專利名稱：：含量穩(wěn)定的含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑和哌拉西林鈉的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種活性成分含量穩(wěn)定的藥物組合物。具體地說(shuō)，涉及一種能在與所有臨床常規(guī)輸液以任意比例稀釋給藥時(shí)，其中哌拉西林鈉的含量都能保持穩(wěn)定，且溶解快速、不產(chǎn)生結(jié)晶和降解產(chǎn)物、不受氣溫影響的含(3-內(nèi)酰胺酶抑制劑和哌拉西林鈉的藥物組合物。技術(shù)背景哌拉西林鈉是一種半合成青霉素類(lèi)抗生素，抗菌譜廣、副反應(yīng)小，被廣泛地應(yīng)用于臨床。但在臨床應(yīng)用過(guò)程中，人們發(fā)現(xiàn)含哌拉西林鈉和P-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑溶于輸液中經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)混濁，哌拉西林鈉的含量下降，從而終止使用。尤其在我國(guó)的北方地區(qū)的冬、春季，氣溫明顯低于1(TC時(shí)溫度時(shí)，加入輸液中，更經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)哌拉西林鈉含量下降，哌拉西林鈉析出而產(chǎn)生不溶或乳白色混濁現(xiàn)象而無(wú)法使用，從而使得臨床使用受到巨大的限制。哌拉西林鈉與(3-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑在溶液中含量的穩(wěn)定性與pH值高低關(guān)系密切。哌拉西林鈉與p-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑的pH值在4.56.5時(shí)最為穩(wěn)定。當(dāng)溶液pH值〈4.5時(shí)，會(huì)因部分哌拉西林鈉的可逆性析出而產(chǎn)生外觀混濁，且溶液中哌拉西林鈉含量迅速下降，不符合藥典規(guī)定，臨床不能使用。當(dāng)pH值〉6.5時(shí)，又極易分解，會(huì)破壞哌拉西林鈉結(jié)構(gòu)，且其水解產(chǎn)物青霉素烯酸可致變態(tài)反應(yīng)，導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。專利文獻(xiàn)CN1732930A(申請(qǐng)?zhí)枮?00510012752.0),公開(kāi)了一種注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復(fù)方制劑，它是由哌拉西林鈉與他唑巴坦鈉以3-4:0.81.2的重量份比原料混合而成。此發(fā)明存在如下不足之處哌拉西林鈉與他唑巴坦鈉的復(fù)合制劑在臨床使用時(shí)必須將其溶于稀釋劑中方可使用，目前臨床上最常用作溶解的稀釋劑為5%或10%葡萄糖注射液和5%葡萄糖鹽水，其pH值在3.8左右，均偏酸性，用此輸液來(lái)溶解哌拉西林鈉與他唑巴坦鈉的復(fù)合制劑后，此時(shí)輸液的PH值為4.0左右，哌拉西林鈉就會(huì)可逆性析出而產(chǎn)生不溶或乳白色混濁現(xiàn)象，溶液中哌拉西林鈉含量下降，影響療效，并且析出的哌拉西林鈉結(jié)晶物一旦不小心流入病人的體內(nèi)將造成重大的醫(yī)療事故。這給臨床用藥帶來(lái)很大的不便和危險(xiǎn)，并延緩病人的給藥時(shí)間，導(dǎo)致護(hù)士對(duì)使用該藥產(chǎn)生抵制情緒，影響臨床使用。p底拉西林鈉與p-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑中的哌拉西林鈉溶解性極差，自然溶解需2h左右，溶藥時(shí)費(fèi)時(shí)、費(fèi)力，給繁忙的臨床護(hù)理工作帶來(lái)許多不便，給病人帶來(lái)用藥延遲的缺點(diǎn)。針對(duì)這一棘手的護(hù)理問(wèn)題，宋林萍等在《護(hù)理研究》，2006年4月，第20卷第4期，中旬版(總第175期)中提出在哌拉西林鈉快速溶解方法的臨床研究中，借助WZR-D950型藥用振蕩器的機(jī)械振蕩作用，提高藥物分子在溶液中的運(yùn)動(dòng)速度，從而加快藥物溶解速度。但此方法存在如下問(wèn)題1、此方法只是用物理的方法加快溶解速度，當(dāng)環(huán)境溫度低10度時(shí)，不能完全解決哌拉西林鈉的溶解問(wèn)題；2、要求配藥時(shí)必須選用注射用水或0.9%氯化鈉溶液，而不能釆用偏酸性葡萄糖溶液或5%葡萄糖鹽水，否則仍不溶解。3、無(wú)助于解決溶液的哌拉西林鈉含量下降，效價(jià)降低的問(wèn)題。專利文獻(xiàn)CN101129360A(申請(qǐng)?zhí)?00710053240.8)公開(kāi)了易溶解的抗菌藥物組合藥物制劑、制備方法及用途，此發(fā)明是由組分A:哌拉西林或其生理上可以接受的藥用鹽或水合物，或他唑巴坦或其生理上可以接受的藥用鹽或水合物，組分B:藥學(xué)上可接受的路易斯酸或堿，包括水溶性堿金屬或堿土金屬的鹽、水溶性的有機(jī)堿、有機(jī)酸或其鹽的一種或幾種。把組分A和組分B混合裝成一瓶，或把組分A和組分B分裝成兩瓶放在一個(gè)包裝盒中，組成組合式注射劑。但不管如何分裝，一瓶或二瓶，仍有如下不足之處無(wú)法解決1、因卩-內(nèi)酰胺酶抑制劑和哌拉西林鈉的藥物組合物的pH值在4.56.5時(shí)最為穩(wěn)定，范圍很窄，只要微量的堿就可使溶液的pH值超過(guò)6.5,從而破壞哌拉西林鈉的內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生副產(chǎn)物，導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。因此必須嚴(yán)格控制堿的用量，而如此微量(幾十分之幾毫克)，在目前的生產(chǎn)條件下是很難生產(chǎn)成單獨(dú)的一瓶B;2、兩瓶組合不但增加了包裝成本，臨床使用起來(lái)非常麻煩，針頭的來(lái)回穿刺增加了藥物污染的機(jī)會(huì)；3、配藥時(shí)加液溶解過(guò)程中，常用的助溶劑碳酸鈉或碳酸氫鈉，會(huì)產(chǎn)生氣體，使瓶?jī)?nèi)壓力增高。由于過(guò)高的瓶?jī)?nèi)壓力，致使在抽藥過(guò)程中易將針管活塞頂出，或是在輸液早期自通氣管有液體溢出，造成劑量不足或藥物污染；4、作為助溶劑的碳酸鈉或碳酸氫鈉是弱酸強(qiáng)堿化合物，溶于酸性溶液時(shí)，可反應(yīng)放出C02。而臨床常用的輸液如5%葡萄糖液、10%葡萄糖注射液和5%葡萄糖鹽水均偏酸性，所以以碳酸鈉或碳酸氫鈉作為助溶劑，在稀釋的過(guò)程中會(huì)不斷產(chǎn)生C02氣體，如果排氣操作不當(dāng)可能會(huì)污染藥液，而且給病人輸液過(guò)程中C02氣泡進(jìn)入患者血液內(nèi)可能形成氣體栓塞，如阻塞出現(xiàn)在心、腦主要血管對(duì)患者會(huì)造成很大危險(xiǎn)。上述問(wèn)題，嚴(yán)重影響到哌拉西林鈉與P-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑在臨床上的使用，且迄今為止未能得到根本有效的解決。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種含量穩(wěn)定的含p-內(nèi)酰胺酶抑制劑和哌拉西林鈉的藥物組合物，以解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述不足，該藥物組合物能在與所有臨床常規(guī)輸液以任意比例稀釋給藥時(shí)，保持其中哌拉西林鈉含量的穩(wěn)定、溶解快速、不產(chǎn)生結(jié)晶和降解產(chǎn)物，且不受氣溫的影響。本發(fā)明另一目的是提供一種上述組合物的制備方法。本發(fā)明的含P-內(nèi)酰胺酶抑制劑和哌拉西林鈉的藥物組合物，其由哌拉西林鈉、P-內(nèi)酰胺酶抑制劑和pH值調(diào)節(jié)劑組成，重量配比范圍為1~100:1:0扁~2。在上述組合物中，各組分的重量配比優(yōu)選為124:1:0.0010.9。在上述組合物中，所述(3-內(nèi)酰胺酶抑制劑選自克拉維酸、舒巴坦酸或他唑巴坦酸的堿金屬鹽中的一種或幾種。在上述組合物中，所述pH值調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉水溶液、碳酸鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液或精氨酸水溶液中的一種或多種，其優(yōu)選濃度為0.10.3mo1/1。本發(fā)明的組合物所制得的制劑優(yōu)選為凍干劑。本發(fā)明的藥物組合物凍干制劑的制備方法，包括如下步驟將哌拉西林鈉、P-內(nèi)酰胺酶抑制劑和凍干保護(hù)劑，加入到注射用水中，攪拌使之溶解，以滴定的方式加入pH值調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)pH值在39;無(wú)菌過(guò)濾，灌封，在凍干機(jī)內(nèi)經(jīng)預(yù)凍、減壓、升華、干燥、壓塞，軋蓋，即得。其中pH值優(yōu)選在4.56.5。所述凍干保護(hù)劑選自甘露醇、甘氨酸、乳糖、水解明膠、山梨醇、肌醇、葡聚糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、谷氨酸、天冬氨酸、蘋(píng)果氨酸、乳酸、棉籽糖、海藻糖、DL-蘇氨酸、木糖醇，白蛋白、鼓性蛋白、蛋白陳、精氨酸、組氨酸、可溶性淀粉、糊精、肉汁、果膠、阿拉伯膠、羥甲基纖維素(CMC)、藻類(lèi)、脫脂牛奶、血清、抗壞血酸、半胱氨酸、羥胺和胺基源中的一種或多種。本發(fā)明藥物組合物使用氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉和精氨酸的水溶液為pH值調(diào)節(jié)劑，釆用凍干法的制備工藝，將水溶液狀態(tài)下哌拉西林鈉含量穩(wěn)定、可以方便精確調(diào)節(jié)液體pH值，溶解度大，此時(shí)C02氣體釋放完畢的含P-內(nèi)酰胺酶抑制劑和哌拉西林鈉的藥物組合物的水溶液，無(wú)菌過(guò)濾，灌封，將其放在凍干機(jī)內(nèi)凍干，凍干制劑在儲(chǔ)藏、運(yùn)輸和臨床使用時(shí)極其方便。臨床使用時(shí)，只需將組合物的凍干制劑加到常規(guī)輸液中，哌拉西林鈉的含量能保持恒定，無(wú)C02氣體產(chǎn)生，無(wú)不溶解現(xiàn)象，臨床療效顯著，完全消除醫(yī)療事故的隱患，具有顯著的進(jìn)步。在本發(fā)明的制備方法中，是將哌拉西林鈉和P-內(nèi)酰胺酶抑制劑用注射用水溶解后，用pH值調(diào)節(jié)劑以精確滴定的方法，可以把pH值精確調(diào)到6.5，達(dá)到哌拉西林鈉pH值(4.5-6.5)穩(wěn)定范圍的上限6.5，這樣再將哌拉西林鈉與P-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑加入偏酸性的510%葡萄糖注射液或5%葡萄糖鹽水輸液中，所配制溶液的pH值為5.69，達(dá)到哌拉西林鈉pH值(4.5~6.5)穩(wěn)定范圍，哌拉西林鈉含量穩(wěn)定，溶液澄清。通過(guò)對(duì)放置12h的溶液，測(cè)定哌拉西林鈉含量并未變化。證明了本發(fā)明完全解決了原有發(fā)明的哌拉西林鈉與他唑巴坦鈉制劑一旦加入5~10%葡萄糖注射液和5%葡萄糖鹽水后，溶液的pH值變?yōu)?.0，低于哌拉西林鈉PH值(4.56.5)穩(wěn)定范圍，導(dǎo)致溶液中的哌拉西林鈉含量下降，析出結(jié)晶的問(wèn)題。本發(fā)明釆用了在液體狀態(tài)下使哌拉西林鈉和P-內(nèi)酰胺酶抑制劑充分溶解，從而解決了申請(qǐng)?zhí)枮?00710053240.8的中國(guó)專利文獻(xiàn)中公開(kāi)的各組分在粉未狀態(tài)時(shí)混合不均勻，且因哌拉西林鈉pH值(4.56.5)穩(wěn)定范圍很窄，只需微量的堿即可，在固體狀態(tài)下無(wú)法精確控制且不易調(diào)整pH,易使pH值大于6.5，會(huì)破壞哌拉西林鈉的內(nèi)酰胺環(huán)，這個(gè)不能解決的問(wèn)題。本發(fā)明中的氫氧化鈉，碳酸鈉、碳酸氫鈉和精氨酸以水溶液狀態(tài)使用，充當(dāng)pH值調(diào)節(jié)劑的作用，與已有發(fā)明在固體狀態(tài)下，充當(dāng)化學(xué)反應(yīng)的原料堿基或助溶劑不同。本發(fā)明以氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉和精氨酸的O.l~0.3mol/l濃度的無(wú)菌水溶液作為pH值調(diào)節(jié)劑，解決了固體狀態(tài)下碳酸氫鈉等存在加入量不好控制，易過(guò)量的問(wèn)題。因哌拉西林鈉pH值穩(wěn)定范圍(4.56.5)很窄，只有在液體狀態(tài)下各組份才能充分溶解，均勻一致地分布后，pH值調(diào)節(jié)劑在液體狀態(tài)下才能以精確滴定的方式準(zhǔn)確控制pH值。本發(fā)明釆用了在液體狀態(tài)下使哌拉西林鈉和P-內(nèi)酰胺酶抑制劑充分溶解，均勻一致地分布后，用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值過(guò)程中C02氣體已完全釋放完畢，所制成的凍干制劑在與臨床常用的輸液稀釋后，不會(huì)再產(chǎn)生氣體，與中國(guó)專利號(hào)200710053240.8發(fā)明的產(chǎn)品在加液溶解過(guò)程中，碳酸鈉或碳酸氫鈉會(huì)產(chǎn)生氣體，使瓶?jī)?nèi)壓增高。由于過(guò)高的瓶?jī)?nèi)壓致使在抽藥過(guò)程中易將針管活塞頂出，或是在輸液早期自通氣管有液體溢出，造成劑量不足或藥物污染。及在臨床使用時(shí)，用常用的輸液如5%葡萄糖液、10%葡萄糖注射液和5%葡萄糖鹽水稀釋過(guò)程中，會(huì)不斷產(chǎn)生C02氣體，如果排氣操作不當(dāng)可能會(huì)污染藥液，且輸液過(guò)程中C02氣泡可能進(jìn)入患者血液內(nèi)可能形成氣體栓塞，如阻塞出現(xiàn)在心、腦主要血管對(duì)患者會(huì)造成很大危險(xiǎn)相比，本發(fā)明的產(chǎn)品在配制和輸液過(guò)程中無(wú)氣體產(chǎn)生，消除了巨大的醫(yī)療事故隱患，產(chǎn)品使用更安全。本發(fā)明采用了凍干的制備方法，將水溶液狀態(tài)下哌拉西林鈉含量穩(wěn)定、可精確調(diào)節(jié)液體pH值和溶解度大的含|3-內(nèi)酰胺酶抑制劑和哌拉西林鈉的藥物組合物水溶液，無(wú)菌過(guò)濾，灌封，將其放在凍干機(jī)內(nèi)凍干，制成凍干制劑。釆用本發(fā)明的凍干制備方法能方便調(diào)節(jié)pH值，哌拉西林鈉含量穩(wěn)定的液體狀態(tài)轉(zhuǎn)化成穩(wěn)定的固體狀態(tài)。比中國(guó)專利文獻(xiàn)申請(qǐng)?zhí)?00710053240.8的發(fā)明所釆用的粉針劑法，在分裝生產(chǎn)線上將各組分在固體狀態(tài)下混合，不但造成均勻度可能不好且pH值無(wú)法精確調(diào)整相比，本發(fā)明凍干的制備方法具有重大變革，產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益，尚未見(jiàn)到文獻(xiàn)報(bào)道和產(chǎn)品上市。本發(fā)明只需一次性地將各組分溶解，形成穩(wěn)定的溶液后，無(wú)菌過(guò)濾，灌封，將其放在凍干機(jī)內(nèi)凍干，即可制成凍干制劑，可提高哌拉西林鈉的溶解度及穩(wěn)定性，并可減少藥液受污染機(jī)會(huì)，且不會(huì)氣體栓塞，增加藥品使用的安全性。與中國(guó)專利文獻(xiàn)申請(qǐng)?zhí)?00710053240.8一種易溶解的抗菌藥物組合藥物制劑的制備方法，制成A瓶和B瓶，兩瓶放在一個(gè)包裝盒中，組合成組合式注射劑，相比既降低了生產(chǎn)成本和包裝成本，又避免了針頭的來(lái)回穿刺增加了藥物染菌的機(jī)會(huì)。具體實(shí)施方式以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，但不用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例l將哌拉西林鈉100g、舒巴坦鈉100g和甘露醇50g,加入注射用水100ml中，攪拌使之溶解，測(cè)定pH值，用0.1mol/l濃度的氫氧化鈉的水溶液以滴定方式加入115ml，調(diào)節(jié)pH值為6.5。攪拌使完全溶解，無(wú)菌過(guò)濾，灌封，在凍干機(jī)凍干，經(jīng)預(yù)凍、減壓、升華、干燥、壓塞，軋蓋，即得本發(fā)明所述藥物組合物的凍干制劑ioo瓶。實(shí)施例2將哌拉西林鈉100g、他唑巴坦鈉100g和甘露醇50g,加入注射用水60ml中，攪拌使之溶解，測(cè)定pH值，用0.1mo1/1濃度的碳酸鈉水溶液以滴定方式加入190ml，調(diào)節(jié)pH值為6.4。攪拌使溶解，無(wú)菌過(guò)濾，灌封，在凍干機(jī)凍干，經(jīng)預(yù)凍、減壓、升華、千燥、壓塞，軋蓋，即得本發(fā)明所述藥物組合物的凍干制劑100瓶。實(shí)施例3將哌拉西林鈉100g、舒巴坦鈉50g和山梨醇30g，加入注射用水90ml中，攪拌使之溶解，測(cè)定pH值，用0,2mo1/1濃度的碳酸氫鈉的水溶液以滴定方式加入110ml，調(diào)節(jié)pH值為6.3。攪拌使溶解，無(wú)菌過(guò)濾，灌封,在凍干機(jī)凍干，經(jīng)預(yù)凍、減壓、升華、干燥、壓塞，軋蓋，即得本發(fā)明所述藥物組合物的凍干制劑IOO瓶。實(shí)施例4將P底拉西林鈉100g、他唑巴坦鈉50g和山梨醇30g，加入注射用水100ml中，攪拌使之溶解，測(cè)定pH值，用0.1mo1/1濃度的氫氧化鈉的水溶液以滴定方式加入105ml，調(diào)節(jié)pH值為6.2。撹拌使溶解，無(wú)菌過(guò)濾，灌封，在凍干機(jī)凍干，經(jīng)預(yù)凍、減壓、升華、干燥、壓塞，軋蓋，即得本發(fā)明所述藥物組合物的凍干制劑100瓶。實(shí)施例5將哌拉西林鈉100g、舒巴坦鈉25g和甘氨酸30g,加入注射用水20ml中，攪拌使之溶解，測(cè)定pH值，用0.1mo1/1濃度的碳酸氫鈉的水溶液以滴定方式加入185ml，調(diào)節(jié)pH值為6.0。攪拌使溶解，無(wú)菌過(guò)濾，灌封，在凍干機(jī)凍干，經(jīng)預(yù)凍、減壓、升華、干燥、壓塞，軋蓋，即得本發(fā)明所述藥物組合物的凍干制劑100瓶。實(shí)施例6將哌拉西林鈉100g、他巴坦鈉25g、甘氨酸30g和山梨醇20g,加入注射用水170ml中，攪拌使之溶解，測(cè)定pH值，用0.3mo1/1濃度的氫氧化鈉的水溶液以滴定方式加入30ml，調(diào)節(jié)pH值為5.9。攪拌使溶解，無(wú)菌過(guò)濾，灌封，在凍干機(jī)凍干，經(jīng)預(yù)凍、減壓、升華、干燥、壓塞，軋蓋，即得本發(fā)明所述藥物組合物的凍干制劑100瓶。實(shí)施例7將哌拉西林鈉100g、舒巴坦鈉12.5g、甘露醇30g和山梨醇30g，加入注射用水120ml中，攪拌使之溶解，測(cè)定pH值，用0.1mo1/1濃度的氫氧化鈉水溶液以滴定方式加入85ml，調(diào)節(jié)pH值為5.8。攪拌使溶解，無(wú)菌過(guò)濾，灌封，在凍干機(jī)凍干，經(jīng)預(yù)凍、減壓、升華、干燥、壓塞，軋蓋，即得本發(fā)明所述藥物組合物的凍干制劑100瓶。實(shí)施例8將哌拉西林鈉100g、他唑巴坦鈉12.5g、甘露醇30g和甘氨酸30g,加入注射用水80ml中，攪拌使之溶解，測(cè)定pH值，用0.1mo1/1濃度的碳酸鈉水溶液以滴定方式加入145ml，調(diào)節(jié)pH值為5.7。攪拌使溶解，無(wú)菌過(guò)濾，灌封，在凍干機(jī)凍干，經(jīng)預(yù)凍、減壓、升華、干燥、壓塞，軋蓋，即得本發(fā)明所述藥物組合物的凍干制劑100瓶。實(shí)施例9將哌拉西林鈉100g、克拉維酸鉀6.258、甘露醇30g、甘氨酸30g和山梨醇20g,加入注射用水60ml中，攪拌使之溶解，測(cè)定pH值，用O.lmol/1濃度的碳酸鈉的水溶液以滴定方式加入140ml，調(diào)節(jié)pH值為5.6。攪拌使溶解，無(wú)菌過(guò)濾，灌封，在凍干機(jī)凍干，經(jīng)預(yù)凍、減壓、升華、干燥、壓塞，軋蓋，即得本發(fā)明所述藥物組合物的凍干制劑IOO瓶。實(shí)施例IO將哌拉西林鈉100g、克拉維鉀4.17g、山梨醇20g、甘露醇30g、甘氨酸30g和肌醇10g，加入注射用水100ml中，攪拌使之溶解，測(cè)定pH值，用0.2mo1/1濃度的精氨酸水溶液以滴定方式加入107ml，調(diào)節(jié)pH值為6.5。攪拌使溶解，無(wú)菌過(guò)濾，灌封，在凍干機(jī)凍干，經(jīng)預(yù)凍、減壓、升華、干燥、壓塞，軋蓋，即得本發(fā)明所述藥物組合物的凍干制劑100瓶。實(shí)施例ll將哌拉西林鈉100g和舒巴坦鈉lg、甘露醇30g、山梨醇30g,加入注射用水100ml中，攪拌使之溶解，測(cè)定pH值，用0.1mo1/1濃度的精氨酸水溶液以滴定方式加入115ml，調(diào)節(jié)pH值為6.4。攪拌使溶解，無(wú)菌過(guò)濾，灌封，在凍干機(jī)凍干，經(jīng)預(yù)凍、減壓、升華、干燥、壓塞，軋蓋，即得本發(fā)明所述藥物組合物的凍干制劑IOO瓶。實(shí)驗(yàn)例1將本發(fā)明藥物組合物溶于10%或5°/。葡萄糖注射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液中，放置12h后，測(cè)定哌拉西林鈉的含量、PH值和溶解度，試驗(yàn)結(jié)果如表l所示表1<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>由表l可見(jiàn)本發(fā)明藥物組合物溶于常規(guī)偏酸性的10%或5%葡萄糖注射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液中，放置12h后，哌拉西林鈉的含量穩(wěn)定、pH值恒定和溶解度好，無(wú)C02氣體產(chǎn)生。實(shí)驗(yàn)例2本試驗(yàn)例在于研究本發(fā)明的藥物組合物的穩(wěn)定性。1、將本發(fā)明的藥物組合物凍干制劑，在置于4(TC、相對(duì)濕度75%條件下加速試驗(yàn)。結(jié)果如表2所示表2<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>2.將本發(fā)明的藥物組合物凍干制劑，置于25'C、相對(duì)濕度40%條件下做長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)，結(jié)果如表3所示表3<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表2和3結(jié)果可見(jiàn)本發(fā)明的藥物組合物凍干制劑在加速穩(wěn)定性試驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)中，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，哌拉西林鈉含量穩(wěn)定，pH值恒定，不產(chǎn)生結(jié)晶和降解產(chǎn)物。雖然，上文中已經(jīng)用一般性說(shuō)明及具體實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明作了詳盡的描述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對(duì)之作一些修改或改進(jìn)，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進(jìn)，均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。權(quán)利要求1、一種藥物組合物，其特征在于，由重量配比為1～100∶1∶0.001～2的哌拉西林鈉、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑和pH值調(diào)節(jié)劑組成。2、根據(jù)權(quán)利要求l所述的藥物組合物，其特征在于，重量配比為1~24:1:0,001~0.9。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于，所述卩-內(nèi)酰胺酶抑制劑選自克拉維酸、舒巴坦酸或他唑巴坦酸的堿金屬鹽中的一種或幾種。4、根據(jù)權(quán)利要求l-3任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，所述pH值調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉水溶液、碳酸鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液或精氨酸水溶液中的一種或多種。5、根據(jù)權(quán)利要求l-4任一項(xiàng)所述藥物組合物，其特征在于，所述組合物為凍干劑。6、一種制備權(quán)利要求5所述藥物組合物的方法，其特征在于，包括如下步驟將哌拉西林鈉、P-內(nèi)酰胺酶抑制劑和凍干保護(hù)劑，加入到注射用水中，攪拌使之溶解，加入pH值調(diào)節(jié)劑，調(diào)pH值在39;無(wú)菌過(guò)濾，灌封，在凍干機(jī)內(nèi)經(jīng)預(yù)凍、減壓、升華、干燥，即得凍干劑。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，調(diào)節(jié)pH值在4.56.5。8、根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的方法，其特征在于，所述凍干保護(hù)劑選自甘露醇、甘氨酸、乳糖、水解明膠、山梨醇、肌醇、葡聚糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、谷氨酸、天冬氨酸、蘋(píng)果氨酸、乳酸、棉籽糖、海藻糖、DL-蘇氨酸、木糖醇，白蛋白、鼓性蛋白、蛋白陳、精氨酸、組氨酸、可溶性淀粉、糊精、肉汁、果膠、阿拉伯膠、羥甲基纖維素、藻類(lèi)、脫脂牛奶、血清、抗壞血酸、半胱氨酸、羥胺和胺基源中的一種或多種。全文摘要本發(fā)明提供了一種含量穩(wěn)定的含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑和哌拉西林鈉的藥物組合物及其制備方法，所述組合物由重量配比為1～100∶1∶0.001～2的哌拉西林鈉、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑和pH值調(diào)節(jié)劑組成。本發(fā)明的藥物組合物在與臨床常規(guī)輸液以任意比例稀釋給藥時(shí)，其中的哌拉西林鈉的含量均能保持穩(wěn)定、溶解快速、不產(chǎn)生結(jié)晶和降解產(chǎn)物，且不受氣溫的影響。本發(fā)明的制備方法簡(jiǎn)單、效率高，適用于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。文檔編號(hào)A61K31/424GK101269072SQ200810106248公開(kāi)日2008年9月24日申請(qǐng)日期2008年5月9日優(yōu)先權(quán)日2008年5月9日發(fā)明者鄭飛雄申請(qǐng)人:鄭飛雄