專利名稱：一種氨曲南化合物及其制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氨曲南化合物精制方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
氨曲南，化學(xué)名稱為[2S-[2ct ， 33 (z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺基_3-氮雜環(huán)丁垸基)氨基]-2-氧代亞乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸， 結(jié)構(gòu)式為
氨曲南為美國施寶貴公司開發(fā)的一種抗菌藥物，1984年在意大 利上市，它是一種可以人工合成的單環(huán)P-內(nèi)酰胺抗生素?？咕V主 要包括革蘭氏陰性菌，如大腸桿菌、克雷白桿菌、沙雷桿菌、奇異 變形桿菌、流感嗜血桿菌、枸櫞酸桿菌、綠膿桿菌、淋球菌等。臨 床主要用于敏感的革蘭氏陰性菌所致呼吸道、肺部感染、尿路感染、 腹腔感染、骨和關(guān)節(jié)感染、皮膚和軟組織炎癥及婦科感染、淋病等。
一些參考文獻(xiàn)報到了氨曲南的制備技術(shù)，例如美國專利 US4775670、 US5194604和US4946838，中國專利CN1545514A和 CN1681812A均報道了制備氨曲南的方法，但這些方法制備的氨曲 南存在一個共同的問題，就是純度不高，很少能夠達(dá)到98%以上，該系列專利中更是沒有提供一種精制氨曲南的方法。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)制備的氨曲南純度低的缺陷，本發(fā)明提供一 種高純度氨曲南的制備方法，具體地說提供一種氨曲南的精制方 法。
本發(fā)明提供的氨曲南的精制方法為，技術(shù)方案包括如下步驟
向氨曲南粗品中加入堿性溶液調(diào)節(jié)pH值，經(jīng)Hp-20樹脂純化，收 集洗脫液，減壓濃縮，再用酸性溶液調(diào)節(jié)pH值，析出固體，離心 洗滌，干燥，得氨曲南精制品。
具體地說，本發(fā)明提供一種氨曲南的精制方法，其特征在于包 括如下步驟(1)將氨曲南粗品溶液調(diào)節(jié)pH值為5.0 6.0; (2) 步驟(1)所得溶液經(jīng)Hp-20樹脂分離，以純水為洗脫劑，收集含 氨曲南的洗脫液；(3)將步驟(2)所得洗脫液調(diào)節(jié)pH值為1.0 2.0，收集所析出的固體，得到氨曲南精制品。
上述所述方法，其中步驟(1)中采用堿調(diào)節(jié)pH值，所述堿沒 有特別限制，例如可以選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸 氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、酒石酸鈉、酒石酸鉀、枸櫞酸鈉、枸櫞酸 鉀、磷酸氫鈉、磷酸氫鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀中的一種或兩 種以上。本發(fā)明優(yōu)選采用氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、 磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉。
上述所述方法，其中步驟(3)中采用酸調(diào)節(jié)pH值，所述酸沒 有特別限制，優(yōu)選采用無機(jī)強(qiáng)酸，例如選自鹽酸、硫酸或者硝酸。本發(fā)明的實施方案，作為優(yōu)選，具體步驟為在0 2。C攪拌下
向氨曲南粗品中加入1 8mol/L堿性溶液調(diào)節(jié)pH值至5.5，經(jīng)Hp-20 樹脂以純化水為洗脫劑純化，收集洗脫液，減壓濃縮，再用 0.5 5mol/L酸性溶液調(diào)節(jié)pH值至1.5，析出固體，離心機(jī)離心，過 濾，濾餅用純化水洗滌，3(TC真空干燥6 12小時，得氨曲南精制
P
叩o
上述實施方案中，堿性溶液為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、 碳酸鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉的水溶液。 上述實施方案中，酸性溶液為鹽酸溶液。
上述實施方案所得的氨曲南精制品，以TLC(展開劑二乙腈水 =4:1)控制雜斑不超過1%。因此，本發(fā)明方法，所得到的氨曲南精 制品，其純度不低于99%。
在本發(fā)明方案中，通過選用酸堿法和特定類型樹脂分離法相結(jié)合 的精制方法純化氨曲南，先將氨曲南和堿性溶液反應(yīng)得到溶于水氨 曲南鹽，然后通過Hp-20樹脂進(jìn)行選擇性吸附分離，除去水不溶性 雜質(zhì)，再經(jīng)過洗脫得到氨曲南鹽溶液，進(jìn)一步酸化，過濾，洗滌， 干燥，得到高純度的氨曲南，氨曲南精制品的純度不低于99%。本 發(fā)明從根本上改變了國內(nèi)外氨曲南原料純度較低的現(xiàn)狀，單純地從 一個面解決的氨曲南原料面臨的難題，改善了由于雜質(zhì)較多引發(fā)的 一系列臨床不良反應(yīng)。此外，本發(fā)明方法收率高，得到純度不低于 99%的氨曲南的總體收率，不低于90%。本發(fā)明方法還具有簡便、 易于控制和工業(yè)化生產(chǎn)的特點。
具體實施例方式
以下通過實施例來進(jìn)一步解釋或說明本發(fā)明內(nèi)容。但所提供的 實施例不應(yīng)被理解為對本發(fā)明保護(hù)范圍構(gòu)成限制。
以下實施例所用Hp-20樹脂購自上海亞東核級樹脂有限公司。 實施例1
在0 2。C攪拌下向lOOg氨曲南粗品中加入lmol/L氫氧化鈉溶液 調(diào)節(jié)pH值至5.5，加入填有Hp-20樹脂的柱子中過濾，然后用純化 水為洗脫劑洗脫柱子，收集洗脫液，減壓濃縮，再用0.5mol/L鹽酸 溶液調(diào)節(jié)pH值至1.5，析出固體，離心機(jī)離心，過濾，濾餅用純化 水洗滌，3(TC真空干燥6小時，得氨曲南精制品94.4g，收率94.4%， 以TLC (展開劑二乙腈水=4:1)檢測雜斑為0.43%。
在0 2。C攪拌下向100g氨曲南粗品中加入8mol/L碳酸氫鈉溶液 調(diào)節(jié)pH值至5.5，加入填有Hp-20樹脂的柱子中過濾，然后用純化 水為洗脫劑洗脫柱子，收集洗脫液，減壓濃縮，再用2mol/L鹽酸 溶液調(diào)節(jié)pH值至1.5，析出固體，離心機(jī)離心，過濾，濾餅用純化 水洗滌，3(TC真空干燥12小時，得氨曲南精制品93.1g，收率93.1%， 以TLC (展開劑二乙腈水=4:1)檢測雜斑為0.40%。
實施例3在0 2"C攪拌下向lOOg氨曲南粗品中加入4mol/L氫氧化鉀溶液 調(diào)節(jié)pH值至5.5，加入填有Hp-20樹脂的柱子中過濾，然后用純化 水為洗脫劑洗脫柱子，收集洗脫液，減壓濃縮，再用5mol/L鹽酸 溶液調(diào)節(jié)pH值至1.5，析出固體，離心機(jī)離心，過濾，濾餅用純化 水洗滌，3CTC真空干燥8小時，得氨曲南精制品93.8g，收率93.8%， 以TLC (展開劑=乙腈水=4:1)檢測雜斑為0.42%。
實施例4
在0 2。C攪拌下向100g氨曲南粗品中加入2mol/L磷酸氫二鉀溶 液調(diào)節(jié)pH值至5.5，加入填有Hp-20樹脂的柱子中過濾，然后用純 化水為洗脫劑洗脫柱子，收集洗脫液，減壓濃縮，再用4mol/L鹽 酸溶液調(diào)節(jié)pH值至1.5，析出固體，離心機(jī)離心，過濾，濾餅用純 化水洗滌，3(TC真空干燥10小時，得氨曲南精制品92.6g，收率 92.6%，以TLC (展開劑二乙腈水=4:1)檢測雜斑為0.39%。
根據(jù)上述的實施例對本發(fā)明作了詳細(xì)描述。需說明的是，以上的實施例僅 僅為了舉例說明本發(fā)明而已。在不偏離本發(fā)明的精神和實質(zhì)的前提下，本領(lǐng)域 技術(shù)人員可以設(shè)計出本發(fā)明的多種替換方案和改進(jìn)方案，其均應(yīng)被理解為在本 發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1、一種下式(I)所示結(jié)構(gòu)的氨曲南化合物的精制方法，其特征在于包括如下步驟(1)將氨曲南粗品溶液調(diào)節(jié)pH值為5.0～6.0；(2)步驟(1)所得溶液經(jīng)Hp-20樹脂分離，以純水為洗脫劑，收集含氨曲南的洗脫液；(3)將步驟(2)所得洗脫液調(diào)節(jié)pH值為1.0～2.0，收集所析出的固體，得到氨曲南精制品。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中采用堿調(diào)節(jié) pH值，所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸 鈉、碳酸鉀、酒石酸鈉、酒石酸鉀、枸櫞酸鈉、枸櫞酸鉀、磷酸氫 鈉、磷酸氫鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀中的一種或兩種以上。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l一2所述的方法，其特征在于步驟(3)中采用酸調(diào) 節(jié)pH值，所述酸選自鹽酸、硫酸或者硝酸。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1一3所述的方法，其特征在于步驟(1)中pH值為
5、 根據(jù)權(quán)利要求1一4所述的方法，其特征在于步驟(3)中pH值為 1.5。
6、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于包括如下步驟(1)在0 2。C攪拌下將氨曲南粗品用濃度為1 8mol/L的堿性溶液溶解并調(diào)節(jié)pH值為5.0 6.0，優(yōu)選pH值為5.5;(2)步驟(1)所得溶液經(jīng)Hp-20樹脂分離，以純水為洗脫劑，收集含氨曲南的洗脫液；(3)將步驟(2)所得洗脫液減壓濃縮后，用濃度為0.5 5mol/L的酸性溶液調(diào)節(jié) pH值為1.0 2.0，優(yōu)選pH值為1.5，析出固體，離心后過濾，濾餅用 純水洗滌，低溫真空干燥6 12小時，得氨曲南精制品。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于步驟(1)中的堿性溶液 選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫 二鈉的水溶液。
8、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于步驟(3)中的酸性溶液 為鹽酸溶液。
9、 根據(jù)權(quán)利要求l一8所述的方法，其特征在于得到的氨曲南精制品 純度不低于99°%。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種氨曲南化合物及其制法，該方法是將氨曲南粗品中加入堿性溶液調(diào)節(jié)pH值，經(jīng)Hp-20樹脂純化，收集洗脫液，減壓濃縮，再用酸性溶液調(diào)節(jié)pH值，析出固體，離心洗滌，干燥，得氨曲南精制品。本發(fā)明方法能夠不低于90％的收率獲得純度不低于99％的高純氨曲南，從而很好地解決了現(xiàn)有技術(shù)中氨曲南純度低的缺陷。此外本發(fā)明方法還具有簡便、易于控制，適于工業(yè)化的優(yōu)勢。
文檔編號A61P31/04GK101412715SQ200810183410
公開日2009年4月22日 申請日期2008年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月16日
發(fā)明者民 邱 申請人:海南百那醫(yī)藥發(fā)展有限公司