專利名稱：：一種給藥系統(tǒng)及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，更具體地說是涉及一種給藥系統(tǒng)及其制備方法。
背景技術(shù)：
：近年來，伴隨著藥物治療的快速發(fā)展，"用藥最適化"這一概念逐漸成為人們非常關(guān)注的問題，這主要是為了讓藥物治療價值合理體現(xiàn)，保證治療用藥的安全性。通過利用新的技術(shù)和方法調(diào)控藥物在體內(nèi)的動態(tài)變化，以獲得最好治療效果，這就是給藥系統(tǒng)(drugdeliverysystem,DDS)。利用給藥系統(tǒng)的作用，可以改善藥物的吸收、降低藥物的毒副作用、提高藥物在病變組織的分布量，實(shí)現(xiàn)增效減毒目的。藥亦]學(xué)領(lǐng)域里，一般將納米粒的尺寸度界定在l~1000nm,該范圍包括了大小在100nra以上的亞微米粒子。藥劑學(xué)中的納米?？煞譃閮深惣{米載體和納米藥物。納米載體系指溶解或分散有藥物的各種納米粒子，如納米脂質(zhì)體、聚合物納米囊、納米球、聚合物膠柬等。納米藥物則是指直接將原料藥加工成納米粒，其實(shí)質(zhì)是微粉化技術(shù)、超細(xì)粉技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展。將納米技術(shù)和納米材料應(yīng)用于藥學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)生了納米給藥系統(tǒng)，包括納米粒(Nanoparticles，NP),納米球(Nanospheres,NS)，納麥囊(Nanocapsules,NC),纟內(nèi)米膠東(Nanomice11e,腿)，納米月旨應(yīng)體(Nano-liposomes,NL)和納米乳劑(Nano—emu1sion,NE)等。'其中NP—般是指由天然或合成的高分子材料制成的、粒度在納米級的U1000nm)固態(tài)膠體微粒；NC是用高分子材料包成的納米級的囊泡，有明顯的囊殼相。NP和NC的制備方法主要有乳化聚合物法、交聯(lián)聚合法和界面縮聚法等。近來用二親性聚合物材料旨動聚合(被稱為自組裝)形成"核-殼"結(jié)構(gòu)的納米固體膠東引人注目，膠束的親水端向外而親脂端向內(nèi)，核內(nèi)可裝載各種藥物、酶和基因等。早在20世紀(jì)70年代，人類就將納米粒作為藥物載體，30多年來在藥劑學(xué)領(lǐng)域得到廣泛推廣。目前關(guān)于蛋白納米制劑的研究比較多，蛋白質(zhì)具有無免疫原性、可生物降解、生物相容性好等優(yōu)點(diǎn)，蛋白質(zhì)類高分子均易于代謝，并能以相對非專一的形式包埋藥物，因此，可用于生物降解納米顆粒的制備。此外，蛋白分子中的大量功能團(tuán)(氨基和羧基等)有利于將藥物分子專屬性地連接到納米顆粒表面，并且適于制備綴合物。通過表面修飾連接適當(dāng)配體以達(dá)到受體介導(dǎo)的主動靶向。蛋白納米制劑可以實(shí)現(xiàn)靶向輸送藥物的目的，同時還可以降低藥物的毒副作用，目前已經(jīng)上巿的納米制劑有諸如紫杉醇蛋白納米粒。例如，中國發(fā)明申請4CN200380109606.9、CN97199720.9、CN20031023461丄CN02811017.X、CNO3108361.7、CN200610077006.4及發(fā)明專禾'JZL01119258.5ZL03108361.7都是關(guān)于蛋白納米制劑的。但是，這些發(fā)明申請或發(fā)明專利涉及的產(chǎn)品和技術(shù)僅僅是采用人血清白蛋白(HSA)，而且存在所使用的有機(jī)溶劑(如氯仿、二氯甲烷等)毒性大、制備方法周期長及工藝繁瑣等缺點(diǎn)。在專利申請CN20031023461.X中，實(shí)施例3證明加入吐溫80(1%~IOW或其它表面活性劑(F68\F127等)不能獲得良好的分散體系，該分散體系中很快析出藥物晶體；實(shí)施例4證明單獨(dú)釆用吐溫80對藥物的氯仿溶液進(jìn)行乳化，不能得到均勻分散體系，分散液很快析出沉淀；實(shí)施例12證明單獨(dú)釆用與水相溶溶劑不能得到理想的分散系統(tǒng)，粒度分布非常寬，粒徑達(dá)到幾4微米，從而強(qiáng)調(diào)特別排除與水相溶溶劑的單獨(dú)使用。脂質(zhì)體(1iposomes)是一種定向藥物載體，屬于第四代靶向給藥系統(tǒng)(targetingdrugdeliverysystem)的一種新劑型。月旨質(zhì)體最初是由英國學(xué)者Banghatn和Standish將磷脂分散在水中進(jìn)行電鏡蜿察時發(fā)現(xiàn)的。磷脂分散在水中自然形成多層囊泡，每層均為脂威的雙分子層；囊泡中央和各層之間被水相隔開，雙分子層厚度約為4納米。它具有類似于細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)，構(gòu)成雙分子層的類脂親水性的頭部形成膜的內(nèi)表面，而親脂性的尾部則處于膜的中間。正由于脂質(zhì)體的這種類膜結(jié)構(gòu)使其能夠攜帶各種親水的、疏水的和兩親的物質(zhì)，這些物質(zhì)可被包入脂質(zhì)體內(nèi)部水相，插入類脂雙分子層或吸附連接在脂質(zhì)體的表面。1971年英國Rahman等人開始將脂質(zhì)體作為藥物載體包埋淀粉葡萄糖苷酶治療糖原沉積病首次獲得成功，人們在脂質(zhì)體作為藥物載體方面進(jìn)行了大量的研究，在脂質(zhì)體的制備、穩(wěn)定性以及靶向性等方面取得了重大進(jìn)展。目前用以制備脂質(zhì)體的材料有天然磷脂(蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂)、半合成磷脂(氫化磷脂)與合成磷脂(如二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿)等。脂質(zhì)體的作用主要表現(xiàn)在以下幾個方面①脂質(zhì)體對機(jī)體無毒或毒副作用小，其雙分子層與生物膜肴較大的相似性以及組織相溶性，易于被組織吸收，從而提高了藥物的吸收利用率；②脂質(zhì)體包裹藥物為物理過程，不改變藥物分子結(jié)構(gòu)，不會破壞藥物成分，而包裹的藥物則可以避免被體內(nèi)水解酶所破壞；③藥物被包裹后可以降低對機(jī)體特定部位的毒性、減小使用量，并具有緩釋和控釋作用；④與病毒載體不同，脂質(zhì)體在宿主體內(nèi)可以生物降解，無免疫原性；⑤在基因治療上易于與基因復(fù)合，有較高的靶向性，可實(shí)現(xiàn)特定細(xì)胞的治療⑥材料廉價，便于大量制備。脂威體雖然有其突出的優(yōu)點(diǎn)，但也存在一些尚未解決的問題如(1)i旨質(zhì)體藥物的穩(wěn)定性不高；(2)脂質(zhì)體包封率和載藥低，針對一種特定的藥物要制備一種較為理想的脂質(zhì)體，通常都要做大量的篩選工作；(3)適合于脂質(zhì)體的藥物也有限；(4)在制備過氆中一般要用大量的有毒溶劑；(5)普通脂質(zhì)體主要集中于網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞豐富的器官，不能識別血管內(nèi)皮上的小窩蛋白。中國發(fā)明申請CN200610037609.1、CN02129204.3、CN02160028.7和發(fā)明專利ZL94191101.2、ZL96190332.5中揭示了幾種蛋白質(zhì)與磷脂的組合物，但這些申請與本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題和提供的技術(shù)方案有本質(zhì)上的不同和區(qū)別，它們主要是制備含有蛋白類藥物的脂質(zhì)體或者含磷脂的制劑，即蛋白質(zhì)是有效活性成分，在制備過程中，要盡可能保證蛋白的活性，是治療主體，并非是為了達(dá)到特殊目的(如靶向、增加吸收)，以輔料成分出現(xiàn)而研發(fā)的系統(tǒng)/如中國發(fā)明申請CN200610037609.l采用反相蒸發(fā)法除去有毒有機(jī)溶劑(氯仿)與層層吸附技術(shù)，磷脂濃度與蛋白濃度均為0.lmg/ml~lmg/ml，粒度大于1000納米(實(shí)施例l中的粒度為10微米、:實(shí)施例2中的粒度為20微米、實(shí)施例3中的粒度為40微米),工藝中也未釆用均質(zhì)，蛋白僅是簡單的吸附，蛋白濃度也很低，蛋白是治療主體；中國專利ZL96190332.5是利用磷脂保護(hù)蛋白藥物，也與本發(fā)明的目的不同；而中國發(fā)明申請CN02129204.3揭示的是利用振蕩氣泡壓方法，'曲面制備蛋白質(zhì)與磷脂復(fù)合膜用于研究藥物，但由于方法復(fù)雜，所制備的粒度大，不具有作為藥物載體進(jìn)行靜脈注射、口服、肺部等途徑給藥的價值。此外，在2007年4月12日公開的美國發(fā)明專利申請US2007082838Al中，公開了一種多西紫杉醇(docetaxel)蛋白納米制劑，其在實(shí)施例6中否定了磷脂的價值。另外，在給藥過程中存在的副作用主要有靜脈刺激、靜脈炎、疼痛、骨髓抑制、神經(jīng)毒性、過敏、炎癥、皮膚刺激等，是在研究開發(fā)新的給藥系統(tǒng)時必須要考慮解決的重要問題。
發(fā)明內(nèi)容綜上所述，為有效解決上述問題，本發(fā)明的目的旨在提供一種給藥系統(tǒng)。此外，本發(fā)明還提供該給藥系統(tǒng)的制備方法。為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供如下所述的技術(shù)方案。本發(fā)朋第一方面是提供一種給藥系統(tǒng)，包括1:100-100:1重量比的蛋白質(zhì)-磷脂分散體，其中所述蛋白質(zhì)-磷脂分散體的粒徑在5nn廣1000nm之間，優(yōu)選蛋白質(zhì)-磷脂重量比為1:10~10:1,粒徑在iOnm500服之間。磷脂在水中分散可以形成脂質(zhì)體，也可以形成脂質(zhì)納米球，磷脂還可以與其它脂質(zhì)成分組成脂質(zhì)體/脂質(zhì)納米i(包括乳劑)。本發(fā)明分散體的納米粒子表面與/或內(nèi)部包被(包覆)蛋白質(zhì)層，此蛋白層是在經(jīng)過超聲，更為重要的是在均質(zhì)(如微射流)處理后形成二硫鍵，與脂質(zhì)體/脂質(zhì)納米球(包括乳劑)共同組成穩(wěn)定的藥物載體，從而提供一種新的給藥系統(tǒng)。本發(fā)明人通過大量實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在現(xiàn)有技術(shù)的蛋白質(zhì)納米制劑基礎(chǔ)上，將蛋白與磷脂(還可包括其它脂質(zhì)成分)結(jié)合，令人欣喜地獲得了一個新型的給藥系統(tǒng)?；诹字莫?dú)特分散能力/性質(zhì)，使得應(yīng)用已久的蛋白質(zhì)納米制劑技術(shù)變得更為可行、可靠，更為重婆的是，磷脂(包括其它脂質(zhì)成分)的加入，極大地擴(kuò)大了蛋白納米粒的載藥范圍。也因?yàn)榱字砻婊蛄字砻媾c內(nèi)部包被(包覆)了蛋白質(zhì)層，大大增加了脂質(zhì)納米球(包括乳劑)/脂質(zhì)體的穩(wěn)定性。此處的磷脂至少有兩種作用，一是分散，二是溶解(承裁)藥物。磷脂本身也屬于表面活性劑，磷脂的加入，使得在整個系統(tǒng)中可以加入其它各種表面活性劑，并且因?yàn)槠渌砻婊钚詣┑募尤?，又進(jìn)一步大大增加磷脂的作用，協(xié)助磷脂載藥，進(jìn)一步降低粒度，也可以減少磷脂用量，降低成本，并能確保給藥系統(tǒng)的制備工藝簡單、適用。與以往的蛋白納米粒技術(shù)(需要加入或者釆用有毒有機(jī)溶劑)不同，本發(fā)明的給藥系統(tǒng)可以不用有機(jī)溶劑來溶解、分散藥物。可不采用有機(jī)溶劑的藥物包括中藥或動植物揮發(fā)油或油脂，如川穹油、當(dāng)歸油、莪術(shù)油、鴉膽子油、生姜油、連翹油、大蒜油、柴胡油、欖香烯、艾葉油、藍(lán)桉油、桉葉油、桉葉素、安息香油、巴豆油、白蘭花油、白蘭凈油、白蘭葉油、白檸檬油、十倍白檸檬油、五倍白檸檬油、白樟油、百里香油、柏木油、薄荷素油、薄荷油、薄荷腦、蒼術(shù)油、茶樹油、橙葉油、茶葉油、橙花油、'沉香油、陳皮油、玳玳花油、玳玳葉油、當(dāng)歸油、丁香羅勒油、丁香油、丁香花蕾油、冬青油、冬檸檬油、杜鵑花油、杜香油、大蒜油、芳樟油、佛手油、甘松油、廣藿香油、桂花凈油、桂油、橄欖油、葛縷子油、黑胡椒油、紅花籽油、黃蒿油、紅紫蘇油、黃柏果油、黃樟油、茴香油、茴香腦、胡蘿卜籽油、花椒油、金合歡凈油、堅果油、椒樣薄荷油、荊芥油、姜黃油、苦杏仁油、卡南加油、賴百當(dāng)凈油、辣椒精油、生姜油、檸檬油、桔子油、紅桔油、薏苡仁油、留蘭香油、連翹油、靈芝孢子油、蘆薈油、羅馬甘菊油、甜羅勒油、龍蒿油、玫魂油、野玫瑰凈油、墨紅凈油、牡荊油、沒藥油、迷迭香油、馬刺花凈油、檸檬桉油、檸檬草油、檸檬油、牛至油、甜牛至油、楠葉油、葡萄籽油、芹菜籽油、青蒿油、肉豆蔻油、沙田柚花凈油、沙田柚花油、山蒼子腳油、山蒼子油、山秋油、杉木油、蛇床子油、生姜油、鼠尾草油、樹蘭凈油、松節(jié)油、松籽油、松針油、松果油、松球油、絲柏油、山茶油、檀香油、甜橙油、甜橙萜、甜橙醛、十倍甜橙油、五倍俯橙油、五味子油、甜杏仁油、香根油、香茅油、香檸檬薄荷油、香葉油、香紫蘇油、小豆蔻油、香柏油、小茴香油、小花茉莉凈油、辛夷油、血柏木油、薰衣草油、纈草油、香薷精油、雪松油、煙花凈油、芫妥籽油、椰子油、野玫魂油、野菊花凈油、茵陳草油、柚皮油、魚腥草油、鳶尾精油、月桂油、圓柚油、.伊蘭油、月見草油、雜樟油、雜薰衣草油、梔子花油、脂檀油、紫蘇籽油、樟腦油、麝香油；或揮發(fā)油的精制品，如由莪術(shù)油純化的欖香烯或其它揮發(fā)油純化的欖香烯、川芎油純化的藁本內(nèi)酯或其它揮發(fā)油純化的藁本內(nèi)酯，芹菜籽油純化的丁苯酞(也可以合成而得)；包括兩者或兩者以上的揮發(fā)油及其精制品換任意比例混合的混合物；優(yōu)選的有大蒜油、莪術(shù)油、欖香烯。不釆用有機(jī)溶劑的藥物尚包括天然或者生物工程技術(shù)提取、合成的蛋白/肽類藥物.，如胰島素、胸腺肽、白介素、干擾素、胸腺五肽、促紅細(xì)胞生長素等；不采用有機(jī)溶劑的藥物也包括與磷脂有良好溶解性能、相互作用的藥物，如水飛薊素(水飛薊賓)等?！惚景l(fā)明的給藥系統(tǒng)中所述的蛋白質(zhì)-磷脂分散體為納米液體制劑或納米固體制劑。本發(fā)明的給藥系統(tǒng)中所述的蛋白質(zhì)選自天然蛋白、人工合成蛋白及其衍生物。優(yōu)選的方案是所述蛋白質(zhì)選自但并不限于下述的人血白蛋白、牛血清蛋白、卵清蛋白、玉米蛋白、血紅蛋白及其相關(guān)蛋白或衍生物、半乳糧化白蛋白及其它白蛋白衍生物、修飾豬血白蛋白(如PEG修飾豬血白蛋白)等。一本發(fā)明的給藥系統(tǒng)中所述的磷脂選自天然、半合成、全合成磷脂及其衍生物。優(yōu)選的方案是所述磷脂選自但并不限于下述的大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、卵磷脂酰甘油(EPG)、多烯磷脂酰膽堿、磷脂酸、心肌磷脂、鞘磷脂、磷脂酸絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、氫化大豆卵磷脂(HSPC)、氫化蛋黃卵磷脂(HEPC)、全合成磷脂，如C3至C30的各種合成磷脂，如二硬脂酰磷脂酰膽堿—(DSPC)，二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、二油酰磷脂酰膽堿(DOPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿(DMPC)、二月桂酰磷脂酰膽堿(DLPC)、二硬脂酰磷脂酰甘油(鈉鹽DSPG),二棕櫚酰磷脂酰甘油(鈉鹽DPPG),L-oc-二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(鈉鹽畫PG),二月桂酰磷脂酰甘油(DLPG)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE),二棕櫚酰磷膽酰乙醇胺(DPPE)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE),二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二月桂酰磷脂酰乙醇胺(DLPE)、雙二硬脂酰磷脂酰甘油(鈉鹽)、雙二棕櫚酰磷脂酰甘油(鈉鹽)、雙二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(鈉鹽)、雙二月桂酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰肌醇、二棕櫚酰磷脂酰肌醇、二油酰磷脂酰肌醇、二肉豆蔻酰磷脂酰肌醇、二月桂酰磷脂酰肌醇、棕櫚酰油酰磷脂酰膽堿、棕櫚酰亞油酰磷脂酰膽堿、硬脂酰亞油酰磷脂酰膽堿、硬脂酰油酰磷脂酰膽堿、硬脂?；ㄉ南Ａ字Ｄ憠A、1，2-二己酰卵磷脂、1,2-二月桂酰卵磷脂、1，2-二月桂酰磷脂酰乙醇胺、1,2-十四酰基卵磷脂、1,2-十四酰基磷脂酰乙醇胺、1,2-十四烷基卵磷脂、1,2-二十五酰基卵磷脂、.1,2-二棕櫚?；蚜字?-棕櫚酰-2-油酰-卵磷脂、1，2-棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、1-棕櫚酰-2-亞油酰-卵磷脂、1,2-十六烷基卵磷脂、1,2-十六烷基磷脂酰乙醇胺、1,2-十六烷基磷脂酰甲基乙醇胺、1,2-十六烷基磷脂酰二甲基乙醇胺、1,2-十七酰基卵磷脂、1,2-二硬脂?；蚜字?、1,2-二油?；蚜字?、1,2-二亞油酰基卵磷脂、1，2-二亞麻酰基卵磷脂、1,'2-二硬脂?；字Ｒ掖及?、1,2-十九?；蚜字?、1，2-花生?；蚜字?、1,2-花生四烯酰卵磷脂、溶血卵磷脂、溶血腦磷脂、溶血磷脂酰肌醇、溶血磷脂酰甘油酯、溶血磷脂酰絲胺酸、1，2-二"f二烷基磷脂酸、1-十四酰-2-羥基卵磷脂、1,2-十四酰磷脂酸、，1-棕櫚酰-2-羥基卵磷脂、1，2-二棕櫚酰磷脂酸、l-棕櫚酰-2-油酰磷脂酸、1;2-二十六烷基磷脂酸(鈉鹽)、1-硬脂酰-2-羥基卵磷脂、1-油酰-2-羥基卵磷脂、1-亞油酰-2-羥基卵磷脂、1,2-二硬脂酰磷脂酸、1,2-二油酰磷脂酸、1,2-二十八烷基磷脂酸(鈉鹽)、1，2-十四酰磷脂酰甘油(鈉鹽)、1,2-二棕櫚酰磷脂酰甘油(鈉鹽)、1,2-二硬脂酰磷脂酰甘油(鈉鹽)、二棕櫚酰4脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、二棕櫚酰磷脂酰甘油、四rt豆蔻酰心磷脂、四月桂酰心磷脂、四棕櫚酰心磷脂、四油酰心磷脂。由于磷脂在水中或者油相中分散能力以及磷脂溶解藥物能力有限，為更好地制備含磷脂相或增大藥物的溶解量，本發(fā)明的給藥系統(tǒng)還可以包括有機(jī)溶劑。與以往公開的技術(shù)方案不同，本發(fā)明人選用的有機(jī)溶劑毒性大大降低，這對藥物毒性降低是更為有利的，也更利于環(huán)保、更便于做好生產(chǎn)中工人的勞動保護(hù)；而且可以釆用與水相溶的溶媒。本發(fā)明優(yōu)選的方案所釆用的有機(jī)溶劑選自乙醇、甲醇、丙醇、丁醇(包括正丁醇、叔丁醇)、丙酮、甲基吡咯烷酮(N-甲基吡咯烷酮或1-甲基-2-P比咯烷酮)、乙酸乙酯、異丙醚中至少一種；更優(yōu)選的方案是所述有機(jī)溶劑選用乙醇或叔丁醇。為了增加磷脂溶解藥物的范圍以及能夠加快磷脂相的分散速度，本發(fā)明的給藥系統(tǒng)也可以加入適宜的油脂類物質(zhì)或者其它脂質(zhì)類物廣，與磷脂重量比為l:0.1~1:10,即油類物質(zhì)與磷脂的重量比為1:0.1~1:10。本發(fā)明對不同油相對粒度的影響和不同量.MCTM制備納米粒的凍融穩(wěn)定性做了考察。優(yōu)選的方案是所述的油類物質(zhì)選自中鏈甘油三酯(MCT)、結(jié)構(gòu)油(結(jié)構(gòu)脂肪，structured-Wiglyceride)、生育酴、醋酸生育酴、油酸、油酸乙酯、大豆油、紅花油、橄欖油、辛酸及其酯類、葵酸及其酯類、月桂酸及其酯類、棕櫚酸及其酯類、亞油酸及其酯類、亞麻油酸及其酯類、二卡二碳六烯酸及其酯類、深海魚油及植物揮發(fā)油中的至少一種。更優(yōu)選的方案是油類物質(zhì)選自MCT、油酸及其酯類或結(jié)構(gòu)油9(結(jié)構(gòu)脂肪)。為了提高制劑的穩(wěn)定性，在制劑中尚可以加入抗氧劑(包括水溶性與油溶性抗氧劑，尚包括惰性氣體)。優(yōu)選方案中水溶性抗氧劑選自維生素C及其酯類、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫辛酸、胱氨酸、半胱氨酸、組氨酸、甘氨酸；優(yōu)選方案中油溶性抗氧劑選自BHA、BHT、生育酚、硫辛酸等。在本發(fā)明具體實(shí)施方式中的一個優(yōu)選實(shí)施例中選用了MCT,與磷脂重量比為1:1;另一個優(yōu)選實(shí)施例中選用了結(jié)構(gòu)油，與磷脂重量比i1:1.7。本發(fā),明的給藥系統(tǒng)還可以包括膽固醇及其衍生物(如膽固醇半琥珀酸酯)、谷甾醇等其它脂質(zhì)。制備磷脂相時，加入膽固醇、谷甾醇作為脂質(zhì)體或乳劑的附加劑成分，這些脂質(zhì)可以用來協(xié)助磷脂負(fù)載親脂性物質(zhì)。在本發(fā)明具體實(shí)施方式的一個優(yōu)選實(shí)施例中加入了膽固醇。本發(fā)明的給藥系統(tǒng)還對以包括配體、抗體，其中所述配體選自半乳糖衍生物、轉(zhuǎn)鐵蛋白衍生物、葉酸及其衍生物、氨基葡萄糖衍生物、各種RGD及其衍生物等；所述的抗體選自各種鼠源、人源化、璽組鼠源、人源的抗體。優(yōu)選的方案是選自半乳糖配體、轉(zhuǎn)鐵蛋白、葉酸、各種RGD及其衍生物。因?yàn)楸景l(fā)明的給藥系統(tǒng)中含有磷脂或其它脂質(zhì)，從而可以利用這些脂質(zhì)成分來負(fù)載一些含有親脂性基團(tuán)的配體、抗體及其衍生物，實(shí)現(xiàn)主動靶向遞藥的目的。在本發(fā)明具體實(shí)施方式中的一個優(yōu)選實(shí)施例中加入了本發(fā)明人發(fā)明申請CN200610121794.2中所述的半乳糖膽固醇衍生物。...為了實(shí)現(xiàn)特殊靶向或者實(shí)現(xiàn)細(xì)胞融合、提高基因轉(zhuǎn)染效率，本發(fā)明的給藥系統(tǒng)還可以包括荷正電性物質(zhì)(陽離子物質(zhì))，如脂肪胺、多聚胺、TC-Chol(多聚胺陽離子脂質(zhì))、DC-Chol、陽離子心磷脂、殼聚糖、十八胺(氫化牛脂基伯胺)等。為了增加藥物或者化合物的穩(wěn)定性，保證制劑在合理的pH值范圍內(nèi)，本發(fā)明的給藥系統(tǒng)還可以包括PH調(diào)節(jié)劑。其中所述的pH調(diào)節(jié)劑逸自有機(jī)酸、有機(jī)堿或無機(jī)酸、無機(jī)堿。如檸檬酸、乳酸、富馬酸/酒石酸、乙酸、葡萄糖酸、乳糖酸、山梨酸、琥珀酸、馬來酸、抗壞血酸、草酸、甲酸、苯磺酸、苯甲酸、谷氨酸、天冬氨酸、鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫氧化鈉、精氨酸、賴氨酸等中的至少一種。在本發(fā)明具體實(shí)施方式中的一個優(yōu)選實(shí)施例中加入了檸檬酸。.本發(fā)明第二方面是提供上述給藥系統(tǒng)的制備方法，包括以下幾個步驟U)含磷脂相制備；(磷脂直接用、磷脂與油等成分溶解、磷脂與其它成分用有機(jī)溶劑溶解而成為磷脂相)(2)含蛋白質(zhì)水柏制備；(3)將含磷脂相與含蛋白質(zhì)水相混合，于溫度0~1040°C、壓力40040000psi(pound/squareinch,磅/平方英寸)條件下均質(zhì)化處理。與現(xiàn)有技術(shù)不同，本發(fā)明的含磷脂相制備中，可不加入有機(jī)溶劑，而采取直接將藥物與磷脂、油脂混合溶解的方法。本發(fā)明制備方法中所述的含蛋白質(zhì)水相選用0.05~10%(w/v)的蛋白質(zhì)水溶液。優(yōu)選的方案是Q.1~5y。HSA水溶液。本發(fā)明對含1~5%HSA水相對粒徑的影響及不同濃度HAS所制備納米粒的凍融穩(wěn)定性喊了進(jìn)一步的闡述。結(jié)果見附圖1和對應(yīng)的實(shí)施例。本發(fā)明制備方法中所述的蛋白質(zhì)選自天然蛋白質(zhì)、人工合成蛋白質(zhì)及其衍生物。優(yōu)選的方案是所述的蛋白質(zhì)選自人血白蛋白、牛血清蛋白、卵清蛋白、血紅蛋白及其相關(guān)蛋白或衍生物、半乳糖化白蛋白及其它白蛋白衍生物、修飾豬血白蛋白(如PEG修飾豬血白蛋白)中至少一種。本發(fā)明含磷脂相制備中所述的磷脂選自天然、半合成、全合成磷脂及其衍生物。優(yōu)選的方案是所述的磷脂選自但不限于下述的大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、卵磷脂酰甘油(EPG)、磷脂酸、心肌磷脂、鞘磷脂、磷脂酸絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、氫化大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰膽堿，二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰甘油及其鈉鹽、二棕櫚酰磷脂酰甘廟及其鈉鹽，L-oc-二肉豆蔻酰磷脂酰甘油及其鈉鹽、二月桂酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺，二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二月桂酰磷脂酰乙醇胺、雙二硬脂酰磷脂酰甘油及其鈉鹽、雙二棕櫚酰磷脂酰甘油及其鈉鹽、雙二肉豆蔻酰磷脂酰甘油及其鈉鹽、雙二月桂酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰肌醇、二棕櫚酰磷脂酰肌醇、二油酰蜂脂酰肌醇、二肉豆蔻酰磷脂酰肌醇、二月桂酰磷脂酰肌醇、棕櫚酰油酰磷脂酰膽堿、棕櫚酰亞油酰磷脂酰膽堿、硬脂酰亞油酰磷脂酰膽堿、硬脂酰油酰磷脂酰膽堿、硬脂?；ㄉ南Ｏ釉轮妓嵩轮焙啊SPE—PEG、DPPE—PEG、DMPE—PEG、DLPE—PEG中至少一禾;，其:中所述DSPE-PEG、DPPE-PEG、DMPE-PEG、DLPE-PEG中PEG的分子量為100-10000。'也可包括其它類別的PEG衍生物，如PEG-THSPEG-CHS、PEG-CHM，其結(jié)構(gòu)式如下PEG-THSPEG-CHSn=5~S00(PEG分子量為30030000)本發(fā)明所述的均質(zhì)化處理，優(yōu)選的方案是高壓均質(zhì)化或微射流均質(zhì)化。其中高壓均質(zhì)化處理過程為將粗制乳劑在1，000~40，000psi的壓力下高壓均化并再循環(huán)1-20個周期以形成理想的乳劑。優(yōu)選的i力是2，000~20,000psi,更優(yōu)選的壓力為8,000~16,000psi。粗制乳劑可以再循環(huán)1-15個周期，更優(yōu)選方案采用再循環(huán)]5個周期。備選地，可以使用通過均化器的分開通道。本發(fā)明人在實(shí)施例中指明了不采用探頭超聲法制備納米粒制劑的原因，同時也驗(yàn)證了磷脂的重要性。這與美國發(fā)明申請US2007082838A1中否定了磷脂的作用是截然不同的。也證明磷脂中加入其它表面活性劑或者脂質(zhì)類物質(zhì)的合理性，這與中國專利申請CN纟0031023461.X中否定了表面活性劑的作用也是截然不同的。''"在本發(fā)明具體實(shí)施方式的優(yōu)選實(shí)施例中或釆用高壓均質(zhì)化處理或釆用微射流均質(zhì)化處理。本發(fā)明的制備方法還可以包括冷凍千燥或噴霧干燥，所得到的塊狀物或粉末可以進(jìn)一步制備成其它所需的制劑類型。其中冷凍干燥或者噴霧干燥使用的賦形劑選自蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇、右旋糖苷、海藻糖、木糖醇、麥芽糖、果糖、蛋白、殼聚糖、甘氨酸、枸櫞酸、氯化鈉中的至少一種。在制劑的冷凍干燥過程中，凍干保護(hù)劑(凍千賦形劑)的選擇較為重要。它不僅起到凍干制劑的骨架作用，而且能促進(jìn)微粒制劑再務(wù)散。冷凍干燥分為兩個階段升華干燥(第一階段干燥)和解析干燥(第二階段干燥)。升華干燥的時間長短與產(chǎn)品的品種及分裝的厚度有關(guān)。第一階段干燥除去全部水分的95%左右。第一階段干燥完成時可見到升華交界面逐步前進(jìn)到容器底部并消失。第二階段干i主要是除去部分結(jié)晶水和吸附于固體物質(zhì)晶格間隙或以氫鍵方式結(jié)合在一些極性基團(tuán)上的結(jié)合水，這部分結(jié)合水吸附能高，必須提供足夠的能量'(足夠的溫度和真空度)才能將其解吸ttl來。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，如果第一階段干燥時間太短，冰晶升華不完全，影響凍平產(chǎn)品的外觀。升華干燥的時間達(dá)到12小時，然后繼續(xù)解析干燥2-3小時，即可得到外觀平整、質(zhì)地疏松的凍干制品，加水后能迅速分散均勻。經(jīng)過上述考察，最終確定的凍干工藝如下-74。C預(yù)凍8小時_^-35。C抽真空20分鐘，最后真空度達(dá)到約15Pa^溫度升高至-20°C，保持12小時(此階段除去樣品中的大部分水分)"~^溫度升高至l(TC,保持2~3小時(此階段除去樣品中殘留的水分)，本發(fā)明人在優(yōu)選的實(shí)施例中對凍干保護(hù)劑的使用及聯(lián)合使用均做了考察。具體結(jié)果見對應(yīng)實(shí)施例的說明內(nèi)容。在本'發(fā)明具體實(shí)施方式的一個優(yōu)選實(shí)施例中包括冷凍干燥，冷凍干燥選用蔗糖、海藻糖、乳糖、木糖醇、麥芽糖等作為凍干賦形劑。、本發(fā)明的制備方法還可以包括過濾除菌。本發(fā)明所得到的納米粒、乳劑，非常容易經(jīng)過微孔濾膜過濾除菌。但是，美國發(fā)明專利申請US2007082838A1,在制備多西他賽白蛋白納米粒時，由于制備的粒度不均勻(本發(fā)明人反復(fù)證明，釆用此專利申請所述的方法存在此問題)，需要采用分別經(jīng)過1pm、0.8^im、0.6jam、0.4iam、0.2pm微孔濾膜過濾，逐步除去大粒子，最終實(shí)現(xiàn)0.2um除菌過濾目的。該美國專利申請工藝不僅存在操作復(fù)雜、費(fèi)時，而且會造成藥物含量的損失，批與批之間的波動，不重現(xiàn)等一系列問題。在本發(fā)明具體實(shí)施方式的優(yōu)選實(shí)施例中包括0.2jum微孔濾膜過濾除菌。本發(fā)明提供的給藥系統(tǒng)能用于降低藥物至少一種副作用，所述的副作用包括靜脈刺激、靜脈炎、疼痛、骨髓抑制、神經(jīng)毒性、過敏、炎癥、皮膚刺激等。本發(fā):朋的給藥系統(tǒng)可以實(shí)現(xiàn)注射(包括靜脈、動脈、關(guān)節(jié)腔、皮下、皮內(nèi)、肌肉注射等)、口服(包括舌下、口腔粘膜)、腔道(包括卩l(xiāng)睛、鼻腔、耳道、氣管、肺部、直腸、陰道、尿道等栓劑)、皮膚等途徑給藥。適于陰道給藥的制劑可以提供為陰道栓劑、棉塞、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沬或噴霧劑制劑，其除了活性成分以外還含有諸如本領(lǐng)域已知的適當(dāng)載體。本發(fā)明給藥系統(tǒng)中可以設(shè)計的藥物(廣義上的)包括藥理活性物質(zhì)及其藥學(xué)上可接受的賦形劑。所述的藥理活性物質(zhì)包括藥物(狹義上的)、診斷試劑及營養(yǎng)物質(zhì)，其中藥物選自抗癌藥物、麻醉類藥物、心血管類藥物、抗高血壓藥、抗炎藥、抗關(guān)節(jié)炎藥、抗喘藥、鎮(zhèn)痛藥、免疫抑制劑、抗真菌劑、抗心率失常藥、抗生素、激素類藥物等。本發(fā)明給藥系統(tǒng)中設(shè)計的藥物選自并不限于下面所列舉的物質(zhì)鎮(zhèn)痛劑/解熱劑(如'阿斯匹林、對乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生鈉、鹽酸叔丁啡、鹽酸丙氧酴、萘磺酸丙氧酚、鹽酸哌替啶、鹽酸二氫嗎啡酮、硫酸嗎啡、鹽酸羥考酮、磷酸可待因、酒石酸二氫可待因、鹽酸鎮(zhèn)痛新、重酒石酸二氫可待因酮、酒石酸左啡諾、二t尼酸、水楊酸三乙醇胺、鹽酸納布啡、甲芬那酸、環(huán)丁嗎喃醇滷石酸鹽、水楊酸膽堿、布他比妥、檸檬酸節(jié)苯醇胺、檸檬酸苯海拉明、甲氧異丁嗪、鹽酸桂麻黃堿、眠爾通等)；麻醉劑(如珎丙烷、恩氟烷、氟垸、異氟烷、甲氧氟烷、一氧化氮、普魯泊福(丙酚)等)；平喘藥(如氮卓司汀、酮替芬、Traxanox等)；抗生素(如新霉素、鏈霉素、氯霉素、頭孢菌素、氨比西林、青霉素、四環(huán)素等)；抗抑郁藥(如甲苯噁唑辛、奧昔哌汀、鹽酸多慮平、阿莫沙平、鹽酸曲唑酮、鹽酸阿米替林、麥普替林鹽酸鹽、硫酸苯乙肼、鹽酸去甲丙咪嗪、鹽酸去甲替林、硫酸反苯環(huán)丙胺、鹽酸氟西汀、鹽酸多慮平、鹽酸米帕明、雙經(jīng)水楊酸米帕明、去甲替林、鹽酸阿米替林、異唑肼、鹽酸去甲丙咪嗪、馬來酸三甲丙咪嗪、鹽酸魯羅替林等)；抗糖尿病藥(如雙胍類、激素、硫酰脲衍生物類等)；抗真菌藥(如灰黃霉素、酮康唑、兩性霉素B、制霉菌素、殺念菌素等)；抗高血壓藥(如普萘洛爾、普羅帕酮、烯丙氧心安、硝苯吡啶、利血平、樟腦磺酸咪噻芬、鹽酸酴節(jié)明、帕吉林鹽酸鹽、脫甲氧利血平、二氮嗪、硫酸胍乙啶、長壓定、蘿芙木堿、硝普鈉、緩脈靈、蛇根混合堿、甲磺酸酚妥拉明、利血平等)；抗炎藥(如[非甾體類]消炎痛、萘普生、布洛芬、ramifenazone、炎痛喜康；[類固醇類]皮質(zhì)酮、地塞米松、地塞米松棕櫚酸酯、氟噁米松、氫化可的松、強(qiáng)的松龍、強(qiáng)的松等)；抗腫瘤藥(如蒽環(huán)類抗生素，鹽酸阿霉素、環(huán)磷酰胺、放線菌素、博來霉素、正定霉素、阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素、甲氨喋呤、5-氟尿嘧啶、鉑類藥物，如卡鉑、草酸鉑、依鉑、乙酸鉑、順鉑、卡氮芥(BCNU)、甲基-CCNU、鬼臼乙叉甙、依托泊苷、干擾素、喜樹堿及各種其衍生物、苯芥膽甾醇、紫杉酚(Taxol)及其衍生物，多西他賽及其衍生物，長春堿、長春新堿、長春瑞賓及其衍生物'、三苯氧胺、哌酰硫烷、四環(huán)三萜類化合物、等)；抗焦慮藥(如氯羥去甲安定、鹽酸丁螺環(huán)酮、環(huán)丙二氮卓、鹽酸利眠寧、去甲羥安定、安定羧酸鉀鹽、安定、雙羥萘酸羥嗪、鹽酸羥嗪、阿普唑侖、氟哌利多、哈拉西泮、芬那露、丹曲林等)；免疫抑制劑(如環(huán)孢菌素、硫唑嘌呤、咪唑立賓、FK506(tacrolimus)等)，抗偏頭痛藥(如酒石酸麥角胺、鹽酸萘心安、半乳糖二酸異美汀、二氯醒安替比林等)；鎮(zhèn)靜劑/催眠劑(如巴比妥類[如戊巴比妥、戊巴比妥鈉、司可巴比妥鈉];苯二氮卓類[如氟西泮鹽酸鹽、三唑侖、托馬西泮(tomazeparm)、咪達(dá)唑侖鹽酸鹽等]);抗心絞痛藥(如P-腎上腺能拮抗劑；鈣通道阻滯劑(如硝苯吡啶、鹽酸硫氮卓酮等)；硝酸鹽類〔如硝酸甘油、硝酸異山梨醇酯、硝酸戊四醇酯、丁四硝酯等〕)；抗精神病藥(如氟哌啶醇、琥珀酸洛沙平、鹽酸洛沙平、硫利噠嗪、鹽酸甲硫噠嗪、替沃噻噸、鹽酸氟奮乃靜、氟奮乃靜癸酸酯、氟奮乃靜庚酸酯、鹽酸三氟拉嗪、鹽酸氯丙嗪、奮乃靜、檸檬酸鋰、丙A拉嗪等)；抗躁狂藥(如碳酸鋰)；抗心律失常藥(如溴芐銨￥苯磺酸鹽、艾司洛爾鹽酸鹽、鹽酸維拉帕米、乙胺碘呋酮、恩卡胺鹽酸鹽、地高辛、洋地黃毒甙、鹽酸美西律、吡二丙胺磷酸鹽、鹽酸普魯卡因胺、硫酸奎尼丁、葡萄糖酸奎尼丁、奎尼丁聚半乳糖醛酸鹽、醋酸氟卡胺、鹽酸妥卡胺、鹽酸利多卡因等)；抗關(guān)節(jié)炎藥(如保泰松、舒林酸、青霉胺、水楊酰水楊酸、炎痛喜康、硫唑嘌呤、消炎痛、甲氯滅酸鈉、硫代蘋果酸金鈉、.苯酮苯丙酸、金諾芬、硫代葡萄糖金、痛滅定等)；抗痛風(fēng)藥(如秋水仙堿、別嘌醇等)；抗凝劑(如肝素、肝素鈉、華法令鈉等)；血栓溶解劑(如尿激酶、鏈激酶、重組纖溶酶原激活劑等)、阿加曲班；'抗纖溶劑(如氨基己酸)；血液流變學(xué)藥物(如己酮可可堿)；抗血小板藥物(如阿斯匹林、安匹林、ascriptin等)；抗驚厥藥(:如丙戊酸、二丙戊酸鈉、苯妥英、苯妥英鈉、氯硝安定、去氧苯比妥、苯巴比妥、苯巴比妥鈉、卡馬西平、異戊巴比妥鈉、甲琥胺、甲基巴比妥、甲基苯巴比妥、美芬妥英、苯琥胺、對甲雙酮、乙苯妥英、苯乙酰脲、司可巴比妥鈉、氯氮卓二鉀、三甲雙酮等)；抗巴金森藥物(如乙酰胺等)；抗組胺藥/止癢劑(如鹽酸羥嗪、鹽酸苯海拉明、撲爾敏、馬來酸溴苯吡胺、鹽酸賽庚啶、特非那丁、富馬酸氯苯芐咯、鹽酸吡咯胺、馬來酸卡比沙明、:鹽酸二苯拉林、酒石酸苯茚胺、馬來酸哌吡庚啶、節(jié)吡二胺、馬來酸右旋氯苯吡胺、鹽酸甲地嗪、酒石酸異丁嗪等)；用于鈣調(diào)節(jié)的藥物(如降血鈣素、甲狀旁腺素等)；抗菌素(如硫酸丁胺卡那霉素、氨曲南、氯霉素、棕擱酸氯霉素、琥珀酸氯霉素鈉、鹽酸環(huán)丙沙星、鹽酸克林霉素、棕擱酸克林霉素、磷酸克林霉素、甲硝唑、鹽酸甲硝唑、硫酸慶大霉素、鹽酸林可霉素、硫酸妥布拉霉素、鹽酸萬古霉素、硫酸多粘菌素B、多粘菌素E15甲磺酸鈉、硫酸多粘菌素E等)；抗病毒藥物(如Y干擾素、疊氮胸苷、鹽酸金剛烷胺、利巴韋林、無環(huán)鳥苷、恩替卡韋等)；抗微生物藥物(如頭孢菌素(如頭孢唑啉鈉、頭孢拉定、頭孢克羅、頭孢匹林鈉、頭孢唑肟鈉、頭孢哌酮鈉、頭孢替坦二鈉、頭飽吹膀酯、頭孢噻肟鈉、一水合頭孢羥氨節(jié)、頭孢他啶、頭孢氨芐、頭孢噻吩鈉、鹽酸一水合頭孢氨芐、頭孢孟多鈉、頭孢西丁鈉、頭孢尼西鈉、頭孢雷特、頭孢三嗪鈉、頭孢他啶、頭孢羥氨芐、頭孢拉定、頭孢呋新鈉等)；青霉素類(如氨芐西林、阿莫西林、芐星青霉素G、鄰氯青霉素、氨芐青霉素鈉、青霉素G鉀、青霉素V鉀、氧哌嗪青霉素鈉、苯唑青霉素鈉、鹽酸氨節(jié)青霉素碳酯、鄰氯青霉素鈉、替卡西林鈉、阿洛西林鈉、羧茚青霉素鈉卡銪西林、青霉素G鉀、普魯卡因青霉素G、甲氧西林鈉、新青霉素m鈉等)，紅霉素類(如琥乙紅霉素、紅霉素、無味紅霉素、乳糖醛酸紅霉素、紅霉素硬脂酸酯、琥乙紅霉素等)，四環(huán)素類(如鹽酸四環(huán)素、鹽酸'強(qiáng)力霉素、鹽酸二甲胺四環(huán)素等)，等)；抗感染劑(如GM-CSF);支氣管擴(kuò)張劑(如擬交感神經(jīng)類(如鹽酸腎上腺素、硫酸異丙喘寧、硫酸特布他林、乙基異丙腎上腺素、甲磺酸乙基異丙腎上腺素、鹽酸乙基異丙腎上腺素、硫酸舒喘靈、裔喘靈、甲磺酸雙甲苯芐醇、鹽酸異丙腎上腺素、硫酸特布他林、"酒石酸腎上腺素、硫酸異丙喘寧、腎上腺素、酒石酸腎上腺素)；抗膽堿能藥(如溴化異丙托品)；黃嘌呤類(如氨茶堿、喘定、硫酸異丙喘寧、氨茶堿)；肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑(如色甘酸鈉)，；吸入皮質(zhì)激素類(如氟尼縮松倍氯米松、一水合二丙酸倍氯米松)，舒喘靈，二丙酸倍氯米松(BDP),溴化異丙托品，喘樂寧，酮替芬，沙米特羅，xinafoate,硫酸特布他林，去炎松，氨茶堿，萘多羅米鈉，硫酸異丙喘寧，舒喘靈，氟尼縮松等)；激素(如雄性激素類(如達(dá)那唑，環(huán)戊丙酸睪酮，氟曱睪酮，乙基睪酮，庚酸睪酮，甲基睪酮，氟甲睪酮，環(huán)戊丙酸睪酮)，雌激素類(如雌二醇，雌酮，結(jié)合雌激素)，孕酮類(如醋酸甲氧孕酮，醋炔諾酮)，皮質(zhì)類固醇類(如去炎松，倍他米松，磷酸倍他米松鈉，地塞米松，磷酸地塞米松鈉，醋酸地塞米松，強(qiáng)的松，甲基強(qiáng)的松龍懸液，去炎松縮酮，甲基強(qiáng)的松龍，磷酸強(qiáng)的松龍鈉，琥珀酸甲基強(qiáng)的松龍鈉，琥珀酸氫化考的松鈉，琥珀酸甲基強(qiáng)的松龍鈉，六氯化曲安縮松，氫化可的松，環(huán)戊丙酸氫化可的松，強(qiáng)的松龍，醋酸氟化可的松，醋酸帕拉米松，強(qiáng)的松龍叔丁^酯，強(qiáng)的松龍醋酸酯，強(qiáng)的松龍磷酸鈉，琥珀酸氫化可的松鈉等)，甲狀腺激素類(如左旋甲狀腺素鈉等)，等)；降糖藥物(如人胰島素，純化牛胰島素，純化豬胰島素，優(yōu)降糖，氯磺丙服，格列吡嗪，甲磺丁脲，甲磺氮卓脲等)；降脂藥物(如安妥明，"右旋甲狀腺素鈉，丙丁酚，美降脂，煙酸等)；蛋白質(zhì)(如脫氧核糖核酸酶，藻酸酶，超氧化歧化酶，脂肪酶等)；核酸(如編碼任俯治療用蛋白質(zhì)的正義或反義核酸，包括這里提到的任何蛋白質(zhì)等)；用于刺激紅細(xì)胞生成的藥物(如紅細(xì)胞生成素)；抗?jié)?抗返流藥物(如法莫替丁，甲氰咪呱，鹽酸雷尼替丁等);抗惡心/止吐藥物(如鹽酸美克洛嗪，大麻隆，丙氯拉嗪，承暈寧，鹽酸異丙嗪，硫乙哌丙嗪，東莨菪堿等)；脂溶性維生素(如維生素A,D,E,K等)；鈣三醇；還有其它藥物如米托坦，亞硝脲鹽，甲基羥基玫魂樹堿等。尚可以包括維替泊芬、蟾酥毒基、蟾毒靈(bufalin)、雷公藤內(nèi)酯醇、西多福韋、雙環(huán)醇及其衍生物、聯(lián)苯雙酯及其衍生物、甘草酸、苦參素、氨氯地平、左甲狀腺素鈉、甲磺酸二氫麥角堿、硝酸布泉唑、美洛昔康、魯比特康、培美曲塞、'單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂GM1、葛根素、吉西他濱、石杉堿甲、草烏甲素、力達(dá)霉素、海參提取物、哈士蟆等。已有文獻(xiàn)是將HSA作為乳化劑，對氯仿等油相進(jìn)行乳化，在高剪切力作用下，使得HSA的蛋白質(zhì)通過二硫鍵交聯(lián)而形成蛋白納米粒，現(xiàn)有技術(shù)的問題是很難制備穩(wěn)定且粒度較小的納米粒。在本發(fā)明具體實(shí)施方式的優(yōu)選實(shí)施例中分別選用了葫蘆素、多西他賽、10-羥基喜樹堿、兩性霉素B、丙泊酚、恩替卡維、紫杉醇等藥物。'另夕f,尚可以利用蛋白質(zhì)-磷脂制劑中存在的脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)而釆用硫酸銨梯度、PH梯度、離子梯度等手段裝載藥物，優(yōu)選的藥物可選自阿霉素、表阿霉素、柔紅霉素、拓?fù)涮婵?、米托蒽醌、長春新堿、長春瑞賓等。本發(fā)明的給藥系統(tǒng)可以以任何適當(dāng)?shù)姆绞接糜谌梭w或用于動物。優(yōu)逸的方案是將包含本發(fā)明給藥系統(tǒng)的藥物組合物通過靜脈內(nèi)給藥、動脈內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、口服給藥、吸入肺內(nèi)給藥、氣管內(nèi)給藥、皮下給藥、眼內(nèi)給藥、膀胱內(nèi)給藥或經(jīng)皮給藥。由于:采用中國專利申請CN20031023461.X中報道的方法存在問題，我們以最大的努力，均不能制備出文獻(xiàn)所指的蛋白納米粒。此外，現(xiàn)有工藝中采用了大量的有機(jī)溶媒一一氯仿、二氯甲烷等，其毒性犬，考慮到環(huán)境保護(hù)問題及工作人員的勞保問題，本發(fā)明人建立的技術(shù)平臺，可以大大減少有毒溶劑的使用，甚至不釆用有毒溶劑。另外，由于在發(fā)明中采用了磷脂，從而使得蛋白納米粒的載藥范圍大大擴(kuò)大，并且粒度也降低了，可以釆用微孔濾膜過濾除齒。也因?yàn)樵谔幏街屑尤肓肆字蚱渌|(zhì)，從而可以利用這些脂質(zhì)成分來負(fù)載一些含有親脂性基團(tuán)的配體、抗體及其衍生物，賣現(xiàn)主動靶向遞藥目的。我們通過長期的大量試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)將磷脂與蛋白結(jié)合，可以得到令人驚奇的結(jié)果，所制備的納米制劑的穩(wěn)定性大大提高，粒度可以隨意調(diào)整，更為重要的是，可以通過各種方法將各種配體、抗體等主動識別頭基插入納米制劑中，得到更為有價值和意義的藥物遞送系統(tǒng)。特別是對于腫瘤，HSA能夠與血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上的白蛋白受體Gp60結(jié)合，啟動細(xì)胞窖(caveolae)介導(dǎo)的白蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)，攜帶藥^透過i[i管內(nèi)皮。在月中瘤組織中SPRAC(SecretedProteinAcidicandRicLinCystein,富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白)表達(dá)通常會增強(qiáng)。SPRAC是一種非結(jié)構(gòu)性的細(xì)胞骨架蛋白，在組織的塑造和胚胎發(fā)育以及癌細(xì)胞的入侵和轉(zhuǎn)移過程中，與細(xì)胞基質(zhì)的相互作用有關(guān)。SPRAC與Gp60具有同源序列，也能夠與白蛋白結(jié)合，這樣就使HSA納米粒容易在腫瘤組織中蓄積，形成藥物儲庫，提高了藥物殺傷腫瘤細(xì)胞的靶向性。體外細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)也表明HSA納米粒提高了藥物與腫瘤細(xì)胞的親和力。此外，本發(fā)明給藥系統(tǒng)在磷脂的幫助下，可以單獨(dú)使用與水相分散，可以不需要溶劑的加入即可，很容易實(shí)現(xiàn)納米分散。在本發(fā)明具體實(shí)施方式的優(yōu)選實(shí)施例中分別選用了人血白蛋白(HSA)、牛血清蛋白、豬血蛋白、雞蛋清蛋白、玉米蛋白、PEG豬血蛋白等。在本發(fā)明具體實(shí)施方式中的一個優(yōu)選實(shí)施例中選用了蛋黃卵磷脂(EPC);在另一個優(yōu)選實(shí)施例中選用了大豆卵磷脂(SPC);在另一個優(yōu)選實(shí)施例中選用了二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿(DMPC)和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(固PG);在另一個優(yōu)選實(shí)施例中選用了HSPC和bSPG;在另一個優(yōu)選實(shí)施例中選用了卵磷脂和DOPC;在另一個優(yōu)選實(shí)施例中選用了卵磷脂；在另一個優(yōu)選實(shí)施例中選用了二肉豆逢酰磷脂酰甘油(畫PG);在另一個優(yōu)選實(shí)施例中選用了TPGS等。在本發(fā)明具體實(shí)施方式中的一個優(yōu)選實(shí)施例中選用了乙醇；另一個優(yōu)逸實(shí)施例中選用了甲基吡咯烷酮或者甲基吡咯烷酮/甲醇混合溶劑；另一個優(yōu)選實(shí)施例中選用了甲醇；另一個優(yōu)選實(shí)施例中選用T叔丁醇；另一個優(yōu)選實(shí)施例中選用了異丙醚。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比其優(yōu)點(diǎn)主要體現(xiàn)在以下幾個方面1、通過將磷脂與蛋白質(zhì)聯(lián)合應(yīng)用，大大提高制劑生產(chǎn)的可行性，特別是不采用有毒或者毒性大的有機(jī)溶劑，而采用低毒的有機(jī)溶劑，甚至可以不釆用有機(jī)溶劑；2、由于與脂質(zhì)體技術(shù)結(jié)合，在脂質(zhì)體表面或者脂質(zhì)體表面與內(nèi)部包被/包覆了以二硫鍵交聯(lián)的蛋白層，大大提高脂質(zhì)體的穩(wěn)定性；.3、利用脂質(zhì)體的特點(diǎn)，大大擴(kuò)大現(xiàn)有的蛋白納米粒載藥范圍，如硫酸長春新堿、阿霉素、拓?fù)涮婵怠⑿叵傥咫?、胰島素、bFGF等(原有的專利中，如CN03108361.7A、US2007082838Al僅可以適用于水難溶性藥物)；-4、現(xiàn)有技術(shù)制備含有蛋白的納米粒時，分散循環(huán)數(shù)次多，最18少在高壓下循環(huán)5次(如中國專利申請CN200310123461.X)，最多者達(dá)到15次以上，如此會增加蛋白變性的機(jī)會，加大成本，本發(fā)明技術(shù)減少分散次數(shù)，最優(yōu)處方工藝僅需要循環(huán)1~5個周期；5、昧低分散壓力一般現(xiàn)有工藝需要大于20000psi的壓力，本發(fā)明最佳工藝中小于20000psi的壓力也可以獲得同樣甚至更小粒徑的分散系統(tǒng)；6、可以利用磷脂的良好分散能力制備液體型的含有磷脂-蛋白質(zhì)的給藥系統(tǒng)，而且穩(wěn)定性能好，由現(xiàn)有工藝的數(shù)小時延長至數(shù)十小時，甚至數(shù)十天。7、磷脂本身也屬于表面活性劑，磷脂的加入，使得在整個系統(tǒng)中可以加入其它各種表面活性劑，并且因?yàn)槠渌砻婊钌鼊┑募尤?，又進(jìn)一步大大降低了粒度，減少磷脂用量，降低成本，也確保給藥系統(tǒng)的制備簡單、適用。8、由于合理利用磷脂的價值，可以隨意地釆用外插入法將各種配體及其衍生物、抗體及其衍生物插入納米粒中，進(jìn)一步提高靶向性。9、由于合理利用磷脂的價值，可以先制備含油類的納米粒，或者將擠出工藝技術(shù)結(jié)合起來，即先在高壓下或者釆用擠出工藝降低粒度，任意獲得所需要的粒度大小，隨后外加入蛋白，高壓下分散擴(kuò)環(huán)12次即可，大大降低蛋白變性的可能，確保蛋白活性，也大大降低蛋白的用量。in由于合理利用磷脂的價值，可以將磷脂與蛋白、輔料、藥,分散，特別是采用擠出工藝，在溫和的條件下降低至所,最后在低壓下分散處理，制備所需蛋白納米粒(蛋白納),非常適合對壓力和/或瞬間高熱敏感的藥物。明圖l是本發(fā)明釆用不同濃度HSA的CnB制劑粒度的凍融考察。圖2是本發(fā)明"實(shí)施例12"分散液外觀照片。實(shí)施例12"的納米制劑粒徑分布圖。實(shí)施例12"的納米制劑放置30天后粒徑分布圖3是本發(fā)明圖4是本發(fā)明的納米粒徑照片圖。的脂質(zhì)體照片圖。液對Hep-2細(xì)胞(人喉癌上皮細(xì)胞)圖5是本發(fā)明"實(shí)施例25圖6是本發(fā)明"實(shí)施例32圖7是本發(fā)明葫蘆素B增殖抑制作用影響的示意圖。圖8是本發(fā)明CuBHSA納米粒、CuB/HSA溶液在不同劑量下對Hep'2(人喉癌上皮細(xì)胞)細(xì)胞增殖抑制作用影響的示意圖。圖9是本發(fā)明CuBHSA納米粒、CuB/HSA溶液在不同劑量下對A549(人肺腺癌細(xì)胞)增殖抑制作用的影響示意圖。圖U)是本發(fā)明CuBHSA納米粒、CuB/HSA溶液在不同劑量下19合度泡說混粒囊圖物需米附對HepG2(人肝癌細(xì)胞)增殖抑制作用影響的示意圖。圖U是本發(fā)明葫蘆素BHSA納米粒與乳劑、脂質(zhì)體對不同腫瘤細(xì)胞生長抑制作用的比較示意圖。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例更具體地說明本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)理解，下面的實(shí)施例用于說明本
發(fā)明內(nèi)容而非限定本
發(fā)明內(nèi)容，任何形式上的變動和/或變通都將落入本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。實(shí)施例1探頭超聲法制備葫蘆素HSA納米粒的問題葫聲素BO.OlgHSA、4g水適量將葫蘆素B(純度大于98%)用lml乙醇溶解，備用；處方量的HSA用水溶解制備成4%的溶液。將HSA溶液加入到葫蘆素B乙醇溶液中，分散后，置于超聲儀中。先經(jīng)200W超聲處理，隨后釆用600W超聲分散5min，得乳狀液。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑。所得納米粒的平均粒徑為282.2nm,分布很寬，不能通過0.45nm的微孔濾膜，放置20分鐘即有沉淀產(chǎn)生，系統(tǒng)不穩(wěn)定。凍干后再分散性差，難以恢復(fù)到凍千前的狀態(tài)，復(fù)溶后的粒度大于400nm。實(shí)施例2加入磷脂解決探頭超聲法制備葫蘆素HSA納米粒存在的問題省蘆素BO.OlgHSA4gS1001.5g水適量將葫蘆素B(純度大于、98。/。)與S100(大豆卵磷脂，SPC德國LIPOID)用lml乙醇溶解，備用；處方量的HSA用水溶解制備成4%的溶液。將HSA溶液加入到葫蘆素B/磷脂乙醇溶液中，分散后，置于超聲儀中。先經(jīng)200W超聲處理，隨后釆用600W超聲分散5min,得乳狀液。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑。所得納米粒的平均粒徑為156nm,分布窄，能通過0.45pm、0.3)am的微孔濾膜，放置60分鐘未產(chǎn)生沉淀，系統(tǒng)穩(wěn)定性大大提高。凍干后再分散性好，可以恢復(fù)到凍干前的狀態(tài)，復(fù)溶后的粒度為166nm。實(shí)施例3用叔丁醇溶解磷脂制備葫蘆素HSA納米粒葫蘆素B0.OlgHSA4gS1001.5g-水適量將葫蘆素B(純度大于98%)與S100(大豆卵磷脂，SPC德國LIPOID)用5ml叔丁醇溶解，備用；處方量的HSA用水溶解制備成4%的溶液。將HSA溶液加入到葫蘆素B/磷脂叔丁醇溶液中，分20散后，置于超聲儀中。先經(jīng)200W超聲處理，隨后釆用600W超聲分散5min,得乳狀液。所得納米粒的平均粒徑為139mn,分布窄，能通過0.45um、0.3iam的微孔濾膜，放置60分鐘未產(chǎn)生沉淀，系統(tǒng)穩(wěn)定性大大提高。凍干后再分散性好，可以恢復(fù)到凍干前的狀態(tài)，復(fù)溶后的粒度為157nm。由于釆用了叔丁醇，不需要減壓除溶劑，直接進(jìn)行冷凍干燥即可，工藝更為簡單。實(shí)施例4微射流法制備CnBHSA納米粒時壓力對粒度的影響葫蘆素BO.OlgHSA4gS1001.5g將葫蘆素B(純度大于98%)與S100(大豆卵磷脂，SPC德國LIPOID)用.lml乙醇溶解，備用；處方量的HSA用水溶解制備成4%的溶液。將HSA溶液加入到葫蘆素B/磷脂乙醇溶液中，分散后，置于微射流儀中進(jìn)行均質(zhì)化，考察壓力與循環(huán)次數(shù)對粒度的影響。結(jié)果見表1。表1分散壓力與循環(huán)次數(shù)對粒度的影響壓力(psi)80080008000800080008000循環(huán)次數(shù)525101525粒徑(nm)29696939598101由此可見，分散壓力從800psi提高到8000psi后，納米粒的粒徑顯著減小，循環(huán)2次即可獲得小于100nm的納米粒，但8000psi的撒環(huán)次數(shù)增多并未使粒徑產(chǎn)生顯著性的降低，甚至在循環(huán)次數(shù)過多時略有增長。、實(shí)施例5不同油相的考察基本處方葫蘆素B0.05gHSA4gS752g油2g水適量含有磷脂，磷脂與油的比例為1:1。將萌蘆素B(純度大于98%)、油與S"(大豆卵磷脂，SPC德國LIPOID)加熱溶解后，以30ml水分散，均質(zhì)機(jī)處理，獲得平均粒度小于200nm，備用；處方量的HSA用水溶解制備成5%的溶液。將HSA溶液加入到葫蘆素B乳液中，混勻后，置于微射流儀(10000psi循環(huán)1次)中進(jìn)一步均質(zhì)分散。結(jié)果見下表2。表2不同油類物質(zhì)對粒度的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>可以獲得平均粒徑小于200nm的納米粒。MCT、油酸與結(jié)構(gòu)油所制備的納米粒的平均粒度最小。實(shí)施例6:不同量MCT制備CuBHSA納米粒的凍融穩(wěn)定性按照"實(shí)施例5"的處方與方法制備MCT不同含量的CuBHSA納米粒，并考察經(jīng)過一次凍融(-3(TC冷凍一夜，室溫復(fù)融)處理后，測定其粒徑變化。結(jié)果見表3。表3凍融穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>可以看出，隨MCT用量的增加，所制備的CuBHSA納米粒凍融后粒徑增長幅度增大。特別是MCT在處方中的量達(dá)到3%時，納米粒凍融后粒徑增長更為顯著。實(shí)施例7水相不同濃度HSA對納米制劑粒徑的影響基本處方葫蘆素B0.01gHSA適量DLPC2g水適量按照"實(shí)施例4"的基本工藝，壓力選擇12000psi,循環(huán)3水相中r/。HSA沐度平均體積經(jīng)84."m，0.22jjm過nm;凍融后粒度長至246nm。水相中2°/。HSA濃度平均體積經(jīng)91.5nm,0.22|am過nm;凍融后粒度變化成為116nm。水相中3%HSA濃度平均體積經(jīng)90.3nm,0.22jum過nm;凍融后粒度變化成為121nm。水相中4%HSA濃度平均體積經(jīng)91.8nm,0.22nm過濾后92.2nm。(5)水相中5。/。HSA濃度平均體積經(jīng)93.6nm,0.22jjm過濾后93.8nm。說明本發(fā)明中，HSA濃度對制劑的最終粒度沒有顯著性影響，(1)濾后87.9(2)濾后88.8(3)濾后90.6(4)但凍融有影響。1%、2%、3。/。HSA的結(jié)果見圖1。實(shí)施例8單一凍干保護(hù)劑的篩選基本處方葫蘆素BO.OlgHSA3gDMPC3g水適量按照"實(shí)施例4"的基本工藝，壓力選擇12000psi，循環(huán)3次。所得納米粒液體按照下列工藝進(jìn)行凍干。凍^工藝如下-7(TC預(yù)凍6小時，抽真空，至真空度達(dá)到15Pa以下(優(yōu)選5Pa以下)，-35"C抽真空6小時，隨后在真空狀態(tài)下，由-35'C至l(TC線性升溫，持續(xù)時間10小時，1(TC保存2小時，即得選用海藻糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、葡萄糖作為葫蘆素HSA納米粒的凍干保護(hù)劑。試驗(yàn)結(jié)果見下表，其中l(wèi))凍干制劑的外觀表面平整，白色餅狀，飽滿，無結(jié)晶記為(-);'表面平整，白色餅狀，飽滿，有細(xì)小的鱗狀結(jié)晶記為(+);飽滿但有較長的針晶記為'(++);凍干產(chǎn)品曰昍離瓶壁，整體呈針記為(+++)。2)凍干制劑水化后的透光性與凍干前(半透明，有明顯的乳光)相同記為(-)，比凍干前澄明度略有下降，但仍有明顯的乳光記為(+),幾乎不透明，略帶乳光記為(++)。結(jié)果見表4。表4.單一凍千保護(hù)劑的篩選結(jié)果凍干保護(hù)劑凍干劑外觀復(fù)溶時間(秒)水化后外觀(++)無保護(hù)劑(+++)405%海藻糖(++)25(_)10%海藻糖(++)26(-)10%乳糖(+)28(-)5%葡萄糖(++)26(-)5%甘露醇(_)35(+')10%蔗糖(++)30(一)很顯然，加入保護(hù)劑的納米粒凍融穩(wěn)定性優(yōu)于不加保護(hù)劑，加入保護(hù)劑的產(chǎn)品在水化fe所獲得的納米粒均可以在24小時內(nèi)穩(wěn)定，其中加入甘露醇的制劑外觀最好，水化時間海藻糖、乳糖、葡萄糖優(yōu)于甘露醇、蔗糖。實(shí)施例9凍干保護(hù)劑聯(lián)合使用的考察納米制劑制備方法表5《同實(shí)施例8,結(jié)果見下表5。卩、干保護(hù)劑聯(lián)合使用的考察結(jié)果保護(hù)劑凍干劑夕、觀復(fù)溶時間(秒)水化后外觀23，漸《灘永良好20良好4%甘露醇+8%乳糖良好20良好6%,「露醇+3%乳糖稍差25良好5%S卜露醇+5%海藻糖良好20良好7%S卜露醇+3%海藻糖、稍差25良好可以看出，凍干保護(hù)劑的聯(lián)合應(yīng)用對納米粒凍融穩(wěn)定性有進(jìn)一步改善，10小時之內(nèi)均可穩(wěn)定。其中"6%甘露醇+3%乳糖"與"7%甘露醇+3%海藻糖"作保護(hù)劑的凍干產(chǎn)品水化后，粒度在48小時內(nèi)沒有發(fā)生變化。實(shí)施例10多西他賽脂質(zhì)體分別稱取多西他賽與磷脂(EPCS，德國LIPOID),選擇藥脂重量比為1:15、1:20、1:25、1:30和1:35(w/w),按照經(jīng)典薄膜法制備多西他賽脂質(zhì)體。結(jié)果表明，當(dāng)藥脂比為1:15與1:20時，6土2。C冰箱內(nèi)放置過夜即有藥物晶體析出；藥脂比為1:25和1:30時「6士2。C冰箱內(nèi)放置5天略有脂質(zhì)體聚集現(xiàn)象，而藥脂比為1:35時，脂質(zhì)體穩(wěn)定性良好，放置15天未見有沉淀。研究表明多西他賽與磷脂用量直接關(guān)系到脂質(zhì)體的穩(wěn)定性，藥脂比過大，會超出脂質(zhì)體雙分子層的承載能力，導(dǎo)致藥物析出，甚至無法形成性質(zhì)穩(wěn)定的脂質(zhì)體。即使釆用冷凍干燥技術(shù)進(jìn)行凍干處理，所得凍干制劑也難以回復(fù)至凍干前狀態(tài)。實(shí)施例11說明釆用氯仿溶劑制備蛋白納米粒存在的問題處方多西他賽60mg氯仿lmlHSA'600mg制備稱取處方量的多西他賽，用lml氯仿溶解，所得溶液備用。政巿售HSA注射液(人血白蛋白注射液)，以水稀釋配制成2%的濃度，即30ml的2XHSA溶液。用2%HSA溶液對多西他賽氯仿溶液進(jìn)行乳化，并于20Q00psi下進(jìn)行分散。所得納米分散液于減壓下回收氯仿，佘下分散液體難以通過0.8jam微孔濾膜。放置約3小時，，產(chǎn)生沉淀。實(shí)施例12說明磷脂的重要性"處方:60mg1.5ml1500mg600mg多西他賽、磷脂，用1.5ml無水乙醇溶以水配制成2%的濃度，即30ml的2%HSA多西他賽無水乙醇大豆卵磷脂(SPC)HSA:制名-:稱取處方量的所得溶液備用。取HSA,24溶液。將2%HSA溶液加入藥物/磷脂乙醇溶液中，攪拌，并于20000psi下進(jìn)行分散，得到半透明分散體(見圖2)。此分散體輕松通過l).22Mm微孔濾膜，實(shí)現(xiàn)除菌過濾目的。測定結(jié)果表明其粒度為8nm(見圖3)。將其室溫放置約30小時無沉淀產(chǎn)生，6土2X:冰籍放置30天也無沉淀，粒度測定結(jié)果表明未發(fā)生變化(見圖4),平均粒徑為31.2nm。實(shí)施例]3含有磷脂-蛋白的多西他賽納米粒一、處方100ml、人血清白蛋白(HSA,2g蛋黃卵磷脂(EPC)4g無水乙醇3ml多西他賽(Doc)0.2g梓檬酸適量蒸餾水加至100ml二、::按如下步驟的方法制備1、脂質(zhì)相的制備精密稱取處方量的EPC、Doc,置于燒杯中，加入乙醇(未特指的情況下，其濃度為95%,下同)4ml，在氮?dú)猸h(huán)境中溶解上述物質(zhì)，；l勻，得澄清溶液，即脂質(zhì)相。2、氷相的制備巿售人血清白蛋白(20°/。，W/V)用滅菌注射用水稀釋成為4%的溶液，以檸檬酸調(diào)節(jié)pH至4,即得。3、分散將水相加入至脂質(zhì)相—，攪拌分散，即得乳狀分散液體。4、均質(zhì)化將上述液體轉(zhuǎn)移至微射流儀中，于400~12000psi進(jìn)一步均質(zhì)5遍，即得。5、測定其pH為5~6。通過0.22jum微孔濾膜進(jìn)行過濾除菌，分裝，壓蓋，即得。測定粒度，其平均體積粒徑為160nm。制劑穩(wěn)定性良好，制備后的液體于冰箱(2-8°C)放置一個月未見分層、沉降，外觀仍呈澄清透明。此夕i、，根據(jù)需要，可在處方中加入10%蔗糖，按照-8(TC預(yù)凍4小時，抽真空10小時，3(TC保持5小時即可得到凍干制劑。將上述所得凍干制劑加水水化后，可以回復(fù)到凍干前的狀態(tài)，平均體積粒徑為166nm。實(shí)施例13-1處方配比同實(shí)施例13,具體操作也與實(shí)施例13相同，不同之處在于采用LipoidE80，、試驗(yàn)結(jié)果同實(shí)施例13。實(shí)施例l'3-2處方配比同實(shí)施例13,具體搡作也與實(shí)施例13相同，不同之處在于釆用LipoidSIOO，試驗(yàn)結(jié)果同實(shí)施例13。實(shí)施例13-3處方配比同實(shí)施例13,具體操作也與實(shí)施例13處在于采用LipoidEPG,試驗(yàn)結(jié)果同實(shí)施例13。實(shí)施例1:3-4處方配比同實(shí)施例13,具體操作也與實(shí)施例13處在于釆用LipoidEDPPG,試驗(yàn)結(jié)果同實(shí)施例13。實(shí)施例13-5處方配比同實(shí)施例13,具體操作也與實(shí)施例13處在于采用LipoidEDMPG,試驗(yàn)結(jié)果同實(shí)施例13。實(shí)施例1:3-6、處方配比同實(shí)施例13,具體操作也與實(shí)施例13處在于采用LipoidEDPPC,試驗(yàn)結(jié)果同實(shí)施例13。實(shí)施例1:3-7—處方配比同實(shí)施例13,具體操作也與實(shí)施例13處在于采用LipoidEDMPC,試驗(yàn)結(jié)果同實(shí)施例13。實(shí)施例13-8在實(shí)施例13處方中加入0.Olg吐溫80,具體搡作與實(shí)施例13相同，試驗(yàn)結(jié)果同實(shí)施例13。實(shí)施例13-9在實(shí)施例13處方中加入0.lg吐溫80，具體操作與實(shí)施例13相同，試驗(yàn)結(jié)果同實(shí)施例13。實(shí)施例13-10在實(shí)施例13處方中加入0.01gTPGS,具體搡作與實(shí)施例13相同，試驗(yàn)結(jié)果同實(shí)施例13。實(shí)施例14、~處方10-羥基喜樹堿10mg證、ClOOmg證p200mg無水乙醇適量HSA:3000mg稱取處方量的10-羥基喜樹堿、DMPC、DMPG置于梨形瓶中，加入適量乙醇，加熱溶解。將所得溶液進(jìn)行減壓回收，藥物與磷脂在瓶底形成一膜狀結(jié)構(gòu)。然后加入50ml人血清白蛋白溶液(6%w/v),:混合、水化。所得水化物于9000-40，000psi下進(jìn)行乳化，循環(huán)5個周期。所得制劑的平均粒度116nm。該分散體可以進(jìn)一步凍干，得到餅塊凍干制劑。通過加入無菌水或葡萄糖注射液或木糖醇注射液，重構(gòu)為原有分散體。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到用于本實(shí)施例的藥物、溶劑、蛋白質(zhì)的量、類型和比率不受任何方式的限制。相同，不同之相同，不同之相同，不同之相同，不同之相同，不同之26實(shí)施例]4-1針對喜樹堿類藥物，如羥基喜樹堿、喜樹堿、9-硝基喜樹堿、7-乙基-10羥基喜樹堿等，尚可加入堿性物質(zhì)(任何堿性物質(zhì)，如氫氧化鈉、碳酸鈉、賴氨酸等)進(jìn)行簡單的PH調(diào)節(jié)，使pH值至大于7.4的方式來溶解藥物，配成藥物水溶液，然后與磷脂混合，采用均質(zhì)機(jī)或者超聲分散，降低粒徑至任意所需的粒徑(如小于100nm,或者小于50nm)。在獲得含有藥物的磷脂分散體后，重新加入酸性物質(zhì)(任何酸性物質(zhì)，如檸檬酸、乳酸、富馬酸、酒石酸、乙酸、葡萄糖酸、乳糖酸、山梨酸、抗壞血酸、草酸、甲酸、苯磺酸、':谷氨酸、天冬氨酸等)調(diào)節(jié)pH值至小于7.4,再與HSA混合，高壓或者高強(qiáng)度超聲分散一次即可，確保蛋白在脂質(zhì)納米粒表面或內(nèi)部形成二硫鍵，穩(wěn)定分布在納米粒上。所得制劑可以注射、口服、外用。其他操作同實(shí)施例l卞。實(shí)施例15處方兩性霉素B50mg~HSPfc213mgDSPG84mg膽閨醇(CH)52mg甲基吡咯烷酮/甲醇適量生育酚0.64mgHSA4400mg~制備工藝將處方量的兩性霉素B、HSPC、DSPG、CH、生育酚溶于甲基吡咯烷酮/甲醇混合溶劑中，并減壓除去有機(jī)溶劑，備用。將400mgHSA溶于注射用水中，制備1%(w/v)的HSA溶液。以HSA溶液分散兩性霉素B混合物，所得分散液體在8000-20，000psi下進(jìn)行乳化循環(huán)至少3個周期，獲得半透明分散體，平均直徑為110nm。可以采用常規(guī)方法進(jìn)行冷凍干燥。測定pH5.0-6.0。實(shí)施例》6處方骨化三醇O.OOlgDPP。0.1g膽li醇0.OlgHSA1g取處方量的骨化三醇、DPPC、膽固醇，加入0.5ml甲醇溶解，備用；取處方量的HSA,以注射用水溶解，配制成iy。溶液。將HSA溶液加莖骨化三醇與DPPC、膽固醇的甲醇溶液中，攪拌，分散，27顯微鏡觀察為脂質(zhì)體。將此脂質(zhì)體以擠出儀進(jìn)行整粒，分別通過0.4、0.3、0.22、0.1、0.05、0.01um微孔濾膜三遍，將分散體系中粒徑降至30nm以下。過均質(zhì)機(jī)進(jìn)行進(jìn)一步分散，使得脂質(zhì)體表面與內(nèi)水相中的HSA在均質(zhì)機(jī)的分散處理下形成二硫鍵，交聯(lián)的蛋白對脂質(zhì)體具有保護(hù)作用，進(jìn)一步確保脂質(zhì)體的長期儲存穩(wěn)定性。此系統(tǒng)中骨化三醇的濃度為lmg/100ml，即10)ag/lml。可以進(jìn)一步加入注射用水至1000ml,藥物濃度為ljag/lml。如果需要凍干，可以在處方中加入5%甘氨酸(W/V),即1000ml藥物液體中加入50g甘氨酸，按照常規(guī)方法進(jìn)行凍干即可。實(shí)施例17處方骨化三醇0.OOlg癸酸1gDLPp1gHSA;:10g取處方量的骨化三醇、癸酸、DLPC，在氮?dú)猸h(huán)境下，加熱溶解，備斥i;取處方量的H纟A,以注射用水溶解，配制成3%溶液。將HSA溶液水化含骨化三醇的脂質(zhì)相，攪拌，分散，顯微鏡觀察為乳劑。過均質(zhì)機(jī)進(jìn)行進(jìn)一步分散，使得乳劑表面的HSA在均質(zhì)機(jī)的分散處理下形成二硫鍵，交聯(lián)的蛋白對乳劑具有保護(hù)作用，進(jìn)一步確保乳劑的長期儲存穩(wěn)定性。可以進(jìn)一步加入注射用水至1000ml,'藥物濃度為l|ag/lml。如果需要凍干，可以在處方中加入ioy。蔗糖(w/v),即1000ml藥物液體中加入100g蔗糖，按照常規(guī)方法進(jìn)行凍干即可。實(shí)施例18處方兩性霉素B50mg二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿(匿PC)34mg二殺酰磷脂酰甘油60mg檸檬酸5mg人血清白蛋白300mg制備取處方量的兩ft霉素B、DMPC、二辛酰磷脂酰甘油，用適量甲醇溶解，減壓回收甲醇。人血清白蛋白用蒸餾水配制而成為4%的溶液，加入獰檬酸溶解，所得溶液加入至兩性霉素B磷脂復(fù)合物中，水化，依次通過0.8、0.6、0.4、0.2、0.1、0.05um微孔濾膜，所得分散液體置于超聲儀中進(jìn)行超聲處理(采用600W超聲分散lmin),促使蛋白生成二硫鍵。處方中的檸檬酸可以用其它任何酸，如乳酸、富馬酸、酒石酸、乙酸、葡萄糖酸、乳糖酸、山梨酸、抗壞血酸、草酸、甲酸、苯磺酸、:谷氨酸、天冬氨酸等所代替，亦得到相同的結(jié)果。28買施例19處方丙油酴卵磷脂DOPpEDli-2Na人血清白蛋白100mg100mg300mg5mg300mg制備方法稱取處方量的丙泊酚、卵磷脂、DOPC,氮?dú)猸h(huán)境下，加熱溶解，備用；人血清白蛋白用蒸餾水配制而成為4%的溶液，加入EDTA-2Na,溶解，所得溶液加入至丙泊酴磷脂中，水化，依次通過0.8、0.6、0.4、0.2、0.1、0.05nm微孔濾膜，所得分散液體置于超聲儀中進(jìn)行超聲處理，先經(jīng)200W超聲處理，隨后釆用600W超聲分散5min,得乳狀液。平均粒徑69nm。制劑穩(wěn)定性良好，制備后的液體于冰箱(2-8°c)放置一個月未見分層、沉降，外觀仍呈澄清透明。此夕f、，加入0.2%~20%(W/V)的DSPE-PEG,采用外插入方法，可制備BEG包衣的蛋白納米粒。實(shí)施例20丙泊酚納米制劑(100ml)處方、丙泊酴lgMCT3gSPClgEDTW-2Na0.005g人血清白蛋白(HSA)3g制備方法稱取處方量的丙泊酴、SPC、MCT,氮?dú)猸h(huán)境下，加熱溶赫，備用；將處方量的人血清清蛋白(HSA)、EDTA-2Na以注射用水配制5%HSA溶液，通過濾器(0.2pra濾器)過濾除菌，得水相。將水相加入至油相中，并在10,000RPM分散2分鐘，得到粗乳。將粗乳劑在28，000psi下高壓均化并在4'C再循環(huán)2個補(bǔ)加注射用水至100ml，混勻，過濾(0.2周期，得到最終乳劑nra濾U、分裝，充實(shí)施例21處方丙洎酴結(jié)構(gòu)油DMPG人血清白蛋白制備方法同"實(shí)施例20"。此外，加入0.2%~20%(W/V)可制備Seg包衣的蛋白納米粒。氣，封口。粒徑小于200nm,lg3g5g10gDPPE—PEG,采用外插入方法，實(shí)施例2.2處方:丙泊酚1g結(jié)構(gòu)油1gTPG35g人血清白蛋白3g制備方法同"實(shí)施例、20"。此外，加入0.2%~2%(W/V)的DSPE-PEG,釆用外插可制備^EG包衣的蛋白納米粒。實(shí)施例23處i恩替卡韋0.5g磨b5gHSA:5g蔗糖10g水力口至100ml制備將處方量的恩替卡韋、DOPG用少量甲醇溶解，所得液備用。配制10。/。HSA、20%蔗糖溶液，加入上述藥物磷脂溶液中，分散，4D00~40000psi均質(zhì)處理，得到粒度小于100nm的液體、加水至100ml，混勻，即得?？刹捎美鋬龉ぷ骰蛘邍婌F干燥制備固體。5制劑穩(wěn)定性良好，制備后的液體于冰箱(2-8°C)放置一個月未見分層、沉降，外觀仍呈半透明。實(shí)施例24葫蘆素E(純度大于95%)處方組成(100ml，葫,素E的濃度為0.lmg/ml)葫蘆素E0.Olg油(MCT)lg磷脂(S75)0.lgHSA'5g甘露醇6g葡萄糖1g--水適量制名-將處方量的葫蘆素E、MCT、S75(LipoidS75,上海東尚實(shí)業(yè)有限公司)加熱溶解，備用；取處方量的甘露醇、葡萄糖，加入注射用水5Qml溶解，加入少量活性炭除熱原，冷卻后，加入25ml巿售的20%HSA,混勻，所得溶液過濾除菌。將所得的含有HSA的水溶液加入油相,、分散，繼續(xù)在1000~20,000psi下高壓均化循環(huán)5個周期，得到最終乳劑。過濾(0.2nm濾器)、分裝，凍干，充氮?dú)猓饪?。平均粒徑小?0Qnm。凍卞工藝預(yù)凍-74°C,4h;抽真空進(jìn)行干燥。段干30燥-3(TC,60min;第二階段干燥-20°C,12h;保溫15°C,5h。實(shí)施例24-1其他操作同實(shí)施例24。不同的是在處方中加入適量抗氧化劑，如生育酚、維生素C或者EDTA-2Na。實(shí)施例24-2^其他操作同實(shí)施例24-1。不同的是將處方中的葫蘆素E換成葫，素提取物(包括巿售葫蘆素BE原料)、葫蘆素A、葫蘆素B、異葫蘆素B、雙氫葫蘆素B、葫蘆素C、葫蘆素D、異萌蘆素D、雙氫葫蘆素D、異葫蘆素E、、雙氫葫蘆素E、葫蘆素F、葫蘆素I、四氫葫蘆fl或葫蘆素Q。實(shí)施例35葫蘆素I(純度大于95%)處方組成(100ml,葫蘆素I的濃度為0.lmg/ml)葫蘆素IO.Olg結(jié)構(gòu)油1g磷脂(S75)lg生育酚O.OlgHSA5g海藻糖10g水適量制名-將處方量的葫蘆素I、結(jié)構(gòu)油、S75(LipoidS75,上海東尚實(shí)業(yè)有限公司)、生育酴加熱溶解，備用；取處方量的海藻糖r加入注射用水50ml溶解，加入少量活性炭除熱原，冷卻后，加入25嗎1巿售的20%HSA,混勻，所得溶液過濾除菌。將所得的含有HSA^/水溶液加入油相；分散，繼續(xù)在1000~20，000psi下高壓均化裙環(huán)3個周期，得到最終乳劑。過濾(0.2pm濾器)、分裝，凍干，充氮?dú)?，封口。平均粒徑小?Q0nm。見圖5。凍芐工藝預(yù)凍-74"C,4h;抽真空進(jìn)行干燥。第一階段干燥-30°C,30min;第二階段干燥-20°C，12h;保溫15°C,5h。其他搡作同實(shí)施例24-1。不同的是將處方中的葫蘆素E換成葫蘆素提取物(包括巿售葫蘆素BE原料)、葫蘆素A、葫蘆素B、異葫蘆素B、雙氫葫蘆素B、葫蘆素C、葫蘆素D、異葫蘆素D、雙氫葫蘆秦D、異葫蘆素E、雙氫葫蘆素E、葫蘆素F、葫蘆素E、四氫葫蘆素I或葫蘆素Q。實(shí)施例25-1.其他操作同實(shí)施例25。不同的是在處方中加入適量抗氧化劑，如生育酚、維生素C或者EDTA-2Na。實(shí)施例25-2其他操作同實(shí)施例25、-1。不同的是將處方中的葫蘆素I換成31葫蘆素提取物、葫蘆素A、.葫蘆素B、異葫蘆素B、雙氫葫蘆素B、葫蘆素C、葫蘆素D、異葫蘆素D、雙氫葫蘆素D、異葫蘆素E、雙氫葫蘆素E、葫蘆素F、葫蘆素E、四氫葫蘆素I或葫蘆素Q。實(shí)施例26葫蘆素Q(純度大于95%)處方組成UOOml,葫蘆素Q的濃度為0.lmg/ml)葫,素EO.Olg結(jié)構(gòu)油O.lgMCT0.4g磷脂(S75)5gHSAlg海藻糖10g木糖醇'2g水適量制名-:將處方量的葫蘆素Q、結(jié)構(gòu)油、MCT、S75(LipoidS75,上海東尚實(shí)業(yè)有限公司)加熱溶解，備用；取處方量的海藻糖、木糖醇，加入注射用水50ml溶解，加入少量活性炭除熱原，冷卻后，加入5ml巿售的20%HSA,混勻，所得溶液過濾除菌。將所得的含有HSA的水溶液加入油相，分散，繼續(xù)在1000~20，000psi下高壓均化循環(huán)2個周期，得到最終乳劑。過濾(0.2nm濾器)、分裝r凍千，充氮?dú)猓饪?。平均粒徑小?00nm。凍干工藝預(yù)凍-74°C,4h;抽真空進(jìn)行千燥。第一階段干燥-30'C,90min;第二階段干燥-20°C，12h;保溫20°C,5h。實(shí)施例26-1其他操作同實(shí)施例26。不同的是在處方中加入適量抗氧化劑，如生育酚、維生素C或者EDTA-2Na。實(shí)施例26-2其他操作同實(shí)施例26、-1。不同的是將處方中的葫蘆素Q換成葫蘆素提取物、葫蘆素A、葫蘆素B、異葫蘆素B、雙氫葫蘆素B、葫蘆素G、葫蘆素D、異葫蘆素D、雙氫葫蘆素D、異葫蘆素E、雙氫葫蘆素E、葫蘆素F、葫蘆素I、四氫葫蘆素I、葫蘆素S或葫蘆素E。實(shí)施例27醋酸去氨加壓素(去氨加壓素的等電點(diǎn)10.9)處方組成醋酸去氨加壓素400ug二棕櫚酰磷脂酰甘油lg四月桂酰心磷脂0.lgHSA5g海藻糖10g水適量制名-將處方量的二棕櫚酰磷脂酰甘油與四月桂酰心磷脂用少量叔T醇溶解，加入醋酸去氨加壓素水溶液，分散、混合(顯微鏡觀察為脂質(zhì)體)，用Tris調(diào)節(jié)pH至7.4,加入海藻糖溶液，釆用擠出法，依次擠壓通過雙層800nm、300nm、200nm、100nm、50nm孔徑的薄膜(Nucleopore),備用。取巿售20%HSA25ml溶液，加入上述磷脂分散系統(tǒng)中，混勻，采用"000psi壓力進(jìn)行分散，循環(huán)l次，制備所需粒度大小的納米粒。平均粒徑小于100nm。蛋白層包覆在脂質(zhì)體的外層?？梢葬娪脙龈杉夹g(shù)獲得固體。凍干工藝預(yù)凍-40°C,4h;抽真空進(jìn)行干燥。第一階段干燥-30t,60min;第二階段干燥-20°C,18h;保溫25°C，6h。實(shí)施例28處方奧曲肽、lOOOug四棕櫚酰心磷脂lg四油酰心磷脂0.lgHSA5g海藻糖10g水適量制備將處方量的四棕櫚酰心磷脂與四油酰心磷脂用少量叔丁醇溶解，加入醋酸去氨加壓素水溶液，分散、混合，用Tris調(diào)節(jié)pH'室7.:4，其他操作同"實(shí)施例27"。實(shí)施例29處方莪術(shù)油1g磷脂2gHSAlg、制備將莪術(shù)油與磷脂混合，加入注射用水50ml進(jìn)行分散，微射流儀或者均質(zhì)機(jī)進(jìn)一步降低粒度至小于10Qnm，過濾除菌；蛋白用滅#注射用水制備成2%濃度，與上步制備的乳劑混合，再次采用微lf流儀或者均質(zhì)機(jī)分散，4000psi分散一個循環(huán)即可。注射用水補(bǔ)加至100ml，過濾，分裝，封口，即得。蛋白層包覆在外層。平均粒徑小于150nm。實(shí)施例30處么阿霉素Q.lg四油酰心磷脂lg畫PC5g膽固醇半琥珀酸酯0.lg33蔗糖人il清白蛋白100ml15g0.02g制備稱取處方量的四油酰心磷脂、DMPC、膽固醇半琥珀酸酯，加入lOwl乙醇溶解，備用。取150mM硫酸銨lOOml，加入15g蔗糖溶:解后，加入0.lml巿售20%人血清白蛋白，混勻，將此混合液加至磷脂乙醇溶液中，進(jìn)行水化，所得脂質(zhì)體，于50°C用擠壓器(I^ipexBiomembranes,Inc.,Vancouver,BC,Canada)依次擠i通過雙層800腿、300nm、200nm、100nm、50腿孑L徑的薄膜(Nupleopore)，最后釆用18000psi壓力進(jìn)行分散，循環(huán)2次，制備所需粒度大小的納米粒。釆用微柱離心法，以SephadexG-50除去脂質(zhì)體外水相的硫酸銨，得到含有蛋白的脂質(zhì)體。阿霉素以0.9%氯化鈉注射液溶解，配制10mg/ml。將阿霉素溶液與空白脂質(zhì)體混合，于50°C水浴保溫15分鐘，并不斷攪拌，即得載有阿霉素的含有蛋白的脂質(zhì)體。包封率測定結(jié)果表明，該方法制備的脂質(zhì)體包封率大于90%。0.22um的濾膜過濾除菌，分裝，封口即得，2~8。C保存?？梢葬娪脙龈杉夹g(shù)獲得固體。凍千工藝預(yù)凍-80°C,4h;-60°C,抽真空進(jìn)行干燥。凍干曲線-60。C至-50°C,2h;-50°C~-30°C，10h;-30°C~0°C,6h;(TC2(TC,4h;保溫20°C,2h。刺激性及毒性試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的給藥系統(tǒng)可以減少這些藥物對靜脈的刺激、靜脈炎、靜脈血栓形成、外滲和其它與給藥相關(guān)的副作用。實(shí)施例30-1具俅操作同實(shí)施例30。不同的是藥物選用柔紅霉素、表阿霉素、硫酸長春新堿、米托蒽醌、鹽酸拓?fù)涮婵?、重酒石酸長春瑞賓或博來霉素。制備的含有蛋白的脂質(zhì)體包封率均大于85%。實(shí)施例3]處方；阿霉素0.2g膽固醇0.2g四油酰心磷脂lg固PC5gDSPE-PEG20000.5g150mM硫酸銨100ml蔗糖；10g人血清白蛋白0.02g制備參照"實(shí)施例30"制備載有阿霉素的含有蛋白的脂質(zhì)體，隨后以外插入法將O.5gDSPE-PEG2000插入所制備的脂質(zhì)體34中，得到PEG包衣的阿霉素含有蛋白的脂質(zhì)體。包封率測定結(jié)果表明，該方法制備的脂質(zhì)體包封率大于90%。0.22um的濾膜過濾除菌，分裝，封口即得，2~8°C保存。可以采用凍千技術(shù)獲得固體。凍干工藝預(yù)凍-8fTC,4h;-6(TC,抽真空進(jìn)行干燥。凍干曲線-60°C至-50。C,、lh;-50°C~-30°C,8h;-30°C~0°C,6h;0。C20。C,2h;保溫20°C,2h。研究表明，本發(fā)明的給藥系統(tǒng)可以減少這些藥物對靜脈的刺激、靜脈炎、靜脈血栓形成、外滲和其它與給藥相關(guān)的副作用。實(shí)施例具抹操作同實(shí)施例31。不同的是藥物選用柔紅霉素、表阿霉素、硫酸長春新堿、米托蒽醌、鹽酸拓?fù)涮婵?、長春瑞賓或博來霉素。制備的含有蛋白的脂質(zhì)體包封率均大于85%。實(shí)施例32處方阿霉素0.05g四棕櫚酰心磷脂0.2g畫PC0.3g300mM檸檬酸10ml蔗糖1g人血清白蛋白0.02g制獸稱取處方量的四棕櫚酰心磷脂、DMPC,加入lml乙醇溶解，備用。??？00mM檸檬酸(pH4.0)10ml,加入1g蔗糖溶解后，加入0.lml巿售20%人血清白蛋白，混勻，加入至磷脂乙醇溶液中，進(jìn)行水化，探頭超聲處理，制備半透明的脂質(zhì)體液體。阿霉素以0.9°/。氯化鈉注射液溶解，配制10fflg/ml。將阿霉素溶液與空白脂質(zhì)體混合，并用10mM的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7.5,于50°C水洛保溫15分鐘，并不斷攪拌，即得載有阿霉素的含有蛋白的脂質(zhì)體。包封率測定結(jié)果表明，該方法制備的脂質(zhì)體包封率大于90%。0.22um的濾膜過濾除菌，分裝，封口即得，2~8°C保存?？梢圆捎脙龈杉夹g(shù)獲得固體。凍千工藝預(yù)凍-80°C,4h;-60°C,抽真空進(jìn)行千燥。凍干曲線-60°C至一50。C,、8h;-50°C~—30°C,12h;—30°C~0°C,16h;(TC15。C,4fi;保溫15°C,4h。研究表明，本發(fā)明的給藥系統(tǒng)可以減少這些藥物對靜脈的刺激、靜威炎、靜脈血栓形成、外滲和其它與給藥相關(guān)的副作用。脂威體照片見圖6。小鼠體內(nèi)藥動研究結(jié)果表明，阿霉素普通脂質(zhì)體的AUC。-1Qh為35106mg/Lh，蛋白包衣阿霉素脂質(zhì)體的AUCo-漁為330mg/Lh。與未用蛋白被覆的普通脂質(zhì)體相比，釆用蛋白被覆的脂質(zhì)體，其能增加藥時曲線下的面積，延長藥物作用時間。實(shí)施例32-1具銀操作同實(shí)施例32。不同的是藥物選用柔紅霉素、表阿霉素、硫酸長春新堿、米托蒽醌、鹽酸拓?fù)涮婵?、長春瑞賓、吉西他濱、石杉堿甲、草烏甲素或博來霉素。制備的含有蛋白的脂質(zhì)體包封率均大于85%。、實(shí)施例"-2具體操作同實(shí)施例32,不同的是可以采用外插入法將不同PEG分子量的PEG脂質(zhì)衍生物插入脂質(zhì)體中，制備含有蛋白的PEG包衣脂質(zhì)*。實(shí)施例33處方欖香烯lg磷脂2gTPGS0.5gHSAlg制備將欖香烯與磷脂、TPGS混合，加入注射用水50ml進(jìn)行分散，微射流儀或者均質(zhì)機(jī)進(jìn)一步降低粒度至小于lOOnm,0.22um的濾膜過濾除菌；蛋白用滅菌注射用水制備成2%濃度，與上步制備的乳劑混合，再次釆用微射流儀或者均質(zhì)機(jī)分散，2000psi分散一個循野即可。表面活性劑TPGS的加入，降低了分散所需壓力，減少成4。制劑穩(wěn)定性良好，制備后的液體于冰箱(2-8'C)放置一個月未見分虜、沉降，外觀仍呈澄清透明。研究表明，本發(fā)明的給藥系統(tǒng)可以減少這些藥物對靜脈的刺激、注A時的燒灼感和疼痛、靜脈炎、靜脈血栓形成、外滲和其它與給藥相關(guān)的副作用。實(shí)施例34處方尼莫地平0.lgSPC:10g生t酚半琥珀酸酯Q.lg叔了醇20mlHSA10g蔗糖15g制備取處方量的尼莫地平、SPC、生育酚半琥珀酸酯、叔丁醇，攪拌溶解，加入50%蔗糖溶液30ral,混勻，加入20%HSA溶液20ml，混勻。20000psi高壓均質(zhì)處理2個循環(huán)，補(bǔ)加余下的3630ml20%HSA溶液與注射用水至250ml,混勻，0.22um的濾膜過濾除菌，可以制備粒度小于50納米的脂質(zhì)納米粒。實(shí)施例"在納米粒中插入含有親脂性基團(tuán)的配體釆用"實(shí)施例25"的納米粒，將本發(fā)明人專利申請CN20061'0121794.2的半乳糖膽固醇衍生物按照占嫌脂摩爾比5%的量插入，即可。也可插入轉(zhuǎn)鐵蛋白衍生物、葉酸及其衍生物、氨基葡萄糖衍生物、各種RGD及其衍生物、選自各種鼠源、人源化、重組鼠源、人源的抗體，實(shí)現(xiàn)主動靶向遞藥的目的。實(shí)施例〗6前列地爾納米粒(5ng/ml)處方前列地爾5Q0pg人血白蛋白0.03g磷膽3g海藻糖iog水適量(加至100ml)制備稱取處方量的前列地爾與磷脂，加入3ml乙醇溶解，備用。取盛方量的海藻糖，加入注射用水70ml溶解，加入少量活性炭除熱原，冷卻后加入藥物磷脂液中，水化，分散，依次通過0.8、0.6、0.4、0.2、0.1、0.05mm微孔濾膜，得到透明分散液。加入0.15ml市售的20°/。HSA,混勻，繼續(xù)在1000~10，000psi較低壓力下均化循環(huán)1個周期，注射用水加至100ml，混勻，得到最終納米粒。過濾(G.2nm濾器)除菌、分裝，充氮?dú)猓饪?。平均粒徑小?00nm。該納米?？梢砸砸后w方式保存。如果需要以固體方式保存，則可以進(jìn)一步進(jìn)行凍干，充氮?dú)猓饪?，即得。凍干產(chǎn)品加水復(fù)溶后，其平均粒徑小于100nm。實(shí)施例3:6-1前列地爾納、米粒(50|ig/ml)處方前列地爾5000Mg人血白蛋白0.3g辛酸乙酯lg磷脂3g海藻糖10g水'適量('加至100ml)制備稱取處方量的前列地爾、辛酸乙酯與磷脂，加入3ml無水乙醇溶解，備用。取處方量的海藻糖，加入注射用水70ml溶解，加入少量活性炭除熱原，冷卻后加入藥物磷脂液中，水化，io，000~40;000psi分散，得到粒徑小于100nm的分散液。加入1.5ml巿售的2o%hsa，混S,繼續(xù)在iooo~io，ooopsi較低壓力下均化循環(huán)f個周期，注射用水加至100ml，混勻，得到最終納米粒。過濾(().2nm濾器)除菌、分裝，充氮?dú)猓饪?。平均粒徑小?7100nm。該納米?？梢砸砸后w方式保存。如果需要以固體方式保存，則可以進(jìn)一步進(jìn)行凍干，充氮?dú)猓饪?，即得。凍干產(chǎn)品加水復(fù)溶后，其平均粒徑小于100nm。實(shí)施例37恩替卡韋(entecavir)膠囊100個劑量單位(0.5mg/膠囊)制善取處方量的恩替卡韋、SPC,用適量乙醇溶解，備用。取處方量的雞蛋清蛋白，加入水制備20%的溶液，加入至恩替卡韋/SPC溶液中，分散，過均質(zhì)機(jī)(400-4000psi),控制粒度在500nm~1000nm，加入乳糖，進(jìn)行噴霧干燥，得到含有恩替卡韋的蛋白納米粒顆粒，加入0.1%微粉硅膠，混勾后裝膠囊(0.5mg/膠囊)。也可以采用粉末直接壓片技術(shù)進(jìn)行壓片。實(shí)施例37-1具體'操作同實(shí)施例37。不同的是藥物選用苯丙醇、非布丙醇、維生素K1、輔酶QIO、黃楊寧、益心酮、燈盞花素、醋柳黃酮、尼莫地平、維生素D、丹參酮IIA、丁苯酞、藁本內(nèi)酯、膽維他(茴三硫)、馬洛替酯、去甲斑蝥酸、斑蝥素、冬凌草甲素、石杉堿甲、草烏甲素、他汀類降脂藥，如"洛伐他訂"，"辛伐他汀"、阿德福韋酯、VE煙酸i旨、齊多夫定棕櫚酸酯、齊多夫定肉豆蔻酸酯、齊多夫定棕膽固醇酯、齊多夫定膽固醇酯、細(xì)辛醚(腦)、非諾貝特、熊果酸、23-羥基白樺酸、2cc,23-二羥基烏蘇酸、伊曲康唑或坎地沙坦。實(shí)施例i7-2具體操作同實(shí)施例37。不同的是將"雞蛋清蛋白"置換為"玉米蛋白"，藥物與SPC、玉米蛋白用適量乙醇溶解，隨后以乳糖溶液進(jìn)行水化，分散。藥物選用恩替卡韋、苯丙醇、非布丙醇、維生素K1、輔酶QIO、黃楊寧、益心酮、燈盞花素、醋柳黃酮、尼莫地平、維生素D、丹參酮Il:A、丁苯酞、藁本內(nèi)酯、膽維他(茴三硫)、馬洛替酯、去甲斑奪酸、斑蝥素、冬凌草甲素、石杉堿甲、草烏甲素、海參提取物、'他汀類降脂藥，如"洛伐他訂"，"辛伐他汀"、阿德福韋酯、VE煙酸酯、齊多夫定棕櫚酸酯、齊多夫定肉豆蔻酸酯、齊多夫定棕膽固醇酯、齊多夫定膽固醇酯、細(xì)辛醚(腦)、非諾貝特、熊果酸、23-羥基白樺酸、2cc,23-二羥基烏蘇酸、伊曲康唑或坎地沙坦。實(shí)施例37-3雞蛋清蛋白lgEPC10g處方雞蛋清蛋白SPC:恩替卡韋(entecavir)乳糖5g0.lg0.05g20g胡蘿卜素0.05g維生素E0.5g甘油3g制備取處方量的維生素E、胡蘿卜素、EPC,用適量無水乙醇溶解，備用。取處方量的雞蛋清蛋白、甘油，加入水制備2%的溶液，加入至維生素E/胡蘿卜素/EPC溶液中，分散，過均質(zhì)機(jī)(4000，40000psi),控制粒度小于500nm,加入蒸餾水至100ml,得到含有維生素E與胡蘿卜素的蛋白納米分散液，外用具有保濕、細(xì)嫩皮膚作用；加入哈士蟆分散后，可得到外用面膜。根據(jù)需要尚可加入人參等植物提取物、維生素C棕櫚酸酯、輔酶Q、熊果苷、氫醌、曲酸、各種蛋白水解物、各種氨基酸等。實(shí)施例37-4雞胥清蛋白10gEPClg維生素C棕櫚酸酯Q.lg生育酚O.lg甘油5g制蕃取處方量的生育酚、維生素C棕櫚酸酯、EPC，用適量無水2」醇溶解，備用。取處方量的雞蛋清蛋白、甘油，加入水制備50%的溶液，加入至生育酚/維生素C棕櫚酸酯/EPC溶液中，分散，過均質(zhì)機(jī)(4000-40000psi)，控制粒度小于1000nm,加入蒸餾水至50ml,得到含有生育酚與維生素C棕櫚酸酯的蛋白納米分散液，外用具有保濕、細(xì)嫩皮膚作用；加入哈士蟆分散后，可得到外用面膜。根據(jù)需要尚可加入人參等植物提取物、胡蘿卜素、輔,Q、熊果苷、氫醌、曲酸、各種蛋白水解物、各種氨基酸實(shí)施例38堿性成纖維細(xì)胞因子(bFGF)(等電點(diǎn)9.6)處方bFGF500|jg人本白蛋白10g畫Pb0:07g1,2-十四酰磷脂酸&03g海藻糖10g水適量(加至100ml)制備稱取處方量的bFGF加水2ml溶解，將所得溶液與畫PG、1,2-十四敏磷脂酸混合，分散，備用。取處方量的海藻糖，加入注射用水30nil溶解，加入少量活性炭除熱原，冷卻后加入10gHSA攪拌溶解，'與bFGF的磷脂液體混合，依次通過0.8、0.6、0.4、0.2、0.1、0.05nm微孔濾膜，得到透明分散液。加入5Oml巿售的20%人血白蛋白注射液，混勻，在1000~10,000psi較低壓力下均化39循環(huán)l個周期，注射用水加至lOOml，混勻，得到最終分散液。過濾(0.2nm濾器)、分裝，充氣氣，封口。平均粒徑小于100nm。也可以釆用常規(guī)方法進(jìn)行凍干。實(shí)施例39處方胸騰五肽10mg四肉豆蔻酰心磷脂500mgHSA1000mgSPC100mg乳糖20g制備取處方量的胸腺五肽、四肉豆蔻酰心磷脂、SPC,加入適量水中，攪拌、分散，過均質(zhì)機(jī)(4000~24000psi)，備用。取處方量的HSA,加入水制備20%的溶液，加入至胸腺五肽分散液體中，20000psi分散循環(huán)2次，控制粒度在100nm~200nm，加入乳糖，進(jìn)行噴霧干燥，得到含有胸腺五肽的蛋白納米粒顆粒。此納米?？梢赃M(jìn)一步加工成為膠囊、壓片、顆粒劑；也可以直接制備成粉霧劑，肺部給藥。實(shí)施例39-1具體操作同實(shí)施例39。不同的是采用后插入法將DSPE-PEG(PEG分子量100~;0000)、(PEG分子量100~10000)、DMPE-PEG(PEG分子量100~10000)率DLPE-PEG(PEG分子量100~10000)加入上述制劑中。實(shí)施例40處方-.人血清白蛋白(HSA)5g心脈磷脂5g甲疇3ml冬凌草甲素0.2g麥芽糖10g蒸餾水加至100ml具體操作參照"實(shí)施例13"進(jìn)行。不同的是將10%蔗糖換成10《麥芽糖。制備得到的蛋白納米制劑其平均體積粒徑為110nm。實(shí)施例40-1具體操作同實(shí)施例40。不同的是釆用后插入法將DSPE-PEG(PEG分子量100~10000v)、雖E-PEG(PEG分子量100~10000)或DLPE-PEG(PEG分子量100~10000)加入上述制劑中。實(shí)施例41處方人血清白蛋白(HSA)5g心A鱗脂5gDPPfe-PEG10。0lg403ml素0.2g10g加至100ml作參照"實(shí)施例13"進(jìn)行。不同的是將10%蔗糖換成10%海藻糖。制備得到的蛋白納米制劑其平均體積粒徑為130nm。實(shí)施例41-1、具體操作同實(shí)施例41。不同的是釆用后插入法將DSPE-PEG(PEG分子量100~10000)、證E-PEG(PEG分子量100~10000)或DLPE-PEG(PEG分子量100~10000)加入上述制劑中。實(shí)施例42處勞人血清白蛋白(HSA)5g心肌磷脂5gDLPG5gDPPE-PEG100000.lg無水乙醇3ral高三尖酯堿0.2g海藻糖lg乳*10g蒸餾水加至100ml具體操作參照"實(shí)施例13"進(jìn)行。不同的是將10%蔗糖換成i(n乳糖、u海藻糖。制備得到的蛋白納米制劑其平均體積粒徑為106腿。實(shí)施例具體操作同實(shí)施例42。不同的是釆用后插入法將DSPE-PEG(PEG分子量100~10000)、DMPE-PEG(PEG分子量100~10000)或DLPE-PEG(PEG分子量100~10000)加入上述制劑中。實(shí)施例43處方；人血清白蛋白(HSA)3gSPC5g1,2-二棕櫚酰磷脂酸lgMCTlg地塞米松棕櫚酸酯0.02g海薄糖10g蒸餾水加至100ml具體操作參照"實(shí)施例13"進(jìn)行。不同的是將10%蔗糖換成10%,誨藻糖。制備得到的蛋白納米制劑其平均體積粒徑為90nm。實(shí)施例4:3-1丙藺建餾體異馬海蒸具具體操作同實(shí)施例43。不同的是采用后插入法將DSPE-PEG(PEG分子量100~10000)、DMPE-PEG(PEG分子量100~10000)或DLPE-PEG(PEG分子量100~10000)力口入上述牽'J劑中。實(shí)施例44處方人血清白蛋白(HSA)3gSPC5g1,2-十六烷基磷脂酰乙醇胺lgMCTlg氯霉素棕櫚酸酯Q.02g蒸館水加至100ml具體操作參照"實(shí)施例13"進(jìn)行。制備得到的蛋白納米制劑其平均體積粒徑為150nm。實(shí)施例44-1具樣操作同實(shí)施例44。不同的是釆用后插入法將0.01%~10%(w/v)DSPE-PEG(PEG分子量100~10000)、DMPE-PEG(PEG分子量10010000)或DLPE-PEG(PEG分子量100~10000)力口入上述制劑中。實(shí)施例45處方人血清白蛋白(HSA)3g二棕櫚酰轔脂酰甘油5g1，2-十六烷基磷脂酰乙醇胺lgDMP￡-PEG1QQ。lg乙#lg藤黃酸0.2g麥#糖5g海藻糖10g蒸餾水加至100ml具體操作參照"實(shí)施例13"進(jìn)行。不同的是將10%蔗糖換成10%海藻糖、5%麥芽糖。制備得到的蛋白納米制劑其平均體積粒徑為170踐。實(shí)施例45-1具體操作同實(shí)施例45。不同的是釆用后插入法將0.01%~10%(w/v)OSPE-PEG(PEG分子量100~10000)、畫PE-PEG(PEG分子量10010000)或DLPE-PEG(PEG分子量100~10000)力口入上述制劑書。實(shí)施例46處方人血清白蛋白(HSA)10g421,2-二油?；蚜字?g1，2-二亞油?；蚜譴gDMPfi—PEG5000lg乙醇lg二氫青蒿素0.2g麥芽糖10g蒸餾水加至100ml具沐操作參照"實(shí)施例13"進(jìn)行。不同的是將10%蔗糖換成10%麥芽糖。制備得到的蛋白納米制劑其平均體積粒徑為120nm。實(shí)施例46-1具體操作同實(shí)施例46。不同的是采用后插入法將0.01%~10%(w/v)t)SPE-PEG(PEG分、子量100~10000)、DMPE-PEG(PEG分子量lO(i~10000)或DLPE-PEG(PEG分子量100~10000)力口入上述制劑中。實(shí)施例47處方；人血清白蛋白(HSA)10g溶血磷脂酰肌醇3g1,2-二亞麻?；蚜字琹g乙醇lg二氫嗇蒿素0.2g海藻糖10g蒸餾水加至100ml具體操作參照"實(shí)施例13"進(jìn)行。不同的是將10%蔗糖換成10%海藻糖。制備得到的蛋白納米制劑其平均體積粒徑為130nm。實(shí)施例47-1.具體操作同實(shí)施例47、。不同的是釆用后插入法將0.01%~10%(w/v)bSPE-PEG(PEG分子量100~10000)、DMPE-PEG(PEG分子量100-10000)或DLPE-PEG(PEG分子量100~10000)力口入上述制劑f。實(shí)施例48處A、蟾蜍脂溶性提取物0.lg溶血磷脂酰甘油酯Q.02g溶血磷脂酰絲胺酸0.2g1,2-'二十二烷基轔脂酸3g豬血蛋白PEG衍生物lg海藻糖10g-蒸餾水加至100ml具體操作參照"實(shí)施例13"進(jìn)行。制備得到的蛋白納米制劑43其平均體積粒徑小于30nm。實(shí)施例48-1具體搡作同實(shí)施例48。不同的是采用后插入法將0.01%~10%(w/v)DSPE-PEG(PEG分子量100~10000)、證E-PEG(PEG分子量10Q~10000)或DLPE-PEG(PEG分子量100-10000)力口入上述制劑中。實(shí)施例49處方輔酶QIO0.lg四肉豆蔻酰心磷脂10g牛血清白蛋白0.lg海薦糖20g蒸僧水加至100ml具體操作參照"實(shí)施例13"進(jìn)行。不同的是將人血清白蛋白換成牛血清白蛋白，10%蔗糖換成20%海藻糖。制備得到的蛋白納米制劑其平均體積粒徑小于100nm。實(shí)施例49-1具體操作同實(shí)施例49。不同的是釆用后插入法將0.01%~10%(w/v)DSPE-PEG(PEG分子量100~10000)、DMPE-PEG(PEG分子量100~10000)或DLPE—PEG(PEG分子量100—10000)力口入上述制劑中。實(shí)施例5Q處方；維生素L0.lgl-棕櫚酰-2-油酰磷脂酸2g牛血清白蛋白lg海藻糖10g木糖醇5g蒸餾水加至100ml具體操作參照"實(shí)施例13"進(jìn)行。不同的是將人血清白蛋白換成牛血清白蛋白，i(n蔗糖換成i(n海藻糖與5%木糖醇。制備得到的蛋白納米制劑其平均體積粒徑小于100nm。實(shí)施例50-1具體操作同實(shí)施例50。不同的是釆用后插入法將O.01%~10%(w/v)DSPE-PEG(PEG分子量100~10000)、DMPE-PEG(PEG分子量100~10000)或DLPE-PEG(PEG分子量100~10000)力口入上述制劑^。實(shí)施例5120(S)-原人參二醇0.lg441，2-二十六烷基磷脂酸1-十四酰-2-羥基卵磷脂1-亞油酰-2-羥基卵磷脂、1,2-二油酰磷脂酸牛血清白蛋白海藻糖蔗褲鎦水lglglglglg10g5g力口至100ml進(jìn)行。不同的是將10%蔗糖換^蛋白納米制劑其平均體積粒徑4具體操作參照"實(shí)施例13;10%海藻糖與5y。蔗糖。制備得到t于100nm。實(shí)施例51-1具體操作同實(shí)施例51。不同的是采用后插入法將DSPE-PEG(PEG分子量100~10000)、畫PE-PEG(PEG分子量100~10000)或DLPEiPEG(PEG分子量100~10000),或者PEG-THS、PEG-CHS、PEG-CHM加入上述劑中。實(shí)施例52處方、20(R)-人參皂甙Rg3O.lgl-凌脂酰-2-羥基卵磷脂lgSPClgHSAlg具體操作參照"實(shí)施例13"進(jìn)行。不同的是將10%蔗糖換成10%海藻糖。制備得到的蛋白納米制劑其平均體積粒徑小于100nm。實(shí)施例52-1具體操作同實(shí)施例52。不同的是采用后插入法將DSPE-PEG(FEG分子量100~10000)、匿PE-PEG(PEG分子量100~10000)、DPPE-PEG(PEG分子量100~10000)或DLPE-PEG(PEG分子量100~10000)加入上述制劑中。實(shí)施例53處方人參皂甙Rg20.lgl-油酰-2-羥基卵磷脂、0.OlgEPG1gEPC10g1,2-二硬脂酰磷脂酸0.1g1,2-十四酰磷脂酰甘油0.1g1，2-二硬脂酰磷脂酰甘油0.1g二棕櫚酰磷脂酰膽堿0.1gHSA0.1g45具體操作參照"實(shí)施例13"進(jìn)行。不同的是將10%蔗糖換成10%海藻糖。制備得到的蛋白納米制劑其平均體積粒徑小于100nm。不同的是采用后插入法將DSPE-PEG)、PEG-THS、PEG-CHS、PEG陽C麗、10000)、DPPE-PEG(PEG分子量100~100~10000實(shí)施例53-1具體操作同實(shí)施例53。(PEG分子量100~1000、0畫PE-PEG(PEG分子量100、~10000)或DLPE-PEG(PEG分子—實(shí)施例54處方七葉皂普鈉500mg2-二十八烷基磷脂酸lg'1,2-'二棕櫚酰磷脂酰甘油2g豬血蛋白10g水制備方法將處方中的七葉皂苷鈉、2-櫚酰磷脂酰甘油、豬血蛋白用水分散，攪拌50ml,混勻，即得。外用可以消腫。實(shí)施例54-1具體操作同實(shí)施例54。不同的是采用后插入法將DSPE-PEG(PEG分子量100~10000)、DPPE-PEG(PEG分子量100~10000)、畫PE-PEG(PEG分子量100、~10000)或DLPE-PEG(PEG分子量100~10000)加入上述制劑中。實(shí)施例5《處方阿奇霉素DLPGEDTA-2Na潔爾疋HSA-二十八烷基磷脂酸、1,2-二棕,均質(zhì)機(jī)800psi處理，水加至阿奇霉素滴眼液(lOOml)lg2g0.002g0.003glg制備方法阿奇霉素、DLPG用乙醇溶解，得溶液；EDTA-2Na、HSA溶解于水中，配成2%溶液，加入上步制備的溶液中，攪拌。檸檬酸調(diào)pH6~8,微射流分散，1200Qpsi處理2個循環(huán)，加入潔爾滅與水，調(diào)整體積至100ml,混勻，得阿奇霉素滴眼液。實(shí)施例56處方硝酸咪糠唑lg二癸酰磷脂酰膽堿10gHSAlg殼聚褲lg46水制備方法硝酸咪糠唑、二癸酰磷脂酰膽堿用適量乙醇溶解，備用；殼聚糖用適量醋酸溶解，加入巿售20%HSA5ml與水50ml,混勻，加入至硝酸咪糠唑磷脂溶液中，分散，16000psi處理3個循環(huán)，調(diào)pH45,并調(diào)整體積至100ml,混勻，得硝酸咪糠唑納米粒制劑。此制劑可以外用于陰道給藥?？梢詫?殼聚糖"換成"十八胺"、"脂肪胺"、"多聚胺膽固醇陽離子脂質(zhì)"、"膽固醇陽離子脂質(zhì)衍生物"，確保納米粒荷正電荷，實(shí)現(xiàn)陰道粘附給藥目的。實(shí)施例5處方辛伐他汀磷脂雞蛋清蛋白乳糖lg2g2g10g."胰島素劑制備。lg2glg2g同"實(shí)施例57'不同的是用于"他汀類藥物"、"水蛭口服給藥或者關(guān)節(jié)腔注射給藥或者皮制備方法取處方量的辛伐他汀、磷脂，用適量乙醇溶解，備用。取處方量的雞蛋清蛋白、乳糖，加入水制備5%的溶液，力入至辛伐他汀/磷脂溶液中，分散，過均質(zhì)機(jī)(1000~10000psi)控制粒度在300nm~500nm,進(jìn)行冷凍干燥或者噴霧干燥，得到含有豐伐他汀的蛋白納米粒顆粒，裝膠囊或者直接壓片，或者制備成顆粒劑。實(shí)施例57-1、具體操作同實(shí)施例57素"、"蜂毒肽下注射給藥的實(shí)施例處方降鈣素磷脂蛋白海藻fl制備方法實(shí)施例59處方蟲引激酶磷脂蛋白甘露醇藥劑注射給藥或者鼻腔給藥,lg2g2g10g制備同"實(shí)施例57"。制劑口服給藥。實(shí)施例60納米銀處方硝酸銀lg水合肼lg磷脂5gPEG豬血蛋白lg水加至100ml制備方法取硝酸銀，用水配制成0.lMol/L,加入磷脂，20000psi分散循環(huán)3次，備用。取PEG豬血蛋白，以水配制成5%溶液，加入上述的脂質(zhì)體分散液中，10000psi分散循環(huán)1次，超濾除去未包封的硝酸銀，佘下脂質(zhì)體液體中加入水合肼，攪拌，反應(yīng)6小時，超濾除去多余的水合肼,水加至50ml,酸類物質(zhì)調(diào)pH至6~7,即得納米銀膠體。平均粒徑小于100nm。外用(包括陰道、直腸等腔道給藥)、口服或者注射。實(shí)施例6〖)-1具體操作同實(shí)施例60。不同的是用于制備"納米金"、"納米鐵"等膠體分散系'。外用(包括陰道、直腸等腔道給藥)、口服或者注射或者磁靶向。實(shí)施例61葫蘆素I(純度大于98%)處方組成(100ml，葫蘆素I的濃度為0.lfflg/ml)葫蘆素I0.Olg證C5gDSPE-PEG20000.2gHSA0.lg海藻糖10g水適量制備方法將處方量的葫蘆素I、DMPC用少量乙醇溶解，備用。取處方量的海藻糖，加入注射用水70ml溶解，加入少量活性炭除熱愿，過濾，濾液冷卻后，加入葫蘆素I的磷脂溶液中，分散，并依次通過0.8、0.6、0.4、0.2、0.1、0.05jam微孔濾膜，得到透明分散液，備用；加入25ml巿售的20%HSA,混勻，所得溶液過濾^菌。將所得的含有HSA的水溶液加入上述分散體系中，在1000-20,000psi下高壓均化循環(huán)2個周期，得分散體系。采用外插入法將O.2g的DSPE-PEG2。。。插入上述分散納米粒中，過濾(0.2nm濾器)除菌、分裝，封口即得?？蒳i釆用冷凍干燥技術(shù)。凍干工藝預(yù)凍-74。C，4h;抽真空進(jìn)行干燥。第一階段干燥-30。C,30min;第二階段干燥-20°C,12h;保溫15。C,5h。實(shí)施例具體操作同實(shí)施例61。不同的是在處方中加入適量抗氧化劑，48時間(月)夕卜觀《?？А兑s質(zhì)包封率(°/。):0類白色101.31.2693.23類白色100.81.2294.16類白色101.11.1894.612類白色100.61.3294.5如生育酚、維生素C或者EDTA-2Na。實(shí)施例61-2具體操作同實(shí)施例61。不同的是將處方中的葫蘆素I換成葫,素提i物(包括巿售的葫蘆素BE)、葫蘆素A、葫蘆素B、異葫葫蘆素B、葫蘆素C、葫蘆素D、異葫蘆素D、雙氫葫蘆素E、雙氫葫蘆素E、葫蘆素F、葫蘆素E、四氫葫素Q。實(shí)施例61-3具it操作同實(shí)施例61。不同的是釆用外插入法將不同PEG分子量的DPPE-PEG、DMPE-PEG、DLPE-PEG插入納米粒中。實(shí)施例處方葫蘆素QO.lg多烯磷脂酰膽堿10g叔丁醇20ml蛋白lg蔗糖20g制備方法取處方量的葫,素Q、多烯磷脂酰膽堿、叔丁醇，攪拌溶解，加入50%蔗糖溶液40ml，混勻，加入20MSA溶液5ml，混勻。2(J000psi高壓均質(zhì)處理1個循環(huán)，補(bǔ)加注射用水至100ml,混勻，0.22um的濾膜過濾除菌，平均粒度小于50納米。分裝，每支1ml,按照常規(guī)方法進(jìn)行冷凍干燥，可以制備1000jug/ml/支的高濃度凍干產(chǎn)品。由于葫蘆素Q的藥理活性高，一曰總用量小于lOOOyg,所以釆用本發(fā)明的技術(shù)可以獲得高濃度制劑，這樣就可減少生產(chǎn)、運(yùn)輸、儲存、使用的成本。實(shí)施例63加速實(shí)驗(yàn)考察多西紫杉醇納米粒的化學(xué)穩(wěn)定性以"實(shí)施例13"的處方為例(凍干制劑)，進(jìn)行室溫加速試驗(yàn)考察。^觀U試條件色譜柱DiamondODS柱(4.6mmx200mm,5,);流動相乙腈-水U50:50，V:V);柱溫室溫；檢測波長230nra，理論塔板數(shù)不低于5000;藥物濃度約為20jug/ml;進(jìn)樣量20夕卜+示法。測定結(jié)果見下表6。5表6含量測定結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>粒徑未發(fā)送明顯變化。實(shí)施例64不同多西紫杉醇制劑的急性毒性試驗(yàn)藥品"實(shí)施例13"制劑與按照目前巿售多西他賽(多西紫杉醇)制劑的處方工藝所制備的多西紫杉醇吐溫80溶液劑。動物選擇雄性小鼠，小鼠體重在18g-20g。給藥劑量均為100mg/kg。給藥途徑靜脈注射。觀察時間7天。試驗(yàn)重復(fù)三次。小鼠存活情況見下表7。表7不同處方小鼠存活情況處方—給藥劑量存活/總數(shù)實(shí)施例13100mg/kg10/10,9/10,9/10多西紫杉醇吐溫80溶液劑100mg/kg5/10,3/10,6/10三批數(shù)據(jù)結(jié)果表明，本發(fā)明的制劑("實(shí)施例13")毒性遠(yuǎn)低于市售4西他賽(多西紫杉醇)制劑的處方工藝所制備的多西紫杉醇吐溫80溶液劑。實(shí)施例6'5紫杉醇納米粒按照"實(shí)施例13"的方法進(jìn)行制備，不同的是將藥物"多西紫杉醇"換成"紫杉醇"即可。制備得到的分散體很容易地通過0.22nm微孔濾膜，實(shí)現(xiàn)除菌過濾自的。放置約30小時無沉淀產(chǎn)生。實(shí)施例6的對照例說明采用氯仿溶劑制備蛋白納米粒的問題紫衫醇60mg氯仿lmlHSA600mg制備方法稱取處方量的紫杉醇，用lml氯仿溶解，所得濬液備用。取巿售HAS注射液，以水稀釋配制成2%的濃度，即30ml的"/。HSA溶液。用2%HSA溶液對紫杉醇氯仿溶液進(jìn)行乳化，并于20000ps'i下進(jìn)行分散。所得納米分散液于減壓下回收氯仿，余下液體難以通過0.8"m微孔濾膜。放置約1小時即產(chǎn)生沉淀。實(shí)施例66紫杉醇納米粒毒性試驗(yàn)藥品"實(shí)施例65"制備的制劑與按照目前巿售紫杉醇(采用Cre腦phorRH40聚乙二醇蓖麻油)制劑的處方工藝所制備的紫杉醇溶液劑。動*:選擇雄性小鼠，小鼠體重在18g-20g。給ll劑量均為50mg/kg。給藥途徑靜脈注射。觀察時間7天。試驗(yàn)重復(fù)三次。50小鼠存活情況見下表8。表8不同處方小鼠存活情況處方給藥劑量存活/總數(shù)實(shí)施例655麵g/kg10/10，10/10，10/10紫杉醇溶液劑50mg/kg4/10，5/10,4/10三批數(shù)據(jù)結(jié)果表明，本發(fā)明的制劑("實(shí)施例65")毒性遠(yuǎn)低于巿售紫杉醇制劑的處方工藝所制備的紫杉醇溶液劑。實(shí)施例67葫,素B嫌脂蛋白納米制劑藥效試驗(yàn)酶標(biāo)儀(瑞士Sunrise)、溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唾(MTT)(美國Fluka)、DMSO(Sigma)、RPMI1640培養(yǎng)液(GIBCO)、胎牛血清(FBS)(天津TBD生物技術(shù)中心)。分別以人喉癌上皮細(xì)胞(Hep-2)、人肝癌細(xì)胞(HepG-2)、人肺腺癌細(xì)胞(A549)考察了葫蘆素BHSA納米粒對體外腫瘤細(xì)胞生長的抑制作用，并在這些細(xì)胞中比較相同劑量的葫蘆素B乳劑和脂質(zhì)體的抑制作用。1、試驗(yàn)方法將細(xì)胞用含10%胎牛血清的RPMI1640培養(yǎng)液培養(yǎng)，置37。C、5%C02培養(yǎng)箱中，每3~4天傳代1次。選對數(shù)生長期的細(xì)胞用于實(shí)驗(yàn)。貼壁細(xì)胞用0。25%胰酶(含EDTAlmM)消化后懸浮于培養(yǎng)液中，調(diào)細(xì)胞濃度為2.5xl07ml，按每孔lOOjaL接種于96孔板上，每孔設(shè)3個復(fù)孔?？瞻讓φ湛?blank)加培養(yǎng)液。培養(yǎng)18-24h待細(xì)胞貼壁后，分組加入不同濃度藥物(0.5jal),余一組為對照組(加細(xì)胞不加藥)。繼續(xù)培養(yǎng)一定時間(如24或48小時)后，每孔加入5mg/mlMTT試劑10nL,繼續(xù)培養(yǎng)4h，每孔加入10%SDS(含10mM鹽酸)100y1,培養(yǎng)箱內(nèi)過夜。用酶標(biāo)儀(57、0nm波長)測每孔的OD(opticaldensity)值。根據(jù)OD值求出細(xì)胞抑制率，計算公式為抑制率(inhibitionrate,IR)=[(對照組OD值均數(shù)-blank組OD值均數(shù))-(實(shí)驗(yàn)組OD值均數(shù)-blank組OD值均數(shù))]/(對照組OD值均數(shù)-b1ank組OD值均數(shù))。即抑制率(％)=1-(OD實(shí)驗(yàn)-OD空白)/(OD對照-OD空白)—(一-)葫蘆素B溶液對Hep-2細(xì)胞的生長抑制作用在l〗ep-2細(xì)胞的培養(yǎng)、液中分別加入濃度為0.1、1、10、100HM的葫聲素B(用DMSO溶解)，考察培養(yǎng)不同時間后葫蘆素B對Hep-2細(xì)胞的生長抑制作用?？梢姾J素B對Hep-2細(xì)胞增殖的抑制作用隨時間延長和劑量提高而增強(qiáng)。特別是在作用時間長、劑量高時i種趨勢更為明顯。結(jié)果見圖7。(二)不同葫,素B/HSA(人血清白蛋白)比例制備的納米粒對不同腫瘤細(xì)胞生長的抑制作用51按照"實(shí)施例4"制備了含HSA2%或3y。的葫蘆素BHSA納米粒(CuB藥物濃度相同，即均為0.lmg/ral)。在2%HSA的處方中葫蘆素B與HSA的比例為1/200(w/w)，在3%HSA的處方中CuB與HSA的比'例為1/300(w/w)。為了闡明制備納米粒的重要性，我們將CuB用含10%乙醇的注射液水溶解，制備CuB溶液，并按照CuB/HSA為1/300(w/w)的比例加入HSA,使得CuB/HAS溶液中HSA的濃度為3%。分別考察CuBHSA納米粒、CuB/HSA溶液在不同劑量下對Hep-2、A549、HepG-2腫瘤細(xì)胞生長的抑制作用。結(jié)果分別見圖8、圖9、圖10。從圖中可以看出葫蘆素B納米粒對Hep-2、A549、HepG-2細(xì)胞的生長抑制作用均隨劑量的升高而增強(qiáng)。葫,素B的HSA溶液僅在Hep-2細(xì)胞中隨劑量升高表現(xiàn)出逐漸增強(qiáng)的抑制作用；但在HepG-2l田胞中劑量超過10nM后抑制作用沒有明顯增強(qiáng)；在A549細(xì)胞中劑量超過lOOnM后抑制作用反而呈下降趨勢。葫蘆素BHSA納米粒在各細(xì)胞中劑量達(dá)到l)iM后抑制作用明顯強(qiáng)于溶液，其中3°/。HSA的納米粒抑制作用要明顯強(qiáng)于2%HSA的納米粒。可以發(fā)現(xiàn)，CuB—的HSA溶液對幾種腫瘤細(xì)胞的抑制作用隨劑量升高變化不如納米粒明顯，在A549細(xì)胞中劑量超過lOOnM后抑制作用反而呈下降趨勢，很有可能是因?yàn)檫@種細(xì)胞的攝取機(jī)制被大量不攜帶藥物的HSA所飽和，反而阻礙了藥物進(jìn)入細(xì)胞。對于普通的脂質(zhì)體和乳劑，只能通過非特異性的融合或胞吞等途徑通過細(xì)胞膜，細(xì)胞對其親和力和攝取的選擇性較HSA納米粒低。當(dāng)納米粒中的HSA達(dá)到3%時，這一優(yōu)勢表現(xiàn)得更為明顯。實(shí)施例68葫,素BHSA納米粒與乳劑、脂質(zhì)體對不同腫瘤細(xì)胞生長抑制作用的比較比較同等劑量的CuB不同制劑(葫蘆素B/HSA溶液、CuBHSA納米粒、'CuB脂質(zhì)體、CuB乳劑)對Hep-2、A549、HepG-2腫瘤細(xì)胞生長的抑制作用。結(jié)果見圖11。由圖11可見3%HSA的CuB納米粒對Hep-2、A549、HepG-2細(xì)胞均表i出最強(qiáng)的抑制作用；2%HSA的CuB納米粒對Hep-2細(xì)胞的抑制作ill強(qiáng)于脂質(zhì)體和乳劑；在A549細(xì)胞中抑制作用低于脂質(zhì)體；在HepG-;2細(xì)胞中作用與乳劑和脂質(zhì)體相近。CuBHSA溶液在各組中抑制作用都較弱，但在Hep-2細(xì)胞中強(qiáng)于脂質(zhì)體。綜合上述試驗(yàn)結(jié)果，CuBHSA納米粒對體外的腫瘤細(xì)胞生長表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制作用。HSA能結(jié)合腫瘤細(xì)胞膜上的白蛋白結(jié)合蛋白(albuminbindingprotein,ABP),使其攜帶的藥物容易被腫瘤細(xì)胞所攝取。在CuBHSA納米粒中，藥物大部分被包裹在蛋白形成的顆粒內(nèi)部，通過顆粒表面的HSA與細(xì)胞表面受體結(jié)合，將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)部；對于CuBHSA溶液，其中只有一部分CuB與HSA形成分子結(jié)合體，還有大量藥物和HSA均以游離的分子狀52態(tài)存在于溶液中。實(shí)施例"葫蘆素BHSA納米粒的體內(nèi)抗腫瘤和升高白細(xì)胞作按照抗腫瘤藥物實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行，建立裸鼠體內(nèi)肝癌H22移植模型。隨機(jī)分組，每組10只，分別為"空白對照組"、"環(huán)磷酰膾陽性對照組(CTX20mg.kg—^"、"給藥治療組(高、中、低劑量組，0.20mg.kg—1、0.10mg.kg-1、0.05mg.kg—1),，、"溶液組"(非納米粒制劑)。模型對照組給予生理鹽水注射液。造模后第四天待腫瘤有一定體積時開始給藥。給藥時間第5、7、9、11、13天給藥。第14天時，斷頸法處死動、物，稱體重，解剖剝離瘤塊，電子天平稱瘤重。根據(jù)下面公式計算抑瘤率。抑瘤率(％)=(1-給藥組平均瘤重/對照組平均瘤重)x100%,所有數(shù)據(jù)均釆用均值用標(biāo)準(zhǔn)差表示(x±SD),小鼠尾靜脈采血，進(jìn)行常規(guī)血白細(xì)胞計數(shù)。結(jié)果見下表9。表9葫,素B納米粒抗H22實(shí)驗(yàn)結(jié)果組給藥劑量小鼠數(shù)量(起始/終止)體重(g)瘤重(g)(;±SD)抑瘤起始結(jié)束對照組—10/819.3625.862.82±0.71一CTX2Omg/kg10/919.7721.081.26±0.63**55.3高劑量0.2mg/kg10/1020.0624.161.18±0.58**58.2中劑量0.lmg/kg10/1019.6225.381.43±0.67**49.3低劑量0.05mg/kg10/1019.8825.661.77±0.55*37.2藥物溶液0.lmg/kg10/819.6224.711.91±0.83*32.3注**P<0.01*P<0.05葫g素B溶液組有兩只小鼠死亡，而納米粒組無小鼠死亡，毒性小子溶液組；HSA納米粒制劑的抑瘤率大于溶液組。HSA納米粒在劑量為溶液組的一半時，抑瘤率仍高于溶液；在劑量高于溶液一倍喊，毒性仍然低于溶液組，顯示出提高療效，降低毒性的作用。"空白對照組"、"環(huán)磷酰胺陽性對照組(CTX，20mg.kg—1)"、"給藥治療組(高、中、低劑量組，0.20mg.kg—1、0.10mg.kg—'、0.05mg.kg—""、"溶液組"的白細(xì)胞數(shù)分別為6.89、3.11、8.63、8.11、8.2J、8,26(x109.L—0,環(huán)磷酰胺陽性對照組的白細(xì)胞數(shù)大大下降，葫芹素各組的白細(xì)胞數(shù)均高于環(huán)磷酰胺陽性對照組，高于空白對照組。5權(quán)利要求1、一種給藥系統(tǒng)，其特征在于，包括1:100～100:1重量比的蛋白質(zhì)-磷脂分散體，其中所述蛋白質(zhì)-磷脂粒徑在5nm～1000nm之間，磷脂表面或磷脂表面與內(nèi)部包被/包覆蛋白質(zhì)層。2、如權(quán)利要求1所述給藥系統(tǒng)，其特征在于，所述蛋白質(zhì)選自天然蛋白質(zhì)、人工合成蛋白質(zhì)及其衍生物。3、如權(quán)利要求1所述給藥系統(tǒng)，其特征在于，所述蛋白質(zhì)選自人血白蛋白、牛血清白蛋白、卵清蛋白、玉米蛋白、血紅蛋白及各相關(guān)蛋白或蛋白衍生物、半乳糖化白蛋白、修飾豬血白蛋白中的至少一種。4、如權(quán)利要求1所述給藥系統(tǒng)，其特征在于，所述磷脂選自天然、半合成、全合成磷脂及其衍生物。5、如權(quán)利要求1所述給藥系統(tǒng)，其特征在于，所述磷脂選自下列中的至少一種大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、EPG、磷脂酸、心肌磷脂、鞘磷脂、磷脂酸絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、氫化大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰膽堿，二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、二癸酰磷脂酰膽堿、二辛酰磷脂酰膽堿、二己酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰甘油及其鈉鹽，二棕櫚酰磷脂酰甘油及其鈉鹽，L-ol-二肉豆蔻酰磷脂酰甘油及其鈉鹽，二月桂酰磷脂酰甘油、二癸酰磷脂酰甘油、二辛酰磷脂酰甘油、二己酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、二^酰磷脂酰乙醇胺，二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二月桂酰磷脂酰i醇胺、雙二硬脂t磷脂酰甘油及其鈉鹽、雙二棕櫚酰磷脂酰甘油及其鈉鹽、雙二肉豆蔻酰磷脂酰甘油及其鈉鹽、雙二月桂酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰肌醇、二棕櫚酰磷脂酰肌醇、二油酰磷脂酰肌醇、二肉豆蔻酰磷脂酰肌醇、二月桂酰磷脂酰肌醇、'棕禍l酰油酰磷脂酰膽堿、棕櫚酰亞油酰磷脂酰膽堿、硬脂酰亞油酰磷脂酰膽堿、硬脂酰油酰磷脂酰膽堿、硬脂酰花生四烯酰嫌月旨酸月i喊、DSPE—PEG、DPPE-PEG、DMPE-PEG、DLPE—PEG,其中所述DSPE-PEG、DPPE-PEG、DMPE-PEG、DLPE-PEG中PEG的分子量為100~10000。6、如權(quán)利要求1所述給藥系統(tǒng)，其特征在于，還包括選自乙醇、甲醇、丙醇、丙二醇、甲基吡咯烷酮、正丁醇、叔丁醇、丙酮、乙酸乙酯、異丙醚中至少一種的有機(jī)溶劑。7、如權(quán)利要求1所述給藥系統(tǒng)，其特征在于，還包括與磷脂重量比為1:0.1~1:IO的油類物質(zhì)，所述油類物質(zhì)選自MCT、結(jié)構(gòu)油、生育酴、醋酸生f酴、油酸、油酸乙酯、大豆油、紅花油、橄欖油、椰子油、辛酸、葵酸、月桂酸、棕櫚酸、亞油酸、亞麻油酸、二十二碳六烯酸、深海魚油及植物揮發(fā)油中的至少一種。28、如權(quán)利要求1所述給藥系統(tǒng)，其特征在于，還包括配體、抗體，所述配體選自半乳糖衍生物、轉(zhuǎn)鐵蛋白衍生物、葉酸及其衍生物、氨基葡萄糖衍生物、各種RGD及其衍生物；所述的抗體選自各種鼠源、人源化、重組鼠源、人源的抗體。9、如權(quán)利要求1所述給藥系統(tǒng)，其特征在于，還包括膽固醇、谷甾醇。10、如權(quán)利要求l所述給藥系統(tǒng)，其特征在于，還包括選自殼聚糖、十八胺、脂肪胺、多聚胺膽固醇陽離子脂質(zhì)、膽固醇陽離子脂質(zhì)衍生物的荷正電物質(zhì)。11、如權(quán)利要求l所迷給藥系統(tǒng)，其特征在于，還包括選自有機(jī)酸堿或無機(jī)酸堿的PH調(diào)節(jié)劑。12、如權(quán)利要求11所述給藥系統(tǒng)，其特征在于，所述的有機(jī)酸堿或無機(jī)酸堿選自檸檬酸、乳酸、富馬酸、酒石酸、乙酸、葡萄糖酸、乳糖酸、山梨酸、琥珀酸、馬來酸、抗壞血酸、草酸、甲酸、苯磺酸、苯甲酸、谷氨酸、天冬氨酸、鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫氧化鈉、精氨酸、賴氨酸中的至少一種。13、如權(quán)利要求1-12所述給藥系統(tǒng)的制備方法，其特征在于，該方法包括以下幾個步驟(1)含磷脂相制備；(2)含蛋白質(zhì)水相制備；(3);將含磷脂相與含蛋白質(zhì)水相混合，于溫度04(TC、壓力400~40000psi條件下均質(zhì)化處理。14、如權(quán)利要求13所述的制備方法，其特征在于，所述含蛋白質(zhì)水相選用0.1~50%(w/v)的蛋白質(zhì)水溶液。15、如權(quán)利要求13所迷的制備方法，其特征在于，所述均質(zhì)化處理選用高壓均質(zhì)化或微射流均質(zhì)化。16、如權(quán)利要求13所述的制備方法，其特征在于，還包括冷凍干燥或噴霧干燥；選用蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇、右旋糖苷r海薄糖、木糖醇、麥芽糖、果糖、蛋白、殼聚糖、甘氨酸、枸櫞酸、氯化鈉中的至少一種作為冷凍干燥或者噴霧干燥用的添加劑。17、如權(quán)利要求13或16所述的制備方法，其特征在于，還包括過濾除菌。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，公開了一種以蛋白質(zhì)-磷脂為基礎(chǔ)的給藥系統(tǒng)。包括1∶100～100∶1重量比的蛋白質(zhì)-磷脂分散體，其中所述蛋白質(zhì)-磷脂粒徑在5nm～1000nm之間，磷脂表面或磷脂表面與內(nèi)部包被/包覆蛋白質(zhì)層。其制備方法包括含磷脂相制備、含蛋白質(zhì)水相制備、再將含磷脂相與含蛋白質(zhì)水相在0～40℃、400～40000psi的條件下均質(zhì)化處理，得到平均粒度小于1000納米的分散系。本發(fā)明的給藥系統(tǒng)可實(shí)現(xiàn)注射、口服、腔道、皮膚等途徑給藥，并降低藥物副作用。本發(fā)明解決了現(xiàn)有蛋白納米粒與脂質(zhì)體載藥量與穩(wěn)定性問題；本發(fā)明采用低毒有機(jī)溶劑，甚至可不采用有機(jī)溶劑；制備方法易于工業(yè)化應(yīng)用，并可制備液體型含蛋白質(zhì)-磷脂的給藥系統(tǒng)。文檔編號A61K9/127GK101485629SQ200810187488公開日2009年7月22日申請日期2008年12月31日優(yōu)先權(quán)日2008年1月16日發(fā)明者懿盧,愨吳,陽宋,玲張,緩徐,洪維為,龍王,王瑞琪,莉石,董曉輝,鄧意輝,佳鄒申請人:沈陽藥科大學(xué)