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一種中藥組合物在制備降低惡性細(xì)胞因子水平的藥物中的應(yīng)用的制作方法

文檔序號(hào):952146閱讀:245來源:國知局
專利名稱:一種中藥組合物在制備降低惡性細(xì)胞因子水平的藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種中藥組合物的新用途,具體地,涉及一種中藥組合物在 制備降低惡性細(xì)胞因子水平的藥物中的應(yīng)用。
背錄技術(shù)
導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制是心室重塑。心室重塑是由于一 系列復(fù)雜的分子和細(xì)胞機(jī)制導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型的變化。這些變
化包括神經(jīng)內(nèi)分泌的激活(如血管緊張素n、內(nèi)皮素、腫瘤壞死因子、
氧自由基及丙二醛等)、血液動(dòng)力學(xué)的改變、心肌細(xì)胞凋亡及心肌細(xì)胞超 微結(jié)構(gòu)的變化等。
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為,內(nèi)皮素(ET)是目前已知的最強(qiáng)烈的血管收縮因子,不 但直接刺激或激活多種激素和細(xì)胞因子,而且參與心血管疾病的病理生 理過程,臨床和實(shí)驗(yàn)研究顯示它在誘發(fā)加重心力衰竭的進(jìn)程中起著重要 作用。腫瘤壞死因子(TNF-(X)是多種類型細(xì)胞發(fā)揮多重效應(yīng)的細(xì)胞因 子,心力衰竭時(shí)血流動(dòng)力學(xué)及神經(jīng)內(nèi)分泌異??纱龠M(jìn)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生 TNF-a,使TNF-a升高。
慢性充血性心力衰竭(chronic heart failure, CHF)時(shí),血管內(nèi)皮功 能障礙,血管壁切應(yīng)力改變,缺血、缺氧和多種細(xì)胞因子及內(nèi)分泌因子 的激活均可通過對(duì)ET基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)的調(diào)節(jié)刺激ET合成和釋放,CHF 時(shí)肺循環(huán)淤咖和腎灌注下降,亦使ET的清楚代謝下降,升高的ET可使 心肌細(xì)胞肥大,誘導(dǎo)心肌細(xì)胞胚胎型基因的表達(dá),影響成纖維細(xì)胞的膠 原合成代謝,導(dǎo)致心肌間質(zhì)纖維化,構(gòu)成心室重構(gòu)的病理基礎(chǔ)。ET對(duì)心 肌細(xì)胞還具有直接毒性及致心律失常作用。TNF-a是由活化的單核巨噬 細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞激動(dòng)劑,可損害血管內(nèi)皮,抑制心肌收縮力,導(dǎo)致 右心室明顯擴(kuò)大,刺激成纖維細(xì)胞增值,參與心室重構(gòu)的病理過程,同 時(shí)促進(jìn)ET分泌。心力衰竭時(shí),神經(jīng)體液因子、細(xì)胞因子及局部內(nèi)皮細(xì) 胞的功能受損對(duì)疾病的轉(zhuǎn)歸有重要的負(fù)面作用。(趙順鋒.血漿腦鈉膚、 心鈉素、內(nèi)皮素-1與腫瘤壞死因子聯(lián)合檢測(cè)在充血性心力衰竭患者中的研究.醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)與臨床.2007年第18巻第4期.)
心力衰竭過程中所產(chǎn)生的內(nèi)皮素和腫瘤壞死因子等均對(duì)機(jī)體有害, 因此,我們將心力衰竭過程中所產(chǎn)生對(duì)機(jī)體有害的細(xì)胞因子統(tǒng)稱為惡性 細(xì)胞因子,而內(nèi)皮素和腫瘤壞死因子均屬于其中的一種。
本發(fā)明是在中國專利ZL 02146573.8的基礎(chǔ)上進(jìn)行的改進(jìn)發(fā)明,在此全文 引用該專利文件記載的內(nèi)容。中國專利ZL 02146573.8未記載該中藥組合物在 制備降低惡性細(xì)胞因子水平的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明提供了該中藥組合物在 制備降低惡性細(xì)胞因子水平的藥物中的新應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種中藥組合物在制備降低惡性細(xì)胞因子水平的藥 物中的應(yīng)用;
優(yōu)選地,該中藥組合物能夠有效降低心力衰竭患者血漿內(nèi)皮素(ET)、 和腫瘤壞死因子(TNF-a)水平。
本發(fā)明藥物是選用黃芪、人參、附子、丹參等ll味藥物組成,具有 溫陽化飲,益氣活血的功效。
所述中藥組合物由如下重量份的原料藥制成
黃芪150-450份、附子40-120份、人參或黨參75-225份、丹參75-225 份、葶藶子50-150份、香加皮或南五加皮60-180份、澤瀉75-225份、 玉竹25-75份、桂枝30-90份、紅花30-90份、陳皮25-75份;
優(yōu)選地,所述中藥組合物由如下重量份的原料藥制成
黃芪450份、附子112.5份、人參或黨參225份、丹參225份、 葶藶子150份、香加皮或南五加皮180份、澤瀉225份、玉竹75份、 桂枝90份、紅花90份、陳皮75份;
優(yōu)選地,所述中藥組合物由如下重量份的原料藥制成
黃芪250份、附子112.5份、人參或黨參200份、丹參120份、 葶藶子135份、香加皮或南五加皮150份、澤瀉200份、玉竹60份、 桂枝75份、紅花75份、陳皮60份。
本發(fā)明中藥組合物的活性成分可以由常規(guī)的提取工藝[如范碧亭《中藥藥劑學(xué)》(上??茖W(xué)出版社1997年12月第1版)]制得,更優(yōu)選地,所述
中藥組合物的活性成分由下列步驟制得的有效成分組成
(1) 將黃芪、葶藶子、澤瀉、人參或黨參、香加皮或南五加皮用7-9 倍量70%乙醇提取,濾過,濃縮提取液至在6(TC熱測(cè)時(shí)相對(duì)密度為1.25-1.30 的清膏;
(2) 提取桂枝、陳皮的揮發(fā)油;
(3) 附子、丹參、玉竹、紅花加6-10倍量水煎煮2次,每次2小時(shí),合 并提取液,濾過;桂枝、陳皮提油后的水溶液濾過,收集水溶液濾液,再加 6-IO倍量水煎煮殘?jiān)麵小時(shí),濾過,合并水溶液;將上述所得的各種水溶液 合并,濃縮至相對(duì)密度為1.25-1.30清膏,攪拌中加入乙醇,至醇濃度70%, 靜置,濾過,濾液濃縮至在6(TC熱測(cè)時(shí)相對(duì)密度為1.25-1.30清膏。
本發(fā)明還提供了該中藥組合物膠囊劑的制備方法
(1) 將黃芪、葶藶子、澤瀉、人參或黨參、香加皮或南五加皮按照比 例量稱取加8倍量70%乙醇回流提取2次,第一次3小時(shí),第二次2小時(shí),合并 提取液,濾過,濾液減壓回收乙醇,濃縮至相對(duì)密度為1.25-1.30 (6(TC熱 測(cè))的清膏,備用;
(2) 桂枝、陳皮按照比例蒸餾提取揮發(fā)油,提油后的水溶液濾過,備 用,殘?jiān)偌?倍量水煎煮1小時(shí),濾過,合并水煎液,備用;
(3) 附子、丹參、玉竹、紅花加水9倍量煎煮2次,每次2小時(shí),合并提 取液,濾過,與步驟(2)中桂枝、陳皮水煎液合并,濃縮至相對(duì)密度為 1.25-1.30 (6CTC熱測(cè))清膏,攪拌中加入乙醇,至醇濃度70%, 4'C以下靜置 24小時(shí),濾過,濾液減壓回收乙醇,濃縮至相對(duì)密度為1.25-1.30 (60'C熱 觀ij)清膏,與步驟(l)的醇提清膏混合,65-70'C烘干;
(4) 將步驟(3)所得干膏粉碎成100目粉,力口70%乙醇適量制粒,噴入 桂枝、陳皮揮發(fā)油,混勻,裝膠囊,即得。
本發(fā)明中藥組合物中,作為活性組分的原料藥的拉丁名及其加工方法來 自《中藥大辭典》(1977年7月,第一版,上海科學(xué)技術(shù)出版社)和《中國 藥典》(2005年版,化學(xué)工業(yè)出版社)。學(xué)》(上??茖W(xué)出版社1997年12月第1版)記載的制備工藝,制成藥劑學(xué)可 接受的任意常規(guī)劑型,例如膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑、口服液或丸劑等。 本發(fā)明的應(yīng)用中,所述中藥組合物制劑劑型為膠囊劑、片劑、顆粒劑、 散劑、口服液或丸劑,為使上述劑型能夠?qū)崿F(xiàn),需在制備這些劑型時(shí)加入藥 學(xué)可接受的輔料,例如填充劑、崩解劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味
劑、矯味劑、防腐劑、基質(zhì)等。填充劑包括淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘 露醇、甲殼素、微晶纖維素、蔗糖等;崩解劑包括淀粉、預(yù)膠化淀粉、微 晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、交聯(lián) 羧甲基纖維素鈉等;潤滑劑包括硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、二 氧化硅等;助懸劑包括聚乙烯吡咯垸酮、微晶纖維素、蔗糖、瓊脂、羥丙 基甲基纖維素等;粘合劑包括,淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維 素等;甜味劑包括糖精鈉、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等;矯味 劑包括甜味劑及各種香精;防腐劑包括尼泊金類、苯甲酸、苯甲酸鈉、
山梨酸及其鹽類、苯扎溴銨、醋酸氯乙定、桉葉油等;基質(zhì)包括PEG6000, PEG4000,蟲蠟等。為使上述劑型能夠?qū)崿F(xiàn)中藥藥劑學(xué),需在制備這些劑型 時(shí)加入藥學(xué)可接受的其它輔料(范碧亭《中藥藥劑學(xué)》,上??茖W(xué)出版社1997 年12月第1版中各劑型記載的輔料)。
本發(fā)明中藥組合物的用量,按活性組分原料藥總重量計(jì),為4-20克/日, 可每日服用一次,優(yōu)選為分2-4次服用,還優(yōu)選為6-12克/日,分2-4次服用, 更優(yōu)選為7.59克/日,分3次服用。
為闡明本發(fā)明中藥組合物降低惡性細(xì)胞因子水平的活性,用按實(shí)施例方 法所制得的藥物(以下稱本發(fā)明藥物)進(jìn)行了下列試驗(yàn)。
1、 動(dòng)物
健康Wistar大鼠,清潔級(jí),雌雄各半,體重200 240g,購于河北省動(dòng) 物實(shí)驗(yàn)中心,許可證號(hào)SCXK (冀)2003 — 1—003。飼養(yǎng)在河北以嶺醫(yī)藥研 究院藥理室,光照12小時(shí)/天,溫度20 23匸,相對(duì)濕度40 60%。大鼠籠 養(yǎng),5只/籠。大鼠飼料為全價(jià)顆粒飼料,由河北省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。適應(yīng) 性飼養(yǎng)三天。
2、 藥物本發(fā)明藥物(由石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司提供,批號(hào)20060601), 試驗(yàn)用蒸餾水配成所需濃度。
3、 實(shí)驗(yàn)方法 3.1分組與造模
大鼠隨機(jī)分為3組假手術(shù)組,模型組,本發(fā)明藥物4.8g生藥/kg 劑量組。每組10只。藥物以蒸餾水稀釋至所需濃度,給藥體積均為 10ml/kg,給藥途徑為口服。
采用腹主動(dòng)脈縮窄法制作慢性心力衰竭(心衰)大鼠模型。大鼠用 戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉,劍突下腹正中切口,分層打開腹腔,在腎動(dòng) 脈分支以上鈍性游離腹主動(dòng)脈,將7號(hào)注射器針頭平行置于腹主動(dòng)脈上, 用4號(hào)手術(shù)絲線將腹主動(dòng)脈和注射器一同結(jié)扎,然后緩慢將注射器撤出, 關(guān)腹,分層縫合。使大鼠腹主動(dòng)脈直徑縮窄為0.7mm。假手術(shù)組開腹后 將手術(shù)絲線穿過腹主動(dòng)脈,除不縮窄腹主動(dòng)脈以外,其他操作與模型組 完全相同。術(shù)后3周開始口服給藥,每日一次。連續(xù)給藥4周。 3.2觀察指標(biāo)及方法
頸總動(dòng)脈放血處死大鼠,采用放射免疫分析方法測(cè)定血漿中內(nèi)皮素 和腫瘤壞死因子操作按說明書進(jìn)行。 3.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用SPSS11.5版軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以均數(shù) 士標(biāo)準(zhǔn)差表示。用單因素方差分析,PO.05作為差別有顯著性的檢驗(yàn)水準(zhǔn)。
4、 結(jié)果
表1本發(fā)明藥物對(duì)大鼠血漿腫瘤壞死因子和內(nèi)皮素的影響(x士S,n-10)
組別/指標(biāo)TNF-a(pg/ml)ET(ng/L)
假手術(shù)組37.68± 10.45127.42±35.38
模型組110.23±24.35**330.45 ±44.24"
本發(fā)明藥物組68.52±21.95##201.68±52.41##
與假手術(shù)組比較"PO.05;與模型組比較弁弁P0.01
從表l可以看出,模型組與假手術(shù)組比較,TNF-a、 ET水平顯著升 高(PO.01);本發(fā)明藥物組與模型組比較,TNF-a、 ET水平均明顯下降 (PO.Ol)。 5、結(jié)論以上實(shí)驗(yàn)研究表明,本發(fā)明藥物可明顯降低心衰大鼠ET水平,逆 轉(zhuǎn)心室重構(gòu),改善心功能;模型組大鼠TNT-a水平明顯升高,表明TNF-a 可加重心功能及血流動(dòng)力學(xué)的惡化,促進(jìn)心臟結(jié)構(gòu)的改變,本發(fā)明藥物 具有逆轉(zhuǎn)這一過程的作用。
綜上所述,本發(fā)明藥物可明顯降低心力衰竭患者血漿內(nèi)皮素(ET) 和腫瘤壞死因子(TNF-a)水平。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例l:本發(fā)明藥物膠囊劑的制備
處方
黃芪450g 附子112.5g人參225g丹參225g葶藶子150g 香加皮180g澤瀉225g 紅花90g玉竹75g陳皮75g桂枝90g 制備方法
(1) 將黃芪、葶藶子、澤瀉、人參、香加皮按照上述處方加8倍量70% 乙醇回流提取2次,第一次3小時(shí),第二次2小時(shí),合并提取液,濾過,濾液 減壓回收乙醇,濃縮至相對(duì)密度為1.25-1.30 (6(TC熱測(cè))的清膏,備用;
(2) 桂枝、陳皮按照處方量蒸餾提取揮發(fā)油,提油后的水溶液濾過, 備用,殘?jiān)偌?倍量水煎煮1小時(shí),濾過,合并水煎液,備用;
(3) 附子、丹參、玉竹、紅花加水9倍量煎煮2次,每次2小時(shí),合并提 取液,濾過,與步驟(2)中桂枝、陳皮水煎液合并,濃縮至相對(duì)密度為 1.25-1.30 (6(TC熱測(cè))清膏,攪拌中加入乙醇,至醇濃度70%, 4t:以下靜置 24小時(shí),濾過,濾液減壓回收乙醇,濃縮至相對(duì)密度為1.25-1.30 (6(TC熱 測(cè))清膏,與步驟(1)的醇提清膏混合,65-7CTC烘干;
(4) 干膏混合粉碎成100目粉,力[]70%乙醇適量制粒,噴入桂枝、陳皮 揮發(fā)油,混勻,裝膠囊,制成1000粒,即得。
實(shí)施例2:本發(fā)明藥物片劑的制備 處方
黃芪150g附子40g人參225g丹參225g葶藶子50g 香加皮180g澤瀉75g玉竹75g桂枝30g紅花90g陳皮25g制備方法
(1) 將黃芪、葶藶子、澤瀉、人參、香加皮按照上述處方加8倍量70% 乙醇回流提取2次,第一次3小時(shí),第二次2小時(shí),合并提取液,濾過,濾液 減壓回收乙醇,濃縮至相對(duì)密度為1.25-1.30 (60。C熱測(cè))的清膏,備用;
(2) 桂枝、陳皮按照處方量蒸餾提取揮發(fā)油,提油后的水溶液濾過, 備用,殘?jiān)偌?倍量水煎煮1小時(shí),濾過,合并水煎液,備用;
(3) 附子、丹參、玉竹、紅花加水9倍量煎煮2次,每次2小時(shí),合并提 取液,濾過,與步驟(2)中桂枝、陳皮水煎液合并,濃縮至相對(duì)密度為 1.25-1.30 (6(TC熱測(cè))清膏,攪拌中加入乙醇,至醇濃度70%, 4。C以下靜置 24小時(shí),濾過,濾液減壓回收乙醇,濃縮至相對(duì)密度為1.25-1.30 (6(TC熱 測(cè))清膏,與步驟(1)的醇提清膏混合,65-7(TC烘干;
(4) 按常規(guī)制劑方法制成片劑。 實(shí)施例3:本發(fā)明藥物口服液的制備 處方
黃芪250g 附子112.5g黨參200g丹參120g葶藶子135g 南五加皮150g澤瀉200g玉竹60g桂枝75g紅花75g 陳皮60g 制備方法按常規(guī)制劑方法制成口服液。
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權(quán)利要求
1、一種中藥組合物在制備降低惡性細(xì)胞因子水平的藥物中的應(yīng)用,其特征在于所述中藥組合物由如下重量份的原料藥制成黃芪150-450份、附子40-120份、人參或黨參75-225份、丹參75-225份、葶藶子50-150份、香加皮或南五加皮60-180份、澤瀉75-225份、玉竹25-75份、桂枝30-90份、紅花30-90份、陳皮25-75份。
2、 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用,其特征在于所述中藥組合物由如下重量份的 原料藥制成黃芪450份、附子112.5份、人參或黨參225份、丹參225份、 葶藶子150份、香加皮或南五加皮180份、澤瀉225份、玉竹75份、 桂枝90份、紅花90份、陳皮75份。
3、 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用,其特征在于所述中藥組合物由如下重量份的 原料藥制成黃芪150份、附子40份、人參或黨參225份、丹參225份、 葶藶子50份、香加皮或南五加皮180份、澤瀉75份、玉竹75份、 桂枝30份、紅花90份、陳皮25份。
4、 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用,其特征在于所述中藥組合物由如下重量份的 原料藥制成黃甚250份、附子112.5份、人參或黨參200份、丹參120份、 葶藶子135份、香加皮或南五加皮150份、澤瀉200份、玉竹60份、 桂枝75份、紅花75份、陳皮60份。
5、 如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的應(yīng)用,其特征在于,所述中藥組合物的活 性成分由下列步驟制成(1) 將黃芪、葶藶子、澤瀉、人參或黨參、香加皮或南五加皮用7-9 倍量70%乙醇提取,濾過,濃縮提取液至在6(TC熱測(cè)時(shí)相對(duì)密度為1.25-1.30 的清膏;(2) 提取桂枝、陳皮的揮發(fā)油;(3) 附子、丹參、玉竹、紅花加6-10倍量水煎煮2次,每次2小時(shí),合并提取液,濾過;桂枝、陳皮提油后的水溶液濾過,收集水溶液濾液,再 加6-10倍量水煎煮殘?jiān)?小時(shí),濾過,合并水溶液;將上述所得的各種水 溶液合并,濃縮至相對(duì)密度為1.25-1.30清膏,攪拌中加入乙醇,至醇濃度 70%,靜置,濾過,濾液濃縮至在6(TC熱測(cè)時(shí)相對(duì)密度為1.25-1. 30的清膏。
6、 如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用,其特征在于,所述中藥組合物作 為活性成分的藥物制劑為膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑、口服液或丸劑。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述藥物膠囊劑的制備方法,其特征在于,它是由以下 步驟組成(1) 將黃芪、葶藶子、澤瀉、人參或黨參、香加皮或南五加皮按照比 例量稱取加8倍量70%乙醇回流提取2次,第一次3小時(shí),第二次2小時(shí),合并 提取液,濾過,濾液減壓回收乙醇,濃縮至相對(duì)密度為1.25-1.30 (6(TC熱 測(cè))的清膏,備用;(2) 桂枝、陳皮按照比例蒸餾提取揮發(fā)油,提油后的水溶液濾過,備 用,殘?jiān)偌?倍量水煎煮1小時(shí),濾過,合并水煎液,備用;(3) 附子、丹參、玉竹、紅花加水9倍量煎煮2次,每次2小時(shí),合并提 取液,濾過,與步驟(2)中桂枝、陳皮水煎液合并,濃縮至相對(duì)密度為 1.25-1.30 (6(TC熱測(cè))清膏,攪拌中加入乙醇,至醇濃度70%, 4。C以下靜置 24小時(shí),濾過,濾液減壓回收乙醇,濃縮至相對(duì)密度為1.25-1.30 (60。C熱 測(cè))清膏,與步驟(1)的醇提清膏混合,65-7(TC烘干;(4) 將步驟(3)所得干膏粉碎成100目粉,力卩70%乙醇適量制粒,噴入 桂枝、陳皮揮發(fā)油,混勻,裝膠囊,即得。
8、 如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用,其特征在于,該中藥組合物在制 備降低血漿內(nèi)皮素水平藥物中的應(yīng)用。
9、 如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用,其特征在于,該中藥組合物在制 備降低腫瘤壞死因子水平藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種中藥組合物在制備降低惡性細(xì)胞因子水平的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明中藥組合物由黃芪、人參、丹參等11味中藥組成,能有效降低心力衰竭患者血漿內(nèi)皮素(ET)和腫瘤壞死因子(TNF-α)的水平。
文檔編號(hào)A61K9/00GK101590182SQ20081005518
公開日2009年12月2日 申請(qǐng)日期2008年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月30日
發(fā)明者安軍永, 李向軍, 超 王, 鄭立發(fā) 申請(qǐng)人:河北以嶺醫(yī)藥研究院有限公司
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