，結(jié)晶 懸浮液從出料口 4中流出，用燒杯收集；將上述結(jié)晶懸浮液進(jìn)行過(guò)濾、洗滌、干燥，即得納微 結(jié)構(gòu)藥物粉體；從洗滌口 6通入的水或有機(jī)溶劑沖洗內(nèi)循環(huán)RPB內(nèi)部轉(zhuǎn)子、填料及器壁。
本發(fā)明中，可利用此方法制備的藥物包括(l)硫酸沙丁胺醇，抗哮喘類藥物；(2)琥珀酸舒馬普坦，抗偏頭痛類藥物；(3)布地奈德，抗哮喘類藥物；(4)比卡魯胺，抗雄激素
的非皮質(zhì)類固醇，主治前列腺癌，(5)達(dá)那唑，甾醇類治療子宮內(nèi)膜異位癥。 本發(fā)明中，所使用的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、丙酮、乙酸、
乙酸乙酯、無(wú)水乙醚、異丙醚、石油醚、環(huán)己烷、正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、二甲
基亞砜、乙腈、1，4-二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯或它們的混合物。 本發(fā)明中，原料藥溶液濃度為相同溫度下飽和溶液濃度的80 100%，優(yōu)選95
98%。
本發(fā)明中，兩種料液的體積比為i : i i : 200，優(yōu)選i : 2 i : ioo ; 本發(fā)明中，結(jié)晶溫度為-20 IO(TC，優(yōu)選O 25。C ;
本發(fā)明中，電機(jī)頻率為10 50Hz，優(yōu)選25 50Hz ;
本發(fā)明中，混合時(shí)間為1 30min，優(yōu)選5 20min ;
發(fā)明效果 采用本發(fā)明的方法，兩種結(jié)晶料液在超重力場(chǎng)的作用下在多孔填料層中得以充 分、均勻的接觸，在巨大的剪切力下被撕裂成納米級(jí)的膜、絲和滴，強(qiáng)化了分子級(jí)的微觀混 合，克服了傳統(tǒng)攪拌釜中兩種溶液接觸不均勻、不充分的問(wèn)題，同時(shí)也避免了攪拌釜中通常 出現(xiàn)的局部過(guò)飽和現(xiàn)象。 本發(fā)明中，內(nèi)循環(huán)RPB中由于液體提升器的存在，待結(jié)晶料液分批循環(huán)進(jìn)入轉(zhuǎn)子 中的填料層，單位時(shí)間內(nèi)的處理量大大減少。因此，電機(jī)所需功率與傳統(tǒng)攪拌結(jié)晶裝置相 比，對(duì)于處理相同結(jié)晶規(guī)模的料液，節(jié)能可達(dá)70 90% 。與其他結(jié)晶設(shè)備相比，還具有相對(duì) 簡(jiǎn)單、通用性強(qiáng)、熱交換器表面上結(jié)垢現(xiàn)象不嚴(yán)重等特點(diǎn)。 采用本發(fā)明的方法，可通過(guò)調(diào)整兩種結(jié)晶體系、料液的體積比、結(jié)晶溫度、混合時(shí) 間、電機(jī)頻率等，能夠得到平均粒徑可控的、粒度分布窄的納微結(jié)構(gòu)藥物顆粒。


圖1是實(shí)施例1中使用的反應(yīng)裝置的示意圖。 圖2是實(shí)施例1制得的納微結(jié)構(gòu)硫酸沙丁胺醇顆粒粒度分布隨混合時(shí)間的變化曲 線。 圖3是實(shí)施例2制得的納微結(jié)構(gòu)琥珀酸舒馬普坦的掃描電鏡照片。 圖4是實(shí)施例3制得的納微結(jié)構(gòu)琥珀酸舒馬普坦的掃描電鏡照片。 圖5是實(shí)施例4制得的納微結(jié)構(gòu)布地奈德的掃描電鏡照片。 圖6是實(shí)施例5制得的納微結(jié)構(gòu)布地奈德的掃描電鏡照片。 圖7是實(shí)施例6制得的納微結(jié)構(gòu)比卡魯胺的掃描電鏡照片。 圖8是實(shí)施例7制得的納微結(jié)構(gòu)比卡魯胺的掃描電鏡照片。 圖9是實(shí)施例8制得的納微結(jié)構(gòu)達(dá)那唑復(fù)合物微球的掃描電鏡照片
具體實(shí)施方式

實(shí)施例1 采用的反應(yīng)裝置如圖1所示，腔體3體積為1200mL，填料2為普通金屬絲網(wǎng)。
精確稱取10. 0±0. lg沙丁胺醇原料藥，在25t:溶解于異丙醇(IPA)中，并用定容至lOOOmL配制成0. 04mol/L的沙丁胺醇IPA溶液，通過(guò)進(jìn)料口 1加入內(nèi)循環(huán)RPB的腔體 3(以下簡(jiǎn)稱腔體3)中。將25t:的水不斷通入RPB夾套8中。開(kāi)啟控制電機(jī)的數(shù)顯調(diào)頻 儀至50Hz。沙丁胺醇IPA溶液在提升器10和轉(zhuǎn)子5的共同作用下，在腔體3內(nèi)持續(xù)循環(huán)。 填料層2的孔隙率為90% 。當(dāng)調(diào)頻儀上顯示的數(shù)字由0升至50Hz，并穩(wěn)定顯示10秒鐘后， 2. Omol/L的硫酸10mL通過(guò)進(jìn)料口 1快速加入內(nèi)循環(huán)RPB中，與沙丁胺醇IPA溶液充分進(jìn)行 混合，在循環(huán)過(guò)程中反應(yīng)結(jié)晶生成所需的硫酸沙丁胺醇。 利用激光粒度分布儀在線檢測(cè)了硫酸沙丁胺醇顆粒的大小隨混合時(shí)間的變化關(guān) 系。如圖2所示，隨著反應(yīng)在內(nèi)循環(huán)RPB中的持續(xù)，產(chǎn)品顆粒有一個(gè)明顯的減小趨勢(shì)，粒度 分布曲線當(dāng)混合時(shí)間超過(guò)5min后由單峰曲線變成了雙峰曲線，并且隨著混合時(shí)間的延長(zhǎng)， 大尺度處的峰位置隨著混合時(shí)間的延長(zhǎng)逐步向小尺度方法移動(dòng)，小尺度處的峰面積越來(lái)越 大，15min后兩個(gè)峰相互重疊。持續(xù)混合20min后，所得到的硫酸沙丁胺醇顆粒的平均粒徑 為0. 98 ii m，當(dāng)混合時(shí)間達(dá)到30min時(shí)，平均粒徑為0. 93 y m，有所減小但變化不大，說(shuō)明體 系已經(jīng)基本趨于穩(wěn)定?；旌?0min后收率為98. 3%，而采用連續(xù)式RPB進(jìn)行反應(yīng)時(shí)無(wú)法得 到穩(wěn)定結(jié)晶產(chǎn)品。
實(shí)施例2 采用的內(nèi)循環(huán)RPB與實(shí)施例1相同。 精確稱取3. 0±0. lg(O. Olmol)舒馬普坦原料藥溶解于四氫呋喃(THF)中，并用定 容至500mL配制成的舒馬普坦THF溶液，通過(guò)進(jìn)料口 1加入內(nèi)循環(huán)RPB中。開(kāi)啟控制電機(jī) 的數(shù)顯調(diào)頻儀至50Hz，填料層2的孔隙率為90%。精確稱取2. 4±0. lg(O. 02mol) 丁二酸 (也叫琥珀酸)溶解于四氫呋喃(THF)中，并用定容至200mL配制成丁二酸THF溶液。當(dāng)調(diào) 頻儀上顯示的數(shù)字由0升至50Hz，并穩(wěn)定顯示10秒鐘后，將上述丁二酸THF溶液通過(guò)進(jìn)料 口 1快速加入內(nèi)循環(huán)RPB中，與舒馬普坦THF溶液充分進(jìn)行混合，反應(yīng)結(jié)晶生成所需的琥珀 酸舒馬普坦。混合時(shí)間為6min，結(jié)晶溫度為2(TC。將收集到的漿料進(jìn)行過(guò)濾、洗滌，然后在 6(TC真空干燥箱中進(jìn)行干燥即得納微結(jié)構(gòu)琥珀酸舒馬普坦粉體。從圖3所示的掃描電鏡照 片中可以看出，琥珀酸舒馬普坦為平均粒徑lOym且形貌比較規(guī)則的球形團(tuán)聚顆粒。混合 6min后收率為96. 0%，而采用連續(xù)式RPB進(jìn)行反應(yīng)時(shí)無(wú)法得到穩(wěn)定結(jié)晶產(chǎn)品。
實(shí)施例3 采用的內(nèi)循環(huán)RPB與實(shí)施例1相同。 精確稱取3. 0±0. lg(O. Olmol)舒馬普坦原料藥溶解于四氫呋喃(THF)中，并用定 容至500mL配制成的舒馬普坦THF溶液，通過(guò)進(jìn)料口 1加入內(nèi)循環(huán)RPB中。開(kāi)啟控制電機(jī) 的數(shù)顯調(diào)頻儀至50Hz，填料層2的孔隙率為90%。精確稱取2. 4±0. lg(O. 02mol) 丁二酸 (也叫琥珀酸)溶解于四氫呋喃(THF)中，并用定容至200mL配制成丁二酸THF溶液。當(dāng)調(diào) 頻儀上顯示的數(shù)字由0升至50Hz，并穩(wěn)定顯示10秒鐘后，將上述丁二酸THF溶液通過(guò)進(jìn)料 口 1快速加入內(nèi)循環(huán)RPB中，與舒馬普坦THF溶液充分進(jìn)行混合，反應(yīng)結(jié)晶生成所需的琥珀 酸舒馬普坦?；旌蠒r(shí)間為6min，結(jié)晶溫度為0t:。將收集到的漿料進(jìn)行過(guò)濾、洗滌，然后在 6(TC真空干燥箱中進(jìn)行干燥即得納微結(jié)構(gòu)琥珀酸舒馬普坦粉體。從圖4所示的掃描電鏡照 片中可以看出，琥珀酸舒馬普坦為平均粒徑為lym的顆粒，粒度分布均勻?；旌?min后收 率為99. 1%，而采用連續(xù)式RPB進(jìn)行反應(yīng)時(shí)無(wú)法得到穩(wěn)定結(jié)晶產(chǎn)品。
實(shí)施例4
采用的內(nèi)循環(huán)RPB與實(shí)施例1相同。 將700ml水通過(guò)進(jìn)料口 1加入內(nèi)循環(huán)RPB中。開(kāi)啟控制電機(jī)的數(shù)顯調(diào)頻儀至50Hz， 填料層2的孔隙率為90%。精確稱取3. 0±0. lg布地奈德原料藥溶解于甲醇中，并用定容 至lOOmL配制成的布地奈德甲醇溶液。當(dāng)調(diào)頻儀上顯示的數(shù)字由0升至50Hz，并穩(wěn)定顯示 10秒鐘后，將上述布地奈德甲醇溶液通過(guò)進(jìn)料口 1快速加入內(nèi)循環(huán)RPB中，與水充分混合， 反溶劑重結(jié)晶生成所需的布地奈德。所得產(chǎn)物漿料從出料口收集?；旌蠒r(shí)間為5min，結(jié)晶 溫度為Ot:。將收集到的漿料進(jìn)行過(guò)濾、洗滌，然后在6(TC真空干燥箱中進(jìn)行干燥即得納微 結(jié)構(gòu)布地奈德粉體。從圖5所示的掃描電鏡照片中可以看出，布地奈德為長(zhǎng)徑平均3 i！ m，厚 度平均300nm且分布均勻的橢圓形片狀顆粒?；旌?min后收率為96.0%，而采用連續(xù)式 RPB進(jìn)行反應(yīng)時(shí)無(wú)法得到穩(wěn)定結(jié)晶產(chǎn)品。
實(shí)施例5 采用的內(nèi)循環(huán)RPB與實(shí)施例1相同。 將700ml水通過(guò)進(jìn)料口 1加入內(nèi)循環(huán)RPB中。開(kāi)啟控制電機(jī)的數(shù)顯調(diào)頻儀至50Hz， 填料層2的孔隙率為80% 。精確稱取3. 0±0. lg布地奈德原料藥溶解于丙酮中，并用定容 至100mL配制成的布地奈德丙酮溶液。當(dāng)調(diào)頻儀上顯示的數(shù)字由0升至50Hz，并穩(wěn)定顯示 10秒鐘后，將上述布地奈德丙酮溶液通過(guò)進(jìn)料口 1快速加入內(nèi)循環(huán)RPB中，與水充分混合， 反溶劑重結(jié)晶生成所需的布地奈德。所得產(chǎn)物漿料從出料口收集?；旌蠒r(shí)間為5min，結(jié)晶 溫度為Ot:。將收集到的漿料進(jìn)行過(guò)濾、洗滌，然后在6(TC真空干燥箱中進(jìn)行干燥即得納微 結(jié)構(gòu)布地奈德粉體。從圖6所示的掃描電鏡照片中可以看出，布地奈德為長(zhǎng)徑平均8 ii m，厚 度平均300nm且分布均勻的方形片狀顆粒?；旌?min后收率為97. 8% ，而采用連續(xù)式RPB
進(jìn)行反應(yīng)時(shí)無(wú)法得到穩(wěn)定結(jié)晶產(chǎn)品。
實(shí)施例6 采用的內(nèi)循環(huán)RPB與實(shí)施例1相同。 將800ml水通過(guò)進(jìn)料口 1加入內(nèi)循環(huán)RPB中。開(kāi)啟控制電機(jī)的數(shù)顯調(diào)頻儀至50Hz， 填料層2的孔隙率為90%。精確稱取2.4士0. lg比卡魯胺原料藥溶解于二甲基亞砜+乙醇 混合溶液(二甲基亞砜與乙醇的體積比為1 : 3)中，并用定容至40mL配制成的比卡魯胺 溶液。當(dāng)調(diào)頻儀上顯示的數(shù)字由0升至50Hz，并穩(wěn)定顯示10秒鐘后，將上述比卡魯胺溶液 通過(guò)進(jìn)料口 1快速加入內(nèi)循環(huán)RPB中，與水充分混合，反溶劑重結(jié)晶生成所需的比卡魯胺。 混合時(shí)間為5min，結(jié)晶溫度為25°C 。將收集到的漿料進(jìn)行過(guò)濾、洗滌，然后在6(TC真空干燥 箱中進(jìn)行干燥即得納微結(jié)構(gòu)比卡魯胺的粉體。從圖7所示的掃描電鏡照片中可以看出，比 卡魯胺為長(zhǎng)徑平均1 2 ii m，短徑平均500nm的棒狀顆粒。混合5min后收率為85. 0% ，而 采用連續(xù)式RPB進(jìn)行反應(yīng)時(shí)無(wú)法得到穩(wěn)定結(jié)晶產(chǎn)品。
實(shí)施例7 采用的內(nèi)循環(huán)RPB與實(shí)施例1相同。 將800ml水通過(guò)進(jìn)料口 1加入內(nèi)循環(huán)RPB中。開(kāi)啟控制電機(jī)的數(shù)顯調(diào)頻儀至25Hz， 填料層2的孔隙率為90%。精確稱取2.4士0. lg比卡魯胺原料藥溶解于二甲基亞砜+乙醇 混合溶液(二甲基亞砜與乙醇的體積比為1 : 3)中，并用定容至40mL配制成的比卡魯胺 溶液。當(dāng)調(diào)頻儀上顯示的數(shù)字由0升至25Hz，并穩(wěn)定顯示10秒鐘后，將上述比卡魯胺溶液 通過(guò)進(jìn)料口 1快速加入內(nèi)循環(huán)RPB中，與水充分混合，反溶劑重結(jié)晶生成所需的比卡魯胺。
7混合時(shí)間為5min，結(jié)晶溫度為25°C 。將收集到的漿料進(jìn)行過(guò)濾、洗滌，然后在6(TC真空干燥 箱中進(jìn)行干燥即得納微結(jié)構(gòu)比卡魯胺的粉體。從圖8所示的掃描電鏡照片中可以看出，比 卡魯胺約為400 500nm的小顆粒，且分布均勻。混合5min后收率為85. 0%，而采用連續(xù) 式RPB進(jìn)行反應(yīng)時(shí)無(wú)法得到穩(wěn)定結(jié)晶產(chǎn)品。
實(shí)施例8 采用的內(nèi)循環(huán)RPB與實(shí)施例1相同。 將1. 17g聚乙烯吡咯烷酮溶于600ml水并通過(guò)進(jìn)料口 1加入內(nèi)循環(huán)RPB中。開(kāi)啟 控制電機(jī)的數(shù)顯調(diào)頻儀至25Hz，填料層2的孔隙率為80%。精確稱取1. 61g比達(dá)那唑原料 藥，溶解于乙醇溶液中，并用定容至150mL配制成達(dá)那唑乙醇溶液。當(dāng)調(diào)頻儀上顯示的數(shù)字 由0升至25Hz，并穩(wěn)定顯示10秒鐘后，將上述達(dá)那唑乙醇溶液通過(guò)進(jìn)料口 1快速加入內(nèi)循 環(huán)RPB中，與水充分混合，反溶劑重結(jié)晶生成所需的花狀達(dá)那唑復(fù)合物微球?；旌蠒r(shí)間為 10min，結(jié)晶溫度為25°C。將收集到的漿料進(jìn)行過(guò)濾、洗滌，然后在6(TC真空干燥箱中進(jìn)行 干燥即得納微結(jié)構(gòu)達(dá)那唑的粉體。從圖9所示的掃描電鏡照片中可以看出，達(dá)那唑微球約 為4 5 ii m的小球，分布均勻，比表面為34. 07m7g。收率為99. 0% 。該反應(yīng)無(wú)法在連續(xù) 式RPB中進(jìn)行。
權(quán)利要求
一種納微結(jié)構(gòu)藥物顆粒的制備裝置，其特征在于，包括一個(gè)內(nèi)循環(huán)RPB的腔體(3)，內(nèi)循環(huán)RPB的腔體(3)的進(jìn)料口(1)位于內(nèi)循環(huán)RPB的腔體(3)的頂部，出料口(4)位于內(nèi)循環(huán)RPB的腔體(3)的底部，內(nèi)循環(huán)RPB的腔體(3)的殼體帶有控溫夾套(8)；內(nèi)循環(huán)RPB的腔體(3)內(nèi)設(shè)有由含填料層(2)的轉(zhuǎn)子(5)與液體提升器(10)組成的料液混合裝置；轉(zhuǎn)子(5)位于腔體的上部與電機(jī)相連，轉(zhuǎn)子(5)下端與提升器(10)相連。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其特征在于內(nèi)循環(huán)RPB的腔體(3)的頂部帶有便于洗滌 轉(zhuǎn)子的洗滌口 (6)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其特征在于填料層(2)的填料是普通金屬絲網(wǎng)、燒結(jié)或壓 制成型的整體金屬絲網(wǎng)填料，填料的孔隙率在80 90%范圍內(nèi)變化。
4. 應(yīng)用權(quán)利要求1所述裝置制備納微結(jié)構(gòu)藥物顆粒的方法，其特征在于，包括如下步驟步驟l，將原料藥溶于水或有機(jī)溶劑中配制成溶液；沉淀劑加入水或有機(jī)溶劑中配制 成溶液，或沉淀劑為水或有機(jī)溶劑；上述原料藥溶液以及沉淀劑或沉淀劑溶液以下稱為料 液，這兩種料液為待發(fā)生沉淀結(jié)晶的料液，體積比為1 : 2 1 : IOO;其中體積較大的稱 為料液A，體積較小的稱為料液B ;步驟2，將恒溫的換熱介質(zhì)持續(xù)由夾套進(jìn)口 (9)通入夾套(8)中，再由夾套出口 (7)流 出，換熱介質(zhì)溫度為-20 100°C ;步驟3，將體積較大的料液A通過(guò)進(jìn)料口 (1)加入內(nèi)循環(huán)RPB的腔體(3)中；開(kāi)啟控制 電機(jī)的數(shù)顯調(diào)頻儀，頻率范圍為25 50Hz ;料液A在內(nèi)循環(huán)RPB的腔體(3)內(nèi)通過(guò)提升器 (10)由底部提升至轉(zhuǎn)子(5)的內(nèi)壁，轉(zhuǎn)子(5)在電機(jī)帶動(dòng)下旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生離心力，使料液A穿過(guò) 填料層(2)從轉(zhuǎn)子(5)的外壁甩出，在重力作用下回到內(nèi)循環(huán)RPB的腔體(3)的底部，如此 循環(huán)往復(fù)；當(dāng)數(shù)顯調(diào)頻儀上顯示的數(shù)字由0升至所需頻率，并穩(wěn)定顯示后，體積較小的料液 B由進(jìn)料口 (1)加入，與料液A混合后一起進(jìn)行上述循環(huán)；步驟4，持續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)5 20min后，停止電機(jī)，結(jié)晶懸浮液從出料口 (4)中流出，用燒杯收 集；將上述結(jié)晶懸浮液進(jìn)行過(guò)濾、洗滌、干燥，即得納微結(jié)構(gòu)藥物粉體。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于從洗滌口 (6)通入的水或有機(jī)溶劑沖洗轉(zhuǎn)子 (5)、填料及器壁。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于所述的原料藥是硫酸沙丁胺醇、琥珀酸舒馬普 坦、布地奈德和比卡魯胺、達(dá)那唑，或者為上述藥物與表面活性劑或所列藥物的混合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于其中表面活性劑包括但不僅限于聚乙烯吡咯烷酮。
8. 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑是甲醇、乙醇、異丙醇、正丙 醇、正丁醇、丙酮、乙酸、乙酸乙酯、無(wú)水乙醚、異丙醚、石油醚、環(huán)己烷、正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、二甲基亞砜、乙腈、1，4-二氧六環(huán)、N， N-二甲基甲酰胺J-甲基吡咯烷 酮、甲苯或它們的混合物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于原料藥溶液的濃度為相同溫度下相同原料藥 飽和溶液濃度的95 98% 。
10. 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于重結(jié)晶溫度為0 25°C。
全文摘要
一種納微結(jié)構(gòu)藥物顆粒的制備方法及裝置屬于藥物制備領(lǐng)域。該方法是以內(nèi)循環(huán)旋轉(zhuǎn)填充床作為沉淀結(jié)晶裝置，液體物料在腔體內(nèi)通過(guò)提升器由底部提升至轉(zhuǎn)子的內(nèi)壁，轉(zhuǎn)子在電機(jī)帶動(dòng)下旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生離心力，使料液穿過(guò)填料層從轉(zhuǎn)子的外壁甩出，在重力作用下回到腔體的底部，如此循環(huán)往復(fù)。兩種料液體積比為1∶2～1∶100，在填料層中充分混合后得到結(jié)晶懸浮液。電機(jī)頻率為25～50Hz、混合時(shí)間為5～20min，結(jié)晶溫度為0～25℃。將結(jié)晶懸浮液進(jìn)行過(guò)濾、洗滌、干燥，得到納微結(jié)構(gòu)藥物粉體。本發(fā)明通過(guò)調(diào)整兩種結(jié)晶體系、料液的體積比、結(jié)晶溫度、混合時(shí)間、電機(jī)頻率等，能夠得到平均粒徑可控的、均勻的納微結(jié)構(gòu)藥物顆粒。并具有工藝簡(jiǎn)單、操作安全、節(jié)能、成本低等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61J3/02GK101721312SQ20081022373
公開(kāi)日2010年6月9日 申請(qǐng)日期2008年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月10日
發(fā)明者樂(lè)園, 初廣文, 沈志剛, 王潔欣, 胡婷婷, 趙宏, 陳建峰 申請(qǐng)人:北京化工大學(xué)