專利名稱：欖香烯透皮劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切地說(shuō)涉及一種欖香烯透皮劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
欖香烯(Elemene)系我國(guó)首先從姜科植物溫郁金(又名溫莪術(shù))的根莖中提取的具 有抗癌活性的天然藥物，是一種新結(jié)構(gòu)類型的抗癌藥。欖香烯廣泛存在于多種中藥 中，如人參，白術(shù)，丁香，絲穗金粟蘭，多穗金粟蘭，沒(méi)藥，防風(fēng)等中草藥中均有 分布。欖香烯化學(xué)名l-甲基-l-乙烯基-2,4-二異丙稀基環(huán)己垸，分子式C15H24。 欖香烯中含有四種同分異構(gòu)體a-欖香烯，e-欖香烯，y-欖香烯和S-欖香烯，主 要成份是P-欖香烯。欖香烯的制備方法已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道， 一般是從莪術(shù)等植物中 提取精制，或從莪術(shù)油中直接分離，在中國(guó)專利CN1060038和中國(guó)專利CN1200266 中都有描述。
欖香烯是世界上第一個(gè)不含環(huán)氧、硝基、蒽環(huán)、苯環(huán)等毒性基團(tuán)的抗腫瘤植物 藥，因而無(wú)毒性，不良反應(yīng)輕微，且療效確切，性價(jià)比優(yōu)良，此外還具有透過(guò)血腦 屏障和血骨屏障等獨(dú)特功效。欖香烯是揮發(fā)油，故具有較強(qiáng)的揮發(fā)性和脂溶性，在 臨床上主要用于食道癌、肺癌、腦瘤、肝癌、宮頸癌、癌性胸、腹水等多種癌癥。 以欖香烯為原料制成的欖香烯乳注射劑己廣泛應(yīng)用于臨床，臨床表明其具有良好的 療效。欖香烯現(xiàn)有的給藥途徑有注射和口服兩種，現(xiàn)有的劑型包括欖香烯乳注射液、 欖香烯口服乳、欖香烯靜脈乳三種。欖香烯現(xiàn)有制劑均為速釋制劑，用藥頻繁，生 物半衰期較短，因此血藥濃度波動(dòng)較大。欖香烯口服后的首過(guò)效應(yīng)明顯，生物利用 度較低。欖香烯靜脈給藥容易引發(fā)局部靜脈炎、藥物熱、血小板減少癥、灌注疼痛 和消化道反應(yīng)。關(guān)于欖香烯制劑的制備，中國(guó)專利CN1244389A， CN1508176A， CN1076613A， CN1507857A， CN1221607A和CN1451377A均有描述，但以上專利 所公開的制劑在臨床應(yīng)用上存在較大的不良反應(yīng)，在儲(chǔ)藏和抗癌活性方面存在不足。
至今，尚未發(fā)現(xiàn)有關(guān)欖香烯采用卡波姆，有機(jī)溶劑及藥用基質(zhì)進(jìn)行透皮劑研究 的專利文獻(xiàn)。也未發(fā)現(xiàn)有關(guān)欖香烯采用透皮劑的方式治療食道癌、肺癌、腦瘤、肝 癌、宮頸癌、癌性胸、腹水等病癥的專利文獻(xiàn)。

發(fā)明內(nèi)容
3本發(fā)明的目的是提供一種欖香烯透皮劑及其制備方法，以改善欖香烯口服吸收 差，生物利用度低；欖香烯注射劑穩(wěn)定性差以及局部刺激性較大的缺陷，使之適合 臨床應(yīng)用。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所公開的欖香烯透皮劑，由背襯層，含藥膏體和蓋襯 層三部分組成。所述含藥膏體敷設(shè)在背襯層上，做為活性藥物的載體；所述蓋襯層 覆蓋在含藥膏體上，起防粘作用并防止含藥膏體組分流失。
所述背襯層所使用的背襯材料可以是棉布、無(wú)紡布、紙等中的一種；所述蓋襯 層所使用的材料可以是防粘紙、塑料薄膜、聚酯、鋁箔-聚乙烯復(fù)合膜、硬質(zhì)紗布等 中的一種。所述含藥膏體含有治療量的欖香烯、藥用輔料和水。所述藥用輔料包括 粘著劑、保濕劑、填充劑、增稠劑、交聯(lián)劑、透皮促進(jìn)劑中一種或幾種；
根據(jù)有關(guān)技術(shù)知識(shí)及實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明的含藥膏體各成分最適宜的重量百分比 如下欖香烯1% 10%，粘著劑0.05% 15%，保濕劑1% 50%，填充劑2% 20%，增 稠劑1% 20%，交聯(lián)劑0.01% 2%，透皮促進(jìn)劑1% 5%，水及其它成分適量。
本發(fā)明制劑中所述的粘著劑可以是明膠、阿拉伯膠、甲基纖維素和羧甲基纖維 素及其鈉鹽、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、桃膠、聚丙烯酸及其鈉鹽、 卡波姆等中的一種或幾種。卡波姆可以是Carbopol 940或Carbopo1 934。適用于本 發(fā)明的聚乙烯吡咯烷酮包括PVPK-30、 PVPK-90等。
本發(fā)明制劑中的保濕劑可以是甘油、丙二醇、聚乙二醇中的一種或幾種。
本發(fā)明制劑中的填充劑可以是高嶺土、皂土、微粉硅膠、碳酸鈣等中的一種或 幾種。
本發(fā)明制劑的交聯(lián)劑可以是乙二胺四乙酸二鈉等金屬螯合劑，甘氨酸鋁，氧化 鋅等高價(jià)金屬氧化物，PH調(diào)節(jié)劑等中的一種或幾種。
本發(fā)明制劑中的透皮促迸劑可以是亞砜類、吡咯酮類、氮酮及類似物、脂肪酸 及其酯、表面活性劑、醇類、多元醇類、萜類、胺類、酰胺類、環(huán)糊精類、有機(jī)溶 劑類、磷脂類等透皮促進(jìn)劑中的一種或幾種。具體說(shuō)可以是油酸、丙二醇、氮酮、 薄荷油、薄荷醇、二甲基亞砜、薄荷腦、冰片、樟腦等中的一種或幾種。其中優(yōu)選 冰片，薄荷油，薄荷醇等，這幾種物質(zhì)不僅有促透作用，還有物理降溫作用。所述 冰片，薄荷油，薄荷醇等成分在本發(fā)明制劑中的添加量適于在0.01%-5%之間。
本發(fā)明所述的欖香烯透皮劑中，可以加入三乙醇胺或氫氧化鈉，以中和卡波姆，使其PH為6.5-7.5，使之更易于形成凝膠。
本發(fā)明的欖香烯透皮劑中，還可以加入乙醇，以增加欖香烯的溶解度，提高欖 香烯在含藥膏體中的活度以利于透過(guò)皮膚，乙醇本身也有協(xié)同促透的作用。
為方便臨床應(yīng)用和方便患者使用，以及便于生產(chǎn)等，本發(fā)明的欖香烯透皮劑的 規(guī)格適宜設(shè)計(jì)為每一貼含欖香烯50mg-300mg，優(yōu)選100 mg-250 mg,每天使用一貼。
本發(fā)明的欖香烯透皮劑可用于食道癌、肺癌、腦瘤、肝癌、宮頸癌、癌性胸、 腹水等多種癌癥的治療。
本發(fā)明的欖香烯透皮劑可以在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)持續(xù)平穩(wěn)地釋放藥物，血藥濃度平 穩(wěn)，可以解決已有欖香烯藥物進(jìn)入人體，殺害人體有益細(xì)胞，刺激人體組織，給病 人造成新的痛苦和創(chuàng)傷等問(wèn)題，并有效避免首過(guò)效應(yīng)，提高治療效果。并且使用十 分方便，撕去蓋襯層，將透皮劑貼于身體指定部位的皮膚上，用藥結(jié)束時(shí)，撕下透 皮劑即可。在用藥過(guò)程中，需要臨時(shí)停止用藥時(shí)，可立即撕下透皮劑，確保了使用 的安全性。
本發(fā)明的欖香烯透皮劑透皮速率為0.3 mg/h. cm2-0.8mg/h. cm2,持續(xù)釋藥時(shí)間 1 3天。
本發(fā)明經(jīng)毒性試驗(yàn)，皮膚過(guò)敏及剌激性試驗(yàn)。該透皮制劑對(duì)皮膚的刺激性極低， 基本不引起過(guò)敏反應(yīng)，無(wú)毒性反應(yīng)。 本發(fā)明的欖香烯透皮劑的可通過(guò)如下方法制備
第一步，含藥膏體的制備將粘著劑、增稠劑加入水中，放置或加熱使充分溶 脹，攪拌或研磨使其形成凝膠，加入處方量的欖香烯，研勻，再將保濕劑、填充劑、 透皮促進(jìn)劑加入上述凝膠中，研磨一定時(shí)間使其均勻；
第二步，透皮劑的制備將含藥膏體定量涂布至背襯層上，干燥，蓋上蓋襯層， 剪切成適宜大小，即得欖香烯透皮劑。


圖1為含不同促進(jìn)劑的欖香烯透皮劑的透皮速率圖，所得直線的斜率為透皮速 率J(ug/cm2.h)。
具體實(shí)施例方式
以下的試驗(yàn)將有助于本領(lǐng)域的研究人員理解本發(fā)明的內(nèi)容，但不以任何形式限 制本發(fā)明的內(nèi)容。一、 欖香烯透皮劑的皮膚過(guò)敏試驗(yàn)
在豚鼠背部貼欖香烯透皮劑所引發(fā)過(guò)敏的試驗(yàn)表明欖香烯透皮劑在致敏和激發(fā) 過(guò)程中，均無(wú)任何水腫反應(yīng)。其反應(yīng)平均值和致敏率極低。表明欖香烯透皮劑基本 不引起過(guò)敏反應(yīng)，所弱致敏性類。
二、 欖香烯透皮劑的皮膚刺激性試驗(yàn)
在10只豚鼠背部貼欖香烯透皮劑，24小時(shí)后除去，只有一只豚鼠的背部見少 許紅斑，并在12小時(shí)內(nèi)消失，其它豚鼠無(wú)任何異常。表明該透皮劑對(duì)皮膚的刺激性 輕。
三、 欖香烯透皮劑的皮膚急性毒性試驗(yàn)
在10只豚鼠背部貼欖香烯透皮劑，24小時(shí)后除去，并連續(xù)觀察10天，未見任 何異常。說(shuō)明欖香烯透皮劑無(wú)毒性反應(yīng)。
四、 欖香烯透皮劑的體外擴(kuò)散試驗(yàn)
1. 取小白鼠(體重約25克)，先用8。/。Na2S除去背部的毛，再斷頸處死。用手 術(shù)剪剝?nèi)”巢科つw，剔除皮下組織和脂肪。置于冰箱保存。實(shí)驗(yàn)時(shí)取出，自然解凍 后使用。
2. 體外擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)方法
采用Fmnz擴(kuò)散池，內(nèi)置星形攪拌子，控溫37士1攝氏度。將透皮劑貼于鼠皮 角質(zhì)層，再把鼠皮置于擴(kuò)散池上，固定。接受池內(nèi)裝入PEG400:無(wú)水乙醇生理鹽 水=3: 5: 2作為接受液，分別于設(shè)定時(shí)間點(diǎn)從擴(kuò)散池取出液，并補(bǔ)足液。樣品經(jīng)稀 釋后用GC內(nèi)標(biāo)法測(cè)定濃度Cn，通過(guò)公式校正接受池的藥物溶度得Cn校-Cn測(cè)X 稀釋倍數(shù)+2/15i:Cn測(cè)X稀釋倍數(shù);計(jì)算欖香烯的累積透皮藥量。并以欖香烯的累積 透皮藥量Q (ug/cm2)對(duì)時(shí)間T作圖，所得直線的斜率為透皮速率J(ug/cm2.h)。
五、 比較不同透皮促進(jìn)劑對(duì)透皮劑的影響。
本實(shí)驗(yàn)比較了薄荷醇，氮酮，丙二醇對(duì)欖香烯透皮劑透過(guò)小白鼠背部皮膚的影 響，并將各實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)列表如表1。參照表1及附圖1可以看出，上述三種透皮促進(jìn) 劑中，促透效果由強(qiáng)至弱依次為氮酮〉薄荷醇〉丙二醇。表l是不同促進(jìn)劑對(duì)欖香 烯透皮劑的影響。附圖1為不同促進(jìn)劑對(duì)欖香烯透皮劑的透皮速率的影響圖。表1不同促進(jìn)劑對(duì)欖香烯透皮劑的影響
時(shí)間(hr)累積透皮量(ug/cm2)不加促進(jìn)劑氮酮薄荷醇丙二醇
215.8283.0565.5856,60
4185.35380..01250.63220.05
6375.61758.37465.31386.33
8608.881210.05905.65683.69
10850.521720.121202.371053.57
121123.262402.861597.221385.92
實(shí)施例1
背襯層無(wú)紡布； 蓋襯層聚酯膜。
含藥膏體各組分構(gòu)成按重量計(jì)如下
欖香烯3.0克明膠3.0克聚乙烯醇4.2克甘油2.8克聚丙烯酸鈉3.0 克薄荷醇0.1克丙二醇4.6克氧化鋅2.5克氮酮0.8克水適量
制備方法稱取處方量的明膠、聚乙烯醇、聚丙烯酸鈉，加入適量的水，加熱 使其溶脹完全，攪拌使其形成凝膠；加入處方量的欖香烯，研勻，再加入甘油、氧 化鋅、丙二醇、薄荷醇和氮酮，研磨一定時(shí)間使其均勻，即得含藥膏體。然后均勻 涂布在無(wú)紡布上，干燥，蓋上聚酯膜，剪切成適宜大小，即得。
實(shí)施例2 背襯層無(wú)紡布； 蓋襯層聚酯膜。
含藥膏體層組分構(gòu)成按重量計(jì)如下
欖香烯3.0克PVA3.0克氮酮1.0克丙二醇1.8克CMC-Na0.6克甘油1.2克微 粉硅膠0.5克丙烯酸酯壓敏膠6.0ml水適量。
制備方法分別稱取處方量的PVA、丙烯酸酯壓敏膠、CMC—Na加入燒杯中，加 適量的水，加熱使其完全溶脹，攪拌使其形成凝膠。加入處方量的欖香烯，研勻， 再加入甘油、微粉硅膠、氮酮，研磨一定時(shí)間使其均勻，即得含藥膏體。然后均勻涂 布在無(wú)紡布上，干燥，蓋上聚酯膜，剪切成適宜大小，即得。
實(shí)施例3
7背襯層無(wú)紡布； 蓋襯層聚酯膜。
含藥膏體各組分構(gòu)成按重量計(jì)如下
欖香烯3.0克 甘油2.8克聚丙烯酸鈉3.0克明膠3.0克聚乙烯醇4.2 克薄荷醇0.5克月桂醇3.2克氧化鋅2.5克油酸0.5克水適量
制備方法稱取處方量的明膠、聚乙烯醇、聚丙烯酸鈉，加入適量的水，加熱 使其溶脹完全，攪拌使其形成凝膠；加入處方量的欖香烯，研勻，再加入甘油、氧
化鋅、油酸、薄荷醇和月桂醇，研磨一定時(shí)間使其均勻，即得含藥膏體。然后均勻 涂布在無(wú)紡布上，干燥，蓋上聚酯膜，剪切成適宜大小，即得。
實(shí)施例4 背襯層無(wú)紡布； 蓋襯層聚酯膜。
含藥膏體層組分構(gòu)成按重量計(jì)如下
欖香烯3. 0克乙醇2. Oml PVA 3. 0克PVPK-30 8. 0克甘油2. 0克氮酮1. 0克 丙二醇3. 0克微粉硅膠O. 5克丙烯酸酯壓敏膠4. Oml水適量
分別稱取處方量的PVA、丙烯酸酯壓敏膠、PVPK-30加入燒杯中，加適量的水， 加熱使其完全溶脹，攪拌使其形成凝膠。加入處方量的欖香烯，研勻，再加入處方 量的甘油、乙醇、丙二醇、氮酮、微粉硅膠，研磨一定時(shí)間使其均勻，即得含藥膏 體。然后均勻涂布在無(wú)紡布上，干燥，蓋上聚酯膜，剪切成適宜大小，即得。
實(shí)施例5
背襯層無(wú)紡布； 蓋襯層聚酯膜。
含藥膏體層組分構(gòu)成按重量計(jì)如下
欖香烯3. 0克PVA 3. 0克丙二醇l. 8克CMC-Na 0. 6克甘油l. 2克微粉硅膠0.5 克丙烯酸酯壓敏膠6.0ml水適量
制備方法分別稱取處方量的PVA、丙烯酸酯壓敏膠、CMC—Na加入燒杯中，加 適量的水，加熱使其完全溶脹，攪拌使其形成凝膠。加入處方量的欖香烯，研勻， 再加入丙二醇、甘油、微粉硅膠，研磨一定時(shí)間使其均勻，即得含藥膏體。然后均 勻涂布在無(wú)紡布上，干燥，蓋上聚酯膜，剪切成適宜大小，即得。
8當(dāng)然，上述實(shí)施例只是本發(fā)明的幾種具體實(shí)施方案，要實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)效果， 還有多種方案，這里不必一一列舉。但可以說(shuō)，任何不超出本發(fā)明構(gòu)思的發(fā)明創(chuàng)造， 均在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1. 一種欖香烯透皮劑，由背襯層、含藥膏體和蓋襯層三部分組成，其特征在于，所述含藥膏體包含治療劑量的欖香烯、藥用輔料和水。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的欖香烯透皮劑，其特征在于，所述背襯層的背襯材料可以 是棉布、無(wú)紡布、紙中的一種；所述蓋襯層的蓋襯材料可以是防粘紙、塑料薄膜、 聚酯、鋁箔-聚乙烯復(fù)合膜、硬質(zhì)紗布中的一種；所述藥用輔料包括粘著劑、保 濕劑、填充劑、增稠劑、交聯(lián)劑、透皮促進(jìn)劑中的一種或幾種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的欖香烯透皮劑，其特征在于，所述含藥膏體中主要組分的 含量按重量百分比計(jì)為欖香烯1% 10%，粘著劑0.05% 15%，保濕劑1% 50%， 填充劑2% 20%，增稠劑1% 20%，交聯(lián)劑0.01% 2°/a，透皮促進(jìn)劑1% 5%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的欖香烯透皮劑，其特征在于，每貼透皮劑中含欖香烯的量 為50mg-300mg。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的欖香烯透皮劑，其特征在于，每貼透皮劑中含欖香烯的量 為腦mg-250mg。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的欖香烯透皮劑，其特征在于，所述透皮促進(jìn)劑選擇冰片， 薄荷油，薄荷醇或薄荷腦中的一種或幾種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的欖香烯透皮劑，其特征在于，所述含藥膏體中添加有用于 中和卡波姆的三乙醇胺或氫氧化鈉。
8. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的欖香烯透皮劑，其特征在于，所述含藥膏體中添加有用于 增加欖香烯的溶解度的乙醇。
9. 一種權(quán)利要求2所述欖香烯透皮劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟第一步，含藥膏體的制備將粘著劑、增稠劑加入水中，放置或加熱使充分溶脹，攪拌或研磨使其形成凝膠，加入處方量的欖香烯，研勻，再將保濕劑、填充劑、透皮促進(jìn)劑加入上述凝膠中，研磨一定時(shí)間使其均勻；第二步，透皮劑的制備將含藥膏體定量涂布至背襯層上，干燥，蓋上蓋襯層； 剪切成適宜大小，即得欖香烯透皮劑。
全文摘要
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，涉及一種欖香烯透皮劑，由背襯層，含藥膏體和蓋襯層三部分組成。其中含藥膏體由欖香烯，粘合劑，填充劑，透皮促進(jìn)劑，保濕劑等輔料按一定配比制成。本發(fā)明透皮劑可以在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)持續(xù)穩(wěn)定地釋放藥物，血藥濃度平穩(wěn)，從根本上消除欖香烯現(xiàn)有劑型藥物在治療癌癥方面上有效時(shí)間短，需頻繁給藥，不良反應(yīng)較多的問(wèn)題。本發(fā)明透皮劑的含藥膏體與皮膚有良好的相容性和粘附性，并有良好的穩(wěn)定性。本發(fā)明透皮劑制備方法簡(jiǎn)單，便于操作。
文檔編號(hào)A61K9/70GK101485645SQ20081016223
公開日2009年7月22日 申請(qǐng)日期2008年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月27日
發(fā)明者吳學(xué)森, 范海珠, 恬 謝 申請(qǐng)人:杭州師范大學(xué);大連華立金港藥業(yè)有限公司