專利名稱：：聚甲酚磺醛陰道片制法及質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種婦科用抗菌消炎的新藥聚甲酚磺醛陰道片制法及質(zhì)量控制方法。技術(shù)背景目前，滴蟲、細(xì)菌、霉菌及其他細(xì)菌感染性婦科疾病嚴(yán)重威脅婦女健康。盡管婦科用藥品種頗多，但使用及治療均存在一定的問(wèn)題:另外，目前已有聚甲酚磺醛栓和溶液上市，存在栓劑熔融流失，污染衣物，溶液使用不便的問(wèn)題。本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有品種的不足，提供一種光譜、髙效、速效、穩(wěn)定、患者順應(yīng)性好的新型制劑并提供質(zhì)量控制方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明是一種主要用于婦科感染的新藥物，陰道片較之栓劑、洗液、陰道泡騰片使用便利、直接、迅速，藥物與病灶局部接觸后，微量生理性分泌物使陰道片潤(rùn)濕崩解，彌漫分布，直接與病灶致病微生物接觸，充分發(fā)揮治療作用。聚甲酚磺醛的作用機(jī)制是通過(guò)強(qiáng)酸和蛋白凝固作用殺滅細(xì)菌、真菌和滴蟲。選擇性地引起壞死或病變組織及柱狀上皮蛋白變性。引起血管收縮和血漿蛋白凝固而止血。聚甲酚磺醛具有廣譜的抗菌作用，包括常見(jiàn)的革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌、真菌和某些病毒，其中厭氧菌滴蟲和念珠菌對(duì)之尤為敏感。但陰道乳酸桿菌菌叢卻基本不受影響。使用方便，干凈，不影響日常工作學(xué)習(xí)。本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于腔道局部用藥，避免或減少全身用藥可能的不良反應(yīng)，病變部位藥物有效濃度髙，有利于發(fā)揮治療作用，有效維護(hù)陰道生理環(huán)境，提供陰道有益菌群適宜的生存條件，促進(jìn)疾病康復(fù)。本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的(1)(1000個(gè)制劑單位)聚甲酚磺醛45~180g、填充劑乳糖30~180g、淀粉60~500g、白陶土50500g、粘合劑羥丙甲纖維素210g，助流劑二氧化硅6~50g、崩解劑微晶纖維素30~300g、交聯(lián)聚維酮20200g，潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂l10g制成。本品的處方中輔料主耍選自但不僅限于由填充劑淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、糊精、甘露醇、轉(zhuǎn)化糖、磷酸氫鈣、白陶土、蒙脫石，崩解劑羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素，低取代羥丙基纖維素、羥丙基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鎢銨，助流潤(rùn)滑劑二氧化硅、硬脂酸及其鹽、精制氫化植物油、輕質(zhì)液體石蠟、聚乙二醇4000和6000、滑石粉、十二烷基硫酸鹽和視情況加入的表面活性劑如吐溫-80、司盤-60、溴化十六烷基鉀銨制成的陰道片。聚甲酚磺醛陰道片優(yōu)化處方為聚甲酚磺醛90g、乳糖80g、淀粉180.0g、白陶土120g、羥丙甲纖維素3.0g、二氧化硅20.0g、微晶纖維素60.0g、交聯(lián)聚維酮60g(外加20g)、硬脂酸鎂4.Og制成1000片本品主要制備步驟A預(yù)處理除聚甲酚磺醛外，將輔料分別過(guò)7號(hào)篩。B聚甲酚磺醛陰道片顆粒制備稱取處方景的聚甲酚磺醛和填充劑、部分崩解劑，選用適宜的黏合劑(可將表面活性劑加入其中)制粒，16S制粒，6070TC干燥，16目篩整弟丄再加入處方量的助流潤(rùn)滑劑和剩余崩解劑，混勻。測(cè)顆粒含藥量，計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)片重。C壓片選擇適宜大小的梭形沖壓片，片劑硬度控制在3~9kg。上述制備"L藝不限制本專業(yè)人員作出不違背本發(fā)明技術(shù)實(shí)質(zhì)的改變或改進(jìn)，同樣屬于本發(fā)明范疇。(2)本品的質(zhì)景標(biāo)準(zhǔn)主要包括①融變時(shí)限取本品3片，依法檢査(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XB),均應(yīng)在30分鐘內(nèi)全部融化，開孔金屬圓盤可殘留部分無(wú)固體硬心的軟性團(tuán)塊。②含量測(cè)定照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2005年版二部附彔VD)色^^件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠或氨基鍵合硅膠為填充劑以甲醇_1%醋酸銨水溶液(40:60)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為285咖。理論板數(shù)按間甲鼢-6-磺酸二聚體計(jì)算不低于3000。測(cè)定法取本品10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量(約相當(dāng)于間甲鼢-6-磺酸二聚體恥mg)，置50ml量瓶中，加流動(dòng)相使溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液2ml，置100ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，取20ul注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另精密稱取間甲酚-6-磺酸二聚體對(duì)照品適量，加水制成每lml中約含70wg的溶液，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算供試品中間甲酚-6-磺酸二聚體的含量，含量應(yīng)在標(biāo)示量的90.0~110.0%的限度范圍內(nèi)。具體實(shí)施方式實(shí)施例處方(1)聚甲酚磺醛90g、乳糖80g、淀粉180.0g、白陶土120g、羥丙甲纖維素3.0g、二氧化硅20.0g、微晶纖維素60.0g、交聯(lián)聚維酮60g(外加20g)、硬脂酸鎂4.Og制成1000片(2)制法A預(yù)處理除聚甲酚磺醛外，將乳糖、淀粉、白陶土、二氧化硅、交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、硬脂酸鎂分別過(guò)7號(hào)篩。B聚甲酚磺醛陰道片顆粒制備稱取處方量的聚甲酚磺醛和乳糖、淀粉、白陶土、交聯(lián)聚維酮40g、微晶纖維素，用2%羥丙甲纖維素水溶液為黏合劑，16目制粒，607(TC干燥，16目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂、二氧化硅和外加的交聯(lián)聚維酮20g,混勻。測(cè)顆粒含藥量，計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)片重。C壓片選擇適宜大小的梭形沖壓片，片劑硬度控制在56kg。穩(wěn)定性試驗(yàn)1、主要試驗(yàn)儀器髙效液相色譜儀SPD-10ATVP島津LC-10ATVP分析天平AY120島津紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)FWZ800-D犯島津UV-24502、藥品供試樣品聚甲酚磺醛陰道片自制批號(hào)為070501070502070503對(duì)照品自制間甲酚-6-磺酸二聚體，批號(hào)0703013、加速穩(wěn)定性試驗(yàn)方法將聚甲酚磺醛陰道片(070501070502070503)雙鋁包裝(擬上市售包裝)，在溫度40土21C,相對(duì)濕度75%±5%(飽和食鹽水)的條件下放置6個(gè)月，分別于O個(gè)月、l個(gè)月末、2個(gè)月末、3個(gè)月末、6個(gè)月取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目(性狀、融變時(shí)限、含量)檢測(cè)。4、長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)方法將聚甲酚磺醛陰道片(070501070502070503)雙鋁包裝(擬市售包裝)在溫度25±2",相對(duì)濕度60%±10%的條件下放置。分別于O個(gè)月、3個(gè)月末、6個(gè)月末，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目(性狀、融變時(shí)限、含量)進(jìn)行檢測(cè)。5、穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果聚甲酚磺醛陰道片加速試驗(yàn)(相對(duì)濕度75%±5%,溫度401C士2"C)下試驗(yàn)，長(zhǎng)期試驗(yàn)(相對(duì)濕度60%±10%,溫度25TC土2TC)分別連續(xù)觀察6個(gè)月，其對(duì)性狀、融變時(shí)限、含量等項(xiàng)目進(jìn)行了檢測(cè)，并在O月、6月末對(duì)微生物限度進(jìn)行了考察，均無(wú)明顯變化，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，聚甲酚磺醛陰道片質(zhì)量穩(wěn)定，長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，已完成的12個(gè)月表明質(zhì)量穩(wěn)定。包裝材料對(duì)質(zhì)量無(wú)影響，有效期暫定24個(gè)月.，6、影響因素試驗(yàn)根據(jù)中國(guó)藥典2005年版附錄WXC"藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則"規(guī)定，采用中試產(chǎn)品的一批樣品(批號(hào)070501)進(jìn)行試驗(yàn)，試驗(yàn)條件分別為髙溫60t:、高濕9(m(25TC)、強(qiáng)光(4500Lx土500Lx),分別于5、IO天取樣進(jìn)行測(cè)定，與O天測(cè)定結(jié)果相比較。(1)高溫試驗(yàn)取本品適量置于培養(yǎng)皿中，置60"C恒溫箱中放置10天，分別于第5、IO天取樣測(cè)定，與O天測(cè)定結(jié)果相比較。(2)高濕試驗(yàn)取樣品適量置培養(yǎng)皿中，精密稱定重量，再露置于恒濕的容器中，在溫度25TC,相對(duì)濕度90%的條件下放置，于5、IO天取樣測(cè)定，與O天測(cè)定結(jié)果相比較。(3)強(qiáng)光照射取適量樣品攤于培養(yǎng)皿中，露置于4500士500Lx照度放置，并于5、IO天取樣測(cè)定，與0天測(cè)定結(jié)果相比較。結(jié)果依照藥典規(guī)定，將聚甲鼢磺醛陰道片在髙溫、髙濕、強(qiáng)光照射下裸露放置10天，并在第5天、IO天對(duì)性狀、片重、含量進(jìn)行了考察，與O天結(jié)果相比較，除片重和高濕環(huán)境下的片吸濕增重外，含量無(wú)明顯變化，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。聚甲酚磺醛陰道片在離溫、髙濕、強(qiáng)光照射下質(zhì)量穩(wěn)定。安全性試驗(yàn)1、聚甲酚磺醛陰道片粘膜刺激性試驗(yàn)1.l試驗(yàn)?zāi)康挠^察聚甲酚磺醛陰道片多次置入兔陰道后，對(duì)家兔陰道粘膜產(chǎn)生的刺激反應(yīng)情況，提示藥物臨床應(yīng)用后粘膜可能出現(xiàn)的炎癥、組織變性等不良反應(yīng)。1.2試驗(yàn)材料1.2.l受試藥物聚甲酚磺醛陰道片批號(hào)070501,陰性對(duì)照品除不含治療藥物外，其余同聚甲酚磺醛陰道片.1.2.2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物動(dòng)物品種日本大耳白兔,提供單位河南省科學(xué)技術(shù)交流中心提供,許可證號(hào)scxk2005-0002,動(dòng)膝級(jí)別普通級(jí)，體重、性別2.02.5kg，雌性、無(wú)孕。動(dòng)物數(shù)12只飼養(yǎng)條件普通級(jí)動(dòng)物房，每籠l只，溫度20土31C;濕度50%_70%;光照時(shí)間12小時(shí)。自由飲食。在實(shí)驗(yàn)室觀察3天，未見(jiàn)異常。1.3試驗(yàn)方法將動(dòng)物隨即分成2組，每組6只，分別為用藥組和陰性對(duì)照組。用特制的工具，緩慢將聚甲酚磺醛陰道片置入家兔陰道深部，陰性對(duì)照組用相同方法給藥。每天給藥1次，連續(xù)給藥7天。末次給藥24小時(shí)、48小時(shí)分別處死半數(shù)動(dòng)物，剖開陰道，溫水沖去殘留物，觀察給藥處粘膜變化情況并取材，置1諷的甲醛中固定后，進(jìn)行病理組織學(xué)檢査。1.4試驗(yàn)結(jié)果給藥期間，各組家兔全身狀況良好，動(dòng)物活動(dòng)自如，毛發(fā)光澤，進(jìn)食及大小便正常，陰道口處無(wú)異常分泌物，未見(jiàn)明顯異常反應(yīng)；各組家兔陰道黏膜組織肉眼觀察未見(jiàn)充血、紅腫、破損及糜爛等現(xiàn)象，病理組織學(xué)檢査結(jié)果，用藥組及陰性對(duì)照組各例陰道黏膜組織結(jié)構(gòu)完整，未見(jiàn)出血、炎癥及壞死，結(jié)果見(jiàn)表l。表l聚甲酚磺醛陰道片局部給藥后對(duì)兔陰道黏膜組織肉眼及組織學(xué)檢查結(jié)果組別_肉眼觀察_病理學(xué)檢査陰性對(duì)照組未見(jiàn)陰道黏膜充血、紅腫、破損及糜爛黏膜結(jié)構(gòu)完整，未見(jiàn)糜爛、炎等異常反應(yīng)癥及壞死聚甲酚磺醛陰道未見(jiàn)陰道黏膜充血、紅腫、破損及糜爛黏膜結(jié)構(gòu)完整，未見(jiàn)糜爛、炎片等異常反應(yīng)癥及壞死1.5評(píng)價(jià)與結(jié)論在本試驗(yàn)條件下，聚甲酚磺醛陰道片對(duì)受試動(dòng)物陰道粘膜無(wú)刺激性作用。2聚甲酚磺醛陰道片皮膚過(guò)敏性試驗(yàn)2.1試驗(yàn)?zāi)康耐ㄟ^(guò)動(dòng)物皮膚重復(fù)接觸受試物后，觀察機(jī)體免疫系統(tǒng)反應(yīng)在皮膚上的表現(xiàn)。2.2試驗(yàn)材料2.2.1受試藥物:聚甲酚磺醛陰道片批號(hào)070501:試驗(yàn)用藥將聚甲酚磺醛陰道片研成粉末狀，用0.9%氯化鈉注射液調(diào)成糊狀(濃度約40%),用前配制:對(duì)照品0.9%氯化鈉注射液，06091344,河南竹林眾生制藥有限公司提供。2.2.2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物動(dòng)物品種健康Hartley豚鼠。提供單位河南省科學(xué)技術(shù)交流中心提供。體重、性別300350g,雌雄各半。動(dòng)物數(shù)40只飼養(yǎng)條件普通級(jí)動(dòng)物房，每籠5只，溫度20±3";濕度30%-70%;光照時(shí)間12小時(shí)，自由飲食。在實(shí)驗(yàn)室觀察5天，未見(jiàn)異常。陽(yáng)性致敏物2,4-二硝基氯代苯(DNCB),天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所生產(chǎn)，批號(hào)20030217。致敏用70%乙醇配成1%溶液備用。激發(fā)將上液稀釋成0.1%備用。2.3試驗(yàn)方法2.3.1試驗(yàn)分組將豚鼠按體重性別隨機(jī)分成三組，第一組20只，給受試物聚甲酷磺醛陰道片，第二組IO只，為空白對(duì)照(給生理鹽水)，第三組10只，為陽(yáng)性物對(duì)照組(給DNCB)。2.3.2試驗(yàn)主耍步驟2.3.2.1.于給受試物前24小時(shí)將豚鼠背部?jī)蓚?cè)毛用電動(dòng)剃刀去除，去毛范圍每側(cè)約4X6平方厘米。2.3.2.2.致敏接觸取聚甲酚磺醛陰道片糊狀物0.2ral均勻涂在動(dòng)物左側(cè)脫毛區(qū)。用薄膜覆蓋，外敷紗布，而后用膠布粘貼固定，持續(xù)6小時(shí)。第7天和第14天，以同樣方法重復(fù)一次?？瞻讓?duì)照組給生理鹽本0.2ml;陽(yáng)性對(duì)照組給r)6二硝基氯代苯0.2ml，方法同上。2.3.2.3激發(fā)接觸于末次給受試物致敏后14天，將聚甲酚磺醛陰道片糊狀物0.2ml涂于豚鼠背部右側(cè)脫毛區(qū)，空白對(duì)照組用生理鹽水0.2ml、陽(yáng)性對(duì)照組用0.W二硝基氯代苯0.2ml，給藥方法同上。6小時(shí)后去掉受試物，即刻觀察，然后于24、48、72小時(shí)再次觀察皮膚過(guò)敏反應(yīng)情況，按表1評(píng)分。表l皮膚過(guò)敏反應(yīng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>中度紅斑2重度紅斑3水腫性紅斑4水腫形成無(wú)水腫0輕度水腫1中度水腫2重度水腫_^反應(yīng)平均值=(紅斑形成總分+水腫形成總分)/合計(jì)動(dòng)物數(shù)2.4、結(jié)果判斷與評(píng)價(jià)根據(jù)試驗(yàn)組與對(duì)照組豚鼠皮膚反應(yīng)的差別，按表l判斷聚甲酚磺醛陰道片對(duì)皮膚過(guò)敏反應(yīng)性質(zhì)。結(jié)果:首次致敏后6小時(shí)，除去覆蓋物后觀察，生理鹽水對(duì)照組、用藥組動(dòng)物皮膚無(wú)明顯變化，陽(yáng)性對(duì)照組有6只出現(xiàn)輕度紅斑，72小時(shí)后逐漸消退；第二次致敏后，生理鹽水對(duì)照組、用藥組動(dòng)物皮膚無(wú)明顯變化，陽(yáng)性對(duì)照組有5只出現(xiàn)中度紅斑3只出現(xiàn)輕度水腫；第三次致敏后，生理鹽水對(duì)照組、用藥組動(dòng)物皮膚無(wú)明顯變化，陽(yáng)性對(duì)照組有7只出現(xiàn)中度紅斑4只水腫。激發(fā)后不同時(shí)間觀察，生理鹽水對(duì)照組、用藥組動(dòng)物皮膚無(wú)紅斑及水腫，無(wú)皮膚過(guò)敏反應(yīng)；陽(yáng)性組不同時(shí)間觀察結(jié)果見(jiàn)表2表2聚甲酚磺醛陰道片皮膚過(guò)敏試驗(yàn)反應(yīng)評(píng)價(jià)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>2.5結(jié)論各組動(dòng)物按上述方法給藥后，用藥組、生理鹽水組均未有紅斑和水腫形成，聚甲酚磺醛陰道片皮膚過(guò)敏反應(yīng)呈陰性。權(quán)利要求1聚甲酚磺醛陰道片制法及質(zhì)量控制方法，其特征在于處方(1000個(gè)制劑單位)聚甲酚磺醛45～180g、填充劑乳糖30～180g、淀粉60～500g、白陶土50～500g、粘合劑羥丙甲纖維素2～10g，助流劑二氧化硅6～50g、崩解劑微晶纖維素30～300g、交聯(lián)聚維酮20～200g，潤(rùn)滑劑便脂酸鎂1～10g制成。輔料主要選自但不僅限于由填充劑淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、糊精、甘露醇、轉(zhuǎn)化糖、磷酸氫鈣、白陶土、蒙脫石，崩解劑羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素，低取代羥丙基纖維素、羥丙基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鎢銨，助流潤(rùn)滑劑二氧化硅、硬脂酸及其鹽、精制氫化植物油、輕質(zhì)液體石蠟、聚乙二醇4000和6000、滑石粉、十二烷基硫酸鹽和視情況加入的表面活性劑如吐溫-80、司盤-60、溴化十六烷基鉀銨制成的陰道片。全文摘要本發(fā)明涉及一種婦科用抗菌消炎的新藥聚甲酚磺醛陰道片制法及質(zhì)量控制方法，聚甲酚磺醛具有廣譜的抗菌作用，包括常見(jiàn)的革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌、真菌和某些病毒，其中厭氧菌滴蟲和念珠菌對(duì)之尤為敏感。但陰道乳酸桿菌菌叢卻基本不受影響，優(yōu)點(diǎn)在于腔道局部用藥，避免或減少全身用藥可能的不良反應(yīng)，病變部位藥物有效濃度高，有利于發(fā)揮治療作用，有效維護(hù)陰道生理環(huán)境，提供陰道有益菌群適宜的生存條件；其1000個(gè)制劑單位處方為聚甲酚磺醛45～180g、填充劑乳糖30～180g、淀粉60～500g、白陶土50～500g、粘合劑羥丙甲纖維素2～10g，助流劑二氧化硅6～50g、崩解劑微晶纖維素30～300g、交聯(lián)聚維酮20～200g，潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂1～10g制成。文檔編號(hào)A61K31/795GK101234091SQ20081004927公開日2008年8月6日申請(qǐng)日期2008年2月28日優(yōu)先權(quán)日2008年2月28日發(fā)明者王世鋒申請(qǐng)人:王世鋒