專利名稱：一種阿徳福韋酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及阿德福韋酯的制備方法，具體涉及到從阿德福韋(PMEA) 制備阿德福韋雙特戊酸氧甲酯的制備方法。
背景技術(shù)：
9-[2-[[雙[(特戊酸氧基)甲氧基]磷?；鵠甲氧基]乙基]腺嘌(阿 德福韋酯或者阿德福韋雙特戊酸氧甲酯或阿德福韋雙酯)是由美國(guó)Gilead 公司研究開發(fā)的一種低毒高效核苷類抗菌藥物，其對(duì)乙型肝炎病毒有顯著 的抑制作用；其結(jié)構(gòu)式如下-
式I
該藥物2002年被批準(zhǔn)在美國(guó)上市，2005年被批準(zhǔn)在中國(guó)上市。中國(guó) 專利文獻(xiàn)ZL02151028. 8 、 ZL200410015562. X 、 ZL200610112062. 7 、 ZL200710123452. 9，以及國(guó)外專利文獻(xiàn)EP1256584、 EP481214、 W09904774 披露了其各種合成方法，但均是以腺嘌呤為原料，通過(guò)不同的方法，得到 9—(2-磷酰甲氧乙基)腺嘌呤(阿德福韋，PMEA，式II)，然后同特戊酸氯 甲酯在40-6(TC下反應(yīng)得到阿德福韋酯。
式n
從阿德福韋合成阿德福韋酯反應(yīng)方程式:
<formula>formula see original document page 5</formula>
式m
由于特戊酸氯甲酯活性的限制和空間位阻的影響，阿德福韋轉(zhuǎn)化為阿
德福韋酯的轉(zhuǎn)化率非常低，其中中國(guó)專利ZL02151028.8報(bào)道的收率在4 0 -7 5%之間、ZL200610112062. 7報(bào)道收率為4 2. 8 %、 ZL200410015562. X 報(bào)道收率為44%;另外，在作者為劉迎等撰寫的《阿德福韋酯的合成工藝的 改進(jìn)》(化工周刊，2005年1 9巻第五期第37-39頁(yè)) 一文中報(bào)道的收率為 3 1%。本申請(qǐng)人認(rèn)真分析后發(fā)現(xiàn)，是由于特戊酸氯甲酯的活性較低，導(dǎo) 致反應(yīng)后，大部分物質(zhì)以原料阿德福韋和中間狀態(tài)阿德福韋單酯的形式存 在，并在后續(xù)處理過(guò)程中損失掉，即反應(yīng)過(guò)程不徹底。
技術(shù)方案
本發(fā)明的目的在于，提供一種由阿德福韋制備阿德福韋酯的方法，該 方法能夠有效提高阿德福韋酯的收率和純度。
本發(fā)明的目的是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的
一種阿徳福韋酯的制備方法，其特征在于，以阿德福韋為原料，在氨 基保護(hù)劑和堿存在的條件下，與特戊酸碘甲酯反應(yīng)制備阿德福韋酯；其反應(yīng)方程式如下<formula>formula see original document page 6</formula>氨基保護(hù)劑
堿<formula>formula see original document page 6</formula>
式IV
具體反應(yīng)和后處理過(guò)程如下
1) 在反應(yīng)瓶中，依次加入溶劑和阿德福韋，攪拌下加入氨基保護(hù)劑，攪拌， 降溫至0"C或0"C以下；
2) 加入堿，攪拌；
3) 加入特戊酸碘甲酯，在反應(yīng)溫度為-20'C 2(TC之間反應(yīng)到原料消失；
4) 加入水和乙酸乙酯，攪拌分層；
5) 乙酸乙酯層依次用碳酸氫鈉溶液、亞硫酸氫鈉溶液、飽和鹽水洗滌；
6) 無(wú)水硫酸鈉脫水，過(guò)濾，減壓濃縮乙酸乙酯；
7) 加入丙酮溶解，加入異丙醚結(jié)晶，過(guò)濾，洗滌，干燥得到阿德福韋酯。
所述氨基保護(hù)劑為硅烷保護(hù)劑，包括三甲基氯硅烷、六甲基二硅基脲、
六甲基二硅基氮烷、N，O-雙(三甲基硅烷)乙酰胺(BSA)、三甲基碘硅烷、 二叔丁基甲基氯硅烷。
所述溶劑選自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲 基亞砜、1，4-二氧六烷、四氫呋喃、丙酮中的一種。
所述堿選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀和1-4個(gè)碳原子的 叔胺。
所述l-4個(gè)碳原子的叔胺，包括三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁基胺、 二異丙基乙基胺。
第3)步所述反應(yīng)溫度為-15'C 15'C之間；優(yōu)選溫度在-l(TC。 第3)步反應(yīng)時(shí)間為1-36小時(shí)。
由于本發(fā)明的技術(shù)方案將現(xiàn)有技術(shù)中的特戊酸氯甲酯換成高活性特 戊酸碘甲酯，提高了形成阿德福韋酯(雙酯)的轉(zhuǎn)化率；同時(shí)，在反應(yīng)體 系中加入了氨基保護(hù)劑，通過(guò)對(duì)氨基的保護(hù)，避免了活性較高的特戊酸碘 甲酯進(jìn)攻氨基形成較難分離的副產(chǎn)物，降低了副產(chǎn)物的生成，從而得到了 高純度的阿德福韋酯(雙酯)，有效提高了阿德福韋酯的收率和純度。另外， 選擇較低的反應(yīng)溫度，更進(jìn)一步的防止了副反應(yīng)的產(chǎn)生，進(jìn)一步提高了阿 德福韋酯的收率和純度。從各實(shí)施例的收率來(lái)看，本發(fā)明制備的阿德福韋 酯收率均在在80%以上，最高收率在91%。
具體實(shí)施方式
對(duì)比實(shí)驗(yàn)l
在反應(yīng)瓶中依次加入40ml 二甲基甲酰胺，5.46gPMEA，攪拌，降溫到 (TC，滴加4.04g三乙胺，滴加特戊酸氯甲酯18g，加完后，在6 (TC下反 應(yīng)3小時(shí)，TLC跟蹤(二氯甲烷甲醇二85:15，紫外顯色)。反應(yīng)完畢，降溫， 在O'C左右加入50ml水和100ml乙酸乙酯，分層，水相用乙酸乙酯提取一 次，合并乙酸乙酯，依次用50ml飽和氯化鈉洗滌，50ml 2%碳酸氫鈉溶液 洗滌，50ml 2%亞硫酸氫鈉溶液洗滌，50ml飽和氯化鈉洗滌，加入5g無(wú)水 硫酸鈉，在4CrC減壓濃縮乙酸乙酯，得黃色油狀物，加入6ml丙酮，42ml 異丙醚，析晶，干燥得到阿德福韋酯3. 86g。收率38.52%。純度99. 7%。熔 點(diǎn)99-101。C。 1匪R(CDC13) 5:8.34(S， 1H), 7.90(S， 1H), 5.78(S, 2H)， 5.66(m， 4H)， 4. 39(t， 2H) ， 3. 92(t， 2H) ， 3. 83(d， 2H) ， 1. 17(S, 18H)。 實(shí)施例l
在反應(yīng)瓶中依次加入50ml四氫呋喃，5.46gPMEA，攪拌，加入4. 34g 三甲基氯硅烷，降溫到0。C或0。C以下，滴加7.2g三乙胺，攪拌反應(yīng)3小 時(shí)，滴加16.94g特戊酸碘甲酯，滴完后，在-l(TC下反應(yīng)6小時(shí)。TLC跟蹤 (二氯甲烷甲醇=85:15，紫外顯色)，反應(yīng)完畢，按照對(duì)比實(shí)驗(yàn)1后處理， 干燥得阿德福韋酯8. Og，收率80.18%，純度99.9%,熔點(diǎn)100-101。C。
1匪R (CDC13) S:8.36(S， 1H) ， 7.87(S， 1H) ， 5.78(S， 2H) ， 5.64(m, 4H)， 4. 35(t, 2H)， 3.90(t， 2H) ， 3.80(d, 2H) ， 1. 15(S， 18H)。
實(shí)施例2
在反應(yīng)瓶中依次加入60ml丙酮，5.46gPMEA，攪拌，加入4. 36g BSA， 室溫下攪拌2小時(shí)，降溫到O""C或0°C以下，滴加4. 04g三丙胺，滴加16. 94g 特戊酸碘甲酯，滴加完，在-l(TC下反應(yīng)8小時(shí)。TLC跟蹤(二氯甲烷甲醇 =85:15，紫外顯色)，反應(yīng)完畢，按照對(duì)比實(shí)驗(yàn)l后處理，干燥得阿德福 韋酯8.85g，收率88.3%，純度99.6%，熔點(diǎn)98-100。C。
1H麗R (CDC13) S:8. 38(S， 1H) ， 7.90(S， 1H) ， 5. 77(S， 2H) ， 5.65(m, 4H)， 4. 37(t， 2H)， 3.90(t， 2H) ， 3.82(d， 2H) ， 1. 18(S， 18H)。
實(shí)施例3
在反應(yīng)瓶中依次加入40ml 二甲基甲酰胺，5.46 g PMEA，攪拌，加入 4. 36g BSA,室溫下攪拌2小時(shí)，降溫到O-C或0°C以下，滴加5. 23g 二異 丙基乙基胺，滴加17.86g特戊酸碘甲酯，滴加完，在-15。C下反應(yīng)6小時(shí)。 TLC跟蹤(二氯甲垸甲醇^85:15，紫外顯色)，反應(yīng)完畢，按照對(duì)比實(shí)驗(yàn)1 后處理，干燥得阿德福韋酯8. 6g，收率85. 8%，純度99. 7%,熔點(diǎn)99-101 。C。
1HNMR (CDC13) 5:8.35(S， 1H) ， 7.88(S， 1H) ， 5.75(S， 2H) ， 5.66(m， 4H)， 4. 35(t， 2H), 3.88(t， 2H) ， 3. 79(d， 2H) ， 1. 16(S， 18H)。
實(shí)施例4
在反應(yīng)瓶中依次加入40ml 二甲基甲酰胺，5.46g PMEA，攪拌，加入 4.36gBSA，室溫下攪拌2小時(shí)，降溫到0。C或(TC以下，滴加三乙胺4.04g， 滴加特戊酸碘甲酯16.94g，滴加完，在-l(TC下反應(yīng)6小時(shí)。TLC跟蹤(二 氯甲烷甲醇=85:15，紫外顯色)，反應(yīng)完畢，按照對(duì)比實(shí)驗(yàn)1后處理，干 燥得阿德福韋酯8. 65g。收率86.3%，純度99.7%，熔點(diǎn)99-101。C。
1HNMR (CDC13) S:8.34(S， 1H) ， 7. 91 (S， 1H) ， 5,79(S， 2H) ， 5.67(m， 4H)， 4. 36(t， 2H)， 3. 91 (t， 2H) ， 3. 81 (d， 2H) ， 1. 17(S, 18H)。
實(shí)施例5
反應(yīng)瓶中依次加入48ml四氫呋喃，5.46gPMEA，攪拌，加入4. 36gBSA， 室溫下攪拌2小時(shí)，降溫到0°C ，滴加4. lg三乙胺，滴加16. 94g特戊酸碘 甲酯，滴加完，在-10'C下反應(yīng)6小時(shí)。TLC跟蹤(二氯甲烷甲醇二85:15， 紫外顯色)，反應(yīng)完畢，按照對(duì)比實(shí)驗(yàn)l后處理，干燥得阿德福韋酯9.12g， 收率91.00%,純度99.7%，熔點(diǎn)99-10rC。
1HNMR (CDC13) S:8.35(S， 1H) ， 7.89(S, 1H) ， 5.77(S， 2H) ， 5.65(m， 4H)， 4. 38(t， 2H)， 3. 89(t， 2H), 3.78(d, 2H), 1. 15(S, 18H)。
實(shí)施例6
反應(yīng)瓶中依次加入40ml四氫呋喃，5. 46gPMEA，攪拌，加入4. 66gBSA， 室溫下攪拌2小時(shí)，降溫到0'C或0。C以下，滴加4. lg三乙胺，滴加16. 94g 特戊酸碘甲酯，滴加完，在8'C下反應(yīng)12小時(shí)。TLC跟蹤(二氯甲烷甲醇 =85:15，紫外顯色)，反應(yīng)完畢，按照對(duì)比實(shí)驗(yàn)l后處理，干燥得到阿德福 韋酯8.63g，收率86. 12%,純度99.6%，熔點(diǎn)98-100°C。
1HNMR (CDC13) S:8.34(S， 1H) ， 7.87(S， 1H), 5.77(S， 2H) ， 5.66(m， 4H)， 4. 36(t， 2H)， 3. 89(t， 2H) ， 3. 81(d， 2H) ， 1. 16(S， 18H)。
實(shí)施例7
在反應(yīng)瓶中依次加入40ml N-甲基吡咯垸酮，5.46gPMEA，攪拌，加入 4.5gBSA,室溫下攪拌2小時(shí)，降溫到0。C或0"C以下，滴加4. 7g三丁基 胺，滴加16.94g特戊酸碘甲酯，滴加完，在0-C下反應(yīng)26小時(shí)。TLC跟蹤 (二氯甲垸甲醇=85:15，紫外顯色)，反應(yīng)完畢，按照對(duì)比實(shí)驗(yàn)1后處理， 干燥得阿德福韋酯8. 75g，收率87.30%，純度99.8%，熔點(diǎn)99-101。C。
1匪R (CDC13) S:8.36(S， 1H) ， 7.90(S， 1H) ， 5.78(S， 2H) ， 5.65(m， 4H)， 4, 35(t， 2H)， 3. 91(t， 2H) ， 3. 79(d, 2H) ， 1. 18(S, 18H)。
實(shí)施例8
在反應(yīng)瓶中依次加入40ml二甲基乙酰胺，5.46gPMEA，攪拌，加入4. 6gBSA，室溫下攪拌2小時(shí)，降溫到0'C或0'C以下，加入4.2g碳酸鉀， 滴加16.94g特戊酸碘甲酯，滴加完，在-20'C下反應(yīng)5小時(shí)。TLC跟蹤(二 氯甲烷甲醇=85:15，紫外顯色)，反應(yīng)完畢，按照對(duì)比實(shí)驗(yàn)1后處理，干 燥得阿德福韋酯9.0g，收率89.80%，純度99.8%，熔點(diǎn)99-101°C。
1匪R (CDC13) S:8. 38(S， 1H) ， 7.87(S， 1H) ， 5, 78(S， 2H) ， 5.64(m， 4H)， 4.37(t， 2H)， 3.88(t， 2H) ， 3.82(d， 2H) ， 1.15(S， 18H)。
實(shí)施例9
在反應(yīng)瓶中依次加入40ml N-甲基吡咯垸酮，5.46gPMEA，攪拌，加入 6.7g六甲基二硅基氮烷，4(TC下攪拌2小時(shí)，降溫到Or或0。C以下，滴加 4.2g三乙胺，降溫到-10°C，滴加16.94g特戊酸碘甲酯，滴加完，在10。C 下反應(yīng)36小時(shí)。TLC跟蹤(二氯甲烷甲醇-85:15，紫外顯色)，反應(yīng)完畢， 按照對(duì)比實(shí)驗(yàn)1后處理，干燥得阿德福韋酯8. 56g,收率85. 4%，純度99. 8%，
熔點(diǎn)99-iorc。
1匪R (CDC13) S:8.35(S， 1H) ， 7.90(S, 1H) ， 5.78(S， 2H) ， 5.66(m， 4H)， 4.35(t， 2H)， 3.90(t, 2H) ， 3.80(d, 2H) ， 1. 17(S， 18H)。
實(shí)施例10
在反應(yīng)瓶中依次加入40ml 1，4-二氧六垸，5.46g PMEA，攪拌，加入 4.5BSA,室溫下攪拌2小時(shí)，降溫到OX:或0'C以下，滴加3.3g碳酸氫鈉， 降溫到-KTC，滴加16.94g特戊酸碘甲酯，滴加完，在2(TC下反應(yīng)1小時(shí)。 TLC跟蹤(二氯甲烷甲醇二85:15，紫外顯色)，反應(yīng)完畢，按照對(duì)比實(shí)驗(yàn)1 后處理，干燥得阿德福韋酯8. 87g，收率88.5%，純度99.9%，熔點(diǎn)99-101 。C。
1醒R (CDC13) 5:8.34(S, 1H) ， 7.88(S， 1H) ， 5.77(S, 2H) ， 5.64(m， 4H)， 4. 39(t， 2H)， 3. 90(t， 2H) ， 3.83(d， 2H) ， 1. 17(S， 18H)。
實(shí)施例11
在反應(yīng)瓶中依次加入40mll，4-二氧六烷，5.46g PMEA，攪拌，加入 4.5BSA,室溫下攪拌2小時(shí)，降溫到0-C或0。C以下，滴加5.32g三乙胺， 降溫到-10°C，滴加16. 94g特戊酸碘甲酯，滴加完，在15'C下反應(yīng)16小時(shí)。 TLC跟蹤(二氯甲烷甲醇二85:15，紫外顯色)，反應(yīng)完畢，按照對(duì)比實(shí)驗(yàn)1 后處理，干燥得阿德福韋酯8. 9g，收率88.8%,純度99.8%，熔點(diǎn)99-101 。C。
1匪R (CDC13) S:8.35(S， 1H) ， 7.91 (S， 1H) ， 5.75(S， 2H) ， 5.65(m， 4H)， 4. 35(t， 2H)， 3.92(t， 2H) ， 3. 78(d， 2H) ， 1. 17(S， 18H)。
實(shí)施例12
在反應(yīng)瓶中依次加入40ml N-甲基吡咯烷酮，5.46gPMEA，攪拌，降溫 到Oi:或0'C以下，加入12g二叔丁基甲基氯硅烷，滴加5.32g三乙胺，室 溫下攪拌2小時(shí)，滴加4. 26g三乙胺，滴加16. 94g特戊酸碘甲酯，滴加完， 在-12r下反應(yīng)8小時(shí)。TLC跟蹤(二氯甲烷甲醇:85:15，紫外顯色)，反應(yīng) 完畢，按照對(duì)比實(shí)驗(yàn)l后處理，干燥得阿德福韋酯8.95g，收率89.3%,純 度99.6%，熔點(diǎn)99-101°C。
1匪R (CDC13) S:8.36(S， 1H) ， 7.90(S， 1H) ， 5.75(S， 2H), 5.67(m， 4H)， 4.38(t， 2H)， 3.91(t， 2H) ， 3.82(d， 2H) ， 1. 15(S， 18H)。
實(shí)施例13
在反應(yīng)瓶中依次加入40ml二甲基甲酰胺，5.46gPMEA，攪拌，加入6g 六甲基二硅基脲，室溫下攪拌2小時(shí)，降溫到0'C或0'C以下，加入6g碳 酸氫鈉，滴加16.94g特戊酸碘甲酯，滴加完，在-8'C下反應(yīng)8小時(shí)。TLC 跟蹤(二氯甲垸甲醇=85:15，紫外顯色)，反應(yīng)完畢，按照對(duì)比實(shí)驗(yàn)1后 處理，干燥得阿德福韋酯9. Og，收率89.8%，純度99.7%，熔點(diǎn)99-10(TC。
1HNMR (CDC13) S:8. 38(S， 1H) ， 7.88(S， 1H), 5. 79(S， 2H) ， 5. 65(m, 4H)， 4. 36(t， 2H)， 3. 88(t， 2H) ， 3.80(d， 2H) ， 1. 17(S， 18H)。
實(shí)施例14
在反應(yīng)瓶中依次加入40ml 二甲基亞砜，5.46gPMEA，攪拌，加入10g 三甲基碘硅烷，室溫下攪拌2小時(shí)，降溫到0。C或0。C以下，滴加8g二異丙 基乙胺，滴加16.94g特戊酸碘甲酯，滴加完，在0'C下反應(yīng)6小時(shí)，(二氯 甲烷甲醇=85:15，紫外顯色)按照對(duì)比實(shí)驗(yàn)1后處理，干燥得阿德福韋酯 8.4g，收率83. 8%，純度99. 6%，熔點(diǎn)97-皿。C。
1HNMR (CDC13) S:8.35(S, 1H), 7.91(S， 1H) ， 5.77(S, 2H), 5.66(m， 4H)， 4.37(t， 2H)， 3.90(t， 2H) ， 3.81(d， 2H) ， 1. 15(S， 18H)。
對(duì)比實(shí)驗(yàn)2
在反應(yīng)瓶中依次加入40ml 二甲基甲酰胺，5.46g PMEA,攪拌，降溫 到0。C或0。C以下，滴加三乙胺4.04g，滴加特戊酸碘甲酯16.94g，滴加完， 在-l(TC下反應(yīng)6小時(shí)。TLC跟蹤(二氯甲烷甲醇:85:15，紫外顯色)反應(yīng) 完畢。升溫，在O-C左右加入50ml水和100ml乙酸乙酯，分層，水相用乙 酸乙酯提取一次，合并乙酸乙酯。依次用50ml飽和氯化鈉洗滌，50ml 2% 碳酸氫鈉溶液洗滌，50ml 2%亞硫酸氫鈉溶液洗滌，50ml飽和氯化鈉洗滌， 加入5g無(wú)水硫酸鈉。在4(TC減壓濃縮乙酸乙酯，得黃色油狀物，加入6ml 丙酮，42ml異丙醚，析晶，干燥得阿德福韋酯4.0g，收率40.08%，純度 90.7%，熔點(diǎn)88-92。C。
與實(shí)施例4相比，在同樣條件下，不加入氨基保護(hù)劑，得到阿德福韋 酯收率低，純度低。
從上述各實(shí)施例和對(duì)比試驗(yàn)1可知，本發(fā)明的技術(shù)方案將現(xiàn)有技術(shù)中 的特戊酸氯甲酯換成高活性特戊酸碘甲酯，提高了形成阿德福韋酯(雙酯) 的轉(zhuǎn)化率；同時(shí)，在反應(yīng)體系中加入了氨基保護(hù)劑，通過(guò)對(duì)氨基的保護(hù)， 避免了活性較高的特戊酸碘甲酯進(jìn)攻氨基形成較難分離的副產(chǎn)物，降低了 副產(chǎn)物的生成，從而得到了高純度的阿德福韋雙酯，有效提高了阿德福韋 酯的收率和純度。另外，選擇較低的反應(yīng)溫度，更進(jìn)一步的防止了副反應(yīng) 的產(chǎn)生，進(jìn)一步提高了阿德福韋酯的收率和純度。
權(quán)利要求
1.一種阿德福韋酯的制備方法，其特征在于，以阿德福韋為原料，在氨基保護(hù)劑和堿存在的條件下，與特戊酸碘甲酯反應(yīng)制備阿德福韋酯；其反應(yīng)方程式如下
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿徳福韋酯的制備方法，其特征在于，具 體反應(yīng)和后處理過(guò)程如下1) 在反應(yīng)瓶中，依次加入溶劑和阿德福韋，攪拌下加入氨基保護(hù)劑，攪拌， 降溫至0'C或0'C以下；2) 加入堿，攪拌；3) 加入特戊酸碘甲酯，在反應(yīng)溫度為-20。C 2(TC之間反應(yīng)到原料消失；4) 加入水和乙酸乙酯，攪拌分層；5) 乙酸乙酯層依次用碳酸氫鈉溶液、亞硫酸氫鈉溶液、飽和鹽水洗滌；6) 無(wú)水硫酸鈉脫水，過(guò)濾，減壓濃縮乙酸乙酯；7) 加入丙酮溶解，加入異丙醚結(jié)晶，過(guò)濾，洗滌，干燥得到阿德福韋酯。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種阿徳福韋酯的制備方法，其特征在于，所述氨基保護(hù)劑為硅垸保護(hù)劑。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種阿徳福韋酯的制備方法，其特征在于， 所述硅垸保護(hù)劑選自三甲基氯硅烷、六甲基二硅基脲、六甲基二硅基氮烷、 N，O-雙(三甲基硅烷)乙酰胺、三甲基碘硅烷、二叔丁基甲基氯硅烷中的一 種。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種阿徳福韋酯的制備方法，其特征在 于，所述溶劑選自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯垸酮、二甲 基亞砜、1，4-二氧六垸、四氫呋喃、丙酮中的一種。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種阿徳福韋酯的制備方法，其特征在 于，所述堿選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀和1-4個(gè)碳原子的 叔胺。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種阿徳福韋酯的制備方法，其特征在于， 所述l-4個(gè)碳原子的叔胺包括三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺。
8、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種阿徳福韋酯的制備方法，其特征在于， 第3)步所述反應(yīng)溫度為-15'C 15"C。
9、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種阿徳福韋酯的制備方法，其特征在于， 第3)步所述反應(yīng)溫度為-l(TC。
10、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種阿徳福韋酯的制備方法，其特征在于， 第3)步反應(yīng)時(shí)間為1-36小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及阿德福韋酯的制備方法，具體涉及到從阿德福韋制備阿德福韋雙特戊酸氧甲酯的制備方法。一種阿德福韋酯的制備方法，其以阿德福韋為原料，在氨基保護(hù)劑和堿存在的條件下，與特戊酸碘甲酯反應(yīng)制備阿德福韋雙酯。由于本發(fā)明的技術(shù)方案將現(xiàn)有技術(shù)中的特戊酸氯甲酯換成高活性特戊酸碘甲酯，提高了形成阿德福韋酯的轉(zhuǎn)化率；同時(shí)，在反應(yīng)體系中加入了氨基保護(hù)劑，通過(guò)對(duì)氨基的保護(hù)，避免了活性較高的特戊酸碘甲酯進(jìn)攻氨基形成較難分離的副產(chǎn)物，降低了副產(chǎn)物的生成，從而得到了高純度的阿德福韋酯，有效提高了阿德福韋酯的收率和純度。
文檔編號(hào)A61P1/00GK101357930SQ20081019842
公開日2009年2月4日 申請(qǐng)日期2008年9月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月9日
發(fā)明者喬明福, 左斌海, 杜青波, 譚中文 申請(qǐng)人:珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司