專利名稱：：一種用于治療胃腸道疾病的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種用于治療胃腸道疾病的組合物，特別是涉及一種包含有L-谷氨酰胺和一種奧類衍生物的組合物，屬于制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：奧類化合物具有下述作用抑制多種致炎物質(zhì)引起的炎癥，且作用較為持久；通過局部直接作用抑制炎性細(xì)胞釋放組胺；增加黏膜內(nèi)前列腺素E2的合成，促進(jìn)肉芽形成和上皮細(xì)胞新生；降低胃蛋白酶的活性。對(duì)由阿司匹林造成的潰瘍給予本品，發(fā)現(xiàn)胃黏膜內(nèi)氨基己糖含量增加，而胃蛋白酶量減少，PH2.0時(shí)約減少75X，PH3.5時(shí)約減少78X，具有明顯的促進(jìn)潰瘍愈合的效果；將阿司匹林、吲哚美辛、雙氯芬酸鈉等非甾體抗炎藥單獨(dú)或與本品合用給予大鼠，5或10天后可見合用組較單獨(dú)用藥組氨基己糖量增加，潰瘍形成受到抑制，且不影響非甾體抗炎藥的吸收。臨床上可用于各種原發(fā)性的急、慢性胃炎，胃或十二指腸潰瘍，胃癌或胃切除等并發(fā)的繼發(fā)性胃炎，貧血，各種傳染病、肝炎、膽石癥等病癥并發(fā)的激發(fā)性胃炎。一些金屬離子對(duì)胃腸道疾病，尤其是潰瘍類疾病，具有特殊的功效。例如，鋅離子能促進(jìn)粘膜再生，加速潰瘍愈合，有類似前列腺素的細(xì)胞保護(hù)作用。鋅是在十二指腸和近端小腸內(nèi)吸收，人體鋅的主要排泄途徑為腸道，因此長(zhǎng)期服用不引起體內(nèi)主要臟器微量元素的改變，也不引起鋅的蓄積。鉍劑類藥物既不中和胃酸，也不抑制胃酸分泌，而是在胃液pH條件下，在潰瘍表面或潰瘍基底肉芽組織形成一種堅(jiān)固的氧化鉍膠體沉淀，成為保護(hù)性薄膜，從而隔絕胃酸、酶及食物對(duì)潰瘍黏膜的侵蝕作用，促進(jìn)潰瘍組織的修復(fù)和愈合，鉍離子能促進(jìn)黏液的分泌，在一定程度上可以促進(jìn)潰瘍愈合，同時(shí)由于鉍與細(xì)菌細(xì)胞壁及壁漿周圍膜形成復(fù)合體，可抑制幽門螺桿菌一些酶的產(chǎn)生，如尿素酶、觸酶和脂酶等，這些酶能夠影響細(xì)菌的微生長(zhǎng)環(huán)境，因此也具有殺滅幽門螺桿菌的作用。鎂離子有導(dǎo)瀉作用，可防止某些抗?jié)兯幰鸬谋忝匕Y狀，同時(shí)鎂還具有解痙、鎮(zhèn)靜的作用，可緩解潰瘍病人的疼痛。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明為一種用于治療胃腸道疾病的組合物，包含有L-谷氨酰胺和一種奧類衍生物，其中所述的奧類衍生物為式I所示化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>M為鋅、鎂、鉍，n為l3的整數(shù)。該組合物可制成口服制劑，包括片劑、膠囊、軟膠囊劑、咀嚼片、口崩片、口含片、滴丸劑。所述的L-谷氨酰胺的單位制劑含量為0.2g3g，優(yōu)選0.6g-2g。所述的奧類衍生鹽的單位制劑含量為0.6mg10mg，優(yōu)選lmg4.5mg。該藥用組合物，用于治療胃腸道道疾病，尤其適合用于治療胃炎及消化性潰瘍。該復(fù)方組合物一方面繼承了奧類化合物和L-谷氨酰胺在治療胃腸道道疾病方面的優(yōu)勢(shì)，另一方面該組方所載有的特殊金屬離子對(duì)胃腸道道疾病，尤其是胃炎及消化性潰瘍也有著一定的保護(hù)及治療作用。通過以下藥理實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步說明本發(fā)明所述的奧類衍生鹽在治療消化性疾病方面的療效。1.實(shí)驗(yàn)造模135只大鼠造模前禁食給水24h，罩內(nèi)乙醚麻醉+燒杯棉球鼻部追加麻醉，碘酒、酒精常規(guī)消毒，劍突下腹正中切中22.5cm,分離腹壁肌層，剪開腹膜，將胃輕拉到腹外，在胃腹側(cè)面，胃體部與幽門竇交界處，將微量注射器平刺入漿膜下O.40.5ram，注入10冰醋酸O.lrnL，形成丘疹，將胃送回，縫合腹壁肌層、皮膚。2.實(shí)驗(yàn)方法135只大鼠隨機(jī)分為5組空白模型組，奧類衍生鉍鹽+L-谷氨酰胺組(A)，奧類衍生鋅鹽+L-谷氨酰胺組(B)，奧類衍生鎂鹽+L-谷氨酰胺組(C)，麥滋林組。造模后第3天開始給藥，各組均按3mL/(100g.d)灌胃，空白模型組給等體積生理鹽水，各組均每天l次，共4周.造模3d(給藥前)、17d(給藥14d)、31d(給藥28d)分3批處死大鼠，沿腹中線剪開腹腔，取出胃，沿胃大彎剪開，用冰生理鹽水沖洗干凈.將胃黏膜展平于平板上，用游標(biāo)卡尺測(cè)量潰瘍的最大長(zhǎng)徑和垂直的最大寬徑.潰瘍指數(shù)(ul)用游標(biāo)卡尺測(cè)出潰瘍的最長(zhǎng)徑和最寬徑，相乘計(jì)算出潰瘍面積作為潰瘍指數(shù)，潰瘍面積S=1/4XDLXDSX兀，式中DL指潰瘍長(zhǎng)徑，DS指潰瘍短徑，兀取3.14.3.實(shí)驗(yàn)結(jié)果:表l各組大鼠潰瘍指數(shù)(mm2)及潰瘍抑制率的比較(mean土SD，n=15)<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>具體實(shí)施例方式通過下面的實(shí)施例可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的描述，然而，本發(fā)明的發(fā)明并不限于下面的實(shí)施例。實(shí)施例1L-谷氨酰胺和奧類衍生鉍鹽片劑組分用量L-谷氨酰胺■g奧類衍生鉍鹽3g微晶纖維素130gCMS-Na10g微粉硅膠3g共制成1000片制備方法:將奧類衍生鉍鹽、微晶纖維素分別過80目篩，混合均勻，在采用等量遞加法與L-谷氮酰胺混合，充分?jǐn)嚢枋咕鶆?，備用；?0%乙醇溶液加入到混合粉中，制軟材，24目篩制粒，干燥，20目篩整粒，加入微粉硅膠、CMS-Na，混合均勻后采用適宜沖模壓制片劑，即得。如果給上述片劑進(jìn)行包衣，則得到包衣片劑，可為薄膜衣片、腸溶片等。實(shí)施例2:L-谷氨酰胺和奧類衍生鉍鹽膠囊劑處方組分用量L-谷氨酰胺,g奧類衍生鉍鹽2.5g硬脂酸鎂5.8g制備方法將奧類衍生鉍鹽、L-谷氨酰胺均過80目篩，按照等量遞加法混合均勻后，加入硬脂酸鎂，混合均勻，分裝，即得。所用膠囊殼可為普通膠囊，也可為腸溶膠囊。實(shí)施例3:L-谷氨酰胺和奧類衍生鋅鹽咀嚼片劑處方組分用量L-谷氨酰胺900g奧類衍生鋅鹽3g木糖醇500甘露醇250甜橙香精50g阿斯巴甜15g2%PVPk—30乙醇溶液適量硬脂酸鎂12g制備方法:將奧類衍生鋅鹽、L-谷氨酰胺、木糖醇、甘露醇等原輔料分別過80目篩，采用等量遞增法混合均勻，加入2%PVP-k30乙醇溶液，制軟材，16目篩制粒，干燥，20目篩整粒，加入其他的矯味劑、甜味劑、助流劑混合均勻，壓片，即得。實(shí)施例4:L-谷氨酰胺和奧類衍生鋅鹽分散片劑處方組分用量L-谷氨酰胺1000g奧類衍生鋅鹽3.5g微晶纖維素150gPPVP45gL-HPC25g甜菊苷20g甜橙香精10g微粉硅膠lg75%乙醇溶液適量制備方法:將奧類衍生鋅鹽、L-谷氨酰胺、微晶纖維素等原輔料分別過80目篩，釆用等量遞增法混合均勻，備用；加入75%乙醇溶液，制軟材，16目篩制粒，干燥，20目篩整粒，加入其他的矯味劑甜橙香精、甜味劑甜菊苷、助流劑微粉硅膠、崩解劑PPVP、L-HPC等混合均勻，壓片，即得。實(shí)施例5:L-谷氨酰胺和奧類衍生鎂鹽泡騰片處方組分用量L-谷氨酰胺，g奧類衍生鎂鹽2gPEG6000130g檸檬酸220g碳酸氫鈉層g碳酸鈉80g甜橙香精20g安賽蜜20g氯化鈉120g共制成1000粒制備方法:將L-谷氨酰胺和奧類衍生鎂鹽過80目篩，混合均勻；取一半混合粉量，與檸檬酸混合均勻，用50%醇溶液制軟材，18目制粒，干燥，16目整粒；再取余量混合粉，與碳酸鈉、碳酸氫鈉混合，同前法制粒；所得兩種顆?；旌?，加入其他的輔料，如PEG6000、甜橙香精、安賽蜜、氯化鈉等混合均勻，壓片即得。實(shí)施例6:L-谷氨酰胺和奧類衍生鉍鹽顆粒處方組分用量L-谷氨酰胺750g奧類衍生鉍鹽2.5g甘露醇500g山梨醇350g甜橙香精30g安賽蜜20g5%PVPk—30的75%乙醇溶適量共制成1000袋制備方法:將L-谷氨酰胺、奧類衍生鉍鹽、甘露醇、山梨醇等過80目篩，混合均勻；用5XPVPk一30的75%乙醇溶液制軟材，16目制粒，干燥，12目整粒加入其他的輔料，如甜橙香精、安賽蜜等混合均勻，分裝即得。權(quán)利要求1.一種用于治療胃腸道疾病的組合物，包含有L-谷氨酰胺和一種薁類衍生物，其特征在于所述的薁類衍生物為式I所示化合物。M為鋅、鎂、鉍，n為1～3的整數(shù)。2.權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于，可制成口服制劑。3.權(quán)利要求3所述的藥用組合物，其特征在于，所述的口服制劑包括片劑、膠囊、軟膠囊劑、咀嚼片、口崩片、口含片、滴丸劑。4.權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于，所述的L-谷氨酰胺的單位制劑含量為0.2g3g。5.權(quán)利要求4所述的藥用組合物，其特征在于，所述的L-谷氨酰胺的單位制劑含量為0.6g-2g。6.權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于，所述的奧類衍生鹽的單位制劑含量為0，6mg10mg。7.權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于，所述的奧類衍生鹽的單位制劑含量為lmg4.5mg。8.權(quán)利要求17所述的任意一種藥用組合物，用于治療胃腸道道疾病。9.權(quán)利要求17所述的任意一種藥用組合物，用于治療胃炎及消化性潰瘍。全文摘要本發(fā)明為一種用于治療胃腸道疾病的組合物，包含有L-谷氨酰胺和一種奠類衍生物，其中所述的薁類衍生物為式I所示化合物。M為鋅、鎂、鉍，n為1～3的整數(shù)。該組合物可制成口服制劑，包括片劑、膠囊、軟膠囊劑、咀嚼片、口崩片、口含片、滴丸劑。所述的L-谷氨酰胺的單位制劑含量為0.2g～3g，優(yōu)選0.6g-2g。所述的奠類衍生鹽的單位制劑含量為0.6mg～10mg，優(yōu)選1mg～4.5mg。文檔編號(hào)A61P1/04GK101313898SQ20081011621公開日2008年12月3日申請(qǐng)日期2008年7月7日優(yōu)先權(quán)日2008年7月7日發(fā)明者(請(qǐng)求不公開姓名)申請(qǐng)人:北京潤(rùn)德康醫(yī)藥技術(shù)有限公司