專利名稱：一種骨刺制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥制劑，特別是一種采用超微粉碎技術(shù)制得的骨刺制劑及其制備方法， 屬于中藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
骨刺丸現(xiàn)收載于《中藥部頒標(biāo)準(zhǔn)》第十一冊(cè)129頁，其有效成分原料藥的重量配比為 制川烏1份，制草烏1份，天南星(制)l份，秦艽1份，白芷1份，當(dāng)歸1份，甘草1份，
薏苡仁(炒)l份，穿山龍1份，綿萆解2份，紅花2份，徐長卿3份，用于骨質(zhì)增生，風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕痛，是祛風(fēng)止痛的經(jīng)典名方。其療效顯著，深受廣大患者的歡迎，但是在實(shí)
際應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，其仍然存在一定缺陷丸劑服用量大，服用極其不便，不便于攜帶，患者較 難接受；處方中藥材粉碎細(xì)粉粒度過大，未能充分發(fā)揮藥材中各成分的作用。
粒度較粗的藥粉生物利用度較低，原藥材不能被充分利用，而由于其市場(chǎng)需求量大，從 而造成中藥材資源嚴(yán)重浪費(fèi)?？梢姡芯恳环N合理、高效且經(jīng)濟(jì)可行的制備工藝對(duì)骨刺類制 劑具有非常重要的意義，從而進(jìn)一步滿足和保障國民的用藥需求。
超微粉碎技術(shù)是使物料微細(xì)及超細(xì)化的機(jī)械加工方法，是提供超微粉體的重要手段之一。 超微粉碎是近20年來發(fā)展起來的一項(xiàng)高新技術(shù)，指利用機(jī)械或流體力學(xué)的途徑將物料粉碎至 粒徑小于10um以下的過程。超微細(xì)粉末是超微粉碎的最終產(chǎn)品，具有一般顆粒所不具有的 一些特殊理化性質(zhì)，如良好的溶解性、分散性、吸附性等；對(duì)于中藥材而言，細(xì)胞破壁率大 大提高，高達(dá)90%，各類有效成分呈釋放狀態(tài)，溶出度和生物利用度成倍增加。從20世紀(jì) 卯年代開始，超微粉碎技術(shù)逐漸被應(yīng)用到中醫(yī)藥中來，賦予了傳統(tǒng)中藥更多的現(xiàn)代高科含量， 中藥超微粉碎技術(shù)作為一項(xiàng)新的技術(shù)正在不斷發(fā)展。
充分領(lǐng)悟中藥微粉碎技術(shù)的精髓，選取有代表性經(jīng)典方藥，探索一套具有可操作性的工 藝方法，合理地改進(jìn)和應(yīng)用超微粉碎技術(shù)于中藥制藥行業(yè)，并將其規(guī)?；?、產(chǎn)業(yè)化，是目前 需要重點(diǎn)研究的課題之一。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一目的在于提供一種骨刺超微粉碎制劑。 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供該骨刺制劑的制備方法。
本發(fā)明目的主要是采用如下兩種方式實(shí)現(xiàn)的 方式一普通超微粉碎發(fā)明人提供了一種采用超微粉碎技術(shù)制得的骨刺制劑，處方由制川烏，制草烏，天南星 (制)，秦艽，白芷，當(dāng)歸，甘草，薏苡仁(炒)，穿山龍，綿萆解，紅花，徐長卿組成，骨刺 的處方比例符合中藥部頒標(biāo)準(zhǔn)第十一冊(cè)骨刺丸項(xiàng)下的各藥味配比，艮P:
制川烏l份 制草烏 l份 天南星(制)l份
秦艽l份 白芷 l份 當(dāng)歸 l份
甘草l份 薏苡仁(炒)l份 穿山龍 l份
綿萆解2份 紅花 2份 徐長卿 3份
為彌補(bǔ)現(xiàn)有的骨刺制劑的不足，進(jìn)一步提高骨刺制劑的療效，本發(fā)明將超微粉碎技術(shù)引 入制備工藝中。中藥超微粉碎技術(shù)又稱中藥細(xì)胞級(jí)微粉碎技術(shù)或中藥細(xì)胞破壁技術(shù)，它大多 是指對(duì)中藥細(xì)胞級(jí)微粉碎和細(xì)胞級(jí)微粉中藥制備，是以打破中藥材細(xì)胞為目的的粉碎作業(yè)。 中藥超微粉碎技術(shù)具有諸多優(yōu)點(diǎn)a提高有效成分的提取率，從而提高藥物生物利用度，服 用劑量減少，節(jié)約中藥材資源，符合"可持續(xù)發(fā)展"戰(zhàn)略；b提高復(fù)方粉碎勻化作用，體現(xiàn) 中醫(yī)特色；C保留生物活性成分，提高藥物療效；d減小口服顆粒感；e避免外界污染，殺蟲、 抑菌等附加作用。
中藥超微粉碎的設(shè)備種類繁多，目前較常應(yīng)用的主要有三大類振動(dòng)式超微粉碎機(jī)、氣 流式超微粉碎機(jī)、機(jī)械式超微粉碎機(jī)。氣流式設(shè)備雖無伴生熱量，粉碎溫度低，但是能量利 用率低，能耗大，生產(chǎn)成本高，而且不適用于加輔料的超微粉碎技術(shù)；機(jī)械式設(shè)備操作簡(jiǎn)捷 方便，進(jìn)料適用粒徑范圍大，但是設(shè)備易升溫，機(jī)械零部件磨損嚴(yán)重，磨損微粒直接污染物 料，重金屬大大超標(biāo)，而且所得微粉的粒度偏大；而振動(dòng)式設(shè)備采用全合金材料作研磨介質(zhì)， 同時(shí)特殊的原理最大程度地避免了零部件的磨損，粉碎效率高，所得粉體粒度(D5G)可達(dá)10 ym以下，同時(shí)與低溫技術(shù)結(jié)合，同樣適用于低熔點(diǎn)和熱敏性藥材，應(yīng)用范圍廣，為目前最 理想的超微粉碎設(shè)備。故本發(fā)明采用振動(dòng)式超微粉碎機(jī)制備骨刺超微粉，既有粉碎效率高， 微粉粒度小，能耗小的優(yōu)點(diǎn)，又可以應(yīng)用新型的超微粉碎方法——加輔料超微粉碎的方法， 更好的發(fā)揮制劑的療效。
本發(fā)明提供了采用方式一制備骨刺超微粉碎制劑的制備方法，具體為取制川烏1份， 制草烏1份，天南星(制)l份，秦艽1份，白芷1份，當(dāng)歸1份，甘草1份，薏苡仁(炒)l份， 穿山龍1份，綿萆解2份，紅花2份，徐長卿3份，粉碎成粗粉，置振動(dòng)式微粉機(jī)中超微粉 碎10 80分鐘，制得超細(xì)藥物組合物，按照藥劑學(xué)常規(guī)制劑技術(shù)制得丸劑、片劑或膠囊劑。
為保證本制劑療效，制劑所采用的超細(xì)藥物組合物必須達(dá)到規(guī)定的粒度D5。小于10um， D9。小于50um，從而保證90%以上的破壁率，使得藥材細(xì)胞內(nèi)的各類有效成分較好地暴露出 來呈釋放狀態(tài)，最大程度地提高藥物生物利用度。本發(fā)明制劑可以是蜜丸劑、水蜜丸劑、膠囊劑或片劑。 本發(fā)明的最優(yōu)配方組成在后面具體實(shí)施例中體現(xiàn)。 方式二加輔料超微粉碎
發(fā)明人還提供了骨刺加輔料超微粉碎制劑的處方，其組成如下
處方藥材100份 潤濕劑 0 10份 生物粘附劑0 10份
分散劑0 20份 高效崩解劑0 10份
本發(fā)明所使用的輔料是經(jīng)過篩選并最終確定的組合，具有獨(dú)特性和不可替代性，其中潤
濕劑為卵磷脂、泊洛沙姆、聚乙二醇中的任一種或二種以上的組合物；生物粘附劑為殼聚糖、 卡波姆中的任一種或二種的組合物；分散劑為微粉硅膠、環(huán)糊精、淀粉、糊精中的任一種或 二種以上的組合物；高效崩解劑為低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、超級(jí)羧甲基淀粉鈉、 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素納、微晶纖維素中的任一種或二種以上的組合物。
生物粘附劑殼聚糖、卡波姆為高分子材料，具有生物黏附性能，可延長藥物在胃腸道的 滯留時(shí)間，顯著提高藥物的生物利用度?？ú吩谄珘A性條件下自身帶負(fù)電荷，腸道可提供 偏堿性的環(huán)境，卡波姆可在腸道中形成親水性的高黏度凝膠，吸附于腸道黏膜上，增強(qiáng)藥物 在腸道的滯留時(shí)間，促進(jìn)藥物潤濕，增強(qiáng)有效成分的吸收利用；殼聚糖是常用的天然可生物 降解的黏附材料和緩釋材料，并具促進(jìn)藥物粘膜吸收的作用，是自然界惟一存在的聚陽離子 多糖，殼聚糖是N-乙酰-D-葡萄糖胺與D-葡萄糖胺通過e (1-4)糖苷鍵連接而成的線性長鏈高 聚物分子，含有大量可以與其他分子形成氫鍵的-0H和-NH2基團(tuán)，-NH2質(zhì)子化形成-NH/使分子 帶正電，上述分子特性使殼聚糖成為優(yōu)良的生物黏附材料，在胃液的酸性pH條件下，殼聚糖 形成親水性的高黏度凝膠，易吸附于胃腸道黏膜上，延長藥物的滯留時(shí)間，促進(jìn)藥物潤濕， 增強(qiáng)藥物有效成分的吸收利用；而且殼聚糖還可以打開上皮細(xì)胞的緊密連接，進(jìn)一步促進(jìn)藥 物吸收。
潤濕劑卵磷脂、泊洛沙姆、聚乙二醇具有一定的表面活性作用，可以充分潤濕超微細(xì)粉 表面，大大降低微粉的表面張力，防止微粉聚結(jié)成團(tuán)，同時(shí)超微細(xì)粉潤濕性的提高，增強(qiáng)了 其與胃腸壁的耦合能力，充分接觸，釋放有效成分，提高生物利用度。
分散劑微粉硅膠、環(huán)糊精、微晶纖維素、淀粉、糊精、聚乙二醇等為超微細(xì)粉的高度分 散提提供了表面積極大的載體，同時(shí)可以中和部分微粒所帶電荷，消除微粒表面氣膜，使得 超微細(xì)粉的表面能大大降低，不再出現(xiàn)藥物聚結(jié)成團(tuán)現(xiàn)象，流動(dòng)性增強(qiáng)，完全可以進(jìn)行片劑、 膠囊劑等制劑的制備，更重要的是增強(qiáng)了藥物的穩(wěn)定性。
高效崩解劑低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、超級(jí)羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯 垸酮、交聯(lián)羧甲基纖維素納、微晶纖維素等的加入，利于膠囊劑、片劑、丸劑等制劑迅速釋放藥物，較短時(shí)間內(nèi)達(dá)到起效濃度，迅速起效。
本發(fā)明還提供了采用方式二制備骨刺超微粉碎制劑的制備方法，具體為取制川烏1份， 制草烏1份，天南星(制)l份，秦艽1份，白芷1份，當(dāng)歸1份，甘草1份，薏苡仁(炒)l份， 穿山龍1份，綿萆解2份，紅花2份，徐長卿3份，粉碎成粗粉，加入處方量制劑輔料，置
振動(dòng)式微粉機(jī)中超微粉碎10 80分鐘，制得超細(xì)藥物組合物，按照藥劑學(xué)常規(guī)制劑技術(shù)制得 丸劑、片劑或膠囊劑；
為保證本制劑療效，制劑所采用的超細(xì)藥物組合物必須達(dá)到規(guī)定的粒度Ds。小于10um， D9。小于50ym，從而保證90%以上的破壁率，使得藥材細(xì)胞內(nèi)的各類有效成分較好地暴露出 來呈釋放狀態(tài)，最大程度地提高藥物生物利用度。
本發(fā)明制劑可以是蜜丸劑、水蜜丸劑、膠囊劑或片劑。
本發(fā)明的最優(yōu)配方組成在后面具體實(shí)施例中體現(xiàn)。
有益效果
本發(fā)明的技術(shù)方案，從實(shí)用的角度考慮，采用創(chuàng)新工藝制得了骨刺超微粉碎制劑，具體 優(yōu)勢(shì)如下
1、 提高藥物生物利用度采用本專利發(fā)明制備方法制得的骨刺制劑與普通的骨刺丸劑等 相比，成倍提高了藥物的生物利用度。中藥粗粉經(jīng)超微粉碎后，細(xì)胞破壁率達(dá)90%，細(xì)胞內(nèi) 的各類有效成分較好地暴露出來呈釋放狀態(tài)，有效成分溶出度和生物利用度大大提高，能在 較短時(shí)間內(nèi)達(dá)到起效濃度，迅速發(fā)揮療效。
2、 制備工藝效率高，能耗小相比較于氣流式超微粉碎機(jī)能耗大，能量利用率低，生產(chǎn) 成本高的不足，本發(fā)明的制備工藝進(jìn)行了改進(jìn)，采用能耗小、效率高的振動(dòng)式微粉機(jī)進(jìn)行超 微粉碎，顆粒Ds。可達(dá)到10ym以下，而且本發(fā)明制備工藝中還可加入必要的潤濕劑等輔料，
微粉團(tuán)聚、吸附現(xiàn)象得到徹底解決，進(jìn)一步增強(qiáng)藥效，這是任何超微粉碎方式所無法達(dá)到的。
3、 一定程度上促進(jìn)了超微粉碎技術(shù)在醫(yī)藥行業(yè)的應(yīng)用推廣本發(fā)明骨刺超微粉碎制劑獨(dú) 特的制備工藝為類似的工藝改革提供了一條可行之路，隨著超微粉碎技術(shù)的不斷改進(jìn)，定能 得到眾多藥學(xué)研究者的認(rèn)可，中藥超微粉碎技術(shù)的規(guī)?；?、產(chǎn)業(yè)化指日可待。
4、 對(duì)本發(fā)明的骨刺超微粉碎制劑與普通的骨刺制劑進(jìn)行全面的比較，結(jié)果如下
表1 原工藝與本發(fā)明創(chuàng)新工藝效果比較表
比較項(xiàng)目原工藝 (普通粉碎)創(chuàng)新工藝 (直接超微粉碎)創(chuàng)新工藝 (加輔料超微粉碎)
溶出度(％，阿魏酸，6h)51. 474. 784. 1
6粒度(y m) 120目 D5。=8. 2; D9。=37. 3 D5。=7. 2; DM=37. 5崩解時(shí)間(rain) 56 43 34物料細(xì)胞破壁率(％) 21.1 91.5 94.8注上述比較均以相同劑型(丸劑)進(jìn)行比較。 可見，本發(fā)明取得了突出的技術(shù)效果，達(dá)到了發(fā)明目的。甘草 綿萆解天南星(制)500g當(dāng)歸 500g穿山龍 1000g徐長卿 1500g具體實(shí)施方式
下面列舉實(shí)施例，進(jìn)一步說明本發(fā)明，各實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，并不限制本發(fā)明 實(shí)施例1制川烏 500g 制草烏 500g500g 白芷 500g500g 薏苡仁(炒)500g1000g 紅花 lOOOg以上十二味，進(jìn)行串料粗粉碎，過10目篩，然后于振動(dòng)式超微粉碎機(jī)粉碎50分鐘，制 得超細(xì)藥物組合物，加入1.3倍的煉蜜，制得骨刺小蜜丸或大蜜丸。 實(shí)施例2制川烏 500g 制草烏 500g500g 白芷 500g500g 薏苡仁(炒)500g1000g 紅花 lOOOg以上十二味，進(jìn)行串料粗粉碎，過10目篩，然后于振動(dòng)式超微粉碎機(jī)粉碎65分鐘，制 得超細(xì)藥物組合物，加入0.7倍的煉蜜和適當(dāng)水，制得骨刺水蜜丸。 實(shí)施例3制川烏 500g 制草烏 500g500g 白芷 500g500g 薏苡仁(炒)500glOOOg 紅花 lOOOg以上十二味，進(jìn)行串料粗粉碎，過10目篩，加入殼聚糖0.5g、卵磷脂lg、環(huán)糊精10g 和低取代羥丙基纖維素8g，于振動(dòng)式超微粉碎機(jī)粉碎35分鐘，制得超細(xì)藥物組合物，加入 1.4倍的煉蜜，制得骨刺小蜜丸或大蜜丸。 實(shí)施例47甘草 綿萆解天南星(制)500g當(dāng)歸 500g穿山龍 lOOOg徐長卿 1500g甘草 綿萆解天南星(制)500g當(dāng)歸 500g穿山龍 lOOOg徐長卿 1500g制川烏甘草 綿萆解500g 500g 500g 1000g制草烏 500g白芷 500g 薏苡仁(炒)500g紅花 1000g天南星(制)500g當(dāng)歸 500g穿山龍 lOOOg徐長卿 1500g以上十二味，進(jìn)行串料粗粉碎，過10目篩，加入殼聚糖80g、泊洛沙姆100g、微晶纖維 素10g和超級(jí)羧甲基淀粉鈉35g，于振動(dòng)式超微粉碎機(jī)粉碎65分鐘，制得超細(xì)藥物組合物， 加入1. 2倍的煉蜜，制得骨刺小蜜丸或大蜜丸。 實(shí)施例5制川烏 500g 制草烏 500g500g 白芷 500g500g 薏苡仁(炒)500glOOOg 紅花 lOOOg以上十二味，進(jìn)行串料粗粉碎，過10目篩，并加入聚乙烯吡咯烷酮8g、聚乙二醇15g、 糊精22g和低取代羥丙基纖維素10g，于振動(dòng)式超微粉碎機(jī)粉碎60分鐘，制得超細(xì)藥物組合 物，加乳適量糖，并加適當(dāng)濃度乙醇適量，制成顆粒，添加適量硬脂酸鎂，充填膠囊，制得 骨剌膠囊。甘草 綿萆解天南星(制)500g當(dāng)歸 500g穿山龍 1000g徐長卿 1500g實(shí)施例6 制川烏 秦艽 甘草 綿萆解天南星(制)500g當(dāng)歸 500g穿山龍 1000g徐長卿 1500g500g 制草烏 500g500g 白芷 500g500g 薏苡仁(炒)500g1000g 紅花 1000g以上十二味，進(jìn)行串料粗粉碎，過10目篩，并加入聚乙烯吡咯垸酮15g、泊洛沙姆10g、 糊精25g、微粉硅膠15g和羧甲基淀粉鈉10g，于振動(dòng)式超微粉碎機(jī)粉碎70分鐘，制得超細(xì) 藥物組合物，加淀粉和微晶纖維素適量，并加適當(dāng)濃度乙醇適量，制成顆粒，壓制片劑，制 得骨刺片劑。8
權(quán)利要求
1、一種采用超微粉碎技術(shù)制得的骨刺制劑。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的骨刺制劑，其特征在于制劑中間體超細(xì)藥物組合物的顆粒粒度D5。 小于lOum且D叨小于50y m。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的骨刺制劑，其特征在于可采用如下任一方法制得a、 取處方藥材，粉碎成粗粉，置振動(dòng)式超微粉碎機(jī)中超微粉碎10 80分鐘，制得超細(xì) 藥物組合物，按照藥劑學(xué)常規(guī)制劑技術(shù)制得丸劑、片劑、膠囊劑；b、 取處方藥材，粉碎成粗粉，加入制劑輔料，置振動(dòng)式超微粉碎機(jī)中超微粉碎10 80 分鐘，制得超細(xì)藥物組合物，按照藥劑學(xué)常規(guī)制劑技術(shù)制得丸劑、片劑、膠囊劑。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的骨刺制劑，其特征在于方法b中的制劑輔料包括潤濕劑、分散劑。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的骨刺制劑，其特征在于制劑輔料還包括生物粘附劑、高效崩解劑。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的骨刺制劑，其特征在于潤濕劑為卵磷脂、泊洛沙姆、聚乙二醇中的 任一種或二種以上的組合物；生物粘附劑為殼聚糖、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮中的任一種或 二種以上的組合物；分散劑為微粉硅膠、環(huán)糊精、淀粉、糊精中的任一種或二種以上的組合 物；高效崩解劑為低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、超級(jí)羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡 咯垸酮、交聯(lián)羧甲基纖維素納、微晶纖維素中的任一種或二種以上的組合物。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的骨刺制劑，其特征在于處方藥材與潤濕劑、生物粘附劑、分散劑和高效崩解劑的重量配比為100: 0 10: 0 10: 0 20: 0 10。
8、 制備權(quán)利要求1至7任一所述的骨刺制劑的方法，其特征在于可以是以下任一種方法a、 取制川烏1份，制草烏1份，制天南星1份，秦宄1份，白芷1份，當(dāng)歸1份，甘草 l份，炒薏苡仁1份，穿山龍1份，綿萆解2份，紅花2份，徐長卿3份，粉碎成粗粉，置 振動(dòng)式微粉機(jī)中超微粉碎10 80分鐘，制得超細(xì)藥物組合物，按照藥劑學(xué)常規(guī)制劑技術(shù)制得 丸劑、片劑或膠囊劑；b、 取制川烏1份，制草烏1份，制天南星1份，秦艽1份，白芷1份，當(dāng)歸1份，甘草 l份，炒薏苡仁1份，穿山龍1份，綿萆解2份，紅花2份，徐長卿3份，粉碎成粗粉，加 入制劑輔料，置振動(dòng)式微粉機(jī)中超微粉碎10 80分鐘，制得超細(xì)藥物組合物，按照藥劑學(xué)常 規(guī)制劑技術(shù)制得丸劑、片劑或膠囊劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種中藥制劑，特別是一種采用超微粉碎技術(shù)制得的骨刺制劑及其制備方法。本發(fā)明為采用振動(dòng)式超微粉碎機(jī)制得的骨刺超微粉碎制劑，而且更是引入了加輔料超微粉碎技術(shù)，保持了復(fù)方粉碎勻化作用，充分體現(xiàn)了中醫(yī)特色，同時(shí)最大程度地保留了有效成分，提高了藥材利用率，節(jié)約了藥材資源，降低了生產(chǎn)成本。
文檔編號(hào)A61K47/34GK101564515SQ20081010518
公開日2009年10月28日 申請(qǐng)日期2008年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月25日
發(fā)明者蓉 李, 王廣錄 申請(qǐng)人:北京和潤創(chuàng)新醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司