專(zhuān)利名稱(chēng)：三乙酰尿苷緩釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，尤其涉及一種三乙酰尿苷的緩釋制劑及其制備方法。

背景技術(shù)：
尿苷是一種體內(nèi)存在的活性物質(zhì)。多年來(lái)，科學(xué)家已經(jīng)證實(shí)它可以作為減毒劑，減少抗癌藥、抗艾滋病藥物、抗炎藥物和免疫抑制劑等藥物引起的毒副作用，也能增強(qiáng)傳統(tǒng)的精神抑制藥物的作用。然而，尿苷在體內(nèi)的清除很快，生物半衰期很短(2min)，口服生物利用度低(7％)，因此影響了其在臨床上的應(yīng)用。究其原因，循環(huán)系統(tǒng)中90％以上的尿苷是經(jīng)肝臟的尿苷磷酸化酶(UPase)異化代謝的；而該酶在小腸中的活性是各個(gè)組織中最高的，比肝臟中高146倍(BiochemicalPharmacology.Vol.51，pp.1601-1611，1996)。
為了使血漿中的尿苷濃度長(zhǎng)期保持一定的水平，達(dá)到臨床治療目的，人們想到了使用尿苷磷酸化酶(UPase)抑制劑；或者對(duì)尿苷進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，使之不能很快被尿苷磷酸化酶(UPase)異化代謝。
三乙酰尿苷就是一種對(duì)尿苷進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾后得到的前體藥物。它可以經(jīng)酯酶的催化作用轉(zhuǎn)化為尿苷，進(jìn)而產(chǎn)生臨床治療作用。三乙酰尿苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下
據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道(Biochemical Pharmacology.Vol.51，pp.1601-1611，1996)，三乙酰尿苷的乙?；鶊F(tuán)增加了尿苷的疏水性，從而提高它通過(guò)胃腸道被吸收進(jìn)入血液的能力；而它必須先經(jīng)酯酶水解為尿苷才能被磷酸化酶(UPase)代謝的特性，顯然提高了它對(duì)尿苷磷酸化酶(UPase)的耐受力。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，口服三乙酰尿苷的生物利用度比口服尿苷顯著提高。目前，該藥物在國(guó)內(nèi)外均未上市，仍然處于研究階段。其主要應(yīng)用有緩解或根除與線(xiàn)粒體病相關(guān)的癥狀(US2004224920A1)；治療肝病、糖尿病、心臟病、心血管病、帕金森病、嬰兒呼吸窘迫綜合征、促進(jìn)磷脂生物合成(US2002035086A1)；提高對(duì)膿毒病和系統(tǒng)性炎癥的抵抗力，治療全身性炎癥和炎性肝炎(US2004220134A1)和改善阿爾茨海默病，抑制智力衰退(US2006241077A1)等，其機(jī)理和尿苷是一致的。
雖然三乙酰尿苷具有廣泛而良好的臨床應(yīng)用前景，但在初期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，口服的三乙酰尿苷在人體內(nèi)代謝仍然較快，生物半衰期T1/2為2小時(shí)。為了達(dá)到臨床治療目的，病人必須每6小時(shí)服藥一次，劑量高達(dá)6g/次。病人連續(xù)服藥9次以后，其血液中的尿苷濃度仍然呈現(xiàn)明顯的峰谷波動(dòng)，峰濃度和谷濃度的比值達(dá)到3倍以上。值得注意的是口服片劑比口服液體制劑具有較高的Cmax、AUC0-6等藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)(J.Clin.Oncol.vol.15，pp.1511-1517，1997)。
發(fā)明人認(rèn)為在三乙酰尿苷被口服吸收的過(guò)程中，雖然它受到尿苷磷酸化酶(UPase)的影響比尿苷減少，但這種影響也是不可忽視的。因?yàn)槲改c道系統(tǒng)的粘膜、體液中不但存在大量的尿苷磷酸化酶(UPase)，還存在非特異性的酯酶，可以將三乙酰尿苷水解為尿苷后迅速代謝，使其失去作為前體藥物的優(yōu)點(diǎn)。為了提高三乙酰尿苷的口服生物利用度，提高其在胃腸道中的穩(wěn)定性就顯得很重要。同時(shí)，考慮到該藥物在臨床應(yīng)用中多作為慢性疾病保護(hù)劑和諸多藥物副作用的減毒劑，在長(zhǎng)期用藥過(guò)程中，控制平穩(wěn)的血藥濃度，減少給藥次數(shù)也是非常必要。
因此，本領(lǐng)域迫切需要提供一種三乙酰尿苷緩釋制劑，從而提高口服三乙酰尿苷的生物利用度，延長(zhǎng)給藥間隔，減小血藥濃度波動(dòng)，減少給藥總劑量和次數(shù)。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提供一種三乙酰尿苷緩釋制劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述三乙酰尿苷緩釋制劑的制備方法。
在本發(fā)明的第一方面，提供了一種三乙酰尿苷緩釋制劑，所述的緩釋制劑中含有 (a)三乙酰尿苷； (b)親水性高分子材料；和 (c)藥學(xué)上可接受的載體； 所述的親水性高分子材料選自下述的一種或多種羥丙甲纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素鈉(CMCNa)； 所述的三乙酰尿苷和親水性高分子材料的重量比為1∶0.3-2； 所述緩釋制劑中的(a)和(b)的重量之和是制劑總重量的6.5-95％。
在另一優(yōu)選例中，所述的三乙酰尿苷和親水性高分子材料的重量比為1∶0.4-1.5。
在另一優(yōu)選例中，所述的三乙酰尿苷的重量占制劑總重量的20-80％；優(yōu)選30-60％。
在另一優(yōu)選例中，所述的親水性高分子材料的重量占制劑總重量的5-60％；優(yōu)選15-50％。
在另一優(yōu)選例中，所述的親水性高分子材料是羥丙甲纖維素(HPMC)；所述的羥丙甲纖維素表觀(guān)粘度為50-17000cp，其數(shù)均分子量為20000-120000。
在另一優(yōu)選例中，所述的三乙酰尿苷為粒徑100-60目的粉末。
在另一優(yōu)選例中，所述的制劑的總重量為150-4000毫克；優(yōu)選200-1500毫克。
在另一優(yōu)選例中，所述的藥學(xué)上可接受的載體選自下述的一種或多種預(yù)膠化淀粉、乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉。
在另一優(yōu)選例中，所述的制劑為片劑。
在本發(fā)明的第二方面，提供了一種如上所述的緩釋制劑的制備方法，所述的方法包括步驟將三乙酰尿苷；親水性高分子材料；和藥學(xué)上可接受的載體混合得到如上所述的本發(fā)明提供的緩釋制劑；其中 所述的親水性高分子材料選自下述的一種或多種羥丙甲纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素鈉(CMCNa)； 所述的三乙酰尿苷和親水性高分子材料的重量比為1∶0.3-2； 所述緩釋制劑中的(a)、(b)和(c)的重量之和是制劑總重量的80-100％。
據(jù)此，本發(fā)明提供了一種三乙酰尿苷緩釋制劑，從而提高了口服三乙酰尿苷的生物利用度，延長(zhǎng)給藥間隔，減小血藥濃度波動(dòng)，減少給藥總劑量和次數(shù)。



圖1顯示了小型豬單次給藥后血漿尿苷濃度-時(shí)間曲線(xiàn)。
圖2顯示了小型豬多次口服三乙酰尿苷普通片劑和緩釋片劑后血漿尿苷濃度-時(shí)間曲線(xiàn)。

具體實(shí)施例方式 發(fā)明人經(jīng)過(guò)廣泛而深入的研究，發(fā)現(xiàn)選擇一定種類(lèi)和規(guī)格的親水性高分子材料作為骨架材料獲得三乙酰尿苷緩釋制劑，當(dāng)骨架材料的含量和活性成分的含量在一定的范圍內(nèi)，所獲得的三乙酰尿苷緩釋制劑生物利用度高，每單位劑量作用時(shí)間延長(zhǎng)至8-12小時(shí)，血藥濃度波動(dòng)顯著減小。
具體地，本發(fā)明中所使用的親水性高分子材料選自下述的一種或多種羥丙甲纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素鈉(CMCNa)，優(yōu)選羥丙甲纖維素(HPMC)。
羥丙甲纖維素(HPMC)是部分取代的纖維素醚類(lèi)衍生物，具有不同黏度規(guī)格，所述的表觀(guān)粘度粘度為50-17000cp，較佳地為80-5600cp；所述的羥丙甲纖維素(HPMC)的數(shù)均分子量為20000-120000，較佳地為25000-86000?？梢允褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的產(chǎn)品，例如但不限于通過(guò)商業(yè)渠道所獲得的，例如商品名為MethocelTM(Dow Chemical Co)的產(chǎn)品，選自下述的一種或多種型號(hào)K100、K4M、K15M，分別是表觀(guān)粘度分別為100cp，4000cp，15000cp規(guī)格的產(chǎn)品；其粘度范圍分別為80-120cp，3000-5600cp，11250-16800cp；其數(shù)均分子量分別為26000，86000，120000。
在本發(fā)明提供的三乙酰尿苷緩釋制劑中，親水性高分子材料的重量占制劑總重量的5-60％，較佳地為15-50％。
本發(fā)明提供的三乙酰尿苷緩釋制劑，三乙酰尿苷和親水性高分子材料的重量比為1∶0.3-2，較佳地為1∶0.4-1.5。
本發(fā)明提供的三乙酰尿苷緩釋制劑，其中的活性成分(三乙酰尿苷)的重量占制劑總重量的百分比(即載藥量)為20-80％，較佳地為30-60％。
本發(fā)明提供的三乙酰尿苷緩釋制劑不像現(xiàn)有技術(shù)中的普通片劑，在胃腸道體液中會(huì)迅速崩解。本發(fā)明的三乙酰尿苷緩釋制劑可迅速凝膠化，將絕大多數(shù)的三乙酰尿苷保護(hù)其中，避免藥物在溶出前受到體液、酯酶和尿苷磷酸化酶(UPase)的作用。由于親水性高分子材料凝膠化后還具有一定的生物黏附性，可以黏附在胃腸粘膜上，使隨著凝膠溶解而釋放出來(lái)的那部分三乙酰尿苷在局部產(chǎn)生較高的藥物濃度，甚至使局部的酯酶和尿苷磷酸化酶(UPase)的活性達(dá)到飽和，從而提高三乙酰尿苷的吸收和生物利用度，大大減少給藥劑量。
本發(fā)明提供的三乙酰尿苷緩釋制劑遇水后，藥物在凝膠中隨著凝膠的逐步溶蝕而漸次釋放，直至凝膠完全溶解，藥物也釋放完全，整個(gè)藥物釋放的過(guò)程穩(wěn)定而完全。
三乙酰尿苷在臨床應(yīng)用中具有多種適應(yīng)癥，給藥劑量和間隔將根據(jù)不同的臨床需要而有所不同。作為抗癌藥物減毒劑時(shí)，要求血漿尿苷濃度達(dá)到50μmol/L以上，而作為其他用途時(shí)，血漿尿苷濃度只要高于正常濃度(3-5μmol/L)即可，一般要求達(dá)到10μmol/L以上?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明提供的方案，針對(duì)不同的治療需求，通過(guò)選擇合適的親水性高分子材料的種類(lèi)、規(guī)格和含量，以及調(diào)整三乙酰尿苷的載藥量來(lái)設(shè)計(jì)出合理的配方組成。
本發(fā)明提供的三乙酰尿苷緩釋制劑總重量為150-4000毫克，較佳地為200-1500毫克。
本發(fā)明提供的三乙酰尿苷緩釋制劑優(yōu)選緩釋片劑。
本發(fā)明采用親水性高分子物質(zhì)作為骨架材料，以三乙酰尿苷為活性成分，加入一定量的藥學(xué)上可接受的載體，經(jīng)粉末直接壓片工藝制備得到三乙酰尿苷緩釋制劑。
用于本發(fā)明的三乙酰尿苷優(yōu)選的是經(jīng)粉碎、篩分處理的白色粉末，粒經(jīng)為100目-60目，流動(dòng)性良好，可用于粉末直接壓片。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的載體”指用于治療劑給藥的載體，包括各種賦形劑和稀釋劑。該術(shù)語(yǔ)指這樣一些藥劑載體它們本身并不是必要的活性成分，且施用后沒(méi)有過(guò)分的毒性。合適的載體是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的。在Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.，N.J.1991)中可找到關(guān)于藥學(xué)上可接受的賦形劑的充分討論。在本發(fā)明中藥學(xué)上可接受的載體包括崩解劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、pH緩沖物質(zhì)等，可選自下述的一種或多種預(yù)膠化淀粉、乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉，用于調(diào)控制劑重量，調(diào)整粉末的可壓性、流動(dòng)性等。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選制備例中，取預(yù)膠化淀粉、乳糖、微晶纖維素、和羧甲基淀粉鈉中的一種或多種過(guò)篩，同過(guò)篩的三乙酰尿苷和羥丙基纖維素充分混合均勻，再加入0.5％-2％的硬脂酸鎂和/或二氧化硅，混合均勻后直接壓片，制成含三乙酰尿苷100mg-800mg的緩釋片劑。
為改善本發(fā)明提供的緩釋片劑的外觀(guān)和適口性，片劑優(yōu)選的是薄膜包衣，優(yōu)選的包衣材料是Opadry胃溶型包衣輔料。
本發(fā)明提到的上述特征，或?qū)嵤├岬降奶卣骺梢匀我饨M合。本案說(shuō)明書(shū)所揭示的所有特征可與任何組合物形式并用，說(shuō)明書(shū)中所揭示的各個(gè)特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特別說(shuō)明，所揭示的特征僅為均等或相似特征的一般性例子。
本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)在于 1、本發(fā)明提供的三乙酰尿苷緩釋制劑生物利用度提高，每單位劑量作用時(shí)間延長(zhǎng)至8-12小時(shí)，血藥濃度波動(dòng)顯著減小。
2、本發(fā)明提供的三乙酰尿苷緩釋制劑通過(guò)控制三乙酰尿苷從緩釋制劑中釋放出來(lái)，然后被胃腸道粘膜吸收的過(guò)程，可以消除血液中尿苷濃度“峰”和“谷”的波動(dòng)現(xiàn)象，并延長(zhǎng)給藥間隔，達(dá)到了更好的療效，并提高了病人的順應(yīng)性。
下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件或按照制造廠(chǎng)商所建議的條件。除非另外說(shuō)明，否則所有的百分比和份數(shù)按重量計(jì)。
除非另行定義，文中所使用的所有專(zhuān)業(yè)與科學(xué)用語(yǔ)與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。文中所述的較佳實(shí)施方法與材料僅作示范之用。
本發(fā)明的具體實(shí)施例中對(duì)制備得到的多批緩釋片進(jìn)行了體外釋放試驗(yàn)，試驗(yàn)條件按照中國(guó)藥典2005版釋放度試驗(yàn)轉(zhuǎn)藍(lán)法進(jìn)行，轉(zhuǎn)速100轉(zhuǎn)/分鐘，溶出液為純凈水，溫度37℃±0.5℃。
為了驗(yàn)證緩釋片劑進(jìn)入體內(nèi)后生物利用度比普通片劑提高的狀況，發(fā)明人優(yōu)選制備獲得的一批緩釋片劑，以普通片劑為對(duì)照，設(shè)計(jì)了小型豬體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究試驗(yàn)。
選擇小型豬(minipig)作為體內(nèi)試驗(yàn)的動(dòng)物，是根據(jù)文獻(xiàn)(Biochimica etBiophysica Acta 1587，pp.133-144，2002)報(bào)道小型豬胃腸道系統(tǒng)的尿苷磷酸化酶(UPase)的水平和人體非常相似，能很好的模擬人體對(duì)口服尿苷制劑的吸收和代謝狀況。發(fā)明者在試驗(yàn)中選用了廣西巴馬小型豬(12月齡，由上海交通大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物部提供和養(yǎng)護(hù))。小型豬體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究試驗(yàn)中采用灌胃法給藥，耳朵靜脈取血，血樣處理和分析參考文獻(xiàn)(BiochemicalPharmacology.Vol.51，pp.1601-1611，1996)。
藥物動(dòng)物體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)包括單次給藥研究和多次給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)研究。
在單次給藥研究中，根據(jù)治療需求設(shè)計(jì)兩種片劑(普通片和緩釋片劑)相同的劑量。先給予普通片劑，在藥物洗凈期后再給予本發(fā)明提供的三乙酰尿苷緩釋片劑。觀(guān)測(cè)兩種片劑的Cmax、TMax和AUC0-12。
在多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)研究中，首先按一定的時(shí)間間隔給予普通片劑，連續(xù)給藥10次，觀(guān)測(cè)第一次給藥后平均Cmax、TMax和AUC0-6；以及第九次給藥后的Cmax、Cmin和AUC0-6。在普通片的藥物洗凈期(一周)后再按一定的時(shí)間間隔給予本發(fā)明提供的三乙酰尿苷緩釋片劑，連續(xù)給藥5-6次，觀(guān)測(cè)第一次給藥后Cmax、TMax和AUC0-12；以及第五次給藥后的平均Cmax、Cmin和AUC0-12，并計(jì)算穩(wěn)態(tài)血液中尿苷的濃度。兩種制劑在相同的時(shí)間內(nèi)給藥的總劑量相等。
以下實(shí)施例中的三乙酰尿苷購(gòu)自欣凱醫(yī)藥化工中間體(上海)有限公司，各種規(guī)格的羥丙甲纖維素購(gòu)自Dow Chemical Co(商品名MethocelTM) 實(shí)施例1 三乙酰尿苷緩釋片劑I 制備方法按照配方比例，取過(guò)篩后的三乙酰尿苷(粒徑60目)、羥丙甲纖維素(K100)、微晶纖維素和預(yù)膠化淀粉充分混合均勻，再加入硬脂酸鎂和二氧化硅，混合均勻后粉末直接壓片，制成總片重為900mg，片形為19mm×8mm的膠囊形緩釋片。用Opadry胃溶型包衣輔料進(jìn)行包衣，得到白色膠囊形片劑。
實(shí)施例2 三乙酰尿苷緩釋片劑II 制備方法按照配方比例，取過(guò)篩后的三乙酰尿苷(粒徑80目)、羥丙甲基纖維素(K100)、預(yù)膠化淀粉和乳糖充分混合均勻，再加入硬脂酸鎂和二氧化硅，混合均勻后粉末直接壓片，制成總片重為500mg，片形為16mm×7mm的膠囊形緩釋片。用Opadry胃溶型包衣輔料進(jìn)行包衣，得到白色膠囊形片劑。
實(shí)施例3 三乙酰尿苷緩釋片劑III 制備方法按照配方比例，取過(guò)篩后的三乙酰尿苷(粒徑100目)、羥丙甲基纖維素(K100)、羥丙甲基纖維素(K4M)和預(yù)膠化淀粉充分混合均勻，再加入硬脂酸鎂和二氧化硅，混合均勻后粉末直接壓片，制成總片重為300mg，直徑為10mm的圓形緩釋片。用Opadry胃溶型包衣輔料進(jìn)行包衣，得到白色片劑。
實(shí)施例4 體外釋放試驗(yàn)I 對(duì)實(shí)施例1制備得到的三乙酰尿苷緩釋片劑I進(jìn)行了體外釋放試驗(yàn)，試驗(yàn)條件按照中國(guó)藥典2005版釋放度試驗(yàn)轉(zhuǎn)藍(lán)法進(jìn)行，轉(zhuǎn)速100轉(zhuǎn)/分鐘，溶出液為純凈水，溫度37℃±0.5℃。結(jié)果如表1 表1 用普通片劑I作為對(duì)照，普通片劑I的配方如下 該普通片劑的制備方法同實(shí)施例1中制備三乙酰尿苷緩釋片劑I的方法，并根據(jù)上述的體外釋放試驗(yàn)方法測(cè)定其體外釋放情況，結(jié)果如表2 表2 結(jié)果表明，三乙酰尿苷緩釋片劑I在8-12小時(shí)內(nèi)緩慢釋放藥物。藥物釋放均勻，在釋放周期的早期沒(méi)有出現(xiàn)“爆釋”現(xiàn)象。藥物釋放時(shí)間長(zhǎng)短和單位時(shí)間藥物釋放量可以通過(guò)載藥量和羥丙甲纖維素(HPMC)的不同配比進(jìn)行調(diào)節(jié)。
實(shí)施例5 體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)I 對(duì)實(shí)施例1中獲得的三乙酰尿苷緩釋片劑I和實(shí)施例4中的普通片劑I進(jìn)行小型豬體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究，用以模擬三乙酰尿苷作為抗癌藥物減毒劑在人體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)情況。
所用小型豬為廣西巴馬小型豬(12月齡，由上海交通大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物部提供和養(yǎng)護(hù))，共6頭，其中雌雄各3頭，平均體重25kg。研究試驗(yàn)中采用灌胃法給藥，耳朵靜脈取血，血樣處理和分析參考文獻(xiàn)(BiochemicalPharmacology.Vol.51，pp.1601-1611，1996)。
在單次給藥研究中，兩種片劑的劑量均為60mg/kg。先給予普通片劑I，在藥物洗凈期后再給予三乙酰尿苷緩釋片劑I。觀(guān)測(cè)兩種片劑的Cmax、TMax和AUC0-12。見(jiàn)圖1。
結(jié)果表明，對(duì)于普通片劑I(圖1中的普通片)，其Cmax為98μmol/L，TMax為2小時(shí)，AUC0-12為389.25μmolhr/L；對(duì)于三乙酰尿苷緩釋片劑I(圖1中的緩釋片)，其Cmax為54μmol/L，TMax為5小時(shí)，AUC0-12為490.5μmolhr/L。緩釋片劑的相對(duì)生物利用度是普通片劑的126％，口服生物利用度顯著提高。而且，體內(nèi)試驗(yàn)中血漿尿苷濃度變化的情況與緩釋片體外釋放情況具有一定的相關(guān)性，即體外藥物累積釋放達(dá)到50％的時(shí)間(大約為5小時(shí)左右)，與體內(nèi)的最大尿苷濃度出現(xiàn)時(shí)間TMax(5小時(shí))相一致。
在多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)研究中，首先給予普通片劑I，劑量為30mg/kg/次，給藥間隔為6小時(shí)，連續(xù)給藥10次，觀(guān)測(cè)第一次給藥后平均Cmax、TMax和AUC0-6；以及第九次給藥后的Cmax、Cmin和AUC0-6。在普通片的藥物洗凈期(一周)后再給予三乙酰尿苷緩釋片劑I，劑量為60mg/kg/次，給藥間隔為12小時(shí)，連續(xù)給藥6次，觀(guān)測(cè)第一次給藥后Cmax、TMax和AUC0-12；以及第五次給藥后的平均Cmax、Cmin和AUC0-12。見(jiàn)圖2和表3。
在普通片劑I(圖2中的普通片)的血漿尿苷濃度-時(shí)間曲線(xiàn)中，第一次和第九次給藥后血漿尿苷濃度為實(shí)測(cè)值，其他數(shù)據(jù)為推測(cè)值。在三乙酰尿苷緩釋片劑I(圖2中的緩釋片)血漿尿苷濃度-時(shí)間曲線(xiàn)中，第一次和第五次給藥后血漿尿苷濃度為實(shí)測(cè)值，其他數(shù)據(jù)為推測(cè)值。
表3小型豬口服三乙酰尿苷片劑后的體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)
結(jié)果表明，計(jì)算普通片的穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度為50.6μmol/L，波動(dòng)百分比FI％為115％，血藥濃度波動(dòng)大，顯然在一個(gè)給藥間隔內(nèi)(6小時(shí))只有3小時(shí)的血藥濃度達(dá)到了抗癌治療所需的血藥濃度(50.0μmol/L)；緩釋片的穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度為61μmol/L，波動(dòng)百分比FI％為21％，說(shuō)明緩釋片劑的血藥濃度波動(dòng)比普通片劑顯著降低，雖然最大血藥濃度不如普通片劑高，但是在整個(gè)給藥間隔內(nèi)(12小時(shí))，血藥濃度都達(dá)到了抗癌治療濃度(50.0μmol/L)。
根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)三乙酰尿苷緩釋片劑與普通片劑相比，生物利用度確實(shí)顯著提高，血藥濃度波動(dòng)降低。同時(shí)，動(dòng)物體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)為調(diào)整配方、進(jìn)行臨床試驗(yàn)提供了依據(jù)。
實(shí)施例6 體外釋放試驗(yàn)II 對(duì)實(shí)施例2制備得到的三乙酰尿苷緩釋片劑II進(jìn)行了體外釋放試驗(yàn)，試驗(yàn)條件按照中國(guó)藥典2005版釋放度試驗(yàn)轉(zhuǎn)藍(lán)法進(jìn)行，轉(zhuǎn)速100轉(zhuǎn)/分鐘，溶出液為純凈水，溫度37℃±0.5℃。結(jié)果如表4 表4 結(jié)果表明，三乙酰尿苷緩釋片劑II在8-12小時(shí)內(nèi)緩慢釋放藥物。藥物釋放均勻，在釋放周期的早期沒(méi)有出現(xiàn)“爆釋”現(xiàn)象。
實(shí)施例7 體外釋放試驗(yàn)III 對(duì)實(shí)施例3制備得到的三乙酰尿苷緩釋片劑III進(jìn)行了體外釋放試驗(yàn)，試驗(yàn)條件按照中國(guó)藥典2005版釋放度試驗(yàn)轉(zhuǎn)藍(lán)法進(jìn)行，轉(zhuǎn)速100轉(zhuǎn)/分鐘，溶出液為純凈水，溫度37℃±0.5℃。結(jié)果如表5 表5 結(jié)果表明，三乙酰尿苷緩釋片劑III在8-12小時(shí)內(nèi)緩慢釋放藥物。藥物釋放均勻，在釋放周期的早期沒(méi)有出現(xiàn)“爆釋”現(xiàn)象。
實(shí)施例8 三乙酰尿苷緩釋片劑IV 制備方法按照配方比例，取過(guò)篩后的三乙酰尿苷(粒徑80目)、羥丙甲基纖維素(K100)、羥丙甲基纖維素(K15M)和預(yù)膠化淀粉充分混合均勻，再加入硬脂酸鎂和二氧化硅，混合均勻后粉末直接壓片，制成總片重為500mg，片形為16mm×7mm的膠囊形緩釋片。用Opadry胃溶型包衣輔料進(jìn)行包衣，得到白色膠囊形片劑。
實(shí)施例9 體外釋放試驗(yàn)IV 對(duì)實(shí)施例8制備得到的三乙酰尿苷緩釋片劑IV進(jìn)行體外釋放試驗(yàn)，試驗(yàn)條件按照中國(guó)藥典2005版釋放度試驗(yàn)轉(zhuǎn)藍(lán)法進(jìn)行，轉(zhuǎn)速100轉(zhuǎn)/分鐘，溶出液為純凈水，溫度37℃±0.5℃。結(jié)果如表6 表6 結(jié)果表明，三乙酰尿苷緩釋片劑IV在8-12小時(shí)內(nèi)緩慢釋放藥物。藥物釋放均勻，在釋放周期的早期沒(méi)有出現(xiàn)“爆釋”現(xiàn)象。
實(shí)施例10 三乙酰尿苷緩釋片劑V 制備方法按照配方比例，取過(guò)篩后的三乙酰尿苷(粒徑80目)、羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素鈉(CMCNa)、預(yù)交化淀粉和微晶纖維素混合均勻，再加入硬脂酸鎂和二氧化硅，混合均勻后粉末直接壓片，制成總片重為350mg，直徑為10mm的圓形緩釋片。用Opadry胃溶型包衣輔料進(jìn)行包衣，得到白色片劑。
實(shí)施例11 體外釋放試驗(yàn)V 對(duì)實(shí)施例10制備得到的三乙酰尿苷緩釋片劑V進(jìn)行體外釋放試驗(yàn)，試驗(yàn)條件按照中國(guó)藥典2005版釋放度試驗(yàn)轉(zhuǎn)藍(lán)法進(jìn)行，轉(zhuǎn)速100轉(zhuǎn)/分鐘，溶出液為純凈水，溫度37℃±0.5℃。結(jié)果如表7 表7 結(jié)果表明，三乙酰尿苷緩釋片劑V在8-12小時(shí)內(nèi)緩慢釋放藥物。藥物釋放均勻，在釋放周期的早期沒(méi)有出現(xiàn)“爆釋”現(xiàn)象。
以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非用以限定本發(fā)明的實(shí)質(zhì)技術(shù)內(nèi)容范圍，本發(fā)明的實(shí)質(zhì)技術(shù)內(nèi)容是廣義地定義于申請(qǐng)的權(quán)利要求范圍中，任何他人完成的技術(shù)實(shí)體或方法，若是與申請(qǐng)的權(quán)利要求范圍所定義的完全相同，也或是一種等效的變更，均將被視為涵蓋于該權(quán)利要求范圍之中。
權(quán)利要求
1.一種三乙酰尿苷緩釋制劑，其特征在于，所述的緩釋制劑中含有
(a)三乙酰尿苷；
(b)親水性高分子材料；和
(c)藥學(xué)上可接受的載體；
所述的親水性高分子材料選自下述的一種或多種羥丙甲纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素鈉(CMCNa)；
所述的三乙酰尿苷和親水性高分子材料的重量比為1∶0.3-2；
所述緩釋制劑中的(a)和(b)的重量之和是制劑總重量的6.5-95％。
2.如權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其特征在于，所述的三乙酰尿苷和親水性高分子材料的重量比為1∶0.4-1.5。
3.如權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其特征在于，所述的三乙酰尿苷的重量占制劑總重量的20-80％；優(yōu)選30-60％。
4.如權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其特征在于，所述的親水性高分子材料的重量占制劑總重量的5-60％；優(yōu)選15-50％。
5.如權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其特征在于，所述的親水性高分子材料是羥丙甲纖維素(HPMC)；所述的羥丙甲纖維素表觀(guān)粘度為50-17000cp，其數(shù)均分子量為20000-120000。
6.如權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其特征在于，所述的三乙酰尿苷為粒徑100-60目的粉末。
7.如權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其特征在于，所述的制劑的總重量為150-4000毫克；優(yōu)選200-1500毫克。
8.如權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其特征在于，所述的藥學(xué)上可接受的載體選自下述的一種或多種預(yù)膠化淀粉、乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉。
9.如權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其特征在于，所述的制劑為片劑。
10.一種如權(quán)利要求1所述的緩釋制劑的制備方法，其特征在于，所述的方法包括步驟將三乙酰尿苷；親水性高分子材料；和藥學(xué)上可接受的載體混合得到如權(quán)利要求1所述的緩釋制劑；其中
所述的親水性高分子材料選自下述的一種或多種羥丙甲纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素鈉(CMCNa)；
所述的三乙酰尿苷和親水性高分子材料的重量比為1∶0.3-2；
所述緩釋制劑中的(a)、(b)和(c)的重量之和是制劑總重量的80-100％。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種三乙酰尿苷緩釋制劑，所述的緩釋制劑中含有(a)三乙酰尿苷；(b)親水性高分子材料；和(c)藥學(xué)上可接受的載體；所述的親水性高分子材料選自下述的一種或多種羥丙甲纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素鈉(CMCNa)；所述的三乙酰尿苷和親水性高分子材料的重量比為1∶0.3-2；所述緩釋制劑中的(a)、(b)和(c)的重量之和是制劑總重量的80-100％。本發(fā)明還公開(kāi)了這種制劑的制備方法。本發(fā)明公開(kāi)的三乙酰尿苷緩釋制劑生物利用度高，每單位劑量作用時(shí)間延長(zhǎng)至8-12小時(shí)，血藥濃度波動(dòng)顯著減小。
文檔編號(hào)A61K9/00GK101612110SQ20081003935
公開(kāi)日2009年12月30日 申請(qǐng)日期2008年6月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月23日
發(fā)明者金箭飛, 萍 薛, 袁西倫, 飛 肖 申請(qǐng)人:欣凱醫(yī)藥化工中間體(上海)有限公司