專利名稱::尼美舒利緩釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域:
:本發(fā)明涉及一種尼美舒利緩釋片,采用適當(dāng)?shù)乃幱幂o料與尼美舒利組合,制成釋放度達(dá)到緩慢釋放的藥物制劑。
背景技術(shù):
:尼美舒利,拉丁名Nimesulide,抗炎鎮(zhèn)痛作用廣泛,能迅速緩解牙痛、月經(jīng)痛、手術(shù)后疼痛等各種疼痛,而且能有效改善骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、盆腔炎、耳炎、喉炎等有關(guān)癥狀,是新一代的高選擇性,強(qiáng)效,安全的非甾體抗炎止痛藥。半衰期2—3小時(shí)。目前市售產(chǎn)品規(guī)格為每片(或每粒)100mg,每日2次,一次100mg。對(duì)于該藥物,患者有時(shí)需要一種能夠服用次數(shù)少,且能夠平穩(wěn)釋放的緩釋劑型。對(duì)于骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等引起的晨僵、疼痛等癥狀,臨睡前服用本品常規(guī)制劑,清晨藥物濃度峰已錯(cuò)過(guò),不能發(fā)揮最佳的藥效,從而造成醫(yī)療資源的浪費(fèi),同時(shí)也加重了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。中國(guó)專利申請(qǐng)200510050842.9中公開(kāi)了一種尼美舒利緩釋組合物,其中骨架緩釋材料是由甲氧基含量19%—24%羥丙甲纖維素、甲氧基含量28%_30%羥丙甲纖維素以及乙基纖維素構(gòu)成。該尼美舒利緩釋制劑取得緩慢釋放效果,但是在穩(wěn)定性和緩釋效果上還需進(jìn)一步提高。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種穩(wěn)定性和緩釋效果更好的尼美舒利緩釋片及其制備方法。為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的,本發(fā)明技術(shù)方案如下-本發(fā)明提供一種尼美舒利緩釋片,由尼美舒利、骨架緩釋材料、粘合劑和潤(rùn)滑劑制成,其特征在于其中所述的骨架緩釋材料為可壓性淀粉和羥丙甲纖維素重量比1:1的混合物,以及按重量比計(jì),尼美舒利可壓性淀粉:羥丙甲纖維素為2:1:1。其中,上述所述的尼美舒利緩釋片,所述的羥丙甲纖維素優(yōu)選為粘度范圍204000毫帕斯卡秒羥丙甲纖維素。進(jìn)一步地,優(yōu)選其中所述的粘度范圍204000毫帕斯卡秒羥丙甲纖維素,優(yōu)選是由低粘度范圍20400毫*帕斯卡秒羥丙甲纖維素與高粘度范圍400012000毫帕斯卡秒羥丙甲纖維素經(jīng)合適配比形成的混合物,其中所述的配比沒(méi)有特別限制,滿足所形成的羥丙甲纖維素粘度范圍在204000毫'帕斯卡秒即可。上述所述的尼美舒利緩釋片,其中所述的粘合劑,沒(méi)有特別限制,可以是藥劑上常規(guī)的粘合劑,作為優(yōu)選,可以選用乙基纖維素或者聚乙烯吡咯烷酮。上述所述的尼美舒利緩釋片,其中所述的潤(rùn)滑劑,沒(méi)有特別限制,可以是藥劑上常規(guī)的潤(rùn)滑劑,作為優(yōu)選,可以選用硬脂酸鎂。進(jìn)一步地,作為本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案,其中所述的尼美舒利緩釋片,由以下原輔料制成1000片:尼美舒利200g,可壓性淀粉100g,羥丙甲纖維素100g,粘合劑120160ml,硬脂酸鎂37g,其中所述的粘合劑是1%5%乙基纖維素的乙醇溶液或3%10%聚乙烯吡咯垸酮的乙醇溶液。更優(yōu)選地,本發(fā)明所述的尼美舒利緩釋片,由以下原輔料制成1000片尼美舒利200g,可壓性淀粉100g,羥丙甲纖維素100g,粘合劑140ml,硬脂酸鎂5g,其中所述的粘合劑是1%5%乙基纖維素的乙醇溶液或3%10%聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液。作為本發(fā)明另一目的,提供一種制備所述的尼美舒利緩釋片的方法,其中,尼美舒利200g,可壓性淀粉100g,羥丙甲纖維素100g,2.5%乙基纖維素95%乙醇溶液140ml,硬脂酸鎂5g,經(jīng)如下方法制成1000片將尼美舒利與羥丙甲纖維素、可壓性淀粉混合均勻,用2.5%乙基纖維素95%乙醇溶液將上述混合均勻后的粉末制成軟材,過(guò)16目篩制粒,于556(TC通風(fēng)干燥,控制含水量〈3%,以14目篩整粒后,加入硬脂酸鎂混勻,壓片,控制片劑硬度在6.57.5kg之間。本發(fā)明所述的尼美舒利緩釋片,具有很好的緩釋效果和穩(wěn)定性,明顯優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的尼美舒利緩釋制劑。本發(fā)明采用親水性凝膠骨架作為緩釋手段,緩釋材料是常用的安全藥用輔料,制法簡(jiǎn)捷,工藝重現(xiàn)性好,能夠達(dá)到特殊的緩釋效果。緩釋制劑的臨床目的是臨睡前服用本品可在清晨出現(xiàn)峰效應(yīng),然后維持臨床療效一天,有效緩解骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等引起的晨僵、疼痛等癥狀。從本試驗(yàn)的結(jié)果來(lái)看,尼美舒利緩釋片峰濃度的達(dá)峰時(shí)間在48h之間,晚10點(diǎn)以后服藥,第二天清晨達(dá)峰濃度,12h的血藥濃度在2.707±1.080Pg/ml,而普通制劑3小時(shí)左右達(dá)峰,早服100mg,12h的血藥濃度在1.215土1.088lVml,晚服100mg,12h(第二天早晨)的血藥濃度在1.083±0.876ng/ml。因此本發(fā)明的尼美舒利緩釋片更能有效地解決晨僵、疼痛等癥狀,達(dá)到最佳臨床治療目的,患者可遵照醫(yī)囑減少服用次數(shù),血液濃度平穩(wěn),依從性好。羥丙甲纖維素有提高藥物溶出度的作用,這主要是HPMC具有助懸和表面活性作用的結(jié)果,降低了該溶液與固體藥物間的表面張力,增加了潤(rùn)濕度,從而有利于藥物的溶出,是一種常用藥物輔料。緩釋片輔料除親水凝膠骨架材料羥丙甲纖維素,尚多選用多種填充劑組合使用,如乳糖與可壓性淀粉,本發(fā)明僅使用可壓性淀粉,工藝流程簡(jiǎn)捷,有利于控制成本。本發(fā)明藥劑沒(méi)有過(guò)多繁雜的輔料種類,所選輔料成本相對(duì)便宜,制造成本相對(duì)低廉。本發(fā)明技術(shù)方案,實(shí)現(xiàn)了工藝優(yōu)化與成本優(yōu)化的結(jié)合。制備工藝簡(jiǎn)便穩(wěn)定,本發(fā)明制法便捷,控制片劑硬度在6.57.5kg之間,于生產(chǎn)實(shí)際控制十分方便。特別是,本發(fā)明驚訝地發(fā)現(xiàn),羥丙甲纖維素和可壓性淀粉按特定比例形成的混合物作為尼美舒利緩釋片的骨架緩釋材料,取得意想不到的制劑效果。本發(fā)明藥劑可以緩慢釋放維持較為平穩(wěn)的血藥濃度和更長(zhǎng)的作用時(shí)間,臨睡前服用本品可在清晨出現(xiàn)峰效應(yīng),然后維持臨床療效一天,減少患者服用次數(shù),由于本品使用者常為長(zhǎng)期慢性病患者,減少服用次數(shù)可以增加患者用藥的順應(yīng)性,具有較好的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì),本發(fā)明方案效果也表現(xiàn)在這一方面。24名健康志愿者按體重配對(duì)、隨機(jī)交叉單劑量口服尼美舒利緩釋片(取本發(fā)明實(shí)施例1的制劑成品)和參比藥尼美舒利片(廣東健力寶藥業(yè)有限公司)藥物清洗期為3天。用HPLC法測(cè)定血漿中尼美舒利的濃度。結(jié)果顯示,與尼美舒利片相比,尼美舒利緩釋片的生物利用度在80°/。125%范圍內(nèi),符合緩釋制劑有關(guān)要求。以尼美舒利緩釋片中尼美舒利的釋放度曲線和體內(nèi)吸收曲線上對(duì)應(yīng)的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的釋放率和吸收率回歸,得直線回歸方程。結(jié)果顯示r>r。.。。K5尸0.935(單側(cè)檢驗(yàn)),符合中國(guó)藥典規(guī)定,可以確定體內(nèi)外具有相關(guān)性,可以采用體外釋放度控制本品的質(zhì)量。圖1本發(fā)明實(shí)施例1制備的樣品的體外釋放度曲線圖其中,橫坐標(biāo)單位為小時(shí),縱坐標(biāo)單位為累積釋放百分?jǐn)?shù)。具體實(shí)施例方式5實(shí)施例11000片尼美舒利緩釋片,每片含尼美舒利200mg。尼美舒利200g,羥丙甲纖維素60RT50100g,可壓性淀粉100g,硬脂酸鎂5g,2.5%乙基纖維素95%乙醇溶液140ml。制法按等量遞加法將尼美舒利與羥丙甲纖維素、可壓性淀粉等混合均勻,用2.5°/。乙基纖維素95%乙醇溶液140ml將上述混合均勻后的粉末制成軟材,過(guò)16目篩制粒,于556(TC通風(fēng)干燥,控制含水量<3%,以14目篩整粒后,加入處方量的硬脂酸鎂,混勻,壓片,控制片劑硬度在6.57.5kg之間。實(shí)施例2IOOO片尼美舒利緩釋片,每片含尼美舒利200mg。尼美舒利200g,高粘度羥丙甲纖維素90g,低粘度羥丙甲纖維素10g,可壓性淀粉100g,硬脂酸鎂5g,2.5%乙基纖維素95%乙醇溶液140ml。制法:將高粘度羥丙甲纖維素和低粘度羥丙甲纖維素混合配置成粘度4000毫,帕斯卡秒羥丙甲纖維素,按等量遞加法將尼美舒利與羥丙甲纖維素、可壓性淀粉等混合均勻,用2.5%乙基纖維素95%乙醇溶液140ml將上述混合均勻后的粉末制成軟材,過(guò)16目篩制粒,于5560'C通風(fēng)干燥,控制含水量〈3%,以14目篩整粒后,加入處方量的硬脂酸鎂,混勻,壓片,控制片劑硬度在6.57.5kg之間。實(shí)施例31000片尼美舒利緩釋片,每片含尼美舒利200mg。尼美舒利200g,高粘度羥丙甲纖維素65g,低粘度羥丙甲纖維素35g,可壓性淀粉100g,硬脂酸鎂5g,4.5%聚乙烯吡咯烷酮95%乙醇溶液120ml。制法同實(shí)施例2,其中將高粘度羥丙甲纖維素和低粘度羥丙甲纖維素混合配置成粘度范圍2000毫帕斯卡秒羥丙甲纖維素。實(shí)施例4IOOO片尼美舒利緩釋片,每片含尼美舒利200mg。尼美舒利200g,高粘度羥丙甲纖維素15g,低粘度羥丙甲纖維素85g,可壓性淀粉100g,硬脂酸鎂5g,4.5%聚乙烯吡咯垸酮95%乙醇溶液120ml。制法同實(shí)施例2,其中將高粘度羥丙甲纖維素和低粘度羥丙甲纖維素混合配置成粘度范圍400毫帕斯卡秒羥丙甲纖維素。實(shí)施例5按中國(guó)藥典法測(cè)定體外釋放度測(cè)定方法:取本品,照釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XD項(xiàng)下第一法),采用溶出度測(cè)定第一法裝置,以三羥甲基氨基甲垸緩沖液(取三羥甲基氨基甲垸12.lg,加水900ml使溶解,用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至9.0土0.1,加水稀釋至1000ml,即得)1000ml為溶劑,轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn),依法操作,經(jīng)l、2、4、6、8、12、16、20、24小時(shí)時(shí),取溶液10ml,濾過(guò),取續(xù)濾液作為供試品溶液,并及時(shí)在操作容器中補(bǔ)充上述緩沖液10ml;另精密稱定經(jīng)105'C干燥至恒重的尼美舒利對(duì)照品適量,加上述緩沖液適量使溶解并定量稀釋成每lml中約含0.2mg的溶液,作為對(duì)照品溶液。精密量取對(duì)照品溶液與供試品溶液各5ml分別置50ml量瓶中,用0.05mol/L氫氧化鈉溶液稀釋至刻度,搖勻,照分光光度法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄IV項(xiàng)),在393nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度,按外標(biāo)法計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)釋放量。本發(fā)明所制得的尼美舒利緩釋片,按中國(guó)藥典方法檢査,2小時(shí)釋放10%-35%,6小時(shí)釋放50%-75%,12小時(shí)釋放大于80%,具有很好的緩釋效果。例如以實(shí)施例1制得樣品為例,測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表1。表1是按實(shí)施例1制得的樣品測(cè)定結(jié)果。_表1實(shí)施例1尼美舒利緩釋片釋放度測(cè)定結(jié)果_<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>由上表數(shù)據(jù),本發(fā)明實(shí)施例1尼美舒利緩釋片,2小時(shí)釋放不少于19.14%,不大于24.26%,6小時(shí)釋放不少于60.74%,不大于63.46°/。,12小時(shí)釋放不少于90.07%,不大于95.48%。其體外釋放度曲線,見(jiàn)圖1。實(shí)施例6:對(duì)比實(shí)驗(yàn)按照申請(qǐng)?zhí)枮?00510050842.9所公開(kāi)方法制得樣品(批號(hào)060202),與本發(fā)明樣品(按實(shí)施例l方法制得,批號(hào)051201)進(jìn)行了有關(guān)物質(zhì)、含量、釋放度以及穩(wěn)定性方面的對(duì)比研究,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,本發(fā)明尼美舒利緩釋片與對(duì)比尼美舒利緩釋制劑在有關(guān)物質(zhì)、含量、釋放度以及穩(wěn)定性方面達(dá)到要求,本發(fā)明的制劑各項(xiàng)效果更好,更加提高尼美舒利緩釋效果和片劑穩(wěn)定性。結(jié)果見(jiàn)下表2—4。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>試驗(yàn)結(jié)果表明,060202批樣品有關(guān)物質(zhì)含量較051201批有所增加,釋藥速度也比較快,不能達(dá)到最佳緩釋效果。表3加速試驗(yàn)(4(TC,RH75%)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>已經(jīng)根據(jù)優(yōu)選實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作了描述。應(yīng)當(dāng)理解的是前面的描述和實(shí)施例僅僅為了舉例說(shuō)明本發(fā)明而己。在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的前提下,本領(lǐng)域技術(shù)人員可以設(shè)計(jì)出本發(fā)明的多種替換方案和改進(jìn)方案,其均應(yīng)被理解為在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。權(quán)利要求1.一種尼美舒利緩釋片,由尼美舒利、骨架緩釋材料、粘合劑和潤(rùn)滑劑制成,其特征在于其中所述的骨架緩釋材料為可壓性淀粉和羥丙甲纖維素重量比1∶1的混合物,以及按重量比計(jì),尼美舒利可壓性淀粉羥丙甲纖維素為2∶1∶1。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的尼美舒利緩釋片,其中所述的羥丙甲纖維素為粘度范圍為204000毫帕斯卡秒。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的尼美舒利緩釋片,其中所述的粘度范圍204000毫帕斯卡秒羥丙甲纖維素是由低粘度范圍20400毫帕斯卡秒羥丙甲纖維素與高粘度范圍400012000毫帕斯卡秒羥丙甲纖維素形成的混合物。4.根據(jù)權(quán)利要求1_3所述的尼美舒利緩釋片,其中所述的粘合劑優(yōu)選乙基纖維素或者聚乙烯吡咯烷酮。5.根據(jù)權(quán)利要求l一4所述的尼美舒利緩釋片,其中所述的潤(rùn)滑劑優(yōu)選硬脂酸鎂。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的尼美舒利緩釋片,由以下原輔料制成1000片尼美舒利200g,可壓性淀粉100g,羥丙甲纖維素100g,粘合劑120160ml,硬脂酸鎂37g,其中所述的粘合劑是1%5%乙基纖維素的乙醇溶液或3%10%聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的尼美舒利緩釋片,其中,尼美舒利200g,可壓性淀粉100g,羥丙甲纖維素100g,2.5%乙基纖維素95%乙醇溶液140ml,硬脂酸鎂5g,經(jīng)如下方法制成1000片將尼美舒利與羥丙甲纖維素、可壓性淀粉混合均勻,用2.5%乙基纖維素95%乙醇溶液將上述混合均勻后的粉末制成軟材,過(guò)16目篩制粒,于556(TC通風(fēng)干燥,控制含水量<3%,以14目篩整粒后,加入硬脂酸鎂混勻,壓片。全文摘要本發(fā)明提供一種尼美舒利緩釋片及其制備方法。所述尼美舒利緩釋片由尼美舒利、骨架緩釋材料、粘合劑和潤(rùn)滑劑制成,其特征在于其中所述的骨架緩釋材料為可壓性淀粉和羥丙甲纖維素重量比1∶1的混合物,以及按重量比計(jì),尼美舒利∶可壓性淀粉∶羥丙甲纖維素為2∶1∶1,其中優(yōu)選所述的羥丙甲纖維素為粘度范圍20~4000毫·帕斯卡秒羥丙甲纖維素。本發(fā)明藥劑可以緩慢釋放維持較為平穩(wěn)的血藥濃度和更長(zhǎng)的作用時(shí)間,臨睡前服用本品可在清晨出現(xiàn)峰效應(yīng),達(dá)到最佳臨床治療目的,具有較好的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。文檔編號(hào)A61P29/00GK101422441SQ200810181030公開(kāi)日2009年5月6日申請(qǐng)日期2008年11月21日優(yōu)先權(quán)日2008年11月21日發(fā)明者洪麗萍,洪江游,王穩(wěn)奇,陳云飛申請(qǐng)人:海南康芝藥業(yè)股份有限公司