專利名稱：一種廣譜的含有匹氨西林的抗菌藥用組合物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種廣譜的含有匹氨西林的抗菌藥用組合物及制備方法,屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
匹氨西林結(jié)構(gòu)式如下
匹氨西林為氨芐西林的三甲基甲酯衍生物，口服后在腸道分解出氨芐西林。故抗菌譜同 氨節(jié)青霉素，因此本品屬于廣譜抗菌素，而且不耐酶。由于其為氨芐西林的酯，故克服了氨 節(jié)西林在胃腸道中吸收不好的缺點，大大提高了氨芐西林的生物利用度，使本品在體內(nèi)較長 時間維持高血藥濃度，起到持續(xù)殺菌的作用。主要用于大腸桿菌，變形桿菌、非溶血性鏈球 菌等引起的尿路感染；流感桿菌、鏈球菌等引起的呼吸道感染；傷寒沙門氏菌、志賀氏菌引 起的膽道和腸道感染；以及肺炎球菌，腦膜炎雙球菌、流感桿菌引起的腦膜炎等。
P-內(nèi)酰胺酶抑制劑本身沒有或只有很弱的抗菌作用，與其他p-內(nèi)酰胺類抗生素合用，使 對p-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定的青霉素類、頭孢菌素類發(fā)揮增強抗菌作用和擴大抗菌譜的作用。p-內(nèi) 酰胺酶抑制劑主要為三唑巴坦與舒巴坦、克拉維酸等。這三種酶抑制劑對不同細菌產(chǎn)生的P-內(nèi)酰胺酶有選擇性，均可以與多數(shù)的p-內(nèi)酰胺酶牢固結(jié)合，生成不可逆的結(jié)合物，從而起到 強力而廣譜的抑制P-內(nèi)酰胺酶的作用。克拉維酸與舒巴坦不僅對葡萄球菌的酶有作用，而且 對多種革蘭陰性菌所產(chǎn)生的酶或者質(zhì)粒和染色體導(dǎo)入的P-內(nèi)酰胺酶也有作用，但對銅綠假單 孢菌和沙雷菌作用差，而三唑巴坦對銅綠假單孢菌和沙雷菌染色體導(dǎo)入的P-內(nèi)酰胺酶有較好 的抑制作用。
耐酶青霉素類是青霉素的異惡唑衍生物，為人工半合成產(chǎn)品。常用的有苯唑西林、氯 挫西林、雙氯西林與氟氯西林。主要通過抑制細菌細胞壁的生物合成，加速細菌細胞壁的分 解，從而起到抗菌作用。特點耐酸可以口服，耐酶，對G+細菌的作用不及青霉素G，對 革蘭陰性腸道桿菌或腸道球菌亦無明顯作用，主要用于耐青霉素G的金葡球菌感染以及需長 期用藥的慢性感染。
葡萄球菌是主要的產(chǎn)酶菌，所以耐酶的抗菌素主要用于治療產(chǎn)酶葡萄菌感染。此外對有 一些由質(zhì)?；蛉旧w導(dǎo)入P-內(nèi)酰胺酶的革蘭陰性菌也有一定作用。
匹氨西林與氨節(jié)青霉素均屬于(5-內(nèi)酰胺類抗生素，而p-內(nèi)酰胺類抗生素易被致病菌所產(chǎn) 生的P-內(nèi)酰胺酶水解，以及抗生素的濫用，而產(chǎn)生了日益嚴重的耐藥性。目前解決此類抗生 素耐藥性的途徑有二種， 一是通過與P-內(nèi)酰胺酶抑制劑的組方，恢復(fù)抗生素原有的抗菌活性 和抗菌譜；二是與一些耐酶的抗生素組方，擴大其抗菌譜。通過以上兩種途徑可提高其臨床 療效。由上述內(nèi)容可以看出，匹氨西林作用優(yōu)于氨芐西林，唯一缺點為它不耐酶，而鄰氯西
3林、氟氯西林、雙氯西林、苯唑西林均有很好的耐酶特性，所以將匹氨西林與后四者中任意 一種組成復(fù)合物，都將會擴大藥物的抗菌范圍?；蛘邔⑵グ蔽髁峙c一種P-內(nèi)酰胺酶抑制劑組 成符合物，也將會擴大或恢復(fù)原有的抗菌活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為一種廣譜的含有匹氨西林的抗菌藥用組合物，它是以匹氨西林與一種耐酶青霉 素或其衍生物、匹氨西林與一種卩-內(nèi)酰胺酶抑制劑或其衍生物為活性成分與藥學(xué)上可接受的 輔料形成的組合物。其耐酶青霉素為鄰氯西林、氟氯西林、雙氯西林、苯唑西林或其衍生物 中的任意一種。P-內(nèi)酰胺酶抑制劑為三唑巴坦、舒巴坦、克拉維酸或其衍生物中任意一種。
本發(fā)明所述的組合物中，匹氨西林的單位用藥劑量為0.1-5g，優(yōu)選0.5-1g。耐酶青霉素 或其衍生物的單位用藥劑量為0.1-5g。其中鄰氯西林0.5 lg,氟氯西林0.25~0.5g，雙氯 西林0.2Sg 0.5g，苯唑西林0.5 1g。p-內(nèi)酰胺酶抑制劑或其衍生物的單位用藥劑量為0.l-5g。 其中三唑巴坦0.25 0.5g，舒巴坦0.25 0.5g,克拉維酸(J/I25 0.25g。
本發(fā)明所述的任一組合物，均可制成口服制劑，包括片劑、膠囊、顆粒劑、分散片、口 腔崩解片、口腔含片、干混懸劑、滴丸劑、軟膠囊劑、泡騰片、泡騰顆粒劑等任何口服劑型。 也可為注射劑，包括注射液、凍干粉等任何供靜脈注射用的制劑。所述的組合物，可用于治 療各種敏感菌感染，優(yōu)選伴有產(chǎn)酶菌的感染。
具體實施例方式
通過以下實例來對本發(fā)明的組合物制劑做進一步具體說明，但并不僅限于以下實例。 實施例1匹氨西林和鄰氯西林片劑
處方
組分 用量
匹氨西林500g
鄰氯西林500g
微晶纖維素90g
CMS-Na35g
微粉硅膠4. 5g
共制成1000片
制備方法
將匹氨西林、鄰氯西林，微晶纖維素分別過80目篩，混合均勻，備用；另取50%乙醇 溶液作為粘合劑制軟材，24目篩制粒，5(TC干燥，20目篩整粒，加入微粉硅膠、CMS-Na， 混合均勻后采用適宜沖模壓制片劑，即得。
如果給上述片劑進行包衣，則得到包衣片劑，可為薄膜衣片、腸溶片等。
在上述操作中應(yīng)注意避光。
實施例2:匹氨西林和鄰氯西林膠囊劑
4處方:_
組分 用量 匹氨西林 500g
鄰氯西林 500g 淀粉 50g _硬脂酸鎂_^_
制備方法:
將匹氨西林、鄰氯西林均過80目篩，與淀粉混合均勻后，備用；另取50%乙醇溶液適 量作為粘合劑制軟材，24目篩制粒，5(TC干燥，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻， 分裝，即得。
所用膠囊殼可為普通膠囊，也可為腸溶膠囊。
以上步驟應(yīng)嚴格避光處理。
實施例3:匹氨西林和氟氯西林軟膠囊劑
處方:_
組分 用量 -
匹氨西林 500g 氟氯西林 250g PEG 400 300g _丙二醇_^_
制備方法
將匹氨西林、氟氯西林溶解于PEG 400中，加入丙二醇，充分攪拌均勻，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重 量，壓制，即可。
實施例4:匹氨西林和雙氯西林滴丸劑
處方_
組分 用量 匹氨西林 500g 雙氯西林 250g PEG 6000 100g
_硬脂酸_^_
制備方法:
將PEG 6000、硬脂酸混合均勻后加熱至約80°C，使之完全熔融，加入匹氨西林、雙氯 西林，使之融化，8(TC保溫，冷卻劑為一5。C二甲基硅油，調(diào)節(jié)滴頭大小，控制每粒滴丸重 約220mg，滴制，過濾，干燥，即可。 實施例5:匹氨西林和苯唑西林口腔崩解片劑 處方用量
匹氨西林500g
苯唑西林500g
微晶纖維素50g
木糖醇90g
甜菊苷5g
PPVP15. 5g
桔子香精3. 0g
共制成1000片
制備方法將匹氨西林、苯唑西林均過80目篩，與木糖醇、微晶纖維素混合均勻，備用；另取50 %乙醇溶液適量作為粘合劑制軟材，24目篩制粒，5(TC干燥，20目篩整粒，將甜菊苷、桔 子香精、PPVP混合均勻，壓片，即可。
實施例6:匹氨西林和舒巴坦鈉注射液 處方
組分 用量
匹氨西林500g
舒巴坦鈉250g
亞硫酸鈉100g
氨丁二醇200ml
注射用水20000tnl
共制成1000支
制備方法-
將氨丁三醇、亞硫酸鈉溶解于約12000ml注射用水中，加入匹氨西林，攪拌使溶解完 全；另取注射用水約5000ml,加入舒巴坦鈉使之溶解完全；兩液合并，混合均勻，加入O. 1 ^活性炭吸附60'C吸附30min，， 0.22um微孔濾膜過濾，灌裝，每支20ml，高壓滅菌，即得。
實施例7:匹氮西林和克拉維酸鉀凍干粉針劑
處方
組分用量
匹氨西林500g
克拉維酸鉀125g
亞硫酸鈉100g
氨丁三醇100ml
甘露醇500g注射用水 加至10000ml
_共制成_畫支_
制備方法.-
將氨丁三醇、亞硫酸鈉、甘露醇溶解于約6000ml注射用水中，加入匹氨西林，攪拌使 溶解完全；另取注射用水約2000ml，加入克拉維酸鉀使之溶解完全；兩液合并，混合均勻， 加入O. lX活性炭吸附6(TC吸附30min, 0. 22um微孔濾膜過濾，灌裝，每支10ml，藥液置于
凍干箱，冷凍3 6小時，使溫度下降至一 35 --75'C ;第一次升華6 18小時，
溫度上升至一5。C左右；第二次升華2 8小時，溫度上升至25~ 50°C ,真空壓蓋后取 出，即得。
實施例8:藥理實驗
評價匹氨西林+鄰氯西林復(fù)方片劑對耐酶菌感染的療效
1實驗方法
1. 1菌株培養(yǎng)條件與菌液稀釋方法菌株培養(yǎng)用WluHer"Hinton培養(yǎng)基，力n2XNaC1， 35
。C恒溫孵育24h。將增毒后的產(chǎn)酶金黃色菌分別于實驗前一日定量接種于2ml營養(yǎng)肉湯中，35 'C孵育6h，取此時菌液0.1m囀種于10ml營養(yǎng)肉湯中，35'C孵育1 8h，即為實驗用菌原液。 將菌原液適當稀釋后用5%高活性干酵母液稀釋至感染動物所需的終濃度。 1.2分組給藥取昆明種小白鼠雌雄各半40只，分別腹腔注射金黃色葡萄球菌菌液0. 5 ml， 建立敗血癥模型。感染1h后，將細菌感染的小鼠再隨機分為4組，每組10只小鼠。第 1組給予復(fù)方匹氨西林(匹氨西林與鄰氯西林的配比為0.5: 0.5, 3g/kg，每日4次)，第2 組匹氨西林(1.5g/kg,每日4次)，第3組鄰氯西林(1.5 g/kg，每日4次)。第4組為空 白模型對照組，以1 ml/100g體重生理鹽水灌胃，每日3次，其余3組灌胃給以相應(yīng)藥物， 藥物均以生理鹽水配制，灌胃容積為1 ml / 100 g體重。療程為3d。觀察和記錄感染后給藥 小鼠24、 48、 72h至實驗后7d的小鼠死亡數(shù)及小鼠存活率。
2結(jié)果顯示復(fù)方匹氨西林對產(chǎn)酶菌感染小鼠的治療作用優(yōu)于匹氨西林或鄰氯西林單獨治療 效果0.0KP《0.05。給藥治療組感染小鼠72h存活率顯著高于生理鹽水對照組感染小鼠72 h存活率(PW. 001)。
_表2匹氨西林+鄰氯西林治療感染小鼠敗血癥的存活率(n=10)_
^ 感染后給藥小鼠存活數(shù)(個)/存活率(％)
組別
24h 48h 72h 7d
復(fù)方匹氨西林 匹氨西林 鄰氯西林 模型對照組
10 (100)
8 (80)
9 (90) 3 (30)
10 (100) 6 (60) * 8 (80) 1 (10)
9 (恥) 4 (40)承 6 (60) * 0 (0)
8 (80)
4 (40)
5 (50)承 0 (0)
注與復(fù)方匹氨西林組比較，*P<0.05
權(quán)利要求
1.本發(fā)明為一種廣譜的含有匹氨西林的抗菌藥用組合物，其特征在于是以匹氨西林與一種耐酶青霉素或其衍生物、匹氨西林與一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑或其衍生物為活性成分與藥學(xué)上可接受的輔料形成的組合物。
2. 權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于其耐酶青霉素為鄰氯西林、氟氯西林、雙氯西 林、苯唑西林或其衍生物中的任意一種。
3. 權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于其(5-內(nèi)酰胺酶抑制劑為三唑巴坦、舒巴坦、克 拉維酸或其衍生物中任意一種。
4. 權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，匹氨西林的單位用藥劑量為0.1-5g，優(yōu)選0.5-1g。
5. 權(quán)利要求1-所述的組合物，其特征在于耐酶青霉素或其衍生物的單位用藥劑量為0.1-5g。 其中鄰氯西林0.5 1 g ，氟氯西林0.25~0.5g，雙氯西林0.25g 0.5g，苯唑西林0.5 1g。
6. 權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，(5-內(nèi)酰胺酶抑制劑或其衍生物的單位用藥劑量為 0.1-5g。其中三唑巴坦0.25 0.5g，舒巴坦0.25 0.5g，克拉維酸0.125 0.25g。
7 權(quán)利要求l-6所述的任一組合物，其特征在于可為口服制劑，包括片劑、膠囊、顆粒劑、 分散片、口腔崩解片、口腔含片、干混懸劑、滴丸劑、軟膠囊劑、泡騰片、泡騰顆粒劑等任 何口服劑型。
8. 權(quán)利要求l-6所述的任一組合物，其特征在于可為注射劑，包括注射液、凍干粉等任何 供靜脈注射用的制劑。
9. 權(quán)利要求l所述的組合物，用于治療各種敏感菌感染，優(yōu)選伴有產(chǎn)酶菌的感染。
全文摘要
本發(fā)明為一種廣譜的含有匹氨西林的抗菌藥用組合物及制備方法，它是以匹氨西林與一種耐酶青霉素或其衍生物、匹氨西林與一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑或其衍生物為活性成分與藥學(xué)上可接受的輔料形成的組合物。其耐酶青霉素為鄰氯西林、氟氯西林、雙氯西林、苯唑西林或其衍生物中的任意一種。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑為三唑巴坦、舒巴坦、克拉維酸或其衍生物中任意一種。該組合物可制成各種口服制劑及注射劑，可用于治療各種敏感菌感染，優(yōu)選伴有產(chǎn)酶菌的感染。
文檔編號A61K31/429GK101612153SQ200810115389
公開日2009年12月30日 申請日期2008年6月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月23日
發(fā)明者萬響林, 梁健富 申請人:廣東肇慶星湖生物科技股份有限公司