專利名稱：疫苗施用的方法
專利說明疫苗施用的方法 發(fā)明所屬的技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明是關(guān)于治療犬的犬病的方法，其包含向該犬施用治療有效量的疫苗，其中該疫苗包含病毒抗原、菌苗或兩者，且其中該疫苗是根據(jù)本文中所提供的進度皮下或口服施用。
先前技術(shù)
對抗主要犬傳染病的疫苗已使用30至40年，且其已大大降低犬的這些傳染性疾病的發(fā)病率(Appel，MJ.1999.Adv Vet Med.41309-324)。Pfizer Animal Health出售若干疫苗用于預(yù)防犬的與各種病毒及細菌疾病相關(guān)的疾病。疫苗(包括核心犬疫苗)的

是作為預(yù)防以下疾病的助劑用于接種6周齡或大于6周齡的健康犬由犬瘟熱(CD)病毒所引起的犬瘟熱(CD)、由犬腺病毒1型(CAV-1)所引起的犬傳染性肝炎(ICH)、由犬腺病毒2型(CAV-2)所引起的呼吸道疾病、由犬副流行性感冒(CPI)病毒所引起的犬副流行性感冒(CPI)及由犬細小病毒(CPV)所引起的犬細小病毒性腸炎(Mouzin DE等人，2004，JAVMA，22455-60)。
CD是世界范圍內(nèi)的未接種犬群中存在的一種高發(fā)病率、高死亡率病毒性疾病。約50％未接種、非免疫性的感染CDV的犬產(chǎn)生臨床病征且約90％這些犬死亡(Swango LJ.1983.Norden News 584-10)。由CAV-1所引起的ICH是一種普遍的有時致死的犬病毒性疾病，其特征為肝及全身內(nèi)皮細胞病變。由CAV-2所引起的呼吸道疾病嚴重時可包括肺炎及支氣管肺炎。CAV-2疫苗已展示能夠交叉預(yù)防由CAV-1所引起的ICH(Bass EP等人，1980，JAVMA，177234-242)。由CPI病毒所引起的上呼吸道疾病可能為輕度的或癥狀不明顯，但若存在受其它呼吸病原體的合并傳染時則病征會變得較嚴重。由CPV所引起的腸道疾病特征為突發(fā)性上吐下瀉，通常出血且可能伴隨白血球減少癥(Appel MJ等人，1979，Vet Rec，105156-159)。
多數(shù)動物健康公司以其伴侶動物疫苗經(jīng)營特許權(quán)銷售核心犬疫苗。然而，所有這些疫苗是經(jīng)非經(jīng)腸途徑(尤其皮下注射)輸送?？扇菀纵斔偷娜呙鐚閷櫸?、獸醫(yī)及寵物所有者提供疫苗輸送的增加的便利，且使非經(jīng)腸施藥技術(shù)中未經(jīng)訓(xùn)練的人員可向動物輸送犬核心疫苗。

發(fā)明內(nèi)容
本文提供一種治療犬的犬病的方法，其包含向該犬施用治療有效量的疫苗，其中該疫苗包含病毒抗原、菌苗或兩者，且其中該疫苗是皮下或口服施用第一劑量，口服施用第二劑量，可視需要口服施用第三劑量且口服施用一劑或多劑年劑量。這些病毒抗原包含一或多種1)犬瘟熱(CD)病毒、2)犬腺病毒2型(CAV-2)、3)犬副流行性感冒(CPI)病毒、4)犬細小病毒(CPV)5)及犬冠狀病毒(CCV)，且其中該菌苗包含一或多種犬鉤端螺旋體(Leptospira canicola)、感冒傷寒性鉤端螺旋體(L.grippotyphosa)、黃疸出血性鉤端螺旋體(L.icterohaemorrhagiae)、波莫那鉤端螺旋體(L.Pomona)、布拉提拉瓦鉤端螺旋體(L.bratislava)及支氣管敗血性博德氏桿菌(Bordetella bronchiseptica)；及這些病毒抗原與菌苗的任何組合。
本文提供一種治療犬的犬病的方法，其包含向該犬施用治療有效量的疫苗，其中該疫苗包含病毒抗原、菌苗或兩者，且其中該疫苗是皮下施用第一劑量與第二劑量，且口服施用第三劑量，且口服施用一劑或多劑年劑量。這些病毒抗原包含一或多種1)CD病毒、2)CAV-2、3)CPI病毒、4)CPV 5)及CCV，且該菌苗包含一或多種犬鉤端螺旋體、感冒傷寒性鉤端螺旋體、黃疸出血性鉤端螺旋體、波莫那鉤端螺旋體、布拉提拉瓦鉤端螺旋體及支氣管敗血性博德氏桿菌；及這些病毒抗原與菌苗的任何組合。
在一實施方案中，該疫苗包含一或多種活病毒、一或多種改質(zhì)-活病毒、一或多種滅活病毒或其組合。
在一實施方案中，這些病毒抗原為CD病毒、CAV-2、CPI病毒及CPV。在另一實施方案中，這些4種病毒抗原是與由犬鉤端螺旋體、感冒傷寒性鉤端螺旋體、黃疸出血性鉤端螺旋體及波莫那鉤端螺旋體組成的菌苗組合。在另一實施方案中，這些4種病毒抗原是與由支氣管敗血性博德氏桿菌組成的菌苗組合。在另一實施方案中，這些4種病毒抗原是與CCV抗原及由犬鉤端螺旋體、感冒傷寒性鉤端螺旋體、黃疸出血性鉤端螺旋體及波莫那鉤端螺旋體組成的菌苗組合。
所治療的犬病包含以下疾病中的一或多種1)由CD病毒所引起的CD；2)由CAV-1所引起的犬傳染性肝炎；3)由CAV-2或呼吸CCV所引起的呼吸道疾?。?)由CPI病毒所引起的CPI；5)由CCV或CPV所引起的腸炎；6)由犬鉤端螺旋體、感冒傷寒性鉤端螺旋體、黃疸出血性鉤端螺旋體、波莫那鉤端螺旋體或布拉提拉瓦鉤端螺旋體所引起的鉤端螺旋體??；及7)由支氣管敗血性博德氏桿菌所引起的傳染性氣管支氣管炎(″犬舍咳″)。
在一實施方案中，所治療的疾病包含1)由CD病毒所引起的CD；2)由CAV-1所引起的犬傳染性肝炎；3)由CAV-2所引起的呼吸道疾??；4)由CPI病毒所引起的CPI；5)及由CPV所引起的犬細小病毒性腸炎。
在一實施方案中，第二劑量是在施用第一劑量之后約7日至約35日(包括第7日及第35日)施用。在一更特異性實施方案中，第二劑量是在施用第一劑量之后約3周施用。在另一實施方案中，第三劑量是在施用第二劑量之后約7日至約35日(包括第7日及第35日)施用。在一更特異性實施方案中，第三劑量是在施用第二劑量之后約3周施用。在另一實施方案中，年劑量是在施用第一劑量之后約1年施用。在另一實施方案中，施用該年劑量之后所施用的年劑量是在緊接著的先前年劑量之后約1年反復(fù)施用。
圖式簡單說明


圖1對CDV的血清學(xué)反應(yīng)(SN)(平均值效價)。向處理組T02及T02中的動物(在第0日)首先皮下給予實驗疫苗，隨后3周之后(第21日)及6周之后(第42日)口服給予相同疫苗。使T02組中的動物接受相對較低劑量且T03組中的動物接受相對較高劑量。每周采集血樣來量測CDV濃度(例如值效價)。
圖2對CPV的血清學(xué)反應(yīng)(SN)(平均值效價)。將動物如對于圖1所述進行處理。每周采集血樣來量測CPV濃度(例如值效價)。
圖3對CAV-1的血清學(xué)反應(yīng)(SN)(平均值效價)。將動物如對于圖1所述進行處理。每周采集血樣來量測CAV-1濃度(例如值效價)。
發(fā)明的詳細描述 定義及縮寫 ″約″當與可量測的數(shù)值變量關(guān)聯(lián)使用時是指該變量的指示值且是指該變量在指示值實驗誤差內(nèi)(例如在平均值的95％信賴區(qū)間內(nèi))或在指示值的10％(或大于10％)以內(nèi)的所有值，除非″約″是用于指以周計的時間間隔，其中″約3周″為17日至25日，且約2周至約4周為10至40日。
″佐劑″意謂醫(yī)藥學(xué)上可接受的增加對抗原的免疫反應(yīng)的物質(zhì)或組合物。
″抗體″是指免疫球蛋白分子，其可因?qū)μ禺愋钥乖拿庖叻磻?yīng)而與該抗原結(jié)合。免疫球蛋白為由具有″恒定″及″可變″區(qū)的″輕″及″重″多肽鏈組成的血清蛋白，且基于恒定區(qū)的組成而分為若干類(例如IgA、IgD、IgE、IgG及IgM)。
″抗原″或″免疫原″是指含有一或多個抗原決定部位(線性、構(gòu)形或兩者)的分子，在其暴露于受檢者后將誘發(fā)對于該抗原具有特異性的免疫反應(yīng)?？乖瓫Q定部位為抗原的特異性部位，其與T-細胞受體或特異性抗體結(jié)合，且通常包含約3個胺基酸殘基至約20個胺基酸殘基。術(shù)語″抗原″是指經(jīng)殺死、減毒或滅活的細菌或病毒。術(shù)語抗原也是指抗體，諸如抗-個體基因型抗體或其片段，且是指可模擬抗原或抗原決定子(抗原決定部位)的合成肽模擬表位。
″賦形劑″是指疫苗中非抗原的任何組分。
″劑量(Dose)″是指給予受檢者的疫苗或免疫原性組合物?！宓谝粍┝俊寤颉宄踅o疫苗(priming vaccine)″是指在第0日所給予的組合物的劑量?！宓诙┝俊寤颉宓谌齽┝俊寤颉迥陝┝俊迨侵冈摻M合物在給予第一劑量之后所給予的量，其可能為或不為與第一劑量相同的疫苗或免疫原性組合物。
受檢者的″免疫反應(yīng)″是指對抗原的體液免疫反應(yīng)、細胞免疫反應(yīng)或體液及細胞免疫反應(yīng)的發(fā)生?！弩w液免疫反應(yīng)″是指通過抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)?！寮毎庖叻磻?yīng)″為通過T-淋巴細胞或其它白血球或兩者介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，且包括由活性T-細胞、白血球或兩者所產(chǎn)生的細胞因子、趨化因子及類似分子的產(chǎn)生?？墒褂么隧椉夹g(shù)中已知的標準免疫檢定及中和檢定確定免疫反應(yīng)。
抗原的″免疫保護量″或″產(chǎn)生免疫反應(yīng)的有效量″為有效誘發(fā)受體內(nèi)免疫原性反應(yīng)的量。該免疫原性反應(yīng)可足以用于診斷的目的或其它測試，或可足以預(yù)防包括由疾病媒介(disease agent)感染所引起的不利健康影響或其并發(fā)癥的病征或病癥?？烧T發(fā)體液免疫或細胞調(diào)節(jié)免疫或兩者。動物對于免疫原性組合物的免疫原性反應(yīng)可(例如)經(jīng)由量測抗體值效價、淋巴細胞增殖檢定來間接評估或經(jīng)由監(jiān)控野生型菌株攻毒之后的病征及癥狀來直接評估，而疫苗所賦予的保護性免疫可通過量測(例如)受檢者的諸如死亡率、發(fā)病率、溫度值(temperaturenumber)、整體身體情況及整體健康及表現(xiàn)(performance)的臨床病征的降低來評估。免疫反應(yīng)可包含(但不限于)細胞及/或體液免疫的誘發(fā)。
″免疫原性″意謂引起免疫反應(yīng)或抗原性。因此免疫原性組合物應(yīng)為任何誘發(fā)免疫反應(yīng)的組合物。
″鼻內(nèi)″意謂在鼻內(nèi)部。因此鼻內(nèi)施藥是指通過或經(jīng)由鼻將諸如疫苗的物質(zhì)引入受檢者的身體，如(例如)通過在鼻內(nèi)置放一或多滴進行。其包括主要經(jīng)鼻及鼻咽粘膜輸送該物質(zhì)。
某一事件之后″N日″，″N間隔或時段″或″M日″分別指該事件之后第N或M日的任何時間。舉例而言，在施用第一疫苗之后21日給受檢者接種第二疫苗意謂在施用第一疫苗之后21日的任何時間施用第二疫苗。該描述通常應(yīng)用于第一接種與第二接種之間或第二接種與第三接種之間之間隔中。
″口服″或″口服″施藥是指通過或經(jīng)由口將諸如疫苗的物質(zhì)引入受檢者的身體，且包括吞咽或經(jīng)由口腔粘膜(例如舌下或頰內(nèi)吸收)輸送或兩者。
″口鼻″施藥是指通過或經(jīng)由鼻及口將諸如疫苗的物質(zhì)引入受檢者的身體，如(例如)通過在鼻內(nèi)置放一或多滴進行。口鼻施藥包括與口服及鼻內(nèi)施藥相關(guān)的輸送過程。
″非經(jīng)腸施藥″是指通過或經(jīng)由不包括消化道的途徑將諸如疫苗的物質(zhì)引入受檢者的身體。非經(jīng)腸施藥包括皮下施藥、肌肉內(nèi)施藥、經(jīng)皮施藥、皮內(nèi)施藥、腹膜內(nèi)施藥、眼內(nèi)施藥及靜脈內(nèi)施藥。出于本揭示案的目的，非經(jīng)腸施藥不包括主要包括通過口、鼻、氣管及肺中的粘膜組織輸送物質(zhì)的施藥途徑。
″醫(yī)藥學(xué)上可接受″是指在合理醫(yī)學(xué)判斷范疇內(nèi)的物質(zhì)，其適用于與受檢者組織接觸而無不適當?shù)亩拘?、刺激、過敏性反應(yīng)及其類似情況，其等同具有合理的利益與風險比率，且對于其所欲的用途有效。
″受檢者″是指犬。
″TCID50″是指″組織培養(yǎng)感染劑量″且定義為感染50％的指定接種細胞培養(yǎng)物時所需的病毒稀釋度。可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種方法來計算TCID50，這些方法包括本說明書中所使用的史丕曼-卡伯(Spearman-Karber)法。描述史丕曼-卡伯法的說明可參見B.W.Mahy及H.O.Kangro，Virology Methods Manual 25-46(1996)。
在本揭示案的內(nèi)容中，″治療有效量″是指可在接受抗原或疫苗的受檢者中誘發(fā)免疫反應(yīng)的抗原或疫苗的量，該量足以預(yù)防包括由諸如病毒或細菌的病原體感染所引起的不利健康影響或其并發(fā)癥的疾病的病征或癥狀?？烧T發(fā)體液免疫或細胞介導(dǎo)免疫或體液與細胞介導(dǎo)免疫兩者。動物對于疫苗的免疫原性反應(yīng)可(例如)經(jīng)由量測抗體值效價、淋巴細胞增殖檢定來間接評估或經(jīng)由監(jiān)控野生型菌株攻毒之后的病征及癥狀來直接評估。疫苗所賦予的保護性免疫可通過量測(例如)受檢者的諸如死亡率、發(fā)病率、溫度值、整體身體情況及整體健康及表現(xiàn)的臨床病征的降低來評估。疫苗的治療有效量可視所用的特定病毒、受檢者的病狀而改變且可由獸醫(yī)確定。
″治療(Treating)″是指預(yù)防該術(shù)語所應(yīng)用的病癥、病狀或疾病；或是指預(yù)防該病癥、病狀或疾病的一或多種癥狀；或是指逆轉(zhuǎn)、減輕或抑制該病癥、病狀或疾病的進程。
″治療法(Treatment)″是指以上所定義的″治療″的行為。
″疫苗″是指包括如本文中所定義的抗原的組合物。向受檢者施用該疫苗產(chǎn)生通常對抗一或多種特異性疾病的免疫反應(yīng)。疫苗的治療有效量可視所使用的特定病毒、犬的病狀而改變且可由獸醫(yī)確定。該疫苗可通過皮下、口服、口鼻或鼻內(nèi)施藥途徑直接引入受檢體中。
″

Plus 5″為一種市售疫苗，其含有犬瘟熱(CD)病毒、犬腺病毒2型(CAV-2)、犬副流行性感冒(CPI)病毒及犬細小病毒(CPV)?！?

Plus 5 L4″為一種市售疫苗，其含有CD病毒、CAV-2、CPI病毒、CPV及犬鉤端螺旋體、感冒傷寒性鉤端螺旋體、黃疸出血性鉤端螺旋體及波莫那鉤端螺旋體?！?

Plus 5 L4 CV″為一種市售疫苗，其含有CD病毒、CAV-2、CPI病毒、CPV、犬冠狀病毒(CCV)及犬鉤端螺旋體、感冒傷寒性鉤端螺旋體、黃疸出血性鉤端螺旋體及波莫那鉤端螺旋體。名稱

為Pfizer，Inc所注冊且擁有。
本文提供一種降低動物發(fā)病率及死亡率的接種療法，且為寵物、獸醫(yī)及動物所有者提供施用疫苗的增加的便利。當動物為老齡時使用無需注射的方法來施用疫苗是極適宜的。又，口服疫苗多半較不可能誘發(fā)非經(jīng)腸接種之后可見的不適宜副作用?？诜呙缈捎晌唇?jīng)非經(jīng)腸施用物質(zhì)(也即經(jīng)由針及注射器)訓(xùn)練的個體施用，因此增加可能的接種及疾病預(yù)防的頻率。
本發(fā)明提供給犬接種在預(yù)防或治療由致病性病毒或菌株所引起的疾病中作為助劑的疫苗或免疫原性組合物的方法，該疾病包括(但不限于)1)由犬瘟熱(CD)病毒所引起的犬瘟熱(CD)；2)由犬腺病毒1型(CAV-1)所引起的犬傳染性肝炎(ICH)；3)由犬腺病毒2型(CAV-2)所引起的呼吸道疾?。?)由犬副流行性感冒(CPI)病毒所引起的犬副流行性感冒及5)由犬細小病毒(CPV)所引起的犬細小病毒性腸炎。如下所示的其它犬病也可根據(jù)本發(fā)明治療。
這些方法包含向犬施用治療有效量的第一劑量、第二劑量且視情況第三劑量的能夠誘發(fā)受檢體內(nèi)免疫反應(yīng)的組合物。也在第一劑量之后約1年以年輔助劑形式給予施藥。該第一劑量可皮下或口服施用。第二劑量是在施用第一疫苗之后約N日口服施用。此處的N為約7至約35的整數(shù)(包括7及35)，但通常為約14至約28的整數(shù)(包括14及28)。第一劑量與第二劑量之間之間隔也可為約2周至約4周，其中優(yōu)選間隔為約3周。
這些方法也包括在施用第二劑量之后M日口服施用的可選第三劑量。此處的M為約7至約35的整數(shù)(包括7及35)，但通常為約14至約28的整數(shù)(包括14及28)。第二劑量與第三劑量之間之間隔也可為約2周至約4周，其中優(yōu)選間隔為約3周。因此，自第0日(施用第一劑量的日)計，M應(yīng)為約28至約56的整數(shù)(包括28及56)，但通常為約35至約49的整數(shù)(包括35及49)。第一劑量與第三劑量之間之間隔也可為約5周至約7周，其中優(yōu)選間隔為約6周。
這些方法也包括在施用第一疫苗之后約1年給予的年口服施用疫苗。通常，該劑量是在給予第一疫苗1周年之前約4周至之后約4周給予。巡診獸醫(yī)將根據(jù)動物的生活方式及暴露的風險確定對于任何后續(xù)輔助劑疫苗的需要及其頻率。
這些方法可使用任何能夠誘發(fā)犬內(nèi)免疫反應(yīng)的疫苗。疫苗的施藥途徑包括皮下、口服、口鼻及鼻內(nèi)。第一疫苗適合于口服或皮下施用。第二、第三及年劑量適合于口服施用。任何合適裝置可用以施用這些疫苗，包括注射器、滴管、無針注射裝置及其類似物。對于口服施藥而言，裝備有一套管的注射器可用以在犬口中置放一定劑量的疫苗。
除以上施藥進度的外，這些方法也涵蓋其中第一劑量是皮下施用的施藥進度。第二劑量是在施用第一疫苗之后約N日皮下施用。此處的N為約7至約35的整數(shù)(包括7及35)，但通常為約14至約28的整數(shù)(包括14及28)。第一劑量與第二劑量之間之間隔也可為約2周至約4周，其中優(yōu)選間隔為約3周。第三劑量是在施用第二劑量之后M日口服施用。此處的M為約7至約35的整數(shù)(包括7及35)，但通常為約14至約28的整數(shù)(包括14及28)。第二劑量與第三劑量之間之間隔也可為約2周至約4周，其中優(yōu)選間隔為約3周。在施用第一疫苗之后約1年給予年口服施用疫苗。通常，該劑量是在給予第一疫苗1周年之前約4周至之后約4周給予。巡診獸醫(yī)將根據(jù)動物的生活方式及暴露的風險確定對于任何后續(xù)輔助劑疫苗的需要及其頻率。對于該施藥進度而言，第一劑量及第二劑量適合于皮下施用。第三劑量及年劑量適合于口服施用。
這些第一、第二、第三及年劑量可為相同或不同疫苗或免疫原性組合物且各自獨立地包含一或多種抗原。這些疫苗是基于活或死病毒及死菌株。因此適用的疫苗包括活病毒疫苗、改質(zhì)-活病毒疫苗及滅活病毒疫苗，單獨或其組合形式?；钜呙缂案馁|(zhì)-活疫苗含有不引起犬的疾病且已以非致病性形式分離或已使用此項技術(shù)中熟知的方法減毒的菌株，這些方法包括在合適細胞株中連續(xù)傳代或暴露于紫外光或化學(xué)誘變劑下。滅活或死疫苗含有已通過已知方法滅活的菌株，這些方法包括以福爾馬林、β-丙內(nèi)酯(BPL)、二元亞乙基亞胺(BEI)或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方法處理。
這些疫苗可含有使犬免疫以預(yù)防或治療疾病的抗原，這些疾病包括(但不限于1)由犬瘟熱病毒所引起的犬瘟熱；2)由犬腺病毒1型所引起的犬傳染性肝炎；3)由犬腺病毒2型或犬呼吸冠狀病毒所引起的呼吸道疾??；4)由犬副流行性感冒病毒所引起的犬副流行性感冒；5)由犬冠狀病毒或犬細小病毒所引起的腸炎；6)由犬鉤端螺旋體、感冒傷寒性鉤端螺旋體、黃疸出血性鉤端螺旋體、波莫那鉤端螺旋體或布拉提拉瓦鉤端螺旋體所引起的鉤端螺旋體病；及7)由支氣管敗血性博德氏桿菌所引起的傳染性氣管支氣管炎(″犬舍咳″)。合適疫苗的實例包括

產(chǎn)品線中的彼等疫苗，包括(但不限于)

Plus5、

Plus 5 L4及

Plus 5 L4 CV。一種疫苗可與其它疫苗組合以產(chǎn)生可使犬預(yù)防多種由其它病原體所引起的疾病的多價疫苗產(chǎn)品。目前，犬疫苗的商業(yè)制造商以及最終用戶親睞多價疫苗產(chǎn)品。
對于含有改質(zhì)活病毒或減毒病毒的疫苗而言，治療有效劑量通常介于約102 TCID50至約1010 TCID50的范圍內(nèi)(包括102 TCID50及1010 TCID50)。對于特異性病毒而言，治療有效劑量通常在以下范圍內(nèi)對于CD病毒而言，約102 TCID50至約108 TCID50(包括102 TCID50及108 TCID50)，或約103 TCID50至約106 TCID50(包括103 TCID50及106 TCID50)，或約104TCID50至約105 TCID50(包括104 TCID50及105 TCID50)；對于CAV-2而言，約102 TCID50至約108 TCID50(包括102 TCID50及108 TCID50)，或約103TCID50至約106 TCID50(包括103 TCID50及106 TCID50)，或約104 TCID50至約105 TCID50(包括104 TCID50及105 TCID50)；對于CPV而言，約103TCID50至約1010 TCID50，(包括103 TCID50及1010 TCID50)，或約106 TCID50至約109 TCID50(包括106 TCID50及109 TCID50)，或約107 TCID50至約108 TCID50(包括107 TCID50及108 TCID50)；且對于CPI病毒而言，約103 TCID50至約1010 TCID50(包括103 TCID50及1010 TCID50)，或約105 TCID50至約109 TCID50(包括105 TCID50及109 TCID50)，或106 TCID50至約108TCID50(包括106 TCID50及108 TCID50)。滅活病毒制劑中CCV的量應(yīng)至少為每劑量約100個相對單位，且優(yōu)選介于每劑量約1,000個至約4,500個相對單位的范圍內(nèi)。
對于含有菌苗的疫苗而言，疫苗中的各鉤端螺旋體種的治療有效劑量通常介于每疫苗劑量約100個濁度單位(NU)至約3,500NU的范圍內(nèi)，且優(yōu)選介于每劑量約200NU至約2,000NU的范圍內(nèi)。疫苗中的支氣管敗血性博德氏桿菌的治療有效劑量通常介于約3×106至約3×1011個細胞的范圍內(nèi)(包括3×106及3×1011)；或約3×107至約3×1010個細胞(包括3×107及3×1010)；或約3×108至約3×109個細胞(包括3×108及3×109)。
疫苗的其它組分可包括醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑，包括載劑、溶劑及稀釋劑、等滲劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、免疫調(diào)節(jié)劑(例如介白素、干擾素及其它細胞因子)、血管收縮劑、抗細菌劑、抗真菌劑及其類似物。典型載劑、溶劑及稀釋劑包括水、鹽水、右旋糖、乙醇、甘油及其類似物。代表性等滲劑包括氯化鈉、右旋糖、甘露醇、山梨醇、乳糖及其類似物。適用的穩(wěn)定劑包括明膠、白蛋白及其類似物。
如本文所使用的″醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑″包括任何及所有溶劑、分散介質(zhì)、涂料、佐劑、穩(wěn)定劑、稀釋劑、防腐劑、抗細菌劑及抗真菌劑、等滲劑、吸收延遲劑及其類似物。在可與本發(fā)明的組分兼容且不會對賦予免疫力的受檢者有害的意義上，該(這些)載劑必須為″可接受的″。通常，這些載劑應(yīng)無菌且無熱原質(zhì)，且根據(jù)欲使用的施藥模式選擇。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解，醫(yī)藥學(xué)上接受的載劑的包含這些疫苗的優(yōu)選調(diào)配物為彼等由美國(US)農(nóng)業(yè)部或非美國國家的等效政府機構(gòu)公布的應(yīng)用法規(guī)中所批準的醫(yī)藥載劑。因此，用于商業(yè)生產(chǎn)這些疫苗的醫(yī)藥學(xué)上接受的載劑為已由美國或其它國家(foreign country)的適當政府機構(gòu)批準或?qū)⑴鷾实妮d劑。
疫苗組合物視情況可包括疫苗兼容性醫(yī)藥學(xué)上可接受(也即無菌且無毒)的液體、半固體或固體稀釋劑，其充當醫(yī)藥媒劑、賦形劑或介質(zhì)。稀釋劑可包括水、鹽水、右旋糖、乙醇、甘油及其類似物。等滲劑可包括氯化鈉、右旋糖、甘露醇、山梨醇及乳糖。穩(wěn)定劑包括白蛋白。
疫苗可進一步與一或多種醫(yī)藥學(xué)上可接受的佐劑混合。許多這些佐劑為此項技術(shù)中已知。代表性佐劑包括基于油的佐劑，諸如傳氏完全佐劑(Freund′s Complete Adjuvant)及傳氏不完全佐劑(Freund′sIncomplete Adjuvant)；基于霉菌酸酯的佐劑(例如海藻糖二霉菌酸酯)；細菌脂多糖；肽聚糖(也即胞壁質(zhì)、粘液肽或糖蛋白，諸如N-Opaca、胞壁?；幕蚱漕愃莆?；蛋白聚糖(例如自肺炎克雷伯氏桿菌(Klebsiella pneumoniae)提取)；鏈球菌制劑(例如OK432)；

(例如01K2)；Iscom(例如參見歐洲專利申請案第EP 109942號、第EP 180564號及第EP 231039號)；氫氧化鋁；皂苷；二乙基胺基乙基(DEAE)-葡聚糖；中性油(例如miglyol)；植物油(例如花生油)；脂質(zhì)體；

多元醇。其它佐劑包括RIBI佐劑系統(tǒng)；鋁；氫氧化鋁凝膠；膽固醇；水中油乳液；油中水乳液；嵌段共聚合物(CytRx，Atlanta GA)；SAF-M(Chiron，Emeryville CA)；油中卵磷脂(例如

佐劑)；皂苷；Quil A；QS-21(Cambridge Biotech Inc.，Cambridge MA)；GPI-0100(Galenica Pharmaceuticals，Inc.，Birmingham，AL)或其它皂苷部分；單磷?；|(zhì)A；阿夫立定(Avridine)脂質(zhì)-胺佐劑；來自大腸桿菌(Escherichia coli，重組體或其它)的熱不穩(wěn)定腸毒素；霍亂毒素或胞壁?；摹?br> 免疫原性組合物可另外包括一或多種其它免疫調(diào)節(jié)劑，諸如介白素、干擾素或其它細胞因子。免疫原性組合物也可包括抗生素，包括慶大霉素(gentamicin)及硫柳汞(Merthiolate)。
疫苗的劑量大小通常介于約1/10mL至約5mL的范圍內(nèi)(包括1/10mL及5mL)。通常，口服疫苗采用約1mL的劑量。各劑量含有治療有效量的抗原，其可視犬的年齡及綜合情況、施藥途徑、抗原的性質(zhì)及其它因素而變化。疫苗的其它組分的量及濃度可加以調(diào)整以改良疫苗的物理及化學(xué)特性，且很容易由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。舉例而言，1mL劑量中，佐劑通常占約25μg至約1000μg(包括25μg及1000μg)。類似地，1mL劑量中，抗生素通常占約1μg至約60μg(包括1μg及60μg)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易調(diào)配疫苗。這些疫苗是以無菌及無熱原質(zhì)形式提供。免疫原性組合物可視施藥途徑、儲存需要及其類似因素而制成各種形式。舉例而言，免疫原性組合物可制成適合注射使用的無菌水溶液或分散液的形式，或使用冷凍干燥技術(shù)制成凍干形式。凍干的免疫原性組合物可在使用之前在例如鹽水或/及HEPES的有或無佐劑的穩(wěn)定溶液中進行復(fù)水。
適合于接種的受檢體包括約4周齡或大于4周齡的犬。因此，應(yīng)在犬約4周齡時給予第一劑量，繼而根據(jù)本文中所給的時間表給予后續(xù)劑量。某些商業(yè)上制備的疫苗會根據(jù)母體抗體干擾的可能性指示施藥時間及劑量數(shù)。舉例而言，

Plus 5 L4(Pfizer Inc)的產(chǎn)品卷標指示在小于9周齡時接受第一疫苗的犬應(yīng)在第二劑量之后約3周口服施用第三劑量的1ml劑量。
實施例 以下實施例意欲為說明性的且并非限制性的，且表示本發(fā)明的少數(shù)特異性實施方案。
實施例1。該研究評估當疫苗經(jīng)皮下施用第一劑量，隨后口服施用第二劑量及第三劑量時，該改質(zhì)活疫苗所引起的血清轉(zhuǎn)變(例如，自無抗體的情況變?yōu)閷τ谔禺愋钥乖哂邢喈敻邼舛鹊目贵w)的能力。
所涉及的抗原為犬腺病毒1型(CAV-1)、犬細小病毒(CPV)及犬瘟熱病毒(CDV)。將33只在研究開始時介于6周齡與9周齡之間的無對于CAV-1、CPV或CDV的抗體的幼犬隨機分成3個處理組，每組11只犬。向處理組T01中的犬相隔3周給予安慰劑疫苗3次。所包括的該處理組確保動物不以任何方式暴露于所涉及的病毒下除經(jīng)由實驗接種的外。向處理組T02及T03中的動物(在第0日)首先皮下給予實驗疫苗，隨后3周之后(第21日)及6周之后(第42日)口服給予相同疫苗。T02與T03之間的僅有差異為所施用的疫苗中病毒的量，其中T02接受相對較低劑量，且T03接受相對較高劑量。每周采集血樣來量測特異性抗體的濃度(例如值效價)。根據(jù)標準程序?qū)ρ鍢悠返膶笴DV、CPV及CAV1的血清抗體進行分析。表1及表2中呈現(xiàn)實驗設(shè)計的細節(jié)及研究用獸醫(yī)產(chǎn)品(Investigational Veterinary Product，IVP)。
表1實驗設(shè)計

SQ＝皮下 表2研究用獸醫(yī)產(chǎn)品(IVP) T01中的所有動物仍基本上不含對于所涉及的抗原的抗體，表明環(huán)境未暴露于這些病毒。T02及T03中的動物對于這些疫苗的反應(yīng)類似，表明該劑量并不顯著影響反應(yīng)的圖式(pattern)。與抗原無關(guān)，給予實驗疫苗的動物(T02組及T03組)對于第一(皮下施用的)疫苗劑量反應(yīng)較強。為對比及觀察，認為動物當其具有大于或等于1∶16(對于CAV-1)、1∶32(對于CDV)及1∶80(對于CPV)的抗體值效價時可預(yù)防疾病。
CDV特異性抗體在第一接種之后28日達到峰值，其中T02及T03的平均值效價分別為1∶3499及1∶3668(參見圖1)。就皮下接種之后的CDV特異性值效價而言，該抗體的濃度可能足夠高從而干擾動物隨后對口服施用的疫苗作出反應(yīng)的能力。對抗CPV的特異性抗體按照類似圖式，盡管對于T02中的犬而言，抗體值效價峰值出現(xiàn)在第一口服接種之后2周(在第36日平均值效價為1∶5702)，且對于T03中的犬而言，出現(xiàn)在第一口服接種之后1周(在第28日平均值效價為1∶5613)(參見圖2)。
由于CDV與CPV抗體濃度峰值之間的時間差異，該圖式可解釋為對于口服接種的免疫反應(yīng)，盡管初始高抗體值效價再次使解釋變得困難。然而，對抗CAV-1的特異性抗體明確表明存在對于口服給予該抗原的較強的免疫反應(yīng)(參見圖3)。在第一口服接種的日，第21日，T02中的動物的CAV-1特異性抗體的平均值效價為1∶5，且T03中的動物的平均值效價為1∶16。2周之后，T02組及T03組中的犬的平均抗體值效價分別為1∶25及1∶118。甚至更顯著的是，第二口服施用疫苗之后2周，在第56日，T02及T03中的動物的平均值效價分別為1∶83及1∶150。傳統(tǒng)上CAV-1抗體值效價是低于其它2種抗原的抗體值效價從而可能降低由皮下接種所引起的干擾的可能性。
由于皮下接種之后CDV及CPV的特異性抗體的高值效價使得明確解釋口服給予CDV及CPV的功效變得困難，故該研究的結(jié)論為犬能夠?qū)ζは陆臃N繼而口服接種產(chǎn)生反應(yīng)而進行血清轉(zhuǎn)變。第二結(jié)論為口服接種為一種對犬進行疫苗施用的實用且潛在有效的途徑。
實施例2。該研究評估當疫苗以第一劑量進行皮下或口服施用，隨后以第二劑量及第三劑量進行口服施用時改質(zhì)活疫苗引起血清轉(zhuǎn)變(例如，自無抗體的情況變?yōu)榫哂邢鄬^高濃度的對于特異性抗原的抗體)的能力。
將39只在研究開始時介于6周齡與10周齡之間的無對于犬腺病毒1型(CAV-1)、犬細小病毒(CPV)、犬瘟熱病毒(CDV或犬副流行性感冒(CPI)的抗體的幼犬隨機分成3個處理組，每組13只犬。向處理組T01中的犬相隔3周口服給予安慰劑疫苗3次。所包括的該處理組確保動物不以任何方式暴露于所涉及的病毒下除非經(jīng)由實驗接種。向處理組T02中的動物在第0、21及42日口服給予相同實驗疫苗。向處理組T03中的動物在第0日皮下給予實驗疫苗，隨后3周之后(第21日)及6周之后(第42日)口服給予相同疫苗。T02與T03之間的僅有差異為T02口服接受第一劑量，且T03皮下接受第一劑量。每周采集血樣來量測特異性抗體的濃度(例如值效價)。根據(jù)標準程序?qū)ρ鍢悠返膶笴DV、CPV及CAV-1的血清抗體進行分析。(接種CAV-2的動物產(chǎn)生可與CAV-1交叉反應(yīng)的抗體。)認為動物若其具有大于或等于1∶16(對于CAV-1)、1∶32(對于CDV)及1∶16(對于CPV)的抗體值效價則為陽性反應(yīng)者(也即能預(yù)防疾病)。表3及表4中呈現(xiàn)實驗設(shè)計的細節(jié)及研究用獸醫(yī)產(chǎn)品(IVP)。
表3實驗設(shè)計
SQ＝皮下 IVP＝研究用獸醫(yī)產(chǎn)品 表4研究用獸醫(yī)產(chǎn)品(IVP) 如表5中所呈現(xiàn)，至第63日為止T03組中的所有動物(SQ、口服、口服)均進行對抗所量測的三種病毒的血清轉(zhuǎn)化。至第63日為止，T02組中的所有動物(口服、口服、口服)均進行對抗CPV及CAV-1的血清轉(zhuǎn)化。至第63日為止，T02組中約一半動物進行對于CDV的血清轉(zhuǎn)化，表明對當前調(diào)配物的改變可為可能的。因此，這些結(jié)果證明口服給予為接種的有效手段。
表5血清轉(zhuǎn)變結(jié)果
實施例3。該標準(notional)實施例描述向犬施用犬瘟熱-腺病毒2型-副流行性感冒-細小病毒改質(zhì)活病毒疫苗。將疫苗的冷凍干燥制劑根據(jù)標簽說明以無菌稀釋劑進行無菌復(fù)水且充分震蕩。該疫苗的一實例為

Plus 5(Pfizer Inc)。該疫苗含有于培養(yǎng)犬細胞株(established canine cell line)上繁殖的CD病毒(約105 TCID50)、CAV-2(約104 TCID50)、CPI病毒(約108 TCID50)及CPV(約108 TCID50)的減毒株。
向健康4周齡或大于4周齡的犬口服或皮下施用1ml第一劑量的復(fù)水疫苗。在給予第一疫苗之后約3周向這些犬口服給予1ml第二劑量，繼而在第二劑量之后約3周第三口服施用1ml劑量。在給予第一疫苗之后約1年向這些犬給予年口服施用的1ml輔助劑疫苗。巡診獸醫(yī)根據(jù)動物的生活方式及暴露的風險確定對于任何后續(xù)輔助劑疫苗的需要及其頻率。
實施例4。該標準實施例描述向犬施用犬瘟熱-腺病毒2型-副流行性感冒-細小病毒改質(zhì)活病毒疫苗，該疫苗含有犬鉤端螺旋體-感冒傷寒性鉤端螺旋體-黃疸出血性鉤端螺旋體-波莫那鉤端螺旋體菌苗。將疫苗的冷凍干燥制劑根據(jù)標簽說明以無菌稀釋劑進行無菌復(fù)水且充分震蕩。該疫苗的一實例為

Plus 5 L4(Pfizer Inc)。該疫苗為CD病毒(約105 TCID50)、CAV-2(約104 TCID50)、CPI病毒(約108 TCID50)、CPV(約108 TCID50)，及犬鉤端螺旋體、感冒傷寒性鉤端螺旋體、黃疸出血性鉤端螺旋體及波莫那鉤端螺旋體的滅活全培養(yǎng)物的減毒株的冷凍干燥制劑。使用輔助無菌凝膠劑使以惰性氣體替代真空包裝的冷凍干燥組分復(fù)水。
向健康4周齡或大于4周齡的犬口服或皮下施用1ml第一劑量的復(fù)水疫苗。向這些犬在給予第一劑量之后約3周口服給予1ml第二劑量。向在小于9周齡時接受第一疫苗的犬在施用第二劑量之后約3周施用第三口服施用的1ml劑量。在給予第一疫苗之后約1年向這些犬給予年口服施用的1ml輔助劑疫苗。巡診獸醫(yī)根據(jù)動物的生活方式及暴露的風險確定對于任何后續(xù)輔助劑疫苗的需要及其頻率。
實施例5。該標準實施例描述向犬施用犬瘟熱-腺病毒2型-冠狀病毒-副流行性感冒-細小病毒疫苗，該疫苗含有犬鉤端螺旋體-感冒傷寒性鉤端螺旋體-黃疸出血性鉤端螺旋體-波莫那鉤端螺旋體菌苗。
將含有犬鉤端螺旋體-感冒傷寒性鉤端螺旋體-黃疸出血性鉤端螺旋體-波莫那鉤端螺旋體菌苗的冷凍干燥的犬瘟熱-腺病毒2型-副流行性感冒-細小病毒改質(zhì)活病毒疫苗(例如

Plus 5 L4，參見實例4)根據(jù)卷標說明以液態(tài)冠狀病毒疫苗無菌復(fù)水且充分震蕩。該冠狀病毒疫苗的一實例為滅活犬冠狀病毒(CCV)與佐劑的液體制劑。

Plus 5 L4與CCV疫苗的組合是由Pfizer以

Plus 5 L4 CV形式購得。
向健康4周齡或大于4周齡的犬口服或皮下施用1ml復(fù)水疫苗的第一疫苗。向這些犬在給予第一疫苗之后約3周口服給予1ml第二劑量的經(jīng)組合的疫苗。向這些犬在給予第二劑量之后約3周口服給予1ml劑量的僅冠狀病毒疫苗。在小于9周齡時接受第一疫苗的犬在接受第二疫苗之后約3周接受第二口服施用的1ml劑量的經(jīng)組合的疫苗(替代冠狀病毒疫苗)。在給予初給疫苗之后約1年向這些犬給予年口服施用的1ml該經(jīng)組合的疫苗的輔助劑。巡診獸醫(yī)根據(jù)動物的生活方式及暴露的風險確定對于任何后續(xù)輔助劑疫苗的需要及其頻率。
實施例6。該標準實施例描述向犬施用犬瘟熱-腺病毒2型-副流行性感冒-細小病毒改質(zhì)活病毒疫苗，該疫苗含有支氣管敗血性博德氏桿菌菌苗。將疫苗的冷凍干燥制劑根據(jù)標簽說明以含有支氣管敗血性博德氏桿菌菌苗的滅活全培養(yǎng)物的液態(tài)稀釋劑進行無菌復(fù)水且充分震蕩。該疫苗的一實例為

Plus 5(參見實例4)。該稀釋劑的一實例為支氣管敗血性博德氏桿菌的滅活培養(yǎng)物的液體制劑。
向健康4周齡或大于4周齡的犬口服或皮下施用1ml復(fù)水疫苗的第一疫苗。向這些犬在給予第一疫苗之后約2周至約4周口服給予1ml第二劑量的疫苗。在小于4月齡時接受第一疫苗的犬在約4月齡時接受第三口服施用的1ml劑量疫苗。在給予初給疫苗之后約1年向這些犬給予年口服施用的1ml該疫苗的輔助劑。每年施用后續(xù)口服1ml輔助劑疫苗。若可能暴露于支氣管敗血性博德氏桿菌及犬病毒，諸如飼養(yǎng)、膳宿(boarding)及展示(showing)情況，則額外輔助劑可能必要或在這些事件之前2至4周應(yīng)安排時間進行年再接種。
應(yīng)注意，如本說明書及隨附申請專利范圍中所使用，除非本文另外明確指出，否則諸如″一″及″該″的單數(shù)冠詞可指一個對象或復(fù)數(shù)個對象。因此，(例如)提及含有″一種化合物″的組合物可包括單種化合物或兩種或兩種以上的化合物。
應(yīng)了解以上實施例及描述意欲為說明性的而非限制性的。在閱讀以上的描述后，許多實施方案對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將顯而易見。因此，本發(fā)明的范疇應(yīng)參考隨附申請專利范圍以及與這些申請專利范圍所主張者等效的整個范疇來確定。
根據(jù)本揭示案，本文中所揭示及主張的所有方法均可以適當?shù)膶嶒炦M行。雖然本發(fā)明的方法已根據(jù)各種實施方案進行描述，但對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見，在不背離本發(fā)明的概念、精神及范疇的情況下，可將變化應(yīng)用于本文所述的方法及方法的步驟或步驟序列中。更特定地說，只要能達成相同或類似結(jié)果，顯然化學(xué)與生理學(xué)相關(guān)的某些試劑可代替本文所述的試劑。認為本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的所有這些類似代替及改良屬于如隨附申請專利范圍所界定的本發(fā)明的精神、范疇及概念中。
權(quán)利要求
1.一種治療犬的犬病的方法，包括向該犬施用治療有效量的疫苗，其中該疫苗包含病毒抗原、菌苗或兩者，且其中該疫苗是經(jīng)調(diào)配用于經(jīng)皮下或口服施用以第一劑量，口服施用第二劑量，可視需要口服施用第三劑量，且口服施用一劑或多劑年劑量，且其中這些病毒抗原包含以下一種或多種病毒1)犬瘟熱(CD)病毒、2)犬腺病毒2型(CAV-2)、3)犬副流行性感冒(CPI)病毒、4)犬細小病毒(CPV)及5)犬冠狀病毒(CCV)，且其中該菌苗包含一或多種選自以下的細菌犬鉤端螺旋體(Leptospira canicola)、感冒傷寒性鉤端螺旋體(L.grippotyphosa)、黃疸出血性鉤端螺旋體(L.icterohaemorrhagiae)、波莫那鉤端螺旋體(L.pomona)、布拉提拉瓦鉤端螺旋體(L.bratislava)及支氣管敗血性博德氏桿菌(Bordetellabronchiseptica)；及這些病毒抗原與細菌的任何組合。
2.一種治療犬的犬病的方法，包括向該犬施用治療有效量的疫苗，其中該疫苗包含病毒抗原、菌苗或兩者，且其中該疫苗經(jīng)調(diào)配用于皮下施用第一劑量及第二劑量，且口服施用第三劑量，且口服施用一劑或多劑年劑量，且其中這些病毒抗原包含以下一種或多種病毒1)CD病毒、2)CAV-2、3)CPI病毒、4)CPV及5)CCV，且該菌苗包含一或多種選自以下的細菌犬鉤端螺旋體、感冒傷寒性鉤端螺旋體、黃疸出血性鉤端螺旋體、波莫那鉤端螺旋體、布拉提拉瓦鉤端螺旋體及支氣管敗血性博德氏桿菌；及這些病毒抗原與細菌的任何組合。
3.如權(quán)利要求1或2的方法，其中這些病毒抗原為CD病毒、CAV-2、CPI病毒及CPV。
4.如權(quán)利要求1或2的方法，其中這些病毒抗原為CD病毒、CAV-2、CPI病毒及CPV，且該菌苗中的細菌為犬鉤端螺旋體、感冒傷寒性鉤端螺旋體、黃疸出血性鉤端螺旋體及波莫那鉤端螺旋體。
5.如權(quán)利要求1或2的方法，其中這些病毒抗原為CD病毒、CAV-2、CPI病毒、CPV及CCV，且該菌苗中的細菌為犬鉤端螺旋體、感冒傷寒性鉤端螺旋體、黃疸出血性鉤端螺旋體及波莫那鉤端螺旋體。
6.如權(quán)利要求1或2的方法，其中這些病毒抗原為CD病毒、CAV-2、CPI病毒及CPV，且該菌苗中的細菌為支氣管敗血性博德氏桿菌。
7.如權(quán)利要求1或2的方法，其中這些犬病包含以下一種或多種疾病1)由CD病毒所引起的CD；2)由CAV-1所引起的犬傳染性肝炎；3)由CAV-2或呼吸CCV所引起的呼吸道疾??；4)由CPI病毒所引起的CPI；5)由CCV或CPV所引起的腸炎；6)由犬鉤端螺旋體、感冒傷寒性鉤端螺旋體、黃疸出血性鉤端螺旋體、波莫那鉤端螺旋體或布拉提拉瓦鉤端螺旋體所引起的鉤端螺旋體??；及7)由支氣管敗血性博德氏桿菌所引起的傳染性氣管支氣管炎(″犬舍咳″)。
8.如權(quán)利要求7的方法，其中這些疾病包含1)由CD病毒所引起的CD；2)由CAV-1所引起的犬傳染性肝炎；3)由CAV-2所引起的呼吸道疾?。?)由CPI病毒所引起的CPI；5)及由CPV所引起的犬細小病毒性腸炎。
9.如權(quán)利要求1或2的方法，其中這些病毒抗原的含量范圍如下對于CD病毒而言，約為102 TCID50至約108 TCID50(包括102 TCID50及108 TCID50)；對于CAV-2而言，約為102 TCID50至約108 TCID50(包括102 TCID50及108 TCID50)；對于CPV而言，約為103 TCID50至約1010TCID50(包括103 TCID50及1010 TCID50)；對于CPI病毒而言，約為103TCID50至約1010 TCID50(包括103 TCID50及1010 TCID50)；及對于CCV而言，每劑量至少約100個相對單位(RU)。
10.如權(quán)利要求1或2的方法，其中這些病毒抗原的含量范圍如下對于CD病毒而言，約為103 TCID50至約106 TCID50(包括103 TCID50及106 TCID50)；對于CAV-2而言，約為103 TCID50至約106 TCID50(包括103 TCID50及106 TCID50)；對于CPV而言，約為106 TCID50至約109TCID50(包括106 TCID50及109 TCID50)；對于CPI病毒而言，約為105 TCID50至約109 TCID50(包括105 TCID50及109 TCID50)；及對于CCV而言，每劑量約1,000RU至約4,500RU。
11.如權(quán)利要求1或2的方法，其中這些病毒抗原的含量范圍如下對于CD病毒而言，約為104 TCID50至約105 TCID50(包括104 TCID50及105 TCID50)；對于CAV-2而言，約為104 TCID50至約105 TCID50(包括104 TCID50及105 TCID50)；對于CPV而言，約為107 TCID50至約108TCID50(包括107 TCID50及108 TCID50)；及對于CPI病毒而言，約為106TCID50至約108 TCID50(包括106 TCID50及108 TCID50)。
12.如權(quán)利要求1或2的方法，其中每劑疫苗中各種鉤端螺旋體的含量為約100個濁度單位(NU)至約3,500NU范圍內(nèi)，且其中該支氣管敗血性博德氏桿菌的含量為約3×106至約3×1011(包括3×106及3×1011)個細胞的范圍內(nèi)。
13.如權(quán)利要求1或2的方法，其中每劑中各種鉤端螺旋體的含量為約200NU至約2,000NU范圍內(nèi)，且其中該支氣管敗血性博德氏桿菌的含量為約3×107至約3×1010個細胞的范圍內(nèi)(包括3×107及3×1010)。
14.如權(quán)利要求1或2的方法，其中該支氣管敗血性博德氏桿菌的含量為約3×108至約3×109個細胞的范圍內(nèi)(包括3×108及3×109)。
15.如權(quán)利要求1或2的方法，其中該第二劑量是在施用該第一劑量之后7至35日施用(包括第7日及第35日)。
16.如權(quán)利要求15的方法，其中該第二劑量是在施用該第一劑量之后約3周施用。
17.如權(quán)利要求1或2的方法，其中該第三劑量是在施用該第二劑量之后7至35日施用(包括第7日及第35日)。
18.如權(quán)利要求17的方法，其中該第三劑量是在施用該第二劑量之后約3周施用。
19.如權(quán)利要求1或2的方法，其中該年劑量是在施用該第一劑量之后約1年施用。
20.如權(quán)利要求19的方法，其中繼該年劑量之后所施用的數(shù)劑年劑量是在緊接上一劑年劑量之后約1年反復(fù)施用。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于治療犬的犬病的方法，其包含向該犬施用治療有效量的疫苗，其中該疫苗包含病毒抗原、菌苗或兩者，且其中該疫苗是根據(jù)本文中所提供的程序經(jīng)皮下或經(jīng)口施用。
文檔編號A61K39/23GK101573137SQ200780048424
公開日2009年11月4日 申請日期2007年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月27日
發(fā)明者C·M·塔克爾, J·D·豪沃斯 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司