專(zhuān)利名稱(chēng)：：具有谷氨酸nmda活性的新型精神病治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明總體來(lái)"i兌屬于治療心理學(xué)和/或精神病學(xué)疾病或病癥的藥物組合物和方法的4貞i或。
背景技術(shù)：
：谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中最豐富的興奮性氨基酸。谷氨酸通過(guò)許多影響快速和慢速神經(jīng)傳遞的受體起作用?？焖匐x子型N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、氨基-3-羥基-5-曱基-4-異噁唑(AMPA)和慢速代謝型紅藻氨酸受體是一系列的G蛋白偶聯(lián)受體。離子型NMDA受體是興奮性的，其具有谷氨酸和甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)，并且在記憶和情緒障礙中起重要作用。代謝型紅藻氨酸谷氨酸受體(mCluR)在突觸前和突觸后的位點(diǎn)都存在，并且被認(rèn)為是神經(jīng)藥理學(xué)領(lǐng)域(包括精神分裂癥、抑郁、學(xué)習(xí)、記憶、焦慮、癲癇(seizure)、藥物成癮、神經(jīng)退化和突觸回路的發(fā)育調(diào)節(jié))中主要靶?？咕癫∷幬锉粡V泛用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)精神病的疾病和病癥(例如精神分裂癥)的治療。這些劑一般阻礙多巴胺受體并被分為典型的和非典型的類(lèi)型；例如吩瘞喚是典型的抗精神病藥，而氯氮平、奧氮平和利培酮被分類(lèi)為非典型的抗精神病藥。本領(lǐng)域眾所周知，典型的神經(jīng)安定劑誘導(dǎo)錐體束外癥狀，其包括強(qiáng)直、震顫、運(yùn)動(dòng)徐緩(運(yùn)動(dòng)緩慢)和思維遲緩(思考緩慢)以及遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、急性張力障礙反應(yīng)和靜坐不能(akathasia)。非典型的抗精神病藥導(dǎo)致了極少的錐體束外癥狀并因此很少導(dǎo)致遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、靜坐不能或急性張力障礙反應(yīng)。非典型的抗精神病藥的施用涉及其他的副作用，例如體重增加、情緒紊亂、性功能障礙、鎮(zhèn)靜、9直立性低血壓、唾液過(guò)多、癲癇閾值降低(seizurethreshold)以及尤其是粒細(xì)胞缺乏癥。精神分裂癥是一種慢性的使人虛弱的具有很高發(fā)病率和死亡率的疾病，其常常終生需要抗精神病的藥物治療。現(xiàn)有的治療由典型和非典型類(lèi)型的神經(jīng)安定劑組成，其共有一種共同的抗多巴胺能的活性。近幾年中，已經(jīng)積累了表明精神分裂癥和雙相性情感障礙還與大腦中GABA和谷氨酸傳遞的擾亂有關(guān)的證據(jù)。最近的研究表明精神分裂癥與NMDA受體病理學(xué)有關(guān)。這一假設(shè)是以阻斷NMDA受體的劑例如苯環(huán)利定(PCP)和MK-801誘導(dǎo)了與精神分裂癥有關(guān)的精神病相似的精神病的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)的。精神分裂癥患者死后的腦中數(shù)據(jù)也顯示幾種谷氨酸受體亞型(包括不同大腦區(qū)域中的NMDA、AMPA和紅藻氨酸)表達(dá)的下降。由于NMDA系統(tǒng)的機(jī)能減退被認(rèn)為在神經(jīng)分裂癥中具有重要作用，并且由PCP導(dǎo)致的精神分裂癥樣的精神病尤其在陰性癥狀和認(rèn)知障礙上類(lèi)似于精神分裂癥，表明了NMDA抑制將導(dǎo)致GABA能緊張性減小，其反過(guò)來(lái)將誘導(dǎo)谷氨酸能AMPA受體的去抑制，導(dǎo)致興奮毒性神經(jīng)元損傷和精神病。由于直接作用的NMDA激動(dòng)劑例如谷氨酸可是神經(jīng)毒性的，研究集中于評(píng)估部分或完全激動(dòng)劑對(duì)NMDA受體的甘氨酸(GLY)位點(diǎn)的治療活性。當(dāng)被用作常規(guī)神經(jīng)安定劑例如利培酮和奧氮平的佐劑時(shí)，劑(像D-絲氨酸和D-環(huán)絲氨酸(DCS))在一些臨床研究中顯示出對(duì)精神分裂癥的主要基本陰性癥狀的改善。肌氨酸是已被發(fā)現(xiàn)在改善具有穩(wěn)定的慢性精神分裂癥的患者的癥狀(陰性或陽(yáng)性)上有效的甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1抑制劑。然而，與這些氨基酸的使用有關(guān)的缺點(diǎn)在于它們幾乎不能穿過(guò)血腦屏障(BBB)的事實(shí)。谷氨酸受體亞型拮抗劑、激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑是深入研究的目標(biāo)。為治療阿爾茨海默氏病開(kāi)發(fā)了NMDA受體拮抗劑美金剛。已發(fā)現(xiàn)部分激動(dòng)劑D-環(huán)絲氨酸在動(dòng)物模型中誘導(dǎo)一些抗抑郁和抗焦慮活性并改善情緒、失眠和食欲。表明其抗焦慮作用與增強(qiáng)學(xué)習(xí)和恐懼消減有關(guān)。然而與人中的安慰劑相比，并未觀察到D-環(huán)絲氨酸顯著的抗抑郁活性。而且，用于治療焦慮、抑郁、認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)障礙的以谷氨酸的離子型和代謝型受體為目標(biāo)的劑處于開(kāi)發(fā)的不同階段。發(fā)明概述本發(fā)明公開(kāi)了具有抗多巴胺能活性和調(diào)節(jié)谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體活性的能力的新型中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)活性化合物，例如精神病治療劑(psychotropicagent)。這種劑在精神分裂癥和雙相抑郁癥的治療中是有用的，尤其具有改變精神分裂癥的陰性癥狀的能力。這種新型劑對(duì)改變其他情緒障礙例如抑郁和焦慮、認(rèn)知缺陷、運(yùn)動(dòng)障礙和藥物成癮的狀態(tài)也是有用的。在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了與谷氨酸NMDA受體調(diào)節(jié)劑軛合的CNS活性化合物(即本發(fā)明的化合物)。如本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知的，本文詳述的扼合的CNS化合物是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尤其在大腦中的位點(diǎn)起作用的治療劑。CNS活性化合物包括CNS抑制劑、CNS興奮劑、和選擇性地修飾CNS功能的藥物，例如抗驚厥藥物(anticonvulsantdrug)、抗帕金森病藥物、阿片樣和非阿片樣鎮(zhèn)痛劑、食欲抑制劑、止吐藥、鎮(zhèn)痛退熱藥、某些興奮劑、抗抑郁劑、抗躁狂劑、抗精神病劑、鎮(zhèn)靜劑和安眠藥。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，CNS活性劑不限于僅僅在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)起作用的劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或者其鹽、前藥或立體異構(gòu)體具有通式L-M-V,其中L是CNS活性部分；M是連4妄體；并且V是谷氨酸NMDA受體的調(diào)節(jié)劑。應(yīng)當(dāng)注意的是在本發(fā)明的范圍內(nèi)，當(dāng)是本發(fā)明的化合物的部分時(shí)，CNS活性劑被稱(chēng)為"CNS活性劑部分"，以表示其與連接體M或谷氨酸NMDA受體的調(diào)節(jié)劑V軛合。式L-M-V的化合物可被圖示性例證說(shuō)明如下所示li連接體M可經(jīng)由CNS活性部分的任何原子與CNS活性部分L軛合。與L的軛合可以是通過(guò)CNS活性化合物的原有的一個(gè)或多個(gè)原子，即通過(guò)一個(gè)或多個(gè)例如在CNS活性化合物(以其非軛合的形式)的C、N、S、P和O中選擇的原子，或者是通過(guò)CNS活性化合物的化學(xué)修飾的部分，只要這一修飾(對(duì)連接體M的連接來(lái)說(shuō)是必要的)沒(méi)有改變或減弱與CNS活性化合物相關(guān)的活性。連接體M可通過(guò)連接體的任何原子與谷氨酸NMDA受體的調(diào)節(jié)劑V軛合。由于所述調(diào)節(jié)劑典型地是氨基酸或氨基酸衍生物，因此如下文所演示的，與氨基酸或與氨基酸衍生物的軛合典型地是通過(guò)所述氨基酸或氨基酸衍生物的a-碳原子。在需要CNS活性化合物和/或調(diào)節(jié)劑的化學(xué)修飾以使連接體部分M能夠鍵合到其上(L和V其一或兩者)的情況下，修飾可是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何這類(lèi)修飾。在本文提供的描述的基礎(chǔ)上，技術(shù)人員會(huì)知道如何化學(xué)修飾CNS活性化合物以便軛合。對(duì)于一般的合成方法，參見(jiàn)例如P"/wra"wM(全面的有機(jī)轉(zhuǎn)化官能團(tuán)制備指南)，RichardC.Larock，第2版，JohnWiley&Sons,Inc.,1999。在一些實(shí)施方案中，M和L之間的鍵和/或M和V之間的鍵是不可水解的，即在水性的生理?xiàng)l件下，連接體M不會(huì)從CNS活性部分和/或谷氨酸NMDA受體調(diào)節(jié)劑V解離。在一些實(shí)施方案中，M和L之間的鍵和/或M和V之間的鍵是共價(jià)的。在一些實(shí)施方案中，M和L之間的4建或M和V之間的4建中只有一個(gè)是不可水解的鍵而另一個(gè)是可水解的鍵。在一些實(shí)施方案中，M和L之間的鍵和M和V之間的鍵都是不可水解的。如上文所述，CNS活性部分可是衍生自CNS活性化合物的任何一種部分，所述CNS活性化合物選自通常被稱(chēng)為CNS抑制劑、CNS興奮劑的類(lèi)型以及選擇性修飾CNS功能的藥物，例如抗驚厥藥物、抗帕金森病藥物、阿片樣和非阿片樣鎮(zhèn)痛劑、食欲抑制劑、止吐藥、鎮(zhèn)痛退熱藥、興奮劑、抗抑郁劑、抗躁狂劑、抗焦慮劑、抗精神病劑、鎮(zhèn)靜劑和安眠藥。在一些實(shí)施方案中，CNS活性部分選自抗抑郁化合物、抗精神病化合物、抗驚厥化合物、抗焦慮化合物(and-anxiety)以及治療運(yùn)動(dòng)障礙的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，CNS活性部分衍生自選自抗單相劑(anti-tmipolaragent)和抗雙相劑(anti-bipolaragent)中的抗抑郁化合物?？箚蜗鄤┑姆窍拗菩缘膶?shí)例為氟西汀、氟伏沙明、地昔帕明、帕羅西汀和舍曲林。抗雙相劑的非限制性實(shí)例為瑞莫必利、阿立必利、氯氮平、奧氮平和*硫平。在另一個(gè)實(shí)施方案中，CNS活性部分衍生自選自氯氮平、奧氮平、喹硫平、洛沙平、利培酮、氟哌噻噸、硫利達(dá)喚、氯丙。秦、奮乃靜、氟奮乃靜、珠氯噻醇、螺哌隆、氨磺必利、舒必利、瑞莫必利和阿立必利的抗精神病化合物。在又另一個(gè)實(shí)施方案中，CNS活性部分衍生自選自氟西汀、氯伏沙明、地昔帕明、帕羅西汀和舍曲林的抗焦慮化合物。在一些其他的實(shí)施方案中，CNS活性部分衍生自選自單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)抗精神病劑的CNS活性化合物。單環(huán)劑的非限制性實(shí)例為氨磺必利、舒必利。雙環(huán)劑的非限制性實(shí)例為螺哌隆、瑞莫必利、阿立必利。三環(huán)劑的非限制性實(shí)例為氯丙。秦、奮乃靜、氟奮乃靜、珠氯噻醇、氯氮平、奧氮平、喹硫平、洛沙平、氟哌噻噸禾口石克利達(dá)漆。在一些實(shí)施方案中，CNS活性部分衍生自氯氮平、奧氮平或查石克平。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，詞組"CNS活性部分衍生自"表示如所定義和示例的，軛合CNS活性化合物以提供所述化合物的軛合形式，即具有連接于其上的連接體的軛合部分。例如，衍生自氯氮平的CNS活性部分是本發(fā)明的化合物，其中L是氯氮平，M是扼合于氯氮平的連接體，并且V是軛合于M的調(diào)節(jié)劑。連4妻體M可以存在或不存在。在一些實(shí)施方案中，在M不存在時(shí)，L直接軛合于V。在其他的實(shí)施方案中，M是存在的并通常為通過(guò)每個(gè)部分上的一個(gè)或多個(gè)原子軛合L和Y的線性基團(tuán)。所述線性基團(tuán)通常為具有至少一個(gè)選自C、N、O和S的原子的1到8個(gè)原子的鏈。在一些實(shí)施方案中，M選自-NH-、-NH2+-、-O-、-S-、C「C8-亞烷基、Q-C8-亞環(huán)烷基(cycloalkylene)、-CH2-0-CH2、-(CH2)n-0-(CH2)n-、-(CH2-0)n-和-(CH2CH2-0)n-，其中所述亞烷基和亞環(huán)烷基可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自d-C4烷基、C2-C(烯基和C2-C4炔基的基團(tuán)取代，并且其中每個(gè)n彼此獨(dú)立地為零和3之間的整凄之(即為0或1或2或3)。亞烷基或亞環(huán)烷基可,皮至少一個(gè)選自N、O和S的雜原子或被至少一個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵間隔。連接體的非限制性實(shí)例是-NH-、-O-、-S-、亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞異丙基、亞異丁基、亞仲丁基、亞叔丁基、亞丁基、亞戊基、亞異己基、亞己基、亞庚基、亞辛基、-(CH2-CH=CH-CH2>、-(CH=CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-C三C-CH2)-、-(C三C-CH2-CH2)-、-CCH2-NH-CH=CH-CH2;-、-CCH2-NH-CH2-CH2-CH2;(-、-CCH2-0-CH2-CH2;)-、-(CH2)n-0-(CH2)n-、-CH2-0-CH2、-(CH2-0)n-、-(0^2(212-0)11-和其取代衍生物，其中n是0和3之間的整數(shù)。谷氨酸NMDA受體的調(diào)節(jié)劑V通常為氨基酸或所述氨基酸的酯或酰胺或烷基化胺。在一些實(shí)施方案中，所述氨基酸選自甘氨酰(衍生自甘氨酸)、肌氨酰(衍生自肌氨酸)、絲氨酰(衍生自絲氨酸)和半胱氨酰(衍生自半胱氨酸)。在其他的實(shí)施方案中，所述氨基酸是甘氨酰、肌氨酰、絲氨酰和半胱氨酰的酯或酰胺。在另一些的實(shí)施方案中，谷氨酸NMDA受體的調(diào)節(jié)劑是(1S,2S，5R,6S)-2-氨基二環(huán)[3丄0〗己烷-2,6-二羧酸酯(LY354740)或其衍生物。上文的氨基酸的酯的非限制性實(shí)例是d-C6酯例如甘氨酰、肌氨酰和絲氨酰的甲酯、乙酯、丙酯、丁酯和己酯。所述酰胺可是c2-c6酸(具有通式CrQrCOOH，其中與衍生酰胺的-COOH連接的d-C6碳部分是具有l(wèi)到6個(gè)碳原子的烷基)。應(yīng)理解，本文提供的化合物可含有一個(gè)或多個(gè)手性中心。這些手性中心可具有(R)或(S)構(gòu)型，或可是其混合物。因此本文提供的化合物可是對(duì)映體純的或者是立體異構(gòu)體的或非對(duì)映體的混合物。在氨基酸部分構(gòu)成谷氨酸NMDA受體的官能部分的情況下，可存在L-或D-形式。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)"氨基酸"是指a-氨基酸，其是外消旋的，或者具有D-或L-構(gòu)型。還應(yīng)理解，本文提供的化合物的手性中心可在體內(nèi)經(jīng)受差向異構(gòu)作用。因此，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解對(duì)于在體內(nèi)經(jīng)受差向異構(gòu)作用的化合物來(lái)說(shuō)，施用(R)形式的化合物與施用(S)形式的化合物是等效的。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)"亞烷基"是指具有兩個(gè)自由價(jià)碳原子的烷基二基(alkyldiyl)官能團(tuán)，即在兩端取代的烷基基團(tuán)。詞組"d-Cs亞烷基"是指具有1到8個(gè)碳原子的這樣的烷基基團(tuán)。類(lèi)似地，術(shù)語(yǔ)"亞環(huán)烷基"是指在兩端被取代的環(huán)烷基。另外，如本領(lǐng)域技術(shù)人員可知的，術(shù)語(yǔ)"C,-Q烷基"是指僅在一個(gè)位置被取代的1到4個(gè)碳原子的脂肪鏈。術(shù)語(yǔ)"CVC4烯基"是指具有2到4個(gè)碳原子并且至少一個(gè)C-C鍵為雙鍵的碳鏈。術(shù)語(yǔ)"CVC4炔基"是指具有2到4個(gè)碳原子和至少一個(gè)C-C三鍵的碳鏈。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，CNS活性化合物是具有通式(A)的三環(huán)的抗精神病劑，并且CNS活性化合物部分由此衍生<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>式(A)其中X選自-NH-、-O-和-S-;Y選自-C二C-、-NH-、-O-和-S-;Z和Z'各自獨(dú)立地選自d-C4烷基和卣化物(1、Br、Cl和F)。在一些情況下，被Z或Z'取代的每一個(gè)環(huán)可被一個(gè)或多個(gè)Z和/或Z'取代。在一些實(shí)施方案中，X是-NH-或S并且Y是-。=0或S。在其他的實(shí)施方案中，X是-NH-時(shí)，Y是-C二C-或-S-。在其他實(shí)施方案中，X是S時(shí)，Y是-C二C-。在另一些實(shí)施方案中，z是甲基基團(tuán)。在還有一些實(shí)施方案中，z'是卣化物。在另一些實(shí)施方案中，式(A)的三環(huán)化合物選自?shī)W氮平、喹硫平和氯氮平，其結(jié)構(gòu)展示如下并且CNS活性部分衍生自?shī)W氮平、喹硫平或氯氮平<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>奧氮平氯氮平OOH喹硫平這些化合物可通過(guò)它們的任何一個(gè)石炭原子或雜原子(即S、N或0)與連接體軛合。作為一個(gè)實(shí)例，奧氮平可通過(guò)箭頭所示的任何原子與連接體軛合。c仏奧氮平在一些實(shí)施方案中，當(dāng)CNS活性部分衍生自?shī)W氮平時(shí)，通式L-M-V的化合物是式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>式(I)其中M和V如上文定義。在一些實(shí)施方案中，谷氨酸NMDA受體的調(diào)節(jié)劑V是甘氨?；蚱漉?并且化合物具有式(Ia):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>式(Ia)其中在通式(la)的化合物中M選自空、-NH-、-O-、-S-、d-C8-烷基、C3-CV環(huán)烷基、-CH2-0-CH2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>n是0和3之間的整數(shù)，并且R選自H和CrCt烷基。在式(Ia)的一些實(shí)施方案中，連接體不存在并且本發(fā)明的示例性化合物此處被標(biāo)明為化合物1和化合物2。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>化合物2在式(Ia)的一些其他的實(shí)施方案中，連接體含有選自N、O和S的至少一個(gè)雜原子。在一些實(shí)施方案中，連接體是含有至少一個(gè)雜原子的C廣Cs-亞烷基。在另一些實(shí)施方案中，C,-Cs-亞烷基被O原子間隔并且示例性的基團(tuán)是-CH2-0-CH2、-(CH^OX^a-CCI^CHrOV,其中n是1和3之間的整數(shù)(即1或2或3)。這種式(Ia)的結(jié)構(gòu)的示例性化合物是此處標(biāo)明為化合物3和化合物4的化合物。化合物4在通式(I)的某些實(shí)施方案中，谷氨酸NMDA受體的調(diào)節(jié)劑是肌氨酰或其酯，或者絲氨酰或其酯，并且化合物具有式(Ib):COOR式(Ib)其中，在式(Ib)的化合物中M選自空、陽(yáng)NH-、-O-、-S-、d-CV烷基、C3-CV環(huán)烷基、-CH2-0-CH2-、-(CH2-0)XCH2CH2-0)n-,n是1和3之間的整數(shù)，R和RW皮此獨(dú)立地選自H和d-Qt烷基，并且R"選自H和-CH20H。在一些實(shí)施方案中，R'是C廣Cr烷基時(shí)，R"是H并且R任選地與H不同。在一些實(shí)施方案中，R'是H時(shí)，R"是-CH20H。在其他的實(shí)施方案中，在式(Ib)的化合物中，連接體M不存在，R"是H并且R'選自H和C廣Cr烷基。本發(fā)明的示例性化合物此處被標(biāo)明化合物5至4t合物10。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>在式(Ib)的其他實(shí)施方案中，連接體M是含有選自N、O和S的雜原子的CrCs亞烷基。在一些實(shí)施方案中，連接體是被至少一個(gè)O原子間隔的C,-Cs亞烷基,例如-CHrO-CH2、-(CH2-0)n4。-(CH2CH2-0)n-，其中n如上文定義。示例性化合物此處標(biāo)明為化合物11至化合物13。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>化合物13與以?shī)W氮平為基礎(chǔ)的作為CNS活性部分的化合物1至13類(lèi)似，還已經(jīng)制備了以氯氮平和喹硫平為基礎(chǔ)的通式L-M-V的化合物。表1列出依照本發(fā)明的化合物的示例性選擇。在表l中，"Ola"代表奧氮平；"Clo"代表氯氮平；以及"Que"代表喚硫平，每個(gè)具有一個(gè)如示的取代點(diǎn)。<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>4243Que不存在-C(NH2)(CH2OH)(COOCH3)44Que不存在-C(NH2)(CH2OH)(COOCH2CH3)45Que-CH2--CH(NHCH3)(COOH)46Que-CH2--CH(NHCH3)(COOCH3)47Que-CH2--CH(NHCH3)(COOCH2CH3)48Que-CH2--C(NH2)(CH2OH)(COOH)49Que-CH2--C(NH2)(CH2OH)(COOCH3)50Que-CH2--C(NH2)(CH2OH)(COOCH2CH3)51Que-CH2CH2OCH2--CH(NH2)(COOCH3)52Que-CH2CH2OCH2--CH(NH2)(COOCH2CH3)53Que-CH2CH2OCH2--CH(NHCH3)(COOCH3)54Que-CH2CH2OCH2--CH(NHCH3)(COOCH2CH3)表1:通式L-M-V的化合物因此本發(fā)明還提供表1中所列的化合物1至54中的任何一種化合物、其鹽、其前藥和其立體異構(gòu)體。本發(fā)明進(jìn)一步包括以單和雙環(huán)抗精神病劑(例如氨石黃必利、《f必利、螺哌隆、瑞莫必利和阿立必利)為基礎(chǔ)的活性化合物。這些化合物可被用作通式L-M-V中的CNS活性部分L。例如單環(huán)抗精神病劑氨磺必利可在箭頭所示的任何一個(gè)位置(其他的也是可能的)與連接體軛合。0\oCH3氨磺必利類(lèi)似地，雙環(huán)抗精神病劑阿立必利可在所示位置被修飾:阿立必利備。如下文說(shuō)明的，從取代的p塞吩逐步制備奧氮平衍生物。從取代的笨逐步進(jìn)行氯氮平的合成。制備了活性部分的主鏈后，用構(gòu)成連接體和/或谷氨酸NMDA受體的調(diào)節(jié)劑的適合的基團(tuán)取代是可能的。唾硫平衍生物經(jīng)由全合成或可選擇地經(jīng)由喚硫平骨架上的自由羥基28基團(tuán)的直接烷基化來(lái)制備。因此，在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，提供了一種用于制備通式L-M-V的化合物的方法，所述方法包括(a)提供CNS活性部分L的反應(yīng)性前體；(b)在適合的條件下，將所述前體與下列物質(zhì)反應(yīng)(i)連纟妻體M的衍生物，和/或(ii)谷氨酸NMDA受體調(diào)節(jié)劑V的衍生物，或(iii)連接體和谷氨酸NMDA受體調(diào)節(jié)劑的具有式-M-V的預(yù)合成產(chǎn)物；由此，在反應(yīng)條件下，所述CNS活性部分的反應(yīng)性前體分別與(i)-(iii)的一個(gè)反應(yīng)以獲得(1)連接體M取代的CNS活性部分，即具有通式L-M;或(2)谷氨酸NMDA受體調(diào)節(jié)劑V取代的CNS活性部分，即具有通式L-V(M不存在)；或-M-V取代的CNS活性部分(在順序進(jìn)行步驟(i)和(ii)的情況下)；或(3)谷氨酸NMDA受體調(diào)節(jié)劑V通過(guò)連接體M取代的CNS活性部分，即具有通式L-M-V。當(dāng)中間體是L-M-V的前體(例如具有通用結(jié)構(gòu)L-M)時(shí)，中間體可進(jìn)一步與適合的谷氨酸NMDA受體調(diào)節(jié)劑的前體反應(yīng)以獲得通用結(jié)構(gòu)L-M-V的化合物。CNS活性部分L的反應(yīng)性前體是可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法修飾以獲得與連接體軛合的CNS活性部分的CNS活性部分的前體。所述前體可是具有可用以進(jìn)行輒合的自由胺基團(tuán)、醇、硫醇、醛、酮、羧酸或活性碳基團(tuán)的一種前體。依靠所使用的特定的反應(yīng)條件，在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的這些實(shí)驗(yàn)條件下，可進(jìn)行所述部分與連接體的軛合以獲得以下一個(gè)或多個(gè)優(yōu)點(diǎn)高產(chǎn)率、選擇性、優(yōu)先單一異構(gòu)體等。特定異構(gòu)體的合成可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員知識(shí)范圍內(nèi)的方法來(lái)進(jìn)行，例如使用手性合成單元(synthon)或手性反應(yīng)物的立體化學(xué)可控合成。本發(fā)明的化合物通常含有至少一個(gè)堿性原子或取代基，并因此能夠與不同的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸形成各式各樣的不同的鹽。盡管這些鹽必須是對(duì)于對(duì)動(dòng)物(人類(lèi)和非人類(lèi))施用來(lái)說(shuō)藥學(xué)上可接受的，但實(shí)際上常常需要從反應(yīng)混合物中初始分離其他不可接受的鹽(例如高氯酸鹽、吡啶甲酸鹽、苦味酸鹽或類(lèi)似不可接受的鹽)和所述堿性化合物，然后如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的，通過(guò)用石咸性反應(yīng)物處理將它們轉(zhuǎn)化為游離的堿性化合物。隨后，游離堿形式可被轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。通過(guò)在水性溶劑或在適合的有機(jī)溶劑(例如曱醇或乙醇)中用等量的選擇的礦物酸或有機(jī)酸處理化合物可容易地制備本發(fā)明的化合物的酸加成鹽。然后所需的固體鹽可通過(guò)例如蒸發(fā)溶劑而容易地獲得。本發(fā)明的化合物的藥學(xué)上可接受的酸形式獲自無(wú)毒的酸加成鹽，即舍有藥學(xué)上可接受的陰離子的鹽，例如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氬鹽、磷酸鹽或酸性磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸性檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖酸鹽、糖質(zhì)酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、笨磺酸鹽和對(duì)曱笨磺酸鹽。本發(fā)明的某些化合物具有至少一個(gè)酸性基團(tuán)并因此能夠與不同的藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子形成石成鹽。這種鹽的實(shí)例包括堿金屬鹽或堿土金屬鹽，并且尤其是鈉鹽和鉀鹽。被用作反應(yīng)物來(lái)制備本發(fā)明的化合物的藥學(xué)上可接受的堿鹽的化學(xué)堿是和本文描述的酸性衍生物形成無(wú)毒堿鹽的那些堿。這些特定的無(wú)毒堿鹽包括衍生自如鈉、鉀、釣和鎂等的藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子的那些鹽。這些鹽可通過(guò)用含有所需的藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子的水溶液處理具有至少一個(gè)酸性基團(tuán)的本發(fā)明的化合物，之后將所得的溶液蒸發(fā)至千燥(一些實(shí)施方案中在減壓條件下)而容易地制備。通常為了確保反應(yīng)的完全性和所需的最終產(chǎn)物產(chǎn)率的最大化生產(chǎn)優(yōu)選使用化學(xué)計(jì)量量的反應(yīng)物。30兼有酸性和堿性基團(tuán)的本發(fā)明的化合物也可作為內(nèi)鹽(兩性離子)而獲得。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物的前藥衍生物。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的，術(shù)語(yǔ)"前藥"是指藥物的藥理學(xué)上無(wú)活性的前體，其可于體內(nèi)在生理?xiàng)l件下(例如當(dāng)它們經(jīng)歷溶劑分解、血液中或細(xì)胞中的酶降解時(shí))轉(zhuǎn)化為其治療上的活性形式，(參見(jiàn)背景參考(9rg朋/cO/ewW/^<DragDe,s',gwam/Drwg爿c〃朋(藥物設(shè)計(jì)和藥物作用的有機(jī)化學(xué))，AcademicPress,SanDiego,CA，1992)。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，該術(shù)語(yǔ)還包括任何共價(jià)鍵合的載體，其在施用于動(dòng)物時(shí)在體內(nèi)釋放活性化合物。化合物的前藥修飾常常提供了溶解度、生物利用率、吸收、組織相容性、組織分布或在哺乳動(dòng)物生物體中延遲釋放的優(yōu)越性。當(dāng)本發(fā)明的化合物的前藥衍生物具有在代謝條件下可裂解的基團(tuán)，例如藥學(xué)上可接受的酯、酰胺時(shí)，應(yīng)當(dāng)知道的是這種裂解不是指通式L-M-V中L和M和/或V和M部分之間的鍵的裂解。不同于L、M和V的可裂解基團(tuán)可被酶促地或一夂酶促地，或水解地裂解為活性母體化合物的自由羥基、羧基或氨基基團(tuán)。前藥還可是還原的形式，其在體內(nèi)被氧化為治療化合物，例如從醇到羧酸。因此本發(fā)明提供化合物、其鹽(藥學(xué)上可接受或不可接受的)、其內(nèi)鹽、其水合物、其多晶型物、其前藥以及其任何形式的混合物。按照本領(lǐng)域內(nèi)已知的純化方法可獲得純的化合物。當(dāng)反應(yīng)產(chǎn)物是異構(gòu)體的混合物時(shí)，特定的異構(gòu)體可通過(guò)經(jīng)典的分離技術(shù)例如層析或結(jié)晶的方法，或通過(guò)本領(lǐng)域內(nèi)已知的其他方法例如通過(guò)非對(duì)映體鹽的形成，諸如通過(guò)與對(duì)映體純的手性酸形成鹽，或通過(guò)層析的方法，例如通過(guò)使用用手性配基修飾過(guò)的層析材料來(lái)分離。本發(fā)明的化合物，如本文所示，是谷氨酸NMDA受體的調(diào)節(jié)劑。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，術(shù)語(yǔ)"調(diào)節(jié)劑"是指本發(fā)明的化合物的影響(改變)谷氨酸NMDA受體活性的能力。響應(yīng)本發(fā)明的一種或多種化合物的處理，受體可被過(guò)活化或低活化。受體的過(guò)活化或低活化可通過(guò)例如功能測(cè)定或諸如下文示范的那些或諸如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的那些其他體外、體內(nèi)和/或離體的試驗(yàn)來(lái)確定。因此，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是激動(dòng)劑，即具有活化谷氨酸NMDA受體的能力，或部分激動(dòng)劑，即只能部分地或活化所述受體。在一些其他的實(shí)施方案中，所述化合物是拮抗劑，即具有阻斷或抑制谷氨酸NMDA受體活性的能力，或者是部分拮抗劑。在另一方面，本發(fā)明提供了至少一種依照本發(fā)明的化合物(或者其鹽、前藥或立體異構(gòu)體)用于制備組合物的用途。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物是藥物組合物，還包括至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或貝武形劑。本發(fā)明的藥物組合物可含有一種或多種依照本發(fā)明的化合物。當(dāng)組合物含有兩種或更多化合物時(shí)，所述化合物可是不同種類(lèi)的化合物(例如一種化合物是三環(huán)精神病治療劑而其他的是抗抑郁劑)，化合物可以是相同化合物的不同鹽形式(例如，一種化合物為化合物1的鈉鹽而另一種是化合物1的鉀鹽)，不同或相同形式(即一個(gè)可是鹽而其他的可是酯)的不同化合物、不同或相同濃度的不同的化合物等。載體的選擇將部分地通過(guò)特定化合物，以及通過(guò)用來(lái)施用含有所述特定化合物的組合物的特定的方法來(lái)確定。相應(yīng)地，有本發(fā)明藥物組合物的各式各樣適合的制劑。下文用于口服、噴霧、胃腸外、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)(interperitoneal)、直腸和陰道施用的制劑僅僅是示例性的而絕不是限制性的。適用于口服施用的制劑可由下列物質(zhì)組成(a)液體溶液，例如溶于稀釋劑(例如水、鹽水或橘子汁)的有效量的化合物；(b)膠囊、小袋(sachet)、片劑(tablet)、錠劑(lozenge)和錠片劑(troche)，每種含有預(yù)定數(shù)量的為固體或粒劑的活性成分；(c)粉劑；(d)于適當(dāng)液體中的懸浮液；以及(e)適合的乳液。液體制劑可包括添加或未添加藥學(xué)上可接受的表面活性劑、懸浮劑或乳化劑的稀釋劑，例如水和醇，諸如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇類(lèi)。32膠嚢形式可是含有例如表面活性劑、潤(rùn)滑劑和惰性填料(諸如乳糖、蔗糖、磷酸4丐和玉米淀粉)的普通的硬或軟殼明膠類(lèi)型。片劑形式可包括乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸、微晶纖維素、阿拉伯樹(shù)膠、明膠、瓜爾豆膠、膠態(tài)二氧化硅、交聯(lián)羧甲纖維素鈉K滑石(croscarmellosesodiumktalc)、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸以及其他賦形劑、著色劑、稀釋劑、緩沖劑、崩解劑、濕潤(rùn)劑、防腐劑、調(diào)味劑和藥理學(xué)上相容的載體中的一種或多種。錠劑形式可包括于食用香料(通常是蔗糖和阿拉伯樹(shù)膠或黃蓍膠)中的本發(fā)明化合物，以及在惰性基質(zhì)(例如明膠和甘油、或蔗糖和阿拉伯樹(shù)膠)中含有活性成分的軟錠劑、乳液、凝膠和除本發(fā)明的化合物外含有本領(lǐng)域已知的載體的類(lèi)似物。本發(fā)明的化合物，單獨(dú)或與其他適合的成分混合，可被制成噴霧制劑以經(jīng)由吸入施用。這些噴霧制劑可被放置于加壓的可接受的推進(jìn)劑例如二氯二氟甲烷、丙烷、氮?dú)庖约邦?lèi)似推進(jìn)劑中。它們也可被配制為非加壓制品的藥物，例如在噴霧器或霧化器中。適用于胃腸外施用的制劑包括可含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使制劑與預(yù)期接受者血液等滲的溶質(zhì)的水性的和非水性的等滲滅菌注射液，和含有懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩(wěn)定劑和防腐劑的水性和非水性的滅菌懸浮液?；衔锟稍谒幬镙d體(例如滅菌液體或液體的混合物)中的生理上可接受的稀釋劑中施用，所述載體包括水，鹽水，葡萄糖和相關(guān)糖的水溶液，醇例如乙醇、異丙醇或十六醇，二醇例如丙二醇或聚乙二醇，甘油縮酮例如2，2-二曱基-1,3-二氧戊環(huán)-4-曱醇，醚例如聚(乙二醇)400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯，或者乙?；闹舅岣视王?，并添加或未添加藥學(xué)上可接受的表面活性劑例如急類(lèi)或洗滌劑，懸浮劑例如果膠、卡波姆、曱基纖維素、羥丙基甲基纖維素、或羧曱基纖維素，或者乳化劑和其他藥物佐劑?？捎糜谖改c外制劑中的油包括石油、動(dòng)物油、植物油或合成油。油的具體的實(shí)例包括花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、礦脂油和礦物油。適合用于胃腸外制劑的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、異硬脂酸。油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯是適合的脂肪酸酯的實(shí)例。適合用于胃腸外制劑的皂類(lèi)包括脂肪堿金屬、銨和三乙醇胺鹽，以及適合的洗滌劑包括(a)陽(yáng)離子洗滌劑，例如，諸如卣化二甲基二烷基銨和卣化烷基吡啶総鹽，(b)陰離子洗滌劑，例如，諸如烷基、芳基和烯烴磺酸酯，烷基、烯烴、醚和單甘油(monoglyceride)硫酸酯和磺基琥珀酸酯，(c)非離子洗滌劑，例如，諸如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物(polyoxy國(guó)ethyl.enepolypropylenecopolymer)，(d)兩'性;先〉條劑例:^7，1者嗦。步完基-卩-氨基丙酸鹽和2-烷基-咪唑啉季銨鹽，以及(3)其混合物。胃腸外制劑通常在溶液中含有從約0.5%至約25%重量比的本發(fā)明化合物。適合的防腐劑和緩沖劑可用于這樣的制劑。為了最小化或消除注射位點(diǎn)的疼痛感，這種組合物可含有一種或多種具有從約12至約17的親水-親脂平衡值(HLB)的非離子表面活性劑。在這種制劑中表面活性劑的量從約5%重量比變化至約15%重量比。適合的表面活性劑包括聚乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯和環(huán)氧乙烷與通過(guò)環(huán)氧丙烷和丙二醇的縮合反應(yīng)形成的疏水性基質(zhì)的高分子量加合物。胃腸外制劑可以單位劑量或多劑量密封容器，例如安瓿和小瓶提供，并可儲(chǔ)存于冷凍-干燥(冷凍干燥)條件下，而只需在即將使用前加入滅菌液體載體例如水來(lái)注射。即時(shí)注射溶液和懸浮液可從滅菌的前文描述的類(lèi)型的粉劑、粒劑、和片劑制備。本發(fā)明化合物可被制成可注射制劑。對(duì)用于可注射組合物的有效的藥物載體的要求是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的。參見(jiàn)尸/^7w"ceWc.vam/尸/7orr"wqy尸ra"/ce(制藥學(xué)和制藥實(shí)踐)，丄B.LippincottCo.，Philadelphia,Pa.，Banker和Chalmers編輯，第238-250頁(yè)(1982)，和AS7/尸/^"aoWo"/w)"to/^(可注射藥物的ASHP手冊(cè))，Toissel，第4版，第622-630頁(yè)(1986)。本發(fā)明的組合物可含有至少一種化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物，并另外含有載體。此外，所述組合物可含有至少一種選自CNS抑制劑、CNS興奮劑和選擇性地修飾CNS功能的藥物，例如抗驚厥藥物、抗帕金森病藥物、阿片樣和非阿片樣鎮(zhèn)痛劑、食^:抑制劑、止吐藥、鎮(zhèn)痛退熱藥、某些興奮劑、抗抑郁劑、抗躁狂劑、抗精神病劑、鎮(zhèn)靜劑和安眠藥。本發(fā)明的藥物組合物可經(jīng)由上文公開(kāi)的任何施用路線施用于受治療者(人類(lèi)或非人類(lèi))。如執(zhí)業(yè)醫(yī)生所知的，所述藥物組合物可用于所選的疾病或病癥的治療方案。在一些實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是心理學(xué)或精神病學(xué)疾病或病癥。因此，本發(fā)明還提供了依照本發(fā)明的化合物在疾病或病癥的治療中的用途。本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療疾病和病癥的方法，其包括對(duì)需要其的受治療者施用依照本發(fā)明的化合物或組合物。在一些實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是精神學(xué)疾病或病癥。在一些其它的實(shí)施方案中，所述疾病或病癥與谷氨酸NMDA受體活性的調(diào)節(jié)有關(guān)。這種疾病和病癥的非限制性實(shí)例為CNS的疾病和病癥，例如精神障礙、焦慮癥、分離性障礙、人格障礙、情緒障礙、情感障礙(effectivedisorders),神經(jīng)退化性病癥、驚厥性病癥(convulsivedisorder),邊緣型病癥(boarderlinedisorder)以及4青碎申疾病和病癥。在其他的實(shí)施方案中，所述疾病或病癥選自4青神分裂癥、雙相性情感障礙(和雙相性的維持)，精神抑郁、妄想癥(delussionaldisorder),品行障礙、精神病導(dǎo)致的癡呆、器質(zhì)性精神病、情緒障礙、抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征(Torte'ssyndrome)、抑郁、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、焦慮、驚恐障礙和阿爾茨海默癥。本發(fā)明進(jìn)一步提供了調(diào)節(jié)谷氨酸NMDA受體活性的方法，所述方法包括將表達(dá)所述谷氨酸NMDA受體的組織(例如CNS組織)與至少一種依照本發(fā)明的化合物或組合物接觸。與至少一種依照本發(fā)明的化合物或組合物接觸的組織可是從動(dòng)物體提取或摘除的組織(離體)或者是在動(dòng)物體內(nèi)的組織(體內(nèi))。在一些實(shí)施方案中，所述活性-故加強(qiáng)。在一些實(shí)施方案中，所述活性4皮減弱。35本發(fā)明還提供了用于調(diào)節(jié)一個(gè)或多個(gè)生物學(xué)或藥理學(xué)通路的方法，借此所述調(diào)節(jié)產(chǎn)生至少一種心理學(xué)和/或精神病學(xué)疾病或病癥的治療或這些疾病或病癥的預(yù)防，所述方法包括對(duì)受治療者施用有效量的依照本發(fā)明的《匕合物或組合物。如本文所用，術(shù)語(yǔ)"有效量"是指在至少一種如定義的疾病或病癥的治療中有效的本發(fā)明的化合物或含有其的組合物的量。所述量必須是對(duì)達(dá)到取決于尤其是待治療的疾病的類(lèi)型和嚴(yán)重性以及治療方案的如描述的預(yù)期治療效果，即谷氨酸NMDA受體的活性的治療效果有效的。有效量通常于適當(dāng)設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)(劑量范圍研究)中確定并且精通于本領(lǐng)域的人員將知道如何正確的進(jìn)行這些試驗(yàn)以便確定有效量。如通常所知，有效量取決于不同的因素，包括配基對(duì)受體的親和性、其在體內(nèi)的分布概況、不同的藥理學(xué)參數(shù)例如體內(nèi)的半衰期、不良副作用(如果有的話)、例如年齡和性別的因素，等。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)"治療"或其任何語(yǔ)言變化是指施用治療量的本發(fā)明化合物或含有其的組合物，該施用對(duì)改善與疾病相關(guān)的不良癥狀、在這些癥狀發(fā)生前阻止它們顯現(xiàn)、減緩疾病的發(fā)展、減緩癥狀的惡化、加快緩和期的開(kāi)始、減緩疾病的進(jìn)行性慢性階段中導(dǎo)致的不可逆的損害、延遲所述進(jìn)行性階段的開(kāi)始、減輕嚴(yán)重性或治愈疾病、提高存活率或加快康復(fù)、預(yù)防疾病發(fā)生或者或上述兩種或更多的組合有效。附圖簡(jiǎn)述為了理解本發(fā)明并了解其如何在實(shí)踐中實(shí)現(xiàn)，現(xiàn)在將通過(guò)僅非限制性實(shí)施例，和引用相應(yīng)的附圖來(lái)描述實(shí)施方案，其中圖1A-D顯示以12.5、25、50、75和100mg/kg腹膜內(nèi)施用化合物1后曠場(chǎng)試驗(yàn)的結(jié)果(每個(gè)點(diǎn)是3-5次測(cè)定的平均值+ASEM)。圖1A顯示對(duì)移動(dòng)距離的影響；圖1B顯示對(duì)速度的影響；圖1C顯示對(duì)直立頻率的影響；以及圖1D顯示"不動(dòng)"期的持續(xù)時(shí)間。圖2A-D顯示(每個(gè)點(diǎn)是6次測(cè)定的平均值+ASEM)化合物6(PGW-5)36對(duì)小鼠活動(dòng)性的劑量依賴性影響。圖2A顯示對(duì)移動(dòng)距離的影響；圖2B顯示對(duì)平均速度的影響；圖2C顯示對(duì)直立頻率的影響；以及圖2D顯示"不動(dòng)"期的總持續(xù)時(shí)間。圖3A-C顯示化合物1的口服施用對(duì)小鼠水平和豎直行為的影響。圖3A顯示對(duì)移動(dòng)距離的影響；圖3B顯示對(duì)速度的影響；圖3C顯示對(duì)直立次數(shù)的影響。圖4A-C顯示日廣場(chǎng)試驗(yàn)中化合物3(PGW-7)(12.5、25和50mg/kg，每個(gè)點(diǎn)是6次測(cè)定的平均值+ASEM)的影響。圖4A顯示對(duì)移動(dòng)距離的影響；圖4B顯示對(duì)"不動(dòng)"期的總持續(xù)時(shí)間的影響；圖4C顯示對(duì)直立頻率的影響。圖5顯示化合物1、奧氮平和D-絲氨酸(20mg/kg，口服)對(duì)在曠場(chǎng)中心度過(guò)的時(shí)間和對(duì)到中心的頻率的影響。圖6A-B顯示化合物1(20mg/kg，口服)對(duì)安非他命誘導(dǎo)的活動(dòng)過(guò)度(用lhr的時(shí)間段內(nèi)直立和攀爬的總次數(shù)表示)的影響(圖6A)和化合物1(20mg/kg，口服)對(duì)頭部活動(dòng)次數(shù)的影響(圖6B)。圖7A-B顯示化合物3(PGW-7)(12.5、25、50mg/kg,腹膜內(nèi))、安非他命(2mg/kg，腹膜內(nèi))和其組合在曠場(chǎng)試驗(yàn)中對(duì)移動(dòng)距離(圖7A)和不動(dòng)的總持續(xù)時(shí)間(圖7B)的影響。圖8A-E顯示化合物1(PGW)、MK-801和其組合在曠場(chǎng)試驗(yàn)中對(duì)移動(dòng)距離(圖8A);平均速度(圖8B);強(qiáng)活動(dòng)性的總持續(xù)時(shí)間(圖8C);"不動(dòng)"總持續(xù)時(shí)間(圖8D);以及直立頻率(圖9E)的影響。圖9A-D顯示化合物1(PGW-4)(腹膜內(nèi)施用)對(duì)MK-801的移動(dòng)加快作用的抑制的影響。圖9A顯示總移動(dòng)距離；圖9B顯示平均速度；圖9C顯示化合物1、MK-801和其組合對(duì)入?yún)^(qū)頻率的影響；圖9D顯示化合物1、MK-801和其組合對(duì)入?yún)^(qū)總持續(xù)時(shí)間的影響。圖10A-D顯示化合物3(PGW-7)(12.5、25和50mg/kg，腹膜內(nèi))對(duì)MK-801(0.15mg/kg,腹膜內(nèi))誘導(dǎo)的活動(dòng)過(guò)度的影響。圖10A顯示化37合物3、MK-801和其組合對(duì)移動(dòng)距離的影響；圖10B顯示化合物3、MK-801和其組合對(duì)"不動(dòng)"總持續(xù)時(shí)間的影響；圖10C顯示化合物3、MK-801和其組合對(duì)入?yún)^(qū)頻率(區(qū)3)的影響；圖10D顯示化合物3、MK-801和其組合對(duì)入?yún)^(qū)總持續(xù)時(shí)間的影響。圖11顯示化合物1(PGW)(30、40和50mg/kg，腹膜內(nèi))對(duì)僵住癥(catalepsy)的影響。圖12A-D顯示化合物1(PGW)(10、20mg/kg，口服)在強(qiáng)制游泳試驗(yàn)(FST)中對(duì)移動(dòng)距離(圖12A);對(duì)速度(圖12B);對(duì)強(qiáng)活動(dòng)性(圖12C);以及對(duì)不動(dòng)性(圖12D)的影響。圖13A-C顯示化合物1(PGW-4)(10、20、30mg/kg，口月良)在FST中對(duì)不動(dòng)性(圖13A);對(duì)移動(dòng)距離(圖13B);以及對(duì)強(qiáng)活動(dòng)性(圖13C)的影響。圖14A-B顯示奧氮平與化合物l(PGW)相比在FST中對(duì)移動(dòng)距離(圖14A)和對(duì)不動(dòng)性(圖14B)的影響。圖15A-E顯示化合物1(PGW-4)和地西泮在高架十字迷宮試驗(yàn)中對(duì)小鼠入?yún)^(qū)頻率(圖15A);對(duì)入?yún)^(qū)總持續(xù)時(shí)間(圖15B);對(duì)速度(圖15C);以及對(duì)直立頻率(圖15D)的影響。圖15E顯示化合物6(PGW-5)在高架十字迷宮試驗(yàn)中的影響。圖16顯示口服施用10和20mg/kg的化合物1(PGW-4)對(duì)到平臺(tái)的潛伏期的影響。圖17顯示以10和20mg/kg口服給予化合物1的短期處理對(duì)用MK-801預(yù)處理的大鼠在Morris水迷宮中的空間認(rèn)知任務(wù)的影響。圖18顯示以10mg/kg口服給予化合物6的短期使用對(duì)用MK-801預(yù)處理的大鼠在Morris水迷宮中的空間認(rèn)知任務(wù)的影響。圖19顯示化合物1對(duì)小鼠體重的影響。圖20顯示用不同藥物處理對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤活力的影響。發(fā)明詳述A.新型化合物的合成如本文所公開(kāi)和例示的，本發(fā)明的化合物可依照不同的方法制備。制備如本文特定結(jié)構(gòu)中所示由適當(dāng)?shù)陌被?例如，甘氨酰、絲氨?；蚣“滨２糠?直接或通過(guò)連接體取代的通式(A)化合物的一個(gè)一般的方法是首先制備母體CNS-活性劑的去甲基衍生物(例如t/^-Me-奧氮平、tfev-Me-氯氮平)。這些可通過(guò)偶聯(lián)兩個(gè)鄰-雙取代芳香族化合物制備；一個(gè)在良好的離去基團(tuán)(例如氟化物、氯化物)的鄰位具有硝基基團(tuán)，而另一個(gè)是鄰-氰基芳香族胺、苯酚或苯硫酚。偶聯(lián)(例如通過(guò)芳香族親核取代)形成硝基氰基-二芳香基胺、硝基氰基-二芳香基醚或硝基氰基-二芳香基硫醚。在下一階段，硝基基團(tuán)被還原為胺并同時(shí)閉合中心二氮雜卓(diazepme)環(huán)。如本文所公開(kāi)和示例的，形成的三環(huán)脒與哌。秦反應(yīng)，形成目標(biāo)化合物的L片段的Je.s-Me形式。這一中間體的艱。秦仲胺可進(jìn)一步與p-碘-丙氨酸或脫氫丙氨酸衍生物(其中連接體部分不存在)反應(yīng)或與O-碘代烷基絲氨酸衍生物(其中連接體部分存在)反應(yīng)。氨基酸部分的胺可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何保護(hù)基團(tuán)保護(hù)。通常，在下面的實(shí)施例中，用Boc保護(hù)基團(tuán)保護(hù)胺。在最后步驟用酸例如HC1去保護(hù)獲得三鹽酸鹽形式的所需的活性化合物。應(yīng)當(dāng)注意的是下列實(shí)施例實(shí)際上是非限制性的并為全面理解本發(fā)明而呈現(xiàn)。所提供的合成方法可以必要的修正變化并可制備具有本文公開(kāi)的通式的其他的新型化合物?；衔?的合成(1)2-氨基-5-曱基-3-氰基噻吩(thiophenecarbonitrileVA)的合成一4殳合成參見(jiàn)He,X.;Griesser,U.J.;Stowell,J.G.;Borchrdt,T.B.;Byrn,S.R../.淘服2001,90,371。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>將石克石黃(S8，0.9g，0.027mmol)、丙醛(propionalaldehyde)(2ml,0.027mmol)和DMF(6ml)轉(zhuǎn)移至配有滴液漏斗和冷凝器的三頸圓底燒瓶中。將所得混合物冷卻至O'C并以逐滴的方式經(jīng)由滴液漏斗加入三乙胺(2.3ml)。然后將所得的深色溶液在lh內(nèi)加熱至室溫。將丙二腈(1.71ml，1.8g，0.027mmol)的DMF(3.2ml)溶液轉(zhuǎn)移至加液漏斗(additionfunnel)并以逐滴的方式加入。將所得的淺褐色混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。然后向混合物倒入超過(guò)80ml的水和水以產(chǎn)生橙色沉淀。將固體A過(guò)濾，用冷卻水洗滌并在真空中干燥，產(chǎn)率78%。NMR(200MHz,CDC13):56.35(s,1H),4.15(brs,2H),2.27(s，3H)。13CNMR(50MHz,CDC13):S160.9,146.3，124.6,122.0,115.7,14.9。(2)2-(2-硝基酰笨胺(1也!"031111^0))-5-曱基-3-氰基噻吩(B)的合成對(duì)于一般合成參見(jiàn)He,X.;Griesser,U.I;Stowell,J.G.;Borchrdt,T.B.;Byrn,S.R.,/.PZ謹(jǐn).2001,90,371。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>向NaH(3當(dāng)量，來(lái)自油中的55%懸浮液，通過(guò)用己烷洗滌使其無(wú)油)加入1ml無(wú)水THF。在將溫度保持在低于30。C時(shí)，將2-氨基-5-甲基-3-氰基嘍。分(A,如上文制備，0.5g，3.6mmol)和4-氟-3-硝基甲苯(mtotohiene)(0.51g，3.6mmol)溶于無(wú)水THF(1.5ml)并以逐滴的方式加至懸浮液。使反應(yīng)混合物在N2吹掃下攪拌過(guò)夜。然后向混合物倒入11ml冰水混合物，用濃HC1中和，并用36mlDCM萃取。將DCM溶液用MgS04干燥并蒸發(fā)至千燥。用快速層析在硅膠(用1:9EtOAc/己烷洗脫)上純化殘留物以產(chǎn)生化合物B(產(chǎn)率60%)。&NMR(200MHz,CDC13):59.61(brs,1H),8.25(dd，J=8.5Hz,J=1.5Hz,1H),7.52(dt，J=7.8Hz,J=1.4Hz,IH),7.19(dd，J=8.5Hz,J=1.1Hz,IH)，6.97(dt,J=7.8Hz,J=1.2Hz,1H),6.78(d,J=1.1Hz，IH),2.48(s，3H)。(3)4-氨基-2-曱基-1OH-噻吩并「2,3-bl『1,5!苯二氮卓(Benzodiazepine)鹽酸鹽(C)的合成對(duì)于一般合成參見(jiàn)Chakrabarti,J.K.;Hotten,T.M.;Pullar,I.A.;Steggles,D.J,■/MedO綴1989,32,2375。BC向B(100mg,0.4mmol)于乙醇(1ml)的漿中加入二水合氯化亞錫(260mg，1.16mmol)的濃HC1(1ml)溶液，將溶液加熱至回流3h并冷卻過(guò)夜，將固體C過(guò)濾，用冷卻DCM洗滌并在真空中干燥；產(chǎn)率95%。lHNMR(200MHz,DMSO-d6):511.05(s,1H),9.53(s,1H),9.08(brs,1H),8.82(brs,1H),6.80-7.14(m,4H),6.78(s,1H),2.23(s,3H)。(4)2-曱基-4-n-哌嗪基)-10H-噻吩并「2.3-bl「l,51苯二氮卓(D〗的合成對(duì)于一般合成參見(jiàn)Chakrabarti,J.K.;Hotten,T.M.;Pullar，I.A.;Steggles,D.J.J.A/edC/2e〃z.1989,32,2375。41<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>將起始材料C(依照上文制備，140mg,0.53mmol)加入無(wú)水二甲基亞砜(1ml)、無(wú)水曱苯(1ml)和哌嗪(140mg，1.6mmol)的混合物中。然后將已攪拌的溶液在氮?dú)庀掠?25。C加熱5h并冷卻至室溫。之后在溫度維持在低于25。C時(shí)加入蒸餾水(2ml)。于5。C攪拌30分鐘后，將懸浮液冷卻過(guò)夜并過(guò)濾固體D，用冷卻水洗滌并于70。C減壓下干燥；產(chǎn)率69%。JHNMR(200MHz,CDC13):56.80-7.06(m,3H),6.60(dd,J=7.4Hz,J=1.3Hz,1H),6.30(d,J=0.8Hz,IH),5.0](s,1H),3.48(m,4H)，2.95(m,4H),2.31(s,3H)。(5)2-叔丁氣曱酰氨基-344-(2-甲基-10!^噻吩并「2，3-13111,51笨二氮卓-4-基)-哌喚-l-基l-丙酸曱酯(E)的合成將于無(wú)水丙酮(17ml)中的D(200mg，0.67mmol)、Boc-碘-Ala-OMe(220mg，0.67mmol)和Na2C03(71mg,0.67mmol)混合物在氮?dú)庀禄亓鬟^(guò)夜。將溶劑蒸發(fā)，用無(wú)水甲醇(2ml，從鎂蒸餾)稀釋殘留物并將反應(yīng)混合物于45。C在N2下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)曱醇。通過(guò)用1:1的EtOAc:己烷洗脫硅膠上的層析獲得E;產(chǎn)率48%。NMR(400MHz,CDC13):57.03(d,J=7.6Hz,1H),6.95(t,J=7.6Hz:421H),6.87(t,J=7.6Hz,1H),6.61(d,J=7.5Hz,1H),6.26(s,IH),5.32(brs,1H),4.35(brm,1H),3.74(s,3H),3.49(brs,4H),2.73(brm,2H)，2.53(brm,4H),2.30(s,3H),1.45(s,9H)。13CNMR(100MHz,CDC13):5172.6,157.7,155.5,152.4,142.9,140.1，129.1,128.0,124.6,124.0,122.8,119.1,80.0,58.8,53.2,52.3,51.9,47.0,28.3,15.4。(6)2-氨基-3-『4-(2-曱基-10H-噻吩并[2.3-bin,51苯二氮卓-4-基)-哌嗪-l-基l-丙酸曱酯鹽酸鹽(化合物l-鹽)的合成E化合物1將E(80mg，0.16mmol)和HCl/甲醇(1.25M，2ml)的混合物攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑后，將殘留物用水稀釋并用乙醚洗滌。將水溶液蒸發(fā)至千燥以產(chǎn)生質(zhì)子化的化合物1;產(chǎn)率92%。'HNMR(400MHz,D20):56.99(dt,J=7.4Hz,J=1.3Hz,1H),6,83陽(yáng)6.92(m,2H),6.63(d,J=7.9Hz,1H),6.16(s,1H),4.50(m,IH),3.78(brs,4H),3.66(s,3H),3.58(dd,J=14.3Hz,J=6.2Hz,1H),3.34(dd,J=14.3Hz,J=6.3Hz,1H),3.28(brs,4H),2.02(s,3H)。13CNMR(100MHz,D20):5167.4,164.2,160.5,147.1,132.3,129.3,127.2,125.7,125.1,121.9,120.1,109.7,55.1,54.4,52.1,48.3,47.5,14.3。MS(FAB):計(jì)算C2。H26N502S(MH+)為400.1,得到400.1?；衔?的合成(1)N-Boc-L-絲氨酸乙酯(F)的合成HO、roHHO/C02Et/LU2tlEtl,K，CC^\_/2NHBoc冊(cè)BocF于0。C向Boc-Ser-OH(0.3g，1.46mmol,1當(dāng)量)的無(wú)水DMF(4ml)溶液中加入無(wú)水K2C03(0.22g,1.6mmol,1.1當(dāng)量)。將所得的白色懸浮液攪拌15分鐘并逐滴加入乙基石典(0.68g，0.35ml,4.38mmol，3當(dāng)量)。停止冷卻并于室溫在N2下將反應(yīng)混合物攪拌24h。向形成的白色乳液加入H20，并用EtOAc萃取混合物。將合并的有機(jī)層用水洗滌之后用鹽水洗滌，并用MgS04干燥。蒸發(fā)溶劑并將獲得的油在高真空下干燥過(guò)夜。純F的產(chǎn)量-0.27g(79%)。NMR(400固z,CDC13):55.55(d,1H),4.27(m,1H),4.16(q,J=8.0Hz,J=6.2Hz,2H),3.79-3.90(m,2H),3.24(brs,1H),1.39(s,9H)，1.25(t,>/=14.2Hz,3H)。(2)N-Boc-脫氬丙氨酸乙酯(G)的合成CHCl,COClHO、ro2Et削FNHBocC02EtNHBocG在N2下向如上文制備的Boc-L-絲氨酸乙酯F(0.45g，1.9mmol，]當(dāng)量)的無(wú)水DCM(10ml)溶液中加入三乙胺(0.3ml,2.1mmol，1.1當(dāng)量)，之后逐滴加入二氯乙酰氯(0.2ml,2.1mmol，1.1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢鑜h之后加入DBU(0.31ml，2.1mmol,1.1當(dāng)量)的2.5ml無(wú)水DCM溶液。將深藍(lán)色溶液在N2下回流過(guò)夜。將已冷卻的反應(yīng)混合物倒入5%的檸檬酸H20溶液中，用DCM萃取并將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgS04干燥并蒸發(fā)。將黑色油狀殘留物在高真空下干燥并產(chǎn)生0.5g中間體二氯乙酰衍生物。將這一產(chǎn)物溶于3ml無(wú)水DCM，之后加入溶于2mlDCM的DBU(0.33ml)并將反應(yīng)混合物在N2下回流過(guò)夜。將冷卻的溶液倒入5%的檸檬酸水溶液中并用DCM萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgS04干燥并蒸發(fā)。用快速層析在硅膠(洗脫劑-3%的EtOAc己烷溶液)上純化所得的黑色油。無(wú)色油狀產(chǎn)物的產(chǎn)量-0.23g(58%)。44JHNMR(200MHz,CDD13):57.0(s,1H),6.1(s,1H)5.69(s,IH)，4.24(q,J=14.2Hz,2H)1.45(s,9H),129(t,J=7.1Hz,2H)。(3)2-(1^-8(^)氨基-3-4-(2-曱基-101-噻吩并「2,3-1)1[1.51苯二氮卓-4-基)-哌喚-l-基l-丙酸乙酯(H)的合成DH將溶于4ml無(wú)水EtOH中的2-甲基-4-(1-。底。秦基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯二氮卓(上文的化合物D)((U4g，0.46mmol，1當(dāng)量)和N-Boc-脫氫丙氨酸乙酯(G,0.1g,0.46mmol，1當(dāng)量)混合物于60-65。C回流過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑至干燥并將粗產(chǎn)物用快速層析(洗脫劑-40%的EtOAc己烷溶液)純化。產(chǎn)量-0.15g(65%)。&NMR(400MHz,CDC13):56.95-7.01(m,2H);6.86(m,1H);6.60(d,/=7.9Hz,1H);6.26(s,1H);5.35(brs,1H);4.33(brs，1H);4.16-4.20(m,2H);3.46(brs,4H);2.73(brs，2H);2.53隱2.58(m,4H);2.22(s,3H);1.45(s,9H);1.29(t,</=7.1Hz,3H)。13CNMR(lOO固z,CDC13):S172.9,158.4,156.2,152.6,143.3,141.6,129.9,128.9,125.4,124.6,123.7,120.2，119.7,80.7,62.1,59.7,54.1，52.8,47.6,29.1,16.2,14.9。(4)2-氨基-3-[4-(2-甲基-1(^-噻吩并『2,3-1^1,51苯二氮卓-4-基)-哌嗪-1-基l丙酸乙酯三鹽酸鹽(化合物2)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>化合物2將2-(1^-8(^)氨基-3-[4-(2-甲基-1011-噻吩并[2,3-1)〗[1,5〗苯二氮卓-4-基)-哌。秦--基]丙酸乙酯H(50mg，0.096mmol)和HCl/乙醇(1.25M,2ml)的混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，并將殘留物用水稀釋并用二乙醚洗滌。將水溶液冷凍干燥?；衔?的產(chǎn)量-30mg(60%)。^NMR(400MHz,CDC13):57.20-7.15(m,1H);7.03-7.13(m,2H);6.85(d,./=8.0Hz,1H);6.37(s，1H);4.37(m,1H);4.23(q,./=8.0Hz,2H);3.78(brs,4H);3.26(dd,J=12.0Hz,J=8.0Hz,H);3.10(m,2H);2.97(brs,4H);2.19(s,3H);1.20(t,/:8.0Hz,3H)。13CNMR(〗00應(yīng)z,CDC13):5168.8,163.8,160.7,147.8,132.9,129.9,128.2,126.3,125.9,122.9,120.8,111.2,64.9,56.2,52.7,50.6,15.0,13.8。MS(Fab):計(jì)算C21H28N502S(MH+)為414.4，得到414.2?；衔?的合成(1)N-Boc-N-甲基-L-絲氨酸曱酯a)的合成肌一一HO、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>于(TC向Boc-N-Me-L-絲氨酸(0.5g，2.2mmol,1當(dāng)量)的無(wú)水DMF(2ml)溶液中加入無(wú)水K2C03(0.35g，2.5mmol，1.2當(dāng)量)。將所得的白色懸浮液攪拌15分鐘并逐滴加入曱基碘(0.93g,0.42ml，6.6mmol,3當(dāng)量)。停止冷卻并將反應(yīng)混合物于室溫在N2下攪拌24h;通過(guò)TLC(EtOAc/己烷4:6)監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)展。向形成的白色乳液加入H20，并用EtOAc(三次x30ml)萃取混合物。將合并的有機(jī)層用H20之后用鹽水洗滌，用MgS04干燥。蒸發(fā)溶劑并將獲得的無(wú)色油在高真空下千燥過(guò)夜。純產(chǎn)物I的產(chǎn)量-0.4g(76%)。NMR中可見(jiàn)兩個(gè)適體。'NNMR(400MHz,CDC13);54.47(m,1H),4.03(m,2H),3.75—3.83(m,2H),3.13(m,1H),3.69(s，3H),2.89(s,3H),2.85(s,3H),1,41(s,9H),1.37(s,9H)。13CNMR(100MHz,CDC13):5170.0,170.6，156.2，154.9,80.4,80.2,62.1,61.1,60.7,60.6,33.7,33.1,28.0。(2)N-Boc-N-曱基脫氫丙氨酸曱酯(J)的合成CHCl2COClHO\C02MeDBU_^OjMe\~^-^=^TNCH3BocTNCH3BocI"3J"在N2下向Boc-N-甲基-L-絲氨酸甲酯I(0.46g，1.9mmol，1當(dāng)量)的10ml無(wú)水DCM溶液中加入三乙胺(0.29ml，2.2mmol，1.15當(dāng)量)，之后逐滴加入二氯乙酰氯(0.23ml,2.2mmol,1.15當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢鑜h，之后加入DBU(0.33ml,2.2mmol，1,15當(dāng)量)的2.5ml無(wú)水DCM溶液，并將合并的混合物回流過(guò)夜。將已冷卻的反應(yīng)混合物倒入5%的檸檬酸H20溶液中，用DCM萃取并將分離的有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgS04千燥并蒸發(fā)。將中間體二氯乙酰衍生物的黑色油狀殘留物(0.52g)溶于3ml無(wú)水DCM并加入DBU(0.33ml)的2mlDCM溶液。在N2下將反應(yīng)混合物回流過(guò)夜。將已冷卻的溶液倒入5%的檸檬酸水溶液中，用DCM萃取并將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgS04干燥并蒸發(fā)。用快速層析在硅膠上(用等度10%的EtOAc/己烷洗脫)純化粗產(chǎn)物以產(chǎn)生純J-產(chǎn)量0.42g(48%)。應(yīng)避免將產(chǎn)物在高真空下千燥。，HNMR(200MHz,CDC13):S5.77(s,1H),5.30(s,1H),3.75(s,3H),3.09(s,3H),1.39(s,9H)。13CNMR(50MHz,CDC13):5153.7,141.3,115.1,80.9,52.0,36.4,27.9。(3)2-(N-Boc-N-曱基)氨基-3『4-(2-曱基-10H-噻吩并[2,3-bl[l,51苯二氮卓—4-基)-哌。秦-l-基l丙酸曱酯(K)的合成DK在N2下將溶于5ml無(wú)水MeOH中的2-甲基-4-(l-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][l,5]苯二氮卓(上文的化合物D)(0.28g,0.93mmol，1當(dāng)量)和Boc-N-甲基脫氫丙氨酸甲酯J(0.2g，0.93mmol，1當(dāng)量)混合物在50。C加熱過(guò)夜。將冷卻的溶液蒸發(fā)至干燥并用快速層析在硅膠上(用等度50%的EtOAc/己烷洗脫)純化殘留物。純K的產(chǎn)量-0.3g(63%)。&NMR(400MHz,CDC13):57.03(d,〃=7.6Hz,1H),6.95(t,/=7.6Hz,1H),6.87(t,/=7.6Hz,1H),6.60(d,7.5Hz,1H),6.29(s,1H),5.02(m,1H)4.98(s,1H),4.57(m,1H),3.76(s,3H),3.47(brs,4H),2.91(brm,2H),2.84(s,3H)，2.68-2.90(brm,4H),2.31(s,3H)1.47(s,9H)。13CNMR(100MHz,CDCI3):5172.15,157.99,155.6，152.1,142.9，14L3,129.4,128.5,125.0,124.1,123.4,113.9,119.3,80.8,80.4，58.0,57.5,56.5,55.7,53.6,53.4,52.5,47.3，28.8,15.8。(4)2-N-甲氨基-3-r4-(2-甲基-10H-嗥吩并[2,3-bin,51苯二氮卓-4-基)-哌嗪-l-基l丙酸甲酯三鹽酸鹽(化合物6)的合成K化合物648將2-(N-Boc-N-甲基)氨基-3[4-(2-曱基-10H-噻吩并[2,3-b][l,5]苯二氮卓一4-基)-哌。秦-l-基]丙酸甲酯K(0.3g,0.58m歸l)的HCl/乙醇(1.25M，8ml)溶液于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。形成淡黃色沉淀物并將懸浮液傾析。用無(wú)水二乙醚洗滌沉淀物若干次，并在真空下千燥?；衔?的產(chǎn)量-0.26g(87。/。)。!HNMR(400MHz,D20):57.15(dq,J=6.6Hz,/=2.3Hz,1H),7.03-7.05(m,2H),6.82(d,./=7.8Hz,1H),6.32(s,1H),4.26(m,1H),3.72(brs,4H),3.73(s,3H)，3.30(dd,J=14.3Hz,J=5.7Hz，1H),2.97(brs,4H),2.74(s,3H),2.17(s,3H)。13CNMR(100MHz,D20):S167.6,163.0，159.7,146.9，131.9,128.9，127.16，125.4,124.9,122.0,119.8,110.1,57.0，54.2,53.9，51.7,48.6,31.7,14.1.MS(FAB):計(jì)算C21H27N502S(MH+)為413.5，得到414.3。EA(%):計(jì)算C21H31C13N503S(M.3HC1.H20):C為46.58，H為5.91，Cl為19.65;得到C為45.94，H為6.18，Cl為19.52?；衔?4的合成(1)O-烯丙基-N-Boc-L-絲氨酸甲酯(L)的合成oH。\C02Me[J…，細(xì)、/C,e\_^2(氯化-兀-烯丙,4巴)，\-<^于室溫向已在N2下攪拌的N-Boc-L-絲氨酸甲酯(0.22g,1mmol，1當(dāng)量)的無(wú)水THF(2ml)溶液中逐滴加入溶于無(wú)水THF(1ml)中的氯化-tt-烯丙基鈀二聚體(0.01g，0.02mmol)、三笨基膦(0.024g，0.09mmol)和碳酸丙烯乙酯(0.26ml，2mmol,2當(dāng)量)混合物。在N2下將反應(yīng)混合物回流過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑并用快速層析在硅膠上(用等度10%的EtOAc/己烷洗脫)純化粗產(chǎn)物以產(chǎn)生純化合物。L的產(chǎn)量為0.14g(63%)。'HNMR(400MHz,CDC13):S5.75-5.85(m,1H),5.36(m,1H),5.13-5.23(m,2H)3.93-3.95(m,2H),3.82(dd,J=3.0Hz,J=6.4Hz,1H),3.72(s,3H),3.61(dd,J=3.3Hz,J=9.4Hz,1H),1.44(s,9H)。13CNMR(100MHz,CDC13):49S171.0,155.3,133.8，117.2,79.7,72.0，69.7,53.8,52.2，28.1。(2)CK3-石典丙基)-N-Boc-L-絲氨酸甲酯(M)的合成AH0\_^C02Me1BH3.THFNHBoc2.r2,他OH，MeOH于(TC向O-烯丙基-N-Boc-L-絲氨酸甲酯L(如上文所制備的)(0.25g，1mmol，1當(dāng)量)的無(wú)水THF(1ml)溶液中逐滴加入等摩爾量的1M的BHrTHF溶于THF(0.96ml)的復(fù)合溶液。加入后，將無(wú)色溶液在N2下于55。C加熱1.5h。通過(guò)TLC(20%的EtOAc/己烷)監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)展。向冷卻的反應(yīng)混合物(0°C)加入12(0.17g，0.67mmol)，接著加入NaOH的MeOH溶液(0.24ml，3M)。在N2下于室溫將形成的黑色溶液攪拌2h。然后將反應(yīng)混合物倒入1M的硫代硫酸鈉水溶液中并用EtOAc萃取(20ml萃取三次)。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌并用MgS04千燥。蒸發(fā)溶劑并用快速層析在硅膠上(用等度20%的EtOAc/己烷洗脫)純化粗產(chǎn)物而以25%的產(chǎn)率產(chǎn)生純M(0.093g)。]HNMR(400MHz,CDC13):55.32(d,J=8.0Hz,1H),4.4(m,1H),3.81(dd,J=3.2Hz,J=9.4Hz,1H),3.66(s,3H),3.64(dd,J=3.2Hz,J=9.4Hz,1H),3.44-3.51(m,2H),3.19(t,J=6.6Hz,2H),1.98(五重峰，J=6.1Hz,2H),1.44(s,9H)。13CNMR(100MHz,CDC13):5171.8,156.2,80.7,71.6,71.3,70.7,54.7,53.3,33.7,29.0,3.2。(3)2-(N-Boc-氨基)-3-『O-丙基-3-(4-(2-甲基-10H-噻吩并『2,3-bl『l,51苯二氮卓-4-基)-哌嗪-l-基l丙酸曱酯(N)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>將溶于8ml無(wú)水丙酮中的2-曱基-4-(l-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯二氮卓(化合物D，0.073g,0.24mmol，1當(dāng)量)、0-(3-碘丙基)-^800丄-絲氨酸甲酯(M，0.093g，0.24mmol，1當(dāng)量)和無(wú)水Na2C03(0.025g,0.24mmol,1當(dāng)量)的混合物在N2下回流過(guò)夜。將冷卻的反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥；向殘留物加入20mlCHC13并濾除Nal沉淀。蒸發(fā)溶劑并用快速層析在硅膠上(用梯度3%的MeOH溶于CHC13至5%的MeOH溶于CHC13洗脫)純化粗產(chǎn)物以產(chǎn)生純N。產(chǎn)量0.1g(77。/。)。NMR(400MHz,CDC13):57.04(d,J=7.6Hz,1H),6.97(t,J=7.6Hz:1H),6.95(t,J=7.6Hz,1H),6.62(d,J=7.6Hz,1H),6.28(d,J=0.9Hz,IH),5.48(d,J=8.4Hz,1H),5.01(s,1H),4.42(m,1H),3.84(dd,J=9.3Hz,J=2.6Hz，1H),3.75(s,3H),3.63(dd,J=9.5Hz,J=3.2Hz,1H),3.57(m,4H),3.47(m,2H),2.55(m,4H),2.46(m,2H),2.30(s,3H),1.77(五重峰，J=6.6Hz,2H),1.45(s,9H)。13CNMR(100MHz,CDC13):5172.1,158.3,156.3,152.5,143.2,141.7,129.8,128.8,125.4,124.5，123.7,120.3,119.7,80.8,71.5,70.5,55.9,54.8,53.9,53.2,47.5,29.1,27.5,16.2。(4)2-氨基-3-『O-丙基-3-(4-(2-曱基-10H-噻吩并『2,3-bl「1.51苯二氮卓-4-基)-哌口秦-l-基l丙酸甲酯三鹽酸鹽(化合物14)的合成COOMeCOOMeN化合物14將2-(N-Boc-氨基)-3畫(huà)[O-丙基-3-(4-(2-甲基-10H-噻吩并[2,3-b[1,5〗苯二氮卓_4-基)-哌口秦-1-基]丙酸曱酯N(100mg,0.18mmol)和HC固eOH(1.25M,3ml)的混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。蒸發(fā)溶劑；用水稀釋殘留物并用二乙醚洗滌。將水溶液冷凍千燥?；衔?4的產(chǎn)量78mg(95%)。NMR(400MHz,D20):S7.19-7.23(m,1H),7.05-7.11(m，2H),6.87(d,J=8.0Hz,1H),6.41(s，1H),4.30(t,J=3.9Hz,1H),3.93(dd,J=4.3Hz,J=11.0Hz,2H),3.81(dd,J=3.2Hz,J=11.0Hz,2H),3.76(s,3H),3.75(brs,4H),3.57(m,2H),3.26(m,6H),2.22(s,3H),1.98(m,2H)。13CNMR(100MHz,D20):S169.46,165.2,161.7,148.0,133.4，130.2,128.0,126.4,126.1,122.5,120.9,110.8,68.7,68.2,55.3,54.5,53.8,51.7,47.6,24.3,15.0。MS(FAB):計(jì)算C23H31N503S(MH+)為457.5,得到458.2。B.動(dòng)物行為模型在下列試-險(xiǎn)中，除非另外指出，否則使用的是6至8周齡的雄性1CR或Balb/C小鼠。所有動(dòng)物都被圈養(yǎng)(4-5只/籠)于可控條件下(溫度、光線、濕度)，隨意提供食物和水，試驗(yàn)開(kāi)始前有5-7天的適應(yīng)。以等摩爾的劑量對(duì)小鼠口服施用本發(fā)明的化合物例如化合物1、3或6或者奧氮平并在1-4小時(shí)之后進(jìn)行行為試驗(yàn)。進(jìn)行了以下試驗(yàn)(a)強(qiáng)制游泳試驗(yàn)，(b)曠場(chǎng)探究，以及52(C)安非他命誘導(dǎo)的活動(dòng)過(guò)度。用連4妄至4亍為分沖斤專(zhuān)欠4牛(NoldusInformationTechnology,Netherlands)的數(shù)碼視頻攝錄機(jī)記錄強(qiáng)制游泳試驗(yàn)和曠場(chǎng)探究試驗(yàn)。強(qiáng)制游泳試驗(yàn)(FST)這是用于以短時(shí)間處理預(yù)臨床地篩選抗抑郁劑活性的最廣泛使用的工具之一。i亥i式馬全首先由Porsolt等人4苗述(Behavioraldespairinmice:aprimaryscreeningtestforantidepressants(小鼠的4亍為纟色望對(duì)4元水卩肩卩劑的初級(jí)篩選試驗(yàn)).」rc/7./W.尸/w附acw/，.229，第327-336頁(yè)，1977)。FST試驗(yàn)是以觀察到大鼠和小鼠在被放入無(wú)法逃脫的水筒時(shí)表現(xiàn)出不動(dòng)姿勢(shì)為基礎(chǔ)的。這一行為被認(rèn)為是與克服壓力狀況的積極形式相反的行為絕望。FST試驗(yàn)被認(rèn)為是具有良好可靠性和預(yù)測(cè)有效度的良好篩選工具。在FST的評(píng)估中定義了三種參數(shù)1.不動(dòng)性-在傳統(tǒng)的Porsolt試驗(yàn)中被定義為除了保持動(dòng)物的頭部在水面之上所需的活動(dòng)外沒(méi)有觀察到另外的活動(dòng)；2.游泳行為-穿過(guò)小室的運(yùn)動(dòng)(通常是水平地)，其也包括渡到另一個(gè)象限中；3.攀爬行為-被定義為前爪沿游泳室的一邊向上的移動(dòng)(豎直)。對(duì)小鼠的試驗(yàn)在短時(shí)間內(nèi)(口服施用藥物后60-90分鐘)進(jìn)行，將動(dòng)物投至筒中6分鐘并在適應(yīng)2分鐘后的最后4分鐘內(nèi)進(jìn)行計(jì)分。使用直徑18cm深20cm的圓形玻璃筒。水溫為24-28。C。采用了四個(gè)參數(shù)不動(dòng)性、速度、距離和強(qiáng)活動(dòng)性。通過(guò)動(dòng)物低于10%重心移動(dòng)的活動(dòng)來(lái)定義動(dòng)物中的不動(dòng)性。通過(guò)動(dòng)物的距離和速度來(lái)定義游泳，而攀爬與強(qiáng)活動(dòng)性有關(guān)(重心移動(dòng)超過(guò)30%)。曠場(chǎng)探究自發(fā)活動(dòng)方法由以下組成使動(dòng)物，通常是嚙齒目動(dòng)物，處于未知的巨大的由周?chē)膲ψ柚箯钠涮用摰沫h(huán)境中。曠場(chǎng)試驗(yàn)是動(dòng)物心理學(xué)中目前最常用的方法之一(Crawey等人,Exploratorybehaviormodelsofanxietyinmice(小53鼠焦慮的探究行為模型)，A^/ra5'"'說(shuō)o/)e/wv尺ev9(1985),第37-44頁(yè))。該方法涉及強(qiáng)制嚙齒目動(dòng)物面對(duì)所述環(huán)境。將動(dòng)物放置在設(shè)備的中心或靠近設(shè)備的壁，并在5至20分鐘范圍的時(shí)間中記錄下列行為項(xiàng)目水平運(yùn)動(dòng)和直立或屈身的頻率。在這樣的環(huán)境中，嚙齒目動(dòng)物本能地喜歡-沒(méi)備的邊緣而不愿在曠場(chǎng)的中心部分活動(dòng)。在中心部分度過(guò)的時(shí)間的增加以及中心運(yùn)動(dòng)/總運(yùn)動(dòng)的增加或進(jìn)入中心部分的潛伏期的減少是焦慮的象征。在典型的試-驗(yàn)中，將單獨(dú)的小鼠放入正方形曠場(chǎng)(50x50cm)的新環(huán)境中，如下文所示，該曠場(chǎng)的地面^皮分為三個(gè)區(qū)域。室壁10cm以內(nèi)的區(qū)域被稱(chēng)為邊緣。用本發(fā)明的化合物例如化合物1、3或6，用奧氮平或用介質(zhì)(vehicle)處理動(dòng)物。施用藥物一小時(shí)后，將動(dòng)物放于場(chǎng)中同樣的角落。通過(guò)錄像機(jī)錄制記錄曠場(chǎng)中動(dòng)物的行為20-60分鐘并隨后使用Noldus軟件對(duì)動(dòng)物行為進(jìn)行數(shù)字分析。測(cè)量包括速度、移動(dòng)距離、逗留中心區(qū)域的頻率、直立活動(dòng)的次數(shù)。區(qū)域1區(qū)域2I區(qū)域3~I安非他命誘導(dǎo)的活動(dòng)過(guò)度安非他命誘導(dǎo)的活動(dòng)過(guò)度和活動(dòng)性是精神分裂癥的最常用的動(dòng)物模型之一(PouzetB等人Effectsofthe5-HT(7)receptorantagonistSB-258741inanimalmodelsforschizophrenia(精神分裂癥的動(dòng)物模型中的5-HT(7)受體拮抗劑SB-258741的作用).P/wnwaco/fiwc/ewSe/wv4月；71(4):655-665，2002和Geyer等人,Animalbehaviormodelsofthemechanismsunderlyingantipsychoticatypicalidty(抗精神病藥非典型性(atypicalicity)主要才幾制的動(dòng)物4亍為才莫型)，尸ragrw.s'wA^ra-尺s7c/w/7/ti77woc0/c&知安非他命通過(guò)誘導(dǎo)兒茶酚胺釋放和防止兒茶酚胺的再攝取提高多巴胺能和去曱腎上腺素能的神經(jīng)傳遞。用放置在單獨(dú)桶內(nèi)的ICR雄性小鼠進(jìn)行試驗(yàn)。在皮下(S.C.)施用安非他命(3mg/kg)之前0.5小時(shí)，對(duì)小鼠腹膜內(nèi)(i.p.)施用奧氮平或化合物1(例如，以10和20mg/kg的劑量)。持續(xù)2h每15分鐘記錄自發(fā)活動(dòng)、直立次數(shù)和頭部運(yùn)動(dòng)。大鼠中MK-801^^秀導(dǎo)的刻板行為(在礦場(chǎng)中)MK-801是在嚙齒目動(dòng)物中抑制NMDA受體并引起移動(dòng)加快和刻板行為的PCP的類(lèi)似物并用于精神分裂癥的動(dòng)物模型(Stephen等人，TopiramateantagonizesMK-801inananimalmodelofschizophrenia(津青^申分裂癥的動(dòng)物模型中托吡酯拮抗MK-801)，尸//固腦/.449，2002,121-5)。對(duì)于實(shí)驗(yàn)，使用初次接受試驗(yàn)的Balb/c小鼠。在施用化合物1(或本發(fā)明的任何一種其他的化合物)或介質(zhì)40分鐘后并在將小鼠放入曠場(chǎng)中前20分鐘施用MK-801(腹膜內(nèi)0.15mg/kg)。將動(dòng)物放入曠場(chǎng)中60分鐘并用Noldus系統(tǒng)記錄它們的移動(dòng)距離、速度、不動(dòng)持續(xù)時(shí)間和直立事件的次數(shù)。如上文所陳述的，MK-801抑制NMDA受體并引起移動(dòng)加快。因此，在當(dāng)施用本發(fā)明的化合物時(shí)觀察到的對(duì)由MK-801誘導(dǎo)的活動(dòng)過(guò)度的拮抗作用，是關(guān)于NMDA活性的正調(diào)節(jié)的象征。換句話說(shuō)，這種化合物可被認(rèn)為是在精神分裂癥的治療中有用的。僵住癥小鼠和大鼠中僵住癥起到顯示神經(jīng)安定劑的錐體束外副作用的行為模型的作用(Worm等人，Dopamine-likeactivitiesofanaminopyridazinederivative,CM30366.Abehavioralstudy(氨基噠。秦衍生物CM30366的類(lèi)多巴胺活性的4亍為研究)，A^w"少w-Sc/2we/AZ^《kJ/r/尸/w/7wao)/，334,246-52,1986)。使用抓棒試驗(yàn)評(píng)估小鼠的僵住癥。將小鼠放置在位于兩個(gè)平臺(tái)之間的55鋼棒中部并使它們的前爪擱在棒上。對(duì)動(dòng)物腹膜內(nèi)注射介質(zhì)或化合物1。90分鐘后針對(duì)每只動(dòng)物到達(dá)平臺(tái)所使用的時(shí)間對(duì)動(dòng)物計(jì)分。高架十字迷宮高架十字迷宮是用于測(cè)試嚙齒目動(dòng)物的焦慮的廣泛使用的方法(Pellow等人，P/7歸認(rèn)o/.輛"v.，24，525-529(1986))。設(shè)備是木制的并涂成黑色，具有同樣尺寸的兩個(gè)相反的開(kāi)臂和兩個(gè)相對(duì)的閉臂。將所述臂連在一個(gè)中心正方形上形成十字。將整個(gè)設(shè)備放置于地面之上50cm處。焦慮的動(dòng)物會(huì)避免進(jìn)入開(kāi)臂并偏愛(ài)閉臂。已表明苯二氮卓類(lèi)增加了在開(kāi)臂中度過(guò)的時(shí)間和進(jìn)入開(kāi)臂的頻率(Pellow等人，Validationofopen:closedarmentriesinanelevatedplusmazeasameasureofanxietyintherat(確認(rèn)高架十字迷宮中的開(kāi)臂進(jìn)入閉臂進(jìn)入作為大鼠焦慮的測(cè)量值)，/.M^raw,.MeAoA,14，149-167(1985))。在典型的試驗(yàn)中，在Balb/c雄性'J、鼠被放入迷宮的中心前90分鐘，對(duì)它們口服施用10和20mg/kg的化合物1或化合物6以及口服(p.o.)施用介質(zhì)或地西泮(lmg/kg)。記錄(Noldus)動(dòng)物在每個(gè)區(qū)中進(jìn)入開(kāi)臂的頻率、在不同臂中度過(guò)的時(shí)間、速度和直立的次數(shù)。用本發(fā)明化合物處理的小鼠表現(xiàn)出偏愛(ài)進(jìn)入開(kāi)臂或中心并顯示出在閉臂中度過(guò)的時(shí)間減少，表明由所述化合物施加的抗焦慮活性。Morris水迷宮Morris水迷宮是熟知的以測(cè)定空間認(rèn)知任務(wù)為目的的試驗(yàn)(Anger等人，Animaltestsystemstostudybehavioraldysfunctionsofneurodegenerativedisorders(研究神經(jīng)退化性病癥的行為機(jī)能障礙的動(dòng)物試驗(yàn)系統(tǒng))，M^ratoaco/ogy，12，403-13(1991))。迷宮由測(cè)量直徑1.80m高60cm的環(huán)形水池構(gòu)成。用水(21±1°C)注入水池至30cm深。將環(huán)形的隱藏的逃脫平臺(tái)(直徑IOcm)放置于恰好在水面以下。試驗(yàn)室包含若干固定的額外的迷宮指示例如大鼠收容臺(tái)、試驗(yàn)桌、墻上的告示等等。C.結(jié)果和討論評(píng)估化合物1對(duì)曠場(chǎng)中小鼠的行為的影響以及腹膜內(nèi)施用后的劑量依賴性影響。使用初次接受試驗(yàn)的雄性小鼠(Balb/c，HarlanIsrael)。在將每只動(dòng)物放入3廣場(chǎng)前l(fā)hr對(duì)分為每組3至5只動(dòng)物的動(dòng)物施用化合物l(12.5、25、50、75和100mg/kg)。用Noldus系統(tǒng)監(jiān)測(cè)小鼠lhr(每五分鐘)并記錄它們的移動(dòng)距離、速度、不動(dòng)時(shí)間和直立次數(shù)。如圖1A-D所顯示，化合物l誘導(dǎo)了小鼠的水平和豎直運(yùn)動(dòng)上的劑量依賴性減少。12.5mg/kg時(shí)，藥物沒(méi)有顯著地改變?nèi)我粋€(gè)參數(shù)并趨向增加直立頻率。而且多達(dá)50mg/kg的劑量誘導(dǎo)了對(duì)水平和豎直運(yùn)動(dòng)的輕微的抑制。較高的劑量顯示出顯著的鎮(zhèn)靜作用并且將活動(dòng)性減至極小。還檢測(cè)了化合物6對(duì)曠場(chǎng)中小鼠行為的影響。使用初次接受試驗(yàn)的雄性小鼠(Balb/c,HarlanIsrael)。在將每只動(dòng)物;故入曠場(chǎng)前l(fā)hr對(duì)動(dòng)物(每組6只)施用化合物6(12.5、25和50mg/kg，腹膜內(nèi))。用Noldus系統(tǒng)觀察小鼠lhr(每五分鐘)并記錄它們的移動(dòng)距離、速度、不動(dòng)時(shí)間和直立次數(shù)。如圖2A-D所顯示，化合物6誘導(dǎo)了通過(guò)減小的移動(dòng)距離和速度表現(xiàn)出的小鼠的活動(dòng)性的劑量依賴性降低。直到50mg/kg影響都是輕度的。化合物6誘導(dǎo)了對(duì)水平(距離)和豎直活動(dòng)(直立的次數(shù))的抑制。藥物在所有劑量下都增加了"不動(dòng)"期的持續(xù)時(shí)間。因此可以得出結(jié)論，化合物6與化合物1一樣具有輕度的鎮(zhèn)靜劑作用，如通過(guò)降低的水平和豎直活動(dòng)所反映的，這主要是由于不動(dòng)時(shí)間的增加。還試驗(yàn)了在暴露于MK-801(15mg/kg腹膜內(nèi))和MK-801前l(fā)hr施用的化合物6(多達(dá)12.5mg/kg，腹膜內(nèi))的Balb/c小鼠中化合物6對(duì)移動(dòng)距離的影響。結(jié)果表明化合物6對(duì)MK-801處理的小鼠的活動(dòng)性沒(méi)有產(chǎn)生一致性的劑量依賴性的影響。數(shù)據(jù)表明化合物6是溫和的治療谷氨酸NMDA活性減退的劑。通過(guò)對(duì)雄性ICR小鼠口服施用不同量的化合物1(5、10和20mg/kg)或介質(zhì)，試驗(yàn)了曠場(chǎng)中口服施用化合物1的影響。藥物施用lhr之后將動(dòng)物放置在曠場(chǎng)中并記錄20分鐘的水平和豎直行為。57如圖3A-C所示，以10和20mg/kg口服施用化合物1輕微減少了水平行為，如通過(guò)速度和移動(dòng)距離的下降所證明的，但增加了豎直行為，如直立次數(shù)的增加所證明的。似乎速度和移動(dòng)距離的降低與動(dòng)物以豎直姿勢(shì)度過(guò)更久的時(shí)間有關(guān)。數(shù)據(jù)還表明化合物1誘導(dǎo)了警醒和/或興奮的輕微增加；這一影響可能也與對(duì)認(rèn)知和學(xué)習(xí)的刺激作用有關(guān)。還試驗(yàn)了曠場(chǎng)中腹膜內(nèi)施用的化合物3的劑量依賴性作用。使用初次接受試驗(yàn)的雄性小鼠(Balb/c,HarlanIsrael)。在將每只動(dòng)物放入曠場(chǎng)前l(fā)hr對(duì)動(dòng)物施用化合物3(12.5、25和50mg/kg,腹膜內(nèi)，每組6只)。用Noldus系統(tǒng)觀察小鼠lhr(每五分鐘)并記錄它們的移動(dòng)距離、速度、不動(dòng)時(shí)間和直立次數(shù)。圖4A-C顯示了在曠場(chǎng)中化合物3的行為參數(shù)?；衔?在多達(dá)25mg/kg時(shí)請(qǐng)導(dǎo)了小鼠活動(dòng)性的輕度下降，如通過(guò)降低的移動(dòng)距離和速度所表明的，并在50mg/kg時(shí)誘導(dǎo)了活動(dòng)性參數(shù)的顯著下降(圖4A)。與對(duì)照相比藥物劑量依賴性地增加了"不動(dòng)"期的持續(xù)時(shí)間(圖4B)并減少了直立的次數(shù)(圖4C)?；衔?、奧氮平或D-絲氨酸之間在曠場(chǎng)范例中小鼠焦慮參數(shù)上的比較在如上文所示的結(jié)構(gòu)的曠場(chǎng)中檢測(cè)了在將雄性ICR小鼠放入曠場(chǎng)中前l(fā)hr施用的化合物1、奧氮平和D-絲氨酸(20mg/kg，口服)對(duì)焦慮參數(shù)的影響。對(duì)動(dòng)物口服施用化合物l(5、10和20mg/kg)或介質(zhì)。在施用藥物lhr后將動(dòng)物放入曠場(chǎng)中并記錄動(dòng)物蹤跡20分鐘。在中心(區(qū)域3)度過(guò)的時(shí)間和到中心的頻率是焦慮的指標(biāo)。高的到中心的頻率和在中心的持續(xù)時(shí)間表明抗焦慮劑活性。圖5中所示的結(jié)果，表明了化合物1具有與奧氮平或D-絲氨酸不同的^t焦慮劑活'I"生。小鼠中安非他命誘導(dǎo)的活動(dòng)過(guò)度和刻板行為如上文中所陳述的，安非他命誘導(dǎo)的活動(dòng)過(guò)度和活動(dòng)性是用于精神分裂癥的最常用的動(dòng)物模型之一。用放置于單獨(dú)筒內(nèi)的ICR雄性小鼠進(jìn)行試驗(yàn)。在腹膜內(nèi)施用安非他命(2.mg/kg)前l(fā)hr對(duì)小鼠口服施用化合物1(20mg/kg)。在lh的時(shí)間段內(nèi)每15分鐘記錄由攀爬和直立的次數(shù)表示的活動(dòng)過(guò)度行為和由頭部活動(dòng)的次數(shù)表示的刻板行為。如圖6A-B所示的，化合物1有效拮抗由安非他命誘導(dǎo)的活動(dòng)過(guò)度。另一方面，與對(duì)照動(dòng)物相比，化合物l單獨(dú)增加了直立行為。在曠場(chǎng)試驗(yàn)中也得到相似的結(jié)果。而且化合物1沒(méi)有減弱由安非他命誘導(dǎo)的頭部活動(dòng)的增加?？偟膩?lái)說(shuō)，數(shù)據(jù)表明了化合物l在低劑量時(shí)對(duì)安非他命誘導(dǎo)的活動(dòng)過(guò)度的部分拮抗作用。已發(fā)現(xiàn)拮抗增加的活動(dòng)性上的高效力，而不影響刻板行為。這些數(shù)據(jù)指出化合物1的抗精神病癥狀效力，而不誘導(dǎo)錐體束外癥狀。還檢測(cè)了Balb/c小鼠中化合物3(12.5、25和50mg/kg,腹膜內(nèi))對(duì)安非他命誘導(dǎo)的活動(dòng)過(guò)度的影響。對(duì)動(dòng)物(每組6只)注射化合物3(12.5、25和50mg/kg)并在30分鐘后接受安非他命((2mg/kg,腹膜內(nèi))。30分鐘后將動(dòng)物暴露于曠場(chǎng)試驗(yàn)20分鐘的時(shí)間。結(jié)果顯示化合物3劑量依賴性地拮抗安非他命的作用并減少活動(dòng)過(guò)度?；衔?與安非他命一起劑量依賴性地增加不動(dòng)性并在12.5mg/kg(腹膜內(nèi))時(shí)已有效。這表明化合物3在對(duì)抗如由安非他命處理所表明的過(guò)多巴胺能活性非常有效。圖7A顯示化合物3(12.5、25和50mg/kg，于-60分鐘時(shí)腹膜內(nèi))對(duì)移動(dòng)距離的影響。結(jié)杲顯示了移動(dòng)距離的劑量依賴性減少，在12.5mg/kg時(shí)正常以及在更高劑量時(shí)的顯著減少。圖7B顯示了安非他命和安非他命連同化合物3的不動(dòng)時(shí)間。結(jié)果顯示安非他命與對(duì)照相似，而化合物3在12.5mg/kg時(shí)就已拮抗安非他命引發(fā)的活動(dòng)過(guò)度?？偟膩?lái)說(shuō)，結(jié)果表明了化合物3的顯著的抗多巴胺能活性，其可對(duì)精神分裂癥和相關(guān)病癥的治療有用。小鼠中化合物l對(duì)MK-801誘導(dǎo)的活動(dòng)過(guò)度的影響如前文所陳述的，MK-801(—種NMDA受體拮抗劑)是一種廣泛接受的用于精神分裂癥的動(dòng)物^t型。用Balb/c雄性小鼠(HarlanII),每組6只進(jìn)行試驗(yàn)。將化合物1單獨(dú)對(duì)小鼠腹膜內(nèi)施用(試驗(yàn)前l(fā)hr)或與在將小鼠單獨(dú)放入曠場(chǎng)中60分鐘前20分鐘施用的MK-801(0.15mg/kg，腹膜59內(nèi))聯(lián)合。用Noldus系統(tǒng)評(píng)估由移動(dòng)加快、速度、強(qiáng)活動(dòng)性、直立次數(shù)所表示的活動(dòng)過(guò)度行為，每個(gè)點(diǎn)代表6次測(cè)定的平均值+/-。如圖8A-E所示，在50mg/kg時(shí)，化合物1誘導(dǎo)了由移動(dòng)距離、速度、強(qiáng)活動(dòng)性(其由移動(dòng)重心超過(guò)30%表現(xiàn))表現(xiàn)的基礎(chǔ)的和MK-801誘導(dǎo)的水平活動(dòng)性上的刺激明顯的減少。在與對(duì)照相比時(shí)，化合物l還單獨(dú)顯著地抑制了豎直活動(dòng)性(直立的次數(shù))并增加了由MK-801產(chǎn)生的對(duì)直立的抑制。這表明了化合物1對(duì)NMDA谷氨酸受體具有顯著的正調(diào)節(jié)作用。如圖9A-B所示，以30和50mg/kg腹膜內(nèi)施用的化合物1以劑量相關(guān)的方式抑制了MK-801的移動(dòng)加快作用。圖10C和D顯示在這些濃度時(shí)化合物1沒(méi)有改變用MK-801處理的動(dòng)物到中心的頻率上的增加，并且甚至增加了在中心(區(qū)域3)度過(guò)的時(shí)間。因此可得出結(jié)論，高劑量的化合物l拮抗MK-801處理的小鼠的陽(yáng)性癥狀而未降低藥物的抗焦慮活性。圖10A-D顯示了在Balb/c小鼠中化合物3(12.5、25和50mg/kg，腹膜內(nèi))對(duì)由MK-801(0.15mg/kg，腹膜內(nèi))誘導(dǎo)的活動(dòng)過(guò)度的影響。數(shù)據(jù)顯示化合物3誘導(dǎo)了MK-801誘導(dǎo)的活動(dòng)過(guò)度的劑量依賴性下降，在7.5mg/kg觀察到輕;f敖的作用，在25mg/kg達(dá)到正常的活性并在50mg/kg產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用(圖IOA)。不動(dòng)性在小劑量和中間劑量(25mg/kg)時(shí)未發(fā)現(xiàn)而在高劑量時(shí)出現(xiàn)(圖10B)。低劑量時(shí)化合物3趨向增加到場(chǎng)中心的頻率(圖10C)以及在中心度過(guò)的時(shí)間(圖IOD)。這些結(jié)果表明了化合物3潛在的抗焦慮活性。30-50mg/kg時(shí)化合物1對(duì)小鼠僵住癥的影響如圖11所示，在多達(dá)50mg/kg的劑量時(shí)化合物1沒(méi)有誘導(dǎo)小鼠僵住癥。這表明在有效對(duì)抗精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀的劑量時(shí)，化合物l沒(méi)有誘導(dǎo)僵住癥或錐體束外癥狀?；衔?對(duì)強(qiáng)制游泳試驗(yàn)(FST)的影響使用了雄性Balb/c小鼠(HarlanIsrael)。對(duì)動(dòng)物口服施用化合物1(10或20mg/kg)或介質(zhì)。圖12A-D和圖13A-C中所示的結(jié)果表明與介質(zhì)處理的動(dòng)物相比，口服施用的化合物1在10mg/kg時(shí)顯著增加了移動(dòng)距離(游泳行為)和強(qiáng)活動(dòng)性(攀爬行為)并在20mg/kg時(shí)減少了不動(dòng)性。結(jié)果表明了如強(qiáng)制游泳試驗(yàn)所顯現(xiàn)的化合物1的顯著的抗抑郁活性?；衔?和奧氮平活性間的比較使用了雄性ICR小鼠。對(duì)動(dòng)物口服施用奧氮平或化合物1(20mg/kg)或者介質(zhì)。圖14A-B中顯示的結(jié)果表明以20mg/kg口服施用的奧氮平顯著降低了移動(dòng)距離、速度和強(qiáng)活動(dòng)性(攀爬)并增加了不動(dòng)性。在處理的動(dòng)物中與介質(zhì)和與奧氮平相比，同樣劑量的化合物1沒(méi)有改變速度和移動(dòng)距離但顯著降低了強(qiáng)活動(dòng)性(攀爬)和不動(dòng)性。這些數(shù)據(jù)表明了化合物1與奧氮平不同，并且在20mg/kg時(shí)它導(dǎo)致了不動(dòng)性的降低，表明了潛在的抗抑郁活性。高架十字迷宮中化合物l對(duì)焦慮的影響使用了雄性Balb/c小鼠。在實(shí)驗(yàn)前24hr將動(dòng)物遷移至行為觀察室。在試驗(yàn)前90分鐘口服施用化合物1或地西泮。每個(gè)處理組包括5只動(dòng)物。圖15A顯示了化合物l對(duì)小鼠到不同臂的頻率的影響。結(jié)果顯示用化合物1(20mg/kg)處理的小鼠與用地西泮(1mg/kg)處理的小鼠相似明顯更多地去到開(kāi)臂和中心。圖15B顯示化合物l對(duì)在高架十字迷宮的不同區(qū)域度過(guò)的持續(xù)時(shí)間的影響。20mg/kg時(shí)化合物1增加了在中心度過(guò)的時(shí)間，但與地西泮不同沒(méi)有顯著影響在閉臂和開(kāi)臂中度過(guò)的時(shí)間。圖15C顯示了小鼠的速度，其在用地西泮處理的小鼠中而不是用化合物1處理的小鼠中較高。圖15D顯示了用化合物1、地西泮或?qū)φ仗幚淼男∈蟮闹绷㈩l率。結(jié)果顯示在用地西泮和化合物1處理的組中開(kāi)臂中直立次數(shù)的增加。如可注意到的，地西泮也顯著增加了中心中直立的次數(shù)。從上文可得出結(jié)論，20mg/kg的化合物1顯示出與地西泮相似的抗焦慮活性，但在強(qiáng)度和對(duì)速度的影響上與其不同。圖15E顯示了施用了化合物6(3、9和27mg/kg,口服)的小鼠在迷宮的不同臂上度過(guò)的總時(shí)間。該結(jié)果表明用化合物6處理的小鼠在開(kāi)臂度過(guò)了較多的時(shí)間而在中心度過(guò)了較少的時(shí)間，表明了所述化合物的潛在的抗焦慮活性。Morris水迷宮中化合物1對(duì)空間i人知的影響Morris水迷宮是熟知的以評(píng)估空間認(rèn)知任務(wù)為目的的試驗(yàn)。迷宮由測(cè)量直徑1.80m高60cm的環(huán)形水池構(gòu)成。用水(21士1"C)注入水池至30cm深。將環(huán)形的隱藏的逃脫平臺(tái)(直徑IOcm)放置于恰好在水面以下。試驗(yàn)室包含若千固定的額外的迷宮指示例如大鼠收容臺(tái)、試驗(yàn)桌、墻上的告示等等。在實(shí)驗(yàn)中，在第1天給大鼠口服化合物1并在90分鐘之后開(kāi)始第一次尋找隱藏平臺(tái)(獲得階段(acquisitionphase))的試驗(yàn)，連續(xù)3天，每天6次試驗(yàn)。記錄逃脫潛伏期(即大鼠找到并爬上平臺(tái)所需要的時(shí)間)直到120sec。允許每只大鼠在平臺(tái)上停留30sec，之后將其移回其居住籠。如果在120sec內(nèi)大鼠沒(méi)有找到平臺(tái)，將其人工放在平臺(tái)上并在30sec后移回居住籠。將攝像機(jī)放置在水池中心上方以便追蹤大鼠并且由具有在線數(shù)碼輸出的錄像追蹤系統(tǒng)(Noldus)直接將數(shù)據(jù)輸入計(jì)算機(jī)。用EthoVision自動(dòng)追蹤系統(tǒng)軟件(Noldus)分析數(shù)據(jù)。圖16顯示了口服施用10和20mg/kg的化合物l對(duì)到平臺(tái)的潛伏期的影響。在第一天20mg/kg時(shí)化合物1顯示出對(duì)空間任務(wù)的較快的學(xué)習(xí)并較早到達(dá)平臺(tái)。在第二天也同樣，注意到用化合物1(20mg/kg)處理過(guò)的大鼠的執(zhí)行任務(wù)上的改進(jìn)。在第三天，在所有組間沒(méi)有發(fā)現(xiàn)差異，所有大鼠都迅速到達(dá)平臺(tái)。這些結(jié)果清楚的表明在大鼠中化合物l可加強(qiáng)認(rèn)知任務(wù)。圖17顯示在用0.15mg/kg腹膜內(nèi)施用的MK-801(在第一天)預(yù)處理(-30分鐘)的大鼠中在第一天以10和20mg/kg口服給藥化合物1的短期使用對(duì)Morris水迷宮中空間認(rèn)知任務(wù)的影響。與正常對(duì)照相比，MK-801單獨(dú)誘導(dǎo)了大鼠記憶任務(wù)上的顯著受損，如由到平臺(tái)的潛伏期增加所表現(xiàn)的。兩種劑量的化合物1都在實(shí)驗(yàn)的第3天而沒(méi)有在第1和第2天減小了到平臺(tái)潛伏期。因此這些結(jié)果可提供關(guān)于化合物1緩解在由于NMDA活性降低而引起的精神分裂癥的狀態(tài)中觀察到的一些認(rèn)知受損的能力的指示。認(rèn)知受損的緩解還顯示于化合物6的使用中。圖18顯示在用MK-801(0.15mg/kg,腹膜內(nèi))預(yù)處理(-30分鐘)的大鼠中在第一天以10mg/kg口服給藥的化合物6的短期使用對(duì)Morris水迷宮中空間認(rèn)知任務(wù)的影響。與正常對(duì)照相比，MK-801單獨(dú)誘導(dǎo)了大鼠的記憶任務(wù)上的顯箸受損，如由到平臺(tái)的潛伏期增加所表現(xiàn)的。10mg/kg的化合物6在實(shí)驗(yàn)的第2和第3天減小了到平臺(tái)的潛伏期。與化合物1相似，所描述的化合物6的使用表明了在緩解由于NMDA活性降低而引起的精神分裂癥的狀態(tài)中觀察到的一些認(rèn)知受損中的用途?？偟膩?lái)說(shuō)并且不希望受理論約束，化合物1和6對(duì)空間記憶的影響表明了對(duì)NMDA阻斷和多巴胺過(guò)量的有效活性以及與認(rèn)知受損相關(guān)的陰性癥狀的相似刺激的共同機(jī)制。EPM設(shè)備中化合物6對(duì)焦慮的影響使用了雄性Balb/c小鼠。在實(shí)驗(yàn)前24hr將動(dòng)物遷移至行為觀察室。在試驗(yàn)前90分鐘口服施用化合物6(3、9或27mg/kg)或介質(zhì)。每個(gè)處理組包括5只動(dòng)物。從在開(kāi)臂中度過(guò)的時(shí)間的劑量依賴性增加和在中心度過(guò)的時(shí)間的劑量依賴性減少來(lái)看，化合物6對(duì)在高架十字迷宮的不同區(qū)域中度過(guò)的持續(xù)時(shí)間的影響是明顯的。藥物沒(méi)有顯著地影響在閉臂中度過(guò)的時(shí)間。這表明了化合物6具有抗焦慮活性。亞慢性毒性在ICR雄性小鼠中試驗(yàn)亞慢性毒性。動(dòng)物(每組5只)每天接受化合物l(10和20mg/kg，口服)。持續(xù)觀察動(dòng)物7天。記錄體重、食物攝入和水?dāng)z入。如圖19中所示，與對(duì)照動(dòng)物相比在體重、食物攝入和水?dāng)z入上沒(méi)有發(fā)現(xiàn)差異。所述藥物是良好耐受的，并在動(dòng)物的一般行為上也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯差異。進(jìn)一步的結(jié)果顯示直到20mg/kg給藥7天化合物1沒(méi)有產(chǎn)生毒性作用。63體外毒性由于已知谷氨酸具有神經(jīng)毒性作用，評(píng)估了化合物l與奧氮平、帕羅西汀和舍曲林相比對(duì)人類(lèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤U83細(xì)胞活力的體外作用。在與對(duì)照比較(鹽水處理的細(xì)胞)時(shí)，暴露于藥物24hr后用化合物1、奧氮平、帕羅西汀或舍曲林處理細(xì)胞。使用中性紅法在細(xì)胞中(10，000/孔)進(jìn)行細(xì)胞活力的測(cè)定。溶酶體吸收中性紅使活細(xì)胞著色。通過(guò)比色測(cè)定(ELISA讀數(shù)器于550nm)進(jìn)行定量分析。示于圖20中的結(jié)果表明多達(dá)100^tM的化合物1對(duì)人類(lèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞是無(wú)毒的。高于30pM濃度的奧氮平、舍曲林和帕羅西汀誘導(dǎo)了細(xì)胞活力的劑量依賴性下降?？偟膩?lái)說(shuō)，這些結(jié)果表明與本發(fā)明的其他化合物一樣化合物l是良好耐受的，并具有低毒性，如本文詳述的體內(nèi)和體外測(cè)定表現(xiàn)出的。權(quán)利要求1.一種通式L-M-V的化合物，所述化合物包括其鹽、前藥或立體異構(gòu)體，其中L是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)活性部分，其衍生自選自抗驚厥藥物、抗帕金森病藥物、阿片樣和非阿片樣鎮(zhèn)痛劑、食欲抑制劑、止吐藥、鎮(zhèn)痛退熱藥、興奮劑、抗抑郁劑、抗躁狂劑、抗焦慮劑、抗精神病劑、鎮(zhèn)靜劑和安眠藥的CNS活性化合物；M是選自-NH-、-NH2+-、-O-、-S-、C1-C8-亞烷基、C3-C8-亞環(huán)烷基、-CH2-O-CH2、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2-O)n-和-(CH2CH2-O)n-的連接體，所述亞烷基和亞環(huán)烷基可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基團(tuán)取代；V是選自氨基酸、或者氨基酸的酯、或酰胺、或烷基化胺的谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體調(diào)節(jié)劑；并且每個(gè)n彼此獨(dú)立地為零到3之間的整數(shù)。2.—種通式L-M-V的化合物，所述化合物包括其鹽、前藥或立體異構(gòu)體，其中L是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)活性部分；M是連接體；并且V是谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體調(diào)節(jié)劑。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述CNS活性部分衍生自選自抗驚厥藥物、抗帕金森病藥物、阿片樣和非阿片樣鎮(zhèn)痛劑、食欲抑制劑、止吐藥、鎮(zhèn)痛退熱藥、興奮劑、抗抑郁劑、抗躁狂劑、抗焦慮劑、抗精神病劑、鎮(zhèn)靜劑和安眠藥的CNS活性化合物。4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的化合物，其中所述CNS活性部分衍生自選自抗單相劑和抗雙相劑的抗抑郁化合物。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中所述抗單相劑選自氟西汀、氟伏沙明、地昔帕明、帕羅西汀和舍曲林。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中所述抗雙相劑選自瑞莫必利、阿立必利、氯氮平、奧氮平和唾^^平。7.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的化合物，其中所述抗精神病劑選自氯氮平、奧氮平、全硫平、洛沙平、利培酮、氟哌噻噸、硫利達(dá)嗪、氯丙嗪、奮乃靜、氟奮乃靜、珠氯噻醇、螺哌隆、氨磺必利、舒必利、瑞莫必利和阿立必利。8.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的化合物，其中所述抗焦慮劑選自氟西汀、氯伏沙明、地昔帕明、帕羅西汀和舍曲林。9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述CNS活性部分衍生自選自單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)抗精神病劑的CNS活性化合物。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述單環(huán)劑選自氨磺必利、舒必利。11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述雙環(huán)劑選自螺哌隆、瑞莫必利、阿立必利。12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述三環(huán)劑選自氯丙嗪、奮乃靜、氟奮乃靜、珠氯噻醇、氯氮平、奧氮平、壹硫平、洛沙平、氟哌噻p屯和硫利達(dá)口秦。13.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述CNS活性部分衍生自氯氮平、奧氮平或會(huì)硫平。14.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述連接體M選自-NH-、-NH2+-、-O-、-S-、C廣CV亞烷基、C3-CV亞環(huán)烷基、-CH2-0-CH2、-(CH2)n-0-(CH2)n-、-(CH2-0)n4。-(CH2CH2-0)n-，其中所述亞烷基和亞環(huán)烷基可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自d-d烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基團(tuán)取代；并且其中每個(gè)n彼此獨(dú)立地為零到3之間的整數(shù)。15.根據(jù)權(quán)利要求1或14所述的化合物，其中所述連接體選自-NH-、—0-、畫(huà)S畫(huà)、-(CH2)m、-(CH2-CH=CH-CH2)-、-(CH=CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-OC-CH2)-、-(C=C-CH2-CH2)-、-(CH2-NH-CH=CH-CH2)-、-(CH2-NH-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-0-CH2-CH2)-、-(CH2)n-0-(CH)n-、-CH2-0-CH2、-(CH2-0)^。-(CH2CH2-0)n-，以及其取代衍生物，其中m是1和8之間的整數(shù)，n是0和3之間的整數(shù)。16.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述谷氨酸NMDA受體調(diào)節(jié)劑V是氨基酸、或者其酯、或酰胺、或烷基化的胺。17.根據(jù)權(quán)利要求1或16所述的化合物，其中所述氨基酸選自甘氨酰、肌氨酰、絲氨酰和半胱氨酰。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中所述氨基酸是選自甘氨酰、肌氨酰、絲氨酰和半胱氨酰的氨基酸的酯或酰胺。19.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中M和L之間的鍵以及M和V之間的鍵是不可水解的。20.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中CNS活性部分衍生自通式(A)的三環(huán)抗精神病劑式(A)其中X選自-NH-、-O-和-S-;Y選自-CO、-NH-、-O-和-S-;并且Z和Z'各自獨(dú)立地選自C廣Gr烷基和卣化物(I、Br、Cl和F)。21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其具有式(I):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式(I)其中M和V如權(quán)利要求2所定義。22.根據(jù)權(quán)利要求21所迷的化合物，其中V是甘氨酰或其酯，并且所述化合物具有式(Ia):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式(Ia)M選自空、-NH-、-0-、-S-、C廣Q-烷基、CrQ-環(huán)烷基、-CHrO-CH2-、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>n是0和3之間的整數(shù)，并且R選自H和d-C4烷基。23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其為選自本文標(biāo)明為化合物1、化合物2、化合物3和化合物4的化合物的化合物。24.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中V選自肌氨?；蚱漉ズ徒z氨?；蚱漉?。25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其為具有式(Ib)的化合物其中M選自空、-NH-、-0-、-S-、C廣CV烷基、C3-C8-環(huán)烷基、-CH2-0-CH2-、-(CH2-O)n4o-(CH2CH2-O)n-，n是0和3之間的整HR和R',各自獨(dú)立地選自H和d-Cr烷基，并且R"選自H和-CH20H。26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中M不存在，R"是H并且R'選自H和d-Ct烷基。式(Ib)27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其選自本文標(biāo)明為化合物5至化合物10的化合物。28.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中M選自-CH2-0-CH2、-(CH2-0)^o-(CH2CH2-0)n-，其中n是0和3之間的整數(shù)。29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其選自本文標(biāo)明為化合物11至化合物13的化合物。30.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其為選自本文標(biāo)明為化合物1至化合物54的化合物的化合物。31.根據(jù)權(quán)利要求1至30中的任何一項(xiàng)所述的至少一種化合物用于制備組合物的用途。32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的用途，其中所述組合物是藥物組合物。33.根據(jù)權(quán)利要求1至30的任何一項(xiàng)所述的化合物用于治療疾病或病癥的用途。34.—種組合物，其含有根據(jù)權(quán)利要求1至30的任何一項(xiàng)所述的至少一種化合物；和載體。35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的組合物，其為藥物組合物。36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的組合物，其適于口服、噴霧、胃腸外、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、直腸或陰道施用。37.根據(jù)權(quán)利要求35或36所述的組合物，其用于治療心理學(xué)或精神病學(xué)疾病或病癥。38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的組合物，其中所述的心理學(xué)或精神病學(xué)疾病或病癥與谷氨酸NMDA受體有關(guān)。39.根據(jù)權(quán)利要求37或38所述的組合物，其中所述的疾病或病癥選自精神障礙、焦慮癥、分離性障礙、人格障礙、情緒障礙、情感障礙、神經(jīng)退4t性病癥、驚厥性病癥、邊纟彖型病癥以及4青4申疾病和病癥。40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的組合物，其中所述的疾病或病癥選自精神分裂癥、雙相性情感障礙、精神抑郁、妄想癥、品行障礙、精神病導(dǎo)致的癡呆、器質(zhì)性精神病、情緒障礙、抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征、抑郁、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、焦慮、驚恐障礙和阿爾茨海默癥。41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的組合物，其中所述的疾病或病癥選自精神分裂癥、焦慮和抑郁。42.—種用于治療疾病或病癥的方法，其包括對(duì)需要其的受治療者施用根據(jù)權(quán)利要求1至30的任何一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求35至41的任何一項(xiàng)所述的組合物。43.—種調(diào)節(jié)谷氨酸NMDA受體活性的方法，所述方法包括卩吏表達(dá)所述谷氨酸NMDA受體的組織與根據(jù)權(quán)利要求1至30的任何一項(xiàng)所述的至少一種化合物或根據(jù)權(quán)利要求35至41所述的組合物接觸。44.一種用于調(diào)節(jié)一種或多種生物學(xué)和/或藥理學(xué)通^各的方法，所述調(diào)節(jié)借此產(chǎn)生對(duì)至少一種心理學(xué)和/或精神病學(xué)疾病或病癥的治療或?qū)@樣的疾病或病癥的預(yù)防，所述方法包括向受治療者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至30的任何一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求35至41的任何一項(xiàng)所述的組合物。45.—種用于治療精神分裂癥的方法，所述方法包括對(duì)患有精神分裂癥或與其相關(guān)癥狀的人施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至30的任何一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求35至41的任何一項(xiàng)所述的組合物。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了具有抗多巴胺能活性和調(diào)節(jié)谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體活性的能力的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)活性化合物，例如精神病治療劑。這種劑在精神分裂癥和雙相抑郁癥的治療中是有用的，尤其具有改變精神分裂癥的陰性癥狀的能力。這種劑對(duì)改變其他情緒障礙例如抑郁和焦慮、認(rèn)知缺陷、運(yùn)動(dòng)障礙和藥物成癮的狀態(tài)也是有用的。文檔編號(hào)A61K47/48GK101636182SQ200780048074公開(kāi)日2010年1月27日申請(qǐng)日期2007年10月25日優(yōu)先權(quán)日2006年10月25日發(fā)明者亞弗拉罕·維茲曼,伊雷特·吉爾-艾德,莫什·波特諾伊申請(qǐng)人:雷蒙特亞特特拉維夫大學(xué)有限公司