專利名稱：天然沸石緊急救生止血?jiǎng)┘捌渲苽浞椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種外用天然沸石緊急救生止血?jiǎng)┘捌渲苽浞椒?，特別涉及一種用于治療常規(guī) 止血措施無法控制的致命性大血管出血的天然沸石止血?jiǎng)┘捌渲苽涔に嚒?
背景技術(shù)：
緊急救生止血?jiǎng)┰趪?guó)際上是一個(gè)新興的研究領(lǐng)域。緊急救生止血?jiǎng)┲饕槍?duì)外傷中血流 不止的緊急情況而開發(fā)的。在很短的時(shí)間內(nèi)(3分鐘)就能控制住像主動(dòng)脈流血這樣的緊急 情況，為進(jìn)一步的醫(yī)療救治贏得寶貴的時(shí)間。
根據(jù)2002年的衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)，引起人死亡的十大因素中，創(chuàng)傷和中毒排名第五，每年因此 而喪生的人數(shù)高達(dá)950萬。失血過多是導(dǎo)致創(chuàng)傷死亡的最大因素，大約67%的人死于無法控 制的失血。造成創(chuàng)傷的主要原因主要有三個(gè)1)戰(zhàn)爭(zhēng)。2003年3月 2008年3月，伊拉克 戰(zhàn)爭(zhēng)造成60萬的伊拉克平民和4000美國(guó)士兵死亡。根據(jù)統(tǒng)計(jì)，死去的人有一半是在抵達(dá)醫(yī) 療點(diǎn)之前因失血過多而亡。多次戰(zhàn)爭(zhēng)死傷數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)也揭示30% 60%的死亡源于失血過多。 戰(zhàn)傷救治研究表明，如果傷員在傷后1 3小時(shí)以得到救治，出血得到有效控制，那么陣亡與 傷死率將大大降低，戰(zhàn)傷救治水平將大大提高。初期的緊急救生止血?jiǎng)?如Quikclot)主要 用于軍用，針對(duì)諸如主動(dòng)脈出血等緊急情況使用。在戰(zhàn)場(chǎng)上使用的LSRHA材料Quikclot已經(jīng) 拯救了上百名美軍士兵的性命，成為美軍海軍陸戰(zhàn)隊(duì)官兵必備的戰(zhàn)斗輔助裝備。2)交通事故 這是全球年輕人(低于25歲)和我國(guó)民眾意外死亡的主要原因。2007年的世界衛(wèi)生組織報(bào) 告指出，每年有40萬以上不到25歲的年輕人死于交通事故。我國(guó)2001年道路交通事故死亡 10萬6千多人，占全國(guó)各類事故死亡總?cè)藬?shù)的 78%。更值得注意的是我國(guó)道路交通事故致 死率十年(1993-2002年)來的平均值高達(dá)25.5%，而美國(guó)為1.3%，日本為0.9%，加拿大為 1.5%。造成我國(guó)汽車事故致死率居高不下的一個(gè)主要原因是我國(guó)的道路交通和車輛本身的事 故應(yīng)急救生機(jī)制不建全。交通事故發(fā)生后受傷者不能迅速得到救治，以致許多人因失血過多 而死亡。據(jù)統(tǒng)計(jì)，絕大部分意外事故中，導(dǎo)致受傷者死亡的直接原因不是事故本身造成的傷 害，而是失血過多。85%的交通死亡發(fā)生在30分鐘內(nèi)。在這寶貴的30分鐘，受傷人員如能得 到救治，創(chuàng)傷出血情況能得到有效控制，交通事故致死率將大大下降。3)重大自然災(zāi)害。像 地震、海嘯和強(qiáng)熱帶風(fēng)暴等自然災(zāi)害可以在短時(shí)間內(nèi)造成大量的人員傷亡。今年5月12日四 川汶川8. 0級(jí)大地震截至5月22日10時(shí)已經(jīng)造成51151人死亡，288431人受傷。地震后搶 救傷員分六個(gè)急救步驟，分別為止血、固定、包扎、通氣、搬運(yùn)和基礎(chǔ)生命支持。其中止血
是首先步驟，是搶救生命的關(guān)鍵。目前為止，國(guó)內(nèi)用于中、重度出血的緊急救生止血?jiǎng)┊a(chǎn)品 極少，常用的止血?jiǎng)┯兄寡獛А⒓啿己驮颇习姿?，它們?duì)于中、重度出血的快速止血作用有 限。
20世紀(jì)80年代Francis X. Hursey無意發(fā)現(xiàn)了沸石分子篩具有優(yōu)良的止血作用并于1989 年申請(qǐng)了專利。2002年初，Z-Medica公司成立，專門開發(fā)生產(chǎn)商品名為Quikclot的新型止 血材料，該材料是以75%的合成沸石(A型沸石，LTA結(jié)構(gòu))為基底和25%的粘土作為粘合劑 混合而成的復(fù)合型沸石止血材料，目前使用沸石分子篩材料為主體的新型止血材料Quikclot 己經(jīng)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，無論在實(shí)驗(yàn)室還是在實(shí)踐中(尤其在野戰(zhàn)戰(zhàn)場(chǎng))，其止血效果及 提高存活率兩方面都優(yōu)于傳統(tǒng)止血材料。目前人們普遍認(rèn)為其機(jī)理主要是依賴分子篩材料超
強(qiáng)的吸附能力，可在數(shù)秒內(nèi)吸干傷口流出血液中的水分，而不吸收紅細(xì)胞、血小板、和其他 凝血因子，因而使凝血因子濃縮并立即發(fā)揮止血作用，同時(shí)由于Quikclot在血液中其表面 帶有負(fù)電荷，因而激發(fā)了內(nèi)源性凝血通道，從而加速凝血過程，達(dá)到快速止血的目的。由于 Quikclot不具備物理及化學(xué)活性，因而不會(huì)引起任何過敏反應(yīng)，也不會(huì)引起傷口感染，使用 非常安全。美國(guó)在阿富汗和伊拉克的軍事行動(dòng)中都使用了Qiiikclot，效果令人非常滿意。更 重要的是由于使用方便，效果遠(yuǎn)優(yōu)于傳統(tǒng)止血產(chǎn)品，Quikclot正在進(jìn)入普通家庭，其市場(chǎng)前 景十分光明。
但是Quikclot在凝血過程屮會(huì)給傷者帶來較大的副作用，主要是由于Quikclot在與血 液接觸時(shí)會(huì)釋放大量的熱量，以致燒傷肌肉組織。研究者發(fā)現(xiàn)在通過交換銀離子之后熱量得 到較大幅度的降低，同時(shí)抗菌能力也大幅提高，但是通過交換銀離子之后Quikclot的止血性 能卻有較大幅度的降低。因此研究人員不得不尋求其他途徑以降低Quikclot的熱效應(yīng)。
由于天然沸石與傳統(tǒng)分子篩一樣，遇血可迅速吸收、溶脹，經(jīng)物理、化學(xué)、生物等作用 不僅可以做到只吸收水分而不吸收凝血因子，達(dá)到富集后者的目的，從而促進(jìn)凝血因子活化 并粘附血小板，同時(shí)天然沸石在血液中其表面也帶有負(fù)電荷，因而激發(fā)了內(nèi)源性凝血通道， 從而加速凝血過程，促進(jìn)血栓形成，達(dá)到快速止血的目的。同時(shí)在某些方面具有更為優(yōu)越的 性質(zhì)，以確保其可以成為新型止血材料的研究。因?yàn)榕cQuikclot相比天然沸石放熱量少、自 然界含量豐富；Quikclot的價(jià)格為150元/包(100克)，縉云天然沸石礦下山價(jià)不到0.02元 /100克，有明顯的價(jià)格優(yōu)勢(shì)。而且天然沸石的離子交換能力強(qiáng)，通過交換鈣離子可以增強(qiáng)材 料的凝血性能。
研究表明，天然沸石具有高效的止血功能，具有良好的市場(chǎng)應(yīng)用前景。目前為止，未見 有將天然沸石應(yīng)用于凝血材料、傷口處理和外創(chuàng)修復(fù)以及天然沸石與醫(yī)用繃帶、醫(yī)用黏合劑 等不同形式結(jié)合，用于外創(chuàng)修復(fù)的國(guó)內(nèi)外專利文件報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提出一種新型的天然沸石緊急救生止血材料極其制備工藝。 本發(fā)明提供的天然沸石緊急救生止血?jiǎng)?，所述的止血?jiǎng)橹苯硬捎锰烊环惺木o急救生 止血?jiǎng)┮约案男蕴烊环惺o急救生止血?jiǎng)?；所述天然沸石的組成為氧化硅、氧化鈦、氧化鋁、 氧化鐵、氧化鎂、氧化鈣、氧化鈉和氧化鉀，其中氧化硅和氧化鋁的總含量超過70%;天然
沸石具有規(guī)整的微孔，孔徑的為0. 3 2.0nm,比表面積為30 1000m7g，孔體積為0. 2 1. 0cm7g，天然沸石緊急救生止血?jiǎng)┑念w粒粒徑在1微米 1毫米。
本發(fā)明所述的直接X用天然沸石的緊急救生止血?jiǎng)┑闹苽浞椒?，其步驟如下
(1) 沸石機(jī)械加工選擇氧化硅和氧化鋁的總含量超過70%的天然沸石；天然沸石孔徑的為 0. 3 2. Onm,比表面積為30 1000mVg，孔體積為0. 2 1. OcmVg，將塊狀天然沸石用中藥 粉碎機(jī)粉碎成不同尺寸的顆粒；顆粒粒徑在1微米 1毫米；
(2) 將粉碎后的天然沸石在60 900°C溫度下處理1 24小時(shí)，得到天然沸石緊急救生止血 劑。
本發(fā)明改性天然沸石緊急救生止血?jiǎng)┑闹苽浞椒?，其歩驟如下
1) 沸石加工選擇氧化硅和氧化鋁的總含量超過70%的天然沸石；天然沸石孔徑的為0.3
2.0nm,比表面積為30 1000mVg，孔體積為0. 2 1. 0cm7g，將塊狀天然沸石通過中藥粉 碎機(jī)粉碎成不同尺寸的顆粒；顆粒粒徑在1微米 1毫米；
2) 將粉碎后的天然沸石在清水中浸泡1 24小時(shí)；
3) 將浸泡后的天然沸石先銨化，得到銨化的天然沸石；
4) 將銨化的天然沸石再進(jìn)行離子交換，得到離子交換后的天然沸石；
5) 將離子交換后的天然沸石在60 900"C溫度下空氣中處理1 24小時(shí)，得到天然沸石緊急
救生止血?jiǎng)?br> 本發(fā)明所述的天然沸石是天然的通過共用氧原子連結(jié)在一起的硅氧四面體和鋁氧四面
體三維格架組成的材料，包括絲光沸石、方沸石、濁沸石、鈣十字沸石、鈉沸石、片沸石、
斜發(fā)沸石、菱沸石或八面沸石。優(yōu)選為天然斜發(fā)沸石和天然絲光沸石。
本發(fā)明所述的釹化過程為將浸泡后天然沸石顆粒與濃度為0. 1 5. Omol/L的氯化銨溶 液按lg/10ml的固液比混合，在10(TC下反應(yīng)2h，除去上層清液，重復(fù)三次，得到銨化的天 然沸石。
本發(fā)明所述的離子交換過程為將銨化后的天然沸石與濃度為0. 1 5. Omol/L的無機(jī)鹽
溶液，按lg/20ml的固液比混合，室溫反應(yīng)24h，用去離子水洗滌三次，烘干至無結(jié)晶水殘 留，得到離子交換后的天然沸石。
本發(fā)明所述的離子交換無機(jī)鹽溶液包括CaCl2、 NaCl、 AgN(V溶液等。 本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)
1、 操作簡(jiǎn)單易行，原料豐富，廉價(jià)易得，應(yīng)用方便，止血效果好，放熱量少。
2、 天然沸石加載銀離子后能顯著減少其吸水放熱反應(yīng)所產(chǎn)生的熱量，因此對(duì)機(jī)體熱損傷 副作用小，并具有一定的抗菌能力，更適于火器傷污染創(chuàng)面治療。
3、 本發(fā)明在天然沸石的基礎(chǔ)上作了相應(yīng)的改進(jìn)，從而得到富含鈣離子的改性天然沸石， 得到了具有高效止血功能的沸石材料。
4、 大然沸石經(jīng)過加載鈣離子之后其止血性能得到明顯的提高，同時(shí)發(fā)現(xiàn)天然沸石經(jīng)過水 洗之后止血能力也有一定的提高。
5、 天然沸石特有的孔性質(zhì)，可吸附一些抗菌素或止痛藥等，有助于傷口的治療。本材料 能與多種止血材料混合使用，如蒙脫土、石膏、花蕊石等。并能在一定程度上減少吸水反應(yīng) 產(chǎn)生的熱量，同時(shí)減少凝血時(shí)間。本材料還可以用于不同醫(yī)用場(chǎng)合的止血，與其他醫(yī)用材料、 醫(yī)療器械組合，可制成創(chuàng)可貼、輸液貼、自粘敷料、片劑和膠囊芯料、手術(shù)包急救包等；本 材料還可以作為多種藥物片劑、散劑的添加劑，起緩釋與控釋作用。


圖1為木發(fā)明中所涉及的天然斜發(fā)沸石的XRD譜圖。
圖2為本發(fā)明所涉及的天然絲光沸石原礦石及分別經(jīng)過700'C焙燒、lmol/L NH4C1銨化、 6mol/L HC1酸處理的天然絲光沸石的XRD圖譜。 圖3為縉云天然斜發(fā)沸石的掃描電鏡圖。 圖4為縉云天然絲光沸石的掃描電鏡圖。
圖5為天然斜發(fā)沸石、絲光沸石止血材料與其他止血材料的凝血時(shí)間測(cè)定結(jié)果，其中空 白對(duì)照組為沒有用止血材料的情況，對(duì)照組使用商業(yè)化止血?jiǎng)㏎uikclot以及合成絲光沸石， 實(shí)驗(yàn)組為用本實(shí)驗(yàn)組開發(fā)的止血材料(誤差線為士O. 16)。
圖6為本發(fā)明中改型、改性的天然斜發(fā)沸石的凝血時(shí)間圖(誤差線土O. 15)。
圖7為本發(fā)明中所涉及的天然絲光沸石原礦石及分別經(jīng)過70(TC焙燒、lmol/L N&C1銨 化、6mol/L HC1酸處理的天然絲光沸石的凝血時(shí)間圖(誤差線土O. 15)。
圖8本發(fā)明中所述的天然絲光沸石的放熱效應(yīng)圖，其中Quikclot、 5A分子篩為對(duì)照材料 (誤差線為土0.5'C)。
具體實(shí)施例方式
下面通過實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明。 實(shí)施例1
選擇縉云天然沸石作為原料，縉云天然斜發(fā)沸石的XRD圖譜見附圖1,掃描電鏡圖見圖3; 縉云天然絲光沸石的XRD圖見附圖2,掃描電鏡圖見附圖4。
將一定量的縉云天然沸石放入中藥粉碎機(jī)中，粉碎時(shí)間約5min;粉碎后的得到的顆粒粒 徑在1微米 1毫米。將上述粉碎后的天然沸石于IO(TC烘箱中干燥lh。其止血效果與 Quikclot相近，見附圖5。
實(shí)施例2
取一定量粉碎后的縉云天然絲光沸石與質(zhì)量濃度為20%的氯化鈉溶液按lg/10ml的固液比 混合，在IO(TC下反應(yīng)2h，然后抽濾；此過程重復(fù)三次，得到富含鈉的天然沸石。將上述得 到的富含鈉的天然絲光沸石于10(TC烘箱中干燥24h。其止血效果良好，見附圖6。
實(shí)施例3
將改型后的鈉型天然沸石與濃度為1.Omol/L的CaCl2按lg/20ml的固液比混合，室溫反 應(yīng)24h，用去離子水洗滌至溶液內(nèi)無Ca2+，并于IOO'C烘箱中千燥24 h得到改性的富含鈣的 天然絲光沸石、天然斜發(fā)沸石。其止血效果見附圖6。
實(shí)施例4
將改型后的鈉型天然沸石與濃度為0. lmol/L的AgCl按lg/10tnl的固液比混合，60'C反 應(yīng)6h，用去離子水洗滌至溶液內(nèi)無Ag+,并于IO(TC烘箱屮干燥24 h得到改性的Ag天然絲光 沸石、天發(fā)沸石。其止血效果良好，抑菌性能良好。 實(shí)施例5
取5.0g天然沸石與一定量的水混合攪拌lh，然后抽濾、洗滌，10(TC干燥24h。得到水 洗后的天然絲光沸石、天然斜發(fā)沸石，其中水溶性成分減少，磁性物質(zhì)亦減少。其止血效果 與Quikclot相近。
實(shí)施例6
取一定量的天然沸石與質(zhì)量濃度為lmol/L的氯化銨溶液按lg/10ml的固液比混合，在100 。C下反應(yīng)2h，抽濾；此過程重復(fù)三次，得到富含銨的天然絲光沸石、天然斜發(fā)沸石。將上述 天然沸石于于100'C烘箱中干燥24 h。其止血效果見附圖7。
實(shí)施例7
將粉碎后的天然沸石與摩爾濃度為6mol/L的鹽酸溶液按lg/10ml的固液比混合，在100'C下反應(yīng)5h，抽濾；此過程重復(fù)三次，得到酸處理的天然絲光沸石、天然斜發(fā)沸石。將上述 天然沸石于10(TC烘箱中干燥24 h。其止血效果見附圖7。 實(shí)施例8
取一定量的天然沸石70(TC焙燒6h，得到熱處理的天然絲光沸石、天然斜發(fā)沸石。將上 述天然沸石于10(TC烘箱中干燥24 h。其止血效果見附圖7。 實(shí)施例9
首先在室溫下將1.90 g氫氧化鈉(NaOH)溶解于4 g去離子水中，攪拌，待NaOH溶解 后加入1.43 g鋁酸鈉(NaA102),待鋁酸鈉溶解后加入64. 5 g去離子水，攪拌30min，最后 加入9. 82 g Si02，繼續(xù)攪拌1 h?；旌弦恨D(zhuǎn)移到水熱釜中在17(TC水熱24 h，過濾洗滌，在 IO(TC烘箱中干燥24h后得到合成的絲光沸石。其止血效果見附圖5
實(shí)施例10
取玻璃試管一只，加入2g本發(fā)明所述的天然沸石，然后再加入2ml水，搖勻，用紅外線 感溫儀測(cè)定溫度變化，通過溫度變化反映出天然沸石止血時(shí)的熱效應(yīng)。其溫度變化比Quikclot 小，放熱量較少，見附圖8。
實(shí)施例11
取適量的本發(fā)明所述的天然沸石于干燥箱中IOO'C處理lh，同時(shí)取出一定量的豬全血(取 自杭州肉聯(lián)廠)于25.0(TC恒溫水浴箱中恒溫，待豬全血溫度穩(wěn)定后開始凝血實(shí)驗(yàn)；取試管 一只，加入40ulCaCl2溶液，然后再加入100mg本發(fā)明所述的天然沸石，最后加入2ml豬全 血，用手甩勻，同時(shí)開始計(jì)時(shí)，在預(yù)先校正了轉(zhuǎn)速、角度的靜音混合器上測(cè)定凝血時(shí)間。
權(quán)利要求
1、一種外用天然沸石緊急救生止血?jiǎng)涮卣魇撬龅奶烊环惺o急救生止血?jiǎng)橹苯硬捎锰烊环惺闹寡獎(jiǎng)┗蚋男蕴烊环惺闹寡獎(jiǎng)?；所述天然沸石組成包括氧化硅、氧化鈦、氧化鋁、氧化鐵、氧化鎂、氧化鈣、氧化鈉和氧化鉀，其中氧化硅和氧化鋁的總含量超過70％；天然沸石具有規(guī)整的微孔，孔徑的為0.3～2.0nm，比表面積為30～1000m2/g，孔體積為0.2～1.0cm3/g；所述天然沸石緊急救生止血?jiǎng)┑念w粒粒徑在1微米～1毫米。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的直接采用天然沸石緊急救生止血?jiǎng)┑闹苽浞椒?，其制備步驟如下(1) 沸石加工選擇氧化硅和氧化鋁的總含量超過70%的天然沸石原料；天然沸石孔徑的為0. 3 2. Onm,比表面積為30 1000m7g，孔體積為0. 2 1. 0cm7g，將塊狀天然沸石通過 中藥粉碎機(jī)粉碎成不同尺寸的顆粒；顆粒粒徑在1微米 1毫米；(2) 將粉碎后的天然沸石在60 100°C溫度下處理1 24小時(shí)，得到直接采用天然沸石緊急 救生止血?jiǎng)?br> 3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的改性天然沸石緊急救生止血?jiǎng)┑闹苽浞椒ǎ渲苽洳襟E如下(1) 沸石加工選擇氧化硅和氧化鋁的總含量超過70%的天然沸石原料；天然沸石孔徑的為 0. 3 2. Onm，比表面積為30 1000m7g，孔體積為0. 2 1. 0cm7g，將塊狀天然沸石通過 中藥粉碎機(jī)粉碎成不同尺寸的顆粒；顆粒粒徑在1微米 1毫米；(2) 將粉碎后的天然沸石在清水中浸泡1 24小時(shí)；(3) 將浸泡后的天然沸石先銨化，得到銨化的天然沸石；(4) 將銨化的天然沸石再進(jìn)行離子交換，得到離子交換后的天然沸石；(5) 將離子交換后的天然沸石在60 900"C溫度下處理1 24小時(shí)，得到改性天然沸石緊急 救生止血?jiǎng)?br> 4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征是所述的銨化將浸泡后天然沸石顆粒與濃度 為0. 1 5.0mol/L的氯化銨溶液按lg/10ml的固液比混合，在IO(TC下反應(yīng)2h，除去上 層清液，重復(fù)三次，得到銨化的天然沸石。
5、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征是所述的離子交換將銨化后的天然沸石與濃 度為0. 1 5. Omol/L的無機(jī)鹽溶液，按lg/20ml的固液比混合，室溫反應(yīng)24h，用去離子 水洗滌三次，烘干至無結(jié)晶水殘留，得到離子交換后的天然沸石。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征是所述無機(jī)鹽包括CaCl2、 NaCl、 AgN03。
7、 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的制備方法，其特征是所述天然沸石原料，是天然的通過共用氧連結(jié)在一起的硅氧四面體和鋁氧四面體三維格架組成的沸石材料，包括絲光沸石、 方沸石、濁沸石、鈣十字沸石、鈉沸石、片沸石、斜發(fā)沸石、菱沸石或八面沸石。
8、 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征是所述天然沸石原料為絲光沸石或斜發(fā)沸石。
全文摘要
一種外用天然沸石緊急救生止血?jiǎng)?，天然沸石止血?jiǎng)橹苯硬捎锰烊环惺闹寡獎(jiǎng)┗蚋男蕴烊环惺闹寡獎(jiǎng)?；原料天然沸石組成包括氧化硅、氧化鋁、氧化鈦、氧化鐵、氧化鎂、氧化鈣、氧化鈉和氧化鉀，其中氧化硅和氧化鋁的總含量超過70％；天然沸石孔徑為0.3～2.0nm，比表面積為30～1000m²/g，孔體積為0.2～1.0cm³/g；天然沸石止血?jiǎng)┑念w粒粒徑在1微米～1毫米。制備方法簡(jiǎn)單，止血效果好，可以用于不同的醫(yī)用場(chǎng)合止血。
文檔編號(hào)A61K33/00GK101357138SQ20081006328
公開日2009年2月4日 申請(qǐng)日期2008年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月29日
發(fā)明者李云龍, 靖 楊, 肖麗萍, 杰 范, 鄭小明 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)