專利名稱：：作為痕量胺相關(guān)受體(taar)的配體的新的2-咪唑類的制作方法作為痕量胺相關(guān)受體(TAAR)的配體的新的2-咪喳類本發(fā)明涉及式I化合物以及可藥用^口成鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中X-R是-CH2墨，并且Y-R2是-CH(低級烷氧基)-、-CH(低級烷基)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(0)2-或-CH2-;或者X-R，是-NH-，并且Y-R2是-CH(低級烷基)-或-CH2-;Ar是苯基或萘基，該環(huán)任選被一個或兩個取代基取代，所述的取代基選自卣素、低級烷氧基、低級烷基或被卣素取代的低級烷基；除了以下化合物2-苯乙基-lH-咪唑鹽酸鹽，2-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-lH-咪唑鹽酸鹽，2-(2-氯-苯氧基甲基)-lH-咪唑鹽酸鹽，2-(2，3-二氯-苯氧基甲基)-lH-咪唑，節(jié)基-(lH-咪唑-2-基)-胺，04-氯-芐基)-(lH-咪唑J-基)-胺，和(2-氯-爺基)-(1H-咪唑-2-基)-胺。已知化合物例如在以下提及的參考文獻(xiàn)中描述，或者包括在公開的化學(xué)品庫中。A:2-苯乙基-lH-咪唑鹽酸鹽(CAS84694-97-3)B:2-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-lH-咪唑鹽酸鹽(CAS43111-25-7)C:2-(2-氯-苯氧基甲基)-lH-咪唑鹽酸鹽(CAS29786-72-9)D:2-(2，3-二氯-苯氧基甲基)-lH-咪唑(CAS87477-48-3)E:節(jié)基-(lH-咪唑-2-基)-胺(CAS14700-66-4)F:(4-氯-節(jié)基)-(lH-咪唑-2-基)-胺(CAS21714-30-7)G:(2-氯-千基)-(lH-咪唑-2-基)-胺(CAS21722-18-9)本發(fā)明包括所有的外消旋混合物、所有它們相應(yīng)的對映異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體。另外，式I化合物的所有互變異構(gòu)體形式也包括在本發(fā)明中。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I化合物對痕量胺相關(guān)受體(TAAR)、特別是TAAR1具有很好的親和性?；衔锟梢杂糜谥委熞钟舭Y、焦慮癥、雙相性精神障礙、注意缺陷多動癥(ADHD)、應(yīng)激相關(guān)障礙、精神病性精神障礙例如精神分裂癥、神經(jīng)疾病例如帕金森病、神經(jīng)變性障礙例如阿爾茨海默病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質(zhì)濫用和代謝障礙例如進(jìn)食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥、血脂異常、能量消耗和同化障礙、體溫內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定障礙和功能障礙、睡眠和晝夜節(jié)律障礙以及心血管障礙。典型的生物源胺(5-羥色胺、去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、組胺)作為神經(jīng)遞質(zhì)在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用[l。它們的合成和存貯，以及它們釋方文后的降解和重攝取受到嚴(yán)格調(diào)控。已知生物源胺水平的失調(diào)是對許多病理學(xué)條件下改變的腦功能的響應(yīng)I2-5。第二類內(nèi)源性胺化合物，即所謂的痕量胺(TA)在結(jié)構(gòu)、代謝和亞細(xì)胞定位方面與典型的生物源胺顯著重疊。TA包括對-酪胺、P-苯乙胺、色胺和章魚胺，并且它們通常以比典型的生物源胺更低的水平存在于哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)中問。它們的失調(diào)與多種精神疾病例如精神分裂癥和抑郁癥[7以及其它病癥例如注意缺陷多動癥、偏頭痛、帕金森病、物質(zhì)濫用和進(jìn)食障礙[8、9有關(guān)。長期以來，TA特異性受體僅僅是基于人和其它哺乳動物CNS中解剖ii分離的高親和性TA結(jié)合部位來推測的[IO、11。因此，認(rèn)為TA的藥理學(xué)作用是通過典型的生物源胺眾所周知的方法來介導(dǎo)的，或者觸發(fā)它們的釋放、抑制它們的重攝取或與它們的受體系統(tǒng)發(fā)生"交叉反應(yīng)"[9、12、13。該觀點(diǎn)被最近鑒定的GPCR新家族的幾個成員，痕量胺相關(guān)受體(TAAR)顯著改變[7、14。人存在9個TAAR基因(包括3個假基因)，并且小鼠存在16個基因(包括1個假基因)。TAAR基因不包含內(nèi)含子(一個例外，TAAR2包含一個內(nèi)含子)，并且在相同的染色體片段上相互靠近。與深入的GPCR藥效基因相似性比較和藥理學(xué)數(shù)據(jù)一致的受體基因的系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系表明這些受體形成三個不同的亞家族[7、14。TAAR1是人和嚙齒類之間高度保守的4個基因(TAARl-4)的第一亞類。TA通過Ga來活化TAAR1。TA的失調(diào)顯示出促成多種疾病的病因，所述的疾病例如抑郁癥、精神病、注意缺陷多動癥、物質(zhì)濫用、帕金森病、偏頭痛、進(jìn)食障礙、代謝障礙，并且因此TAAR1配體用于治療這些疾病具有很高的潛力。因此，存在廣泛的興趣來增加關(guān)于痕量胺相關(guān)受體的知識。所用的參考文獻(xiàn)1Deutch，A.Y.和Roth，R.H.(1999)Neurotransmitters(神經(jīng)遞質(zhì)).InF"M6to附ew似/7Ve"柳"e"ce(第2版)(Zigmond，M.J.，Bloom，F(xiàn).E.，Landis，S.C.，Roberts,J丄和Squire,L.R.編)，第193-234頁，AcademicPress;2Wong,M丄.和Licinio，J，(2001)Researchandtreatmentapproachestodepression(抑省卩癥的研究和治療方法).iVflt及ev.7Vewosc/.2，343-351;3Carlsson，A.等人(2001)Interactionsbetweenmonoamines,glutamate，andGABAinschizophrenia:newevidence(單胺、谷氨酸鹽和GABA在精神分裂癥中的相互作用新證據(jù)).^m比及ev.戶/ifl/7w"a/.7toW.41，237-260;4Tuite，P.和Riss，J.(2003)RecentdevelopmentsinthepharmacologicaltreatmentofParkinson'sdisease(帕金森病的藥理學(xué)治療的新發(fā)展).Ex/^/請鄉(xiāng)Z)r"gs12，1335-1352;5Castella謹(jǐn),F.X.和Tannock，R.(2002)Neuroscienceofattention-deficit/hyperactivitydisorder:thesearchforendophenotypes(注意缺陷多動癥的神經(jīng)科學(xué)內(nèi)在表型的研究).7V^617-628;6Usdin，E.和Sandier,M.編(1984)，7WiceJ/mViM6ra/"，Dekkcr;7Lindemann，L和Hoener，M.(2005)ArenaissanceintraceaminesinspiredbyanovelGPCRfamily(由新的GPCR家族刺激的痕量胺的再生).rrniffe/"尸/rtf/7Wtfo/,5W.26，274-281;8Branchek，T.A.和Blackburn,T.P.(2003)Traceaminereceptorsastargetsfornoveltherapeutics:legend,mythandfact(作為新治療乾標(biāo)的痕量胺受體傳說、虛構(gòu)和事實).CWr.0>/7/".尸/^r附fl"/:3，卯-97;9Premont，R.T.等人(2001)Followingthetraceofelusiveamines(跟隨難以找到的胺的痕跡).iVW/.Jaw/.5W.(/.&A98，9474-9475;10Mousseau，D.D.和Butte,rth，R.F.(1995)Ahigh-affinity,tryptaminebindingsiteinhumanbrain(人腦中的高親和性3H色胺結(jié)合部位).5r"/rt106，285-291;11McCormack,J.K.等人(1986)Autoradiographiclocalizationoftryptaminebindingsitesintheratanddogcentralnervoussystem(大鼠和狗中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的色胺結(jié)合部位的放射自顯影定位)./.iVe"f仍d,6，94-101;12Dyck,LE.(1989)Releaseofsomeendogenoustraceaminesfromratstriatalslicesinthepresenceandabsenceofamonoamineoxidaseinhibitor(在單胺氧化酶抑制劑的存在或不存在下某些內(nèi)源性痕量胺從大鼠紋狀體切片的釋放).hp44，1149-1156;13Parker,E.M.和Cubeddu，L,X.(1988)Comparativeeffectsofamphetamine,phenylethylamineandrelateddrugsondopamineefflux,dopamineuptakeandmazindolbinding(苯丙胺、苯乙胺和相關(guān)藥物對多巴胺流量、多巴胺攝取和馬吲哚結(jié)合的竟?fàn)幾饔?./尸/|"#7""/.77^r.245，199-210;14Lindemann，L,等人(2005)TraceamineassociatedreceptorsformstructurallyandfunctionallydistinctsubfamiliesofnovelGprotein-coupledrec印tors(痕量胺相關(guān)受體形式在結(jié)構(gòu)上和功能上不同于新G蛋白-偶聯(lián)受體亞家族).G^鼎/m'cs"85，372-385。本發(fā)明的目的是新的式1化合物以及式I化合物和它們的可藥用鹽在制備用于治療與痕量胺相關(guān)受體親和力有關(guān)的疾病的藥物中的用途，落入式I范圍內(nèi)的新的特別的化合物，它們的制備，基于本發(fā)明化合物的藥物和它們的制備以及式I化合物在控制或預(yù)防疾病中的用途，所述的疾病例如抑郁癥、焦慮癥、雙相性精神障礙、注意缺陷多動癥、應(yīng)激相關(guān)障礙、精神病性精神障礙例如精神分裂癥、神經(jīng)疾病例如帕金森病、神經(jīng)變性障礙例如阿爾茨海默病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質(zhì)濫用和代謝障礙例如進(jìn)食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥、血脂異常、能量消耗和同化障礙、體溫內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定障礙和功能障礙、睡眠和晝夜節(jié)律障礙以及心血管障礙。應(yīng)用本發(fā)明化合物的優(yōu)選適應(yīng)證是抑郁癥、精神病、帕金森病、焦慮癥和注意缺陷多動癥(ADHD)。本文所用的術(shù)語"低級烷基"表示包含1至7個碳原子的飽和的直鏈或支鏈基團(tuán)，例如曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優(yōu)選的烷基是具有l(wèi)-4個碳原子的基團(tuán)。本文所用的術(shù)語"低級烷氧基，，表示其中烷基殘基如以上定義并且通過氧原子連接的基團(tuán)。本文所用的術(shù)語"被卣素取代的低級烷基"表示以上定義的烷基，其中至少一個氬原子被卣素代替，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2CF2CF^。術(shù)語"鹵素"表示氯、碘、氟和溴。術(shù)語"可藥用酸加成鹽"包括與無機(jī)酸和有機(jī)酸形成的鹽，所述的無機(jī)酸和有機(jī)酸例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、曱酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸等)。優(yōu)選的式I化合物是那些其中X-R1是CH2的式I化合物。此類化合物是142-[2-(3-氯-苯基)-2-甲氧基-乙基-lH-咪唑，或2-(2，3-二氯-苯基硫烷基曱基)-lH-咪唑。進(jìn)一步優(yōu)選的是其中X-R1是NH的化合物，例如以下化合物(3-氯-節(jié)基)-(111-咪唑-2-基)-胺(3，4-二氯-爺基)-(lH-咪唑-2-基)-胺(2，3-二氯-千基)-(lH-咪唑-2-基)-胺(RS)畫(lH-咪唑-2-基)畫(l-苯基-乙基)畫胺(111-咪唑_2-基)-(3-甲基-千基)-胺(3-氟-節(jié)基)-(lH-咪唑J-基)-胺(1^)-(111-咪唑-2-基)-(1-鄰-甲苯基-乙基)-胺(RS)-[l-(2，3-二氯-苯基)-乙基HlH-咪唑-2-基)-胺(1H-咪唑-2-基)-萘-2-基甲基-胺，或(1^)-1-(2-氯-苯基)-乙基卜(lH-咪唑-2-基)-胺。進(jìn)一步優(yōu)選的是其中Y-I^是CH2的化合物，例如以下化合物(3-氯-芐基)-(lH-咪唑-2-基)-胺(3，4-二氯-千基)-(lH-咪唑-2-基)-胺(2，3-二氯-千基)-(lH-咪唑-2-基)-胺(1H-咪唑-2-基)-(3-甲基-千基)-胺C5-氟-節(jié)基)-(lH-咪唑-:2-基)-胺，或(1H-咪唑-2-基)-萘-2-基甲基-胺。本發(fā)明的進(jìn)一步的實施方案是其中Y-I^是-CH(低級烷基)或-CH(低級烷氧基)的式l化合物，例如以下化合物2-[2-(3-氯-苯基)-2-甲氧基-乙基-lH-咪唑(1^)-(111-咪唑-2-基)-(1-苯基-乙基)-胺(RS)-(lH-咪唑-2-基)-(l-苯基-丙基)-胺(1^)-(111-咪唑-2-基)-(1-鄰-甲苯基-乙基)-胺(1^)-[1-(2，3-二氯-苯基)-乙基-(lH-咪唑-2-基)-胺，或(1^)-[1-(2-氯-苯基)-乙基]-(lH-咪唑-2-基)-胺。本發(fā)明的另一個實施方案是其中Y-W是-0-的式I化合物，例如以下化合物2-(2，3-二氟-苯氧基甲基)-lH-咪唑。本發(fā)明的進(jìn)一步的實施方案是其中Y-W是-S-、S(0)-或-S(0)2的式I化合物，例如以下化合物2-(2，3-二氯-苯基硫烷基曱基)-lH-咪唑2-(2，3-二氯-苯亞磺?；谆?-lH-咪唑，或2-(2，3-二氯-苯磺酰基曱基)-lH-咪唑。本發(fā)明的式I化合物和它們的可藥用鹽可以通過本領(lǐng)域已知的方法制備，例如通過以下描述的方法，該方法包括a)將式II化合物脫保護(hù)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>得到式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中定義如上述，或者b)將式V化合物烷基化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>得到式II-l化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>并且根據(jù)步驟a)脫保護(hù)，得到式1-1化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中Ar如以上定義，或者c)將式III-3化合物與式IV-2化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>得到式n-2化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>并且根據(jù)步驟a)脫保護(hù)，得到式1-2化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中Ar如以上定義；或者d)將式III-3化合物與式IV-3化合物反應(yīng)III-3ArSHIV-3得到式II-3化合物II-3并且根據(jù)步驟a)脫保護(hù)，得到式1-3化合物,s、、ArNK、NHI-3其中Ar如以上定義；或者e)將式II-3化合物氧化、Ar。N\—/《》II-3得到式II-4或H-5化合物18并且根據(jù)步驟a)脫保護(hù)，得到式1-4或1-5化合物〇iiS、。v。Ar廣Arn厶nhi-4或Wi-其中Ar如以上定義；或者f)將式VI化合物還原Ftn人nh\=7VI得到式I-6化合物FTHN'、Arn"'nhg1-6其中112是氫或低級烷基并且進(jìn)一步的定義如以上定義；或者g)將式VI-1化合物與式R2MgHal化合物反應(yīng)，其中Hal和Ar如以上定義，HNn人nhVI-19得到式1-6化合物其中R"是低級烷基并且進(jìn)一步的定義如以上定義；并且如果需要，將獲得的化合物轉(zhuǎn)化為可藥用酸加成鹽。式I化合物可以根據(jù)以上描述的方法變通實施方案和以下流程圖1-5制備。原料或是可商購獲得的，否則是化學(xué)品庫中已知的，或是可以根據(jù)本領(lǐng)域眾所周知的方法制備的。方法AC-C連接的化合物的合成步驟A:2-甲基-l-三苯甲基咪唑(III)間的縮合可以通過以下反應(yīng)來完成先將2-甲基-l-三苯甲基咪唑用堿(例如正-BuLi、仲-BuLi、叔-BuLi或苯基鋰)、任選在螯合胺(例如四甲基乙二胺或五甲基二亞乙基三胺)的存在下、在溶劑(例如THF或乙醚)中、在-78。C-40°〇下進(jìn)4亍脫質(zhì)子化1-8小時，流程圖1然后在相同的溶劑中將陰離子與相應(yīng)的醛(IV)在-78'C-室溫下反應(yīng)2-24小時。優(yōu)選的條件是用正-BuLi、在五甲基二亞乙基三胺的存在下、在THF中、在-78。C下脫質(zhì)子化6小時，然后與IV在-78。C》室溫下反應(yīng)過夜。步驟B:醇(V)的烷基化可以通過將羥基用堿(例如NaH、KH、正-BuLi、KOtBu、KOH或水性NaOH和KOH)、在相轉(zhuǎn)移催化劑(四烷基銨鹽)的存在下、在適合的溶劑(例如THF、DMF、DMSO、甲苯或1，2-二曱氧基乙烷)中、在-78。C-室溫下脫質(zhì)子化30分鐘-2小時，隨后加入烷基自來完成。優(yōu)選的條件是用NaH、在THF中、在室溫下脫質(zhì)子化1小時并且用烷基哄在室溫下烷基化過夜。步驟C:將三苯甲基裂解以獲得式1-1化合物可以用無機(jī)酸(例如HC1、H2S04或H3P04)或有機(jī)酸(例如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或?qū)?甲樹酸)、在溶劑(例如CH2Cl2、CHC13、THF、MeOH、EtOH或H20)中、在0至60。C下進(jìn)行。優(yōu)選的條件是2NHC1、在EtOH中回流l-3小時。方法BC-O連接的化合物的合成流程圖2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>步驟A:醇(III-2)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氯化物(III-3)可以通過以下反應(yīng)來完成用亞硫酰氯、對-甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、氰尿酰氯、CCU/三苯膦、水性或氣態(tài)HC1并且-如果適合-在有枳減(例如三乙胺或吡咬)的存在下、在溶劑(例如甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、二鳴烷、THF或乙醚)中、在0。C-50。C下處理1-6小時。優(yōu)選的條件是用亞硫酰氯、在三乙胺的存在下、在甲苯中、在0。C下處理1小時。步驟B:IV-2與2-氯甲基-l-三苯甲基-l-咪唑(III-3)的烷基化可以應(yīng)用堿(例如K2C03、Cs2C03、Na2C03、NaHC03、水性NaOH、KOH、LiOH、NaH、NaOMe、NaOEt和三乙胺)、在溶劑(例如丙酮、DMF、DMSO、乙腈、甲苯、EtOH、MeOH)中并且如果適合任選相轉(zhuǎn)移催化劑(例如四丁基溴化銨)或添加物(例如冠醚、四丁基碘化銨或硪化鉀)、在室溫-120。C下進(jìn)行1-24小時來完成。優(yōu)選的條件是K2C03、在DMF中、在80。C下進(jìn)行5小時。步驟C:將三苯甲基裂解以獲得式1-2化合物可以用無機(jī)酸(例如HC1、112804或EbP04)或有機(jī)酸(例如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或?qū)?甲輛酸)、在溶劑(例如CH2C！2、CHC13、THF、MeOH、EtOH或H20)中、在0至60。C下進(jìn)行。優(yōu)選的條件是2NHC1、在EtOH中回流l-3小時。方法CC-S連接的化合物的合成22流程圖3步驟A:IV-3與2-氯甲基-l-三苯甲基-l-咪唑(III-3)的烷基化可以應(yīng)用堿(例如K2C03、Cs2C03、Na2C03、NaHC03、水性NaOH、KOH、LiOH、NaH、NaOMe、NaOEt和三乙胺)、在溶劑(例如丙酮、DMF、DMSO、乙腈、甲苯、EtOH、MeOH)中并且如果適合任選相轉(zhuǎn)移催化劑(例如四丁基溴化銨)或添加物(例如冠醚、四丁基碘化銨或碘化鉀)、在室溫-120。C下進(jìn)行1-24小時來完成。優(yōu)選的條件是K2C03、在DMF中、在80。C下進(jìn)行5小時。步驟B:將式II-3化合物的三苯甲基裂解可以用無機(jī)酸(例如HC1、H2S04或H3P04)或有機(jī)酸(例如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或?qū)?甲輛酸)、在溶劑(例如CH2Cl2、CHC13、THF、MeOH、EtOH或H20)中、在0至60。C下進(jìn)^f亍。優(yōu)選的條件是3NHC1、在EtOH中回流l-3小時。步驟C:將式II-3的硫醚氧化為相應(yīng)的亞砜(II-4)可以通過氧化劑(例如mCPBA、2-碘酰基苯甲酸異丙酯、oxoneornatriumperiodate)、在溶劑(例如CH2Cl2、二氯乙坑、甲苯、乙腈、MeOH)中、在溫度0。C-回流下完成。優(yōu)選的條件是1當(dāng)量的mCPBA、在CH2C12中、在0。C-室溫下進(jìn)行1-5小時。步驟D:將式II-3的硫醚氧化為相應(yīng)的砜(II-5)可以通過氧化劑(例如mCPBA、11202或臭氧)、在溶劑(例如CH2C12、二氯乙烷、曱苯、乙腈、THF、丙酮、MeOH)中、在溫度0。C-回流下完成。優(yōu)選的條件是2當(dāng)量的mCPBA、在CH2C12中、在0。C-室溫下進(jìn)行1-5小時。方法DN-C連接的化合物的合成W是氫或低級烷基。步驟A:芳基醛或芳基酮(IV-4)和2-氨基咪喳硫酸鹽(III-4)之間的亞胺形成可以通過路易斯酸(例如Ti(OiPr)4或ZnCl2)、與有枳減(例如三乙胺或乙基二異丙基胺)組合、在氯化的有機(jī)溶劑(例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)中、在室溫下或在升高的溫度(例如溶劑的回流溫度)下完成。在應(yīng)用芳基醛的情況中，優(yōu)選的條件是Ti(OiPr)4和三乙胺、在二氯甲流程圖4亞胺還原酮的情況中，優(yōu)選的條件是Ti(OiPr)4和三乙胺、在l，2-二氯乙烷中、在回流下進(jìn)行約16小時。步驟B:將亞胺還原獲得相應(yīng)的式1-6的胺可以應(yīng)用金屬氫化物還原劑(例如硼氫化鈉)、在醇溶劑(例如乙醇或甲醇)中，或通過應(yīng)用金屬氫化物還原劑(例如硼氫化鋰或氫化鋰鋁)、在醚溶劑(例如乙醚、二噁烷或四氫咬喃)中、在室溫下或在升高的溫度(例如溶劑的回流溫度)下完成。優(yōu)選的條件是硼氫化鈉、在乙醇中、在室溫下進(jìn)行約2-4小時。方法EN-C連接的化合物的可選擇的合成流程圖5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>R2是低級烷基。步驟A:芳基趁(IV-5)和2-氨基咪唑硫酸鹽(III-4)之間的亞胺形成可以通過路易斯酸(例如Ti(OiPr)4或ZnCl2)、與有機(jī)堿(例如三乙胺或乙基二異丙基胺)組合、在氯化的有機(jī)溶劑(例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷)中、在室溫下或在升高的溫度(例如溶劑的回流溫度)下完成。優(yōu)選的條件是Ti(OiPr)4和三乙胺、在二氯甲烷中、在室溫下進(jìn)行約16小時。步驟B:將有機(jī)金屬試劑與亞胺親核加成以獲得式1-6的胺化合物可以應(yīng)用格氏試劑或有機(jī)鋰試劑、在路易斯酸催化劑(例如三氟曱磺酸鈧)的存在下、在醚溶劑(例如乙醚、二噁烷或四氫呋喃)或烴溶劑(例如甲苯)中、在室溫下或在升高的溫度(例如溶劑的回流溫度)下完成。優(yōu)選的條件是烷基溴化鎂和三氟曱磺酸鈧、在醚和甲苯的混合物中、在室溫下進(jìn)行約2小時?；衔锏姆蛛x和純化本文描述的化合物和中間體的分離和純化如果需要可以通過任何適合的分離或純化方法來進(jìn)行，所述的方法例如過濾、萃取、結(jié)晶、柱色鐠法、薄層色譜法、厚層色語法、制備型低或高壓液相色譜法或這些方法的組合。適合的分離和純化方法的特別說明可以參考下文的制備和實施例。但是，其它相當(dāng)?shù)姆蛛x或純化方法當(dāng)然也可以應(yīng)用。式I的手性化合物的外消旋混合物可以應(yīng)用手性HPLC來分離。式I化合物的鹽式I化合物是堿性的并且可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的^口成鹽。該轉(zhuǎn)化通過用至少化學(xué)計算量的適合的酸處理而完成，所述的酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有機(jī)酸，例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對-甲笨璜酸、水楊酸等。通常將游離堿溶于惰性有機(jī)溶劑例如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或曱醇等中，并且在相似的溶劑中加入酸。將溫度維持在0。C和50。C之間。產(chǎn)生的鹽自然沉淀或者可以用少量極性溶劑從溶液中提出。通過用至少化學(xué)計算當(dāng)量的適合的堿(例如氫氧化鈉或鉀、碳酸鉀、碳酸氬鈉、氨等)處理可以將式I的堿性化合物的酸加成鹽轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離堿。式I化合物和它們的可藥用酸加成鹽具有有價值的藥理性質(zhì)。特別的是，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物對痕量胺相關(guān)受體(TAAR)、特別是TAAR1具有很好的親和性。根據(jù)下文給出的試驗研究化合物。材料和方法TAAR表達(dá)質(zhì)粒和穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細(xì)胞系的構(gòu)建為了構(gòu)建表達(dá)質(zhì)粒，基本上如Lindemann等人14描述的，從基因組26DNA擴(kuò)增人、大鼠和小鼠TAAR1的編碼序列。應(yīng)用包含1.5mMMg"的ExpandHighFidelityPCR系統(tǒng)(RocheDiagnostics),并且根據(jù)廠商的說明書將純化的PCR產(chǎn)物克隆到pCR2.1-TOPO克隆載體(Invitrogen)中。將PCR產(chǎn)物亞克隆到pIRESneo2栽體(BDClontech，PaloAlto，California)中，并且在引入到細(xì)胞系中之前將表達(dá)栽體進(jìn)行序列確證?；旧先鏛indemann等人(2005)描述的，培養(yǎng)HEK293細(xì)胞(ATCC#CRL-1573)。為了產(chǎn)生穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細(xì)胞系，根據(jù)廠商的說明書，用Lipofectamine2000(Invitrogen)將HEK293細(xì)胞用包含TAAR編碼序列(上述)的pIRESneo2表達(dá)質(zhì)粒進(jìn)行轉(zhuǎn)染，并且轉(zhuǎn)染24小時后，在培養(yǎng)基中添加1mg/mLG418(Sigma，Buchs，Switzerland^約10天培養(yǎng)期后，將克隆分離、擴(kuò)增并且測試對痕量胺(所有化合物購自Sigma)的響應(yīng)，用cAMPBiotrak酶免疫分析(EIA)系統(tǒng)(Amersham)，根據(jù)廠商提供的非乙?；疎IA方法進(jìn)行。將15代培養(yǎng)期的單克隆細(xì)胞系(其顯示出穩(wěn)定的ECso)用于所有隨后的研究。膜制備和放射性配體結(jié)合將匯合的細(xì)胞用水冷的不含Ca"和Mg"而包含10mMEDTA的磷酸鹽緩沖液淋洗，并且通過在4。C下1000rpm離心5分鐘沉淀。然后將沉淀用水冷的磷酸鹽緩沖液洗滌兩次，并且將細(xì)胞沉淀通過浸在液氮中立即冷凍，并且保存在-80。C下直至應(yīng)用。然后，將細(xì)胞沉淀懸浮于20mL包含10mMEDTA的HEPES-NaOH(20mM)，pH7.4中，并且用Polytron(PT3000，Kinematica)以10,000rpm勻漿10秒。將勻漿在4。C下以48，000xg離心30分鐘，并且將沉淀重新懸浮于20mL包含0.1mMEDTA的HEPES-NaOH(20mM)，pH7.4(緩沖液A)中，并且用Polytron以10,000rpm勻漿10秒。然后，將勻漿在4。C下以48，000xg離心30分^l中，并且將沉淀重新懸浮于20mL緩沖液A中，并且用Polytron以10,000rpm勻漿10秒。蛋白質(zhì)濃度是通過Pierce(Rockford，IL)的方法來確定的。然后將勻漿在4。C下以48，000xg離心10分鐘，重新懸浮于包含MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20mM)，pH7.0(緩沖液B)中(以g蛋白質(zhì)/mL),并且用Polytron以10,000rpm勻漿10秒。27結(jié)合試驗在4。C下、在終體積為1mL中進(jìn)行，并且培養(yǎng)時間為30分鐘。應(yīng)用放射性配體卩H]-外消旋-2-(l，2，3，4-四氫-l-萘基)-2-咪唑啉，其濃度等于計算的Kd值為60nM,以獲得在約0,1。/。的總加入的放射性配體濃度下的結(jié)合和特異性結(jié)合(其表示約70-80%的總的結(jié)合)。將非特異性結(jié)合定義為在適合的未標(biāo)記配體(IOnM)的存在下結(jié)合的卩H]-外消旋-2-(l，2，3，4-四氫-l-萘基)-2-咪唑啉的量。竟?fàn)幮耘潴w是在寬范圍的濃度(IOpM-30jiM)下試驗的。本試驗中二甲亞砜終濃度是2%，并且其不影響放射性配體結(jié)合。每個試驗進(jìn)行兩次。將所有培養(yǎng)通過以下方法來終止快速過濾通過在0.3。/。的聚乙烯亞胺中預(yù)浸泡至少2小時的UniFilter-96板(PackardInstrumentCompany)和玻璃濾器GF/C，并且應(yīng)用Filtermate96細(xì)胞采集器(PackardInstrumentCompany)。然后將試管和濾器用1mL等份的冷的緩沖液B洗滌3次。濾器不用干燥并且浸泡在Ultimagold(45^L/孔，PackardInstrumentCompany)中，并且結(jié)合放射性是通過TopCount孩t孔才反閃爍計數(shù)器(PackardInstrumentCompany)來計數(shù)的。優(yōu)選的化合物在小鼠中顯示出對TAAR1的Kj值OM)的范圍為Kj<1.0|LlM，力。下表所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>式I化合物和式I化合物的可藥用鹽可以用作藥物，例如以藥物制劑的形式。藥物制劑可以口服施用，例如以片劑、包衣片、糖錠劑、硬和軟明膠膠嚢劑、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式。但是，施用也可以是直腸施用(例如以松劑的形式)、非腸道施用(例如以注射溶液劑的形式)。式I化合物可以用藥用惰性、無機(jī)或有機(jī)栽體處理，用于制備藥物制劑。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等可以用作例如片劑、包衣片、糖錠劑和硬明皿嚢劑的載體。適合用于軟明膠膠嚢劑的載體是例如植物油、石蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。但是，取決于活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠嚢劑的情況中，通常無需載體。適合用于制備溶液劑和糖漿劑的載體是例如水、多元醇、甘油、植物油等。適合用于栓劑的載體是例如天然或硬化油、石蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。另外，藥物制劑可以包含防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以包含其它治療有價值的物質(zhì)。包含式I化合物或其可藥用鹽以及治療惰性載體的藥物也是本發(fā)明的目的，這是它們的制備方法，該方法包括將一種或多種式I化合物和/或可藥用酸加成鹽以及如果需要一種或多種其它治療有價值的物質(zhì)與一種或多種治療惰性栽體一起制成蓋倫制劑施用形式。本發(fā)明最優(yōu)選的適應(yīng)證是那些其中包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙、例如治療或預(yù)防抑郁癥、精神病、帕金森病、焦慮癥和注意缺陷多動癥(ADHD)。劑量可以在寬的界限內(nèi)變化，并且當(dāng)然在每個特別的情況中將調(diào)整至個體需要。在口服施用的情況中，成年人每天的劑量可以從約O.Olmg至約1000mg的通式I化合物或相應(yīng)量的其可藥用鹽而不同。日劑量可以以單個劑量或以分劑量來施用，另外，當(dāng)發(fā)現(xiàn)被指出時，上限也是可以超出的。片劑制劑(濕法制粒)項目成分mg/片5mg"mg100mg500mg1.式I化合物5251005002.無水乳糖DTG125105301503.Sta誦Rx1500666304.孩i晶纖維素3030301505.硬脂酸鎂1111合計167167167831制備方法1.將項目1、2、3和4混合并且用純水制粒。2.在50。C下干燥顆粒。3.將顆粒通過適合的研磨裝置。4.加入項目5并且混合3分鐘；在適合的壓片機(jī)上壓片。膠嚢劑制劑項目成分mg/膠嚢5mg"mg100mg500mg1.式I化合物5251005002.含水乳糖1591231483.玉米淀粉253540704.滑石粉101510255.硬脂酸鎂1225合計200200300600制備方法1.將項目1、2和3在適合的混合器中混合30分鐘。2.加入項目4和5并且混合3分鐘。3.裝入適合的膠嚢中。試驗以下實施例說明本發(fā)明但不旨在限制本發(fā)明的范圍。實施例12-[2-(3-氯-苯基)-2-甲氧基-乙基]-lH,米喳a)1-(3-氯-笨基)-2-(1-三苯曱基-111-咪唑-2-基)-乙醇在氬氣氣氛下，在攪拌的、冷卻的(-78。C,丙酮/干冰浴)2-曱基-1-三苯30甲基咪唑(lg;CAS23593-68-2)的THF(15mL)溶液中加入五甲基二亞乙基三胺(0.64mL)。然后歷經(jīng)10分鐘滴加正-BuLi溶液(2.0mL;1.6M，在己烷中)。反應(yīng)混合物很快變成暗紅色致密漿液。然后，將混合物在溫度為-40。C和-50。C之間攪拌6小時。再次冷卻至-78。C后，滴加3-氯苯甲醛(0.86g)的THF(5mL)溶液達(dá)5分鐘。將混合物攪拌過夜，緩慢溫至室溫。將澄清黃色溶液用EtOAc(30mL)稀釋并且用1120洗滌。將7^相用EtOAc反萃取。將合并的有機(jī)物用H20和鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過濾并且濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色i普(硅膠；梯度CH2C12—CH2Cl2/MeOH92:8)純化，得到l-(3-氯-苯基)-2-(l-三苯甲基-lH-咪唑-2-基)-乙醇(1.04g)，為淡黃色無定形固體。MS(ISP):243,3([Trt]+)。b)2-『2-(3-氯-苯基)-2-曱氧基-乙基卜l-三苯曱基-lH-咪唑在室溫和氬氣氣氛下，在攪拌的l-(3-氯-苯基)-:2-(l-三苯甲基-lH-咪唑-2-基)-乙醇(0.34g)的THF(5mL)溶液中一次性加入NaH(33mg;55%^L在礦物油中)。在室溫下攪拌l小時后，加入Mel(0.(T7mL)并且在室溫下繼續(xù)攪拌17小時。將混合物用EtOAc稀釋并且用1120洗滌。將水相用EtOAc反萃取。將合并的有機(jī)物用1120和鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過濾并且濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色^普(硅膠；梯度環(huán)己烷—環(huán)己烷/EtOAc1:1)分離，得到2-[2-(3-氯-苯基)-2-甲氧基-乙基-l-三苯甲基-lH-咪唑(0.25g)，為淡黃色無定形固體。MS479.0([M+H廣)。c)2-2-(3-氯-苯基)-2-曱氣基-乙基l-lH-咪唑31<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>在室溫和氬氣氣氛下，在攪拌的2-[2-(3-氯-苯基)-2-甲氧基-乙基-l-三苯甲基-lH-咪唑(0.24g)的乙醇(2mL)懸浮液中加入2NHC1(3mL)。將混合物加熱至回流。繼續(xù)攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫并且濃縮，得到淡黃色固體。將該固體溶于H20并且通過加入4NNaOH調(diào)至pH=12。將產(chǎn)物用CH2Cl2/MeOH4:1萃取。將合并的有機(jī)物經(jīng)MgS04干燥，過濾并且濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色語(珪膠；梯度CH2C12—CH2Cl2/MeOH9:1)純化，得到2-[2-(3-氯-苯基)-2-甲氧基-乙基]-lH-咪唑(0.11mg)，為淡黃色膠狀物。MS237.1([M+H+)。實施例22-(2，3-二氟-苯氧基曱基)-lH-咪唑a)2-氯甲基-l-三苯甲基-lH-咪唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>將(l-三苯甲基-lH-咪唑-2-基)-甲醇(9.92g;CAS102152-03-4)的甲苯(160mL)懸浮液在氬氣氣氛下冷卻至0。C并且用三乙胺(8.1mL)處理。然后，滴加亞硫酰氯(2.96mL)。將反應(yīng)混合物在0。C下攪拌1小時，然后用500mL冰冷的H20處理。將混合物用EtOAc萃取。將有機(jī)層用H20洗滌，經(jīng)MgS04干燥并且濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色i普(硅膠；洗脫CH2Cl2/MeOH95:5)純化，得到2-氯甲基-l-三苯甲基-lH-咪唑(2.73g)，為類白色固體。MS359.0(M+H]+)。b)2-(2，3-二氟-苯氧基曱基)-l-三苯曱基-lH-咪唑0在室溫和氬氣氣氛下，在攪拌的2，3-二氟苯酚(109mg)的DMF(5mL)溶液中加入2-氯甲基-l-三苯甲基-lH-咪唑(200mg)和碳酸鉀(193mg)。將混合物加熱至80。C并且繼續(xù)攪拌過夜。將棕色懸浮液冷卻至室溫，用EtOAc稀釋并且用1NNaOH洗滌。將7JC相用EtOAc反萃取。將合并的有機(jī)物用H20和鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過濾并且濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色譜(珪膠；梯度環(huán)己烷—環(huán)己烷/EtOAc55:45)純化，得到2-(2,3-二氟-苯氧基甲基)-l-三苯甲基-lH-咪唑(240mg)，為淡黃色膠狀物。MS(ISP):453.0([M+H+)。c)2-(2,3-二氟-苯氧基甲基)-lH-咪唑在室溫和氬氣氣氛下，在攪拌的2-(2，3-二氟-苯氧基曱基)-l-三苯甲基-1H-咪唑(230mg)的乙醇(2mL)懸浮液中加入2NHC1(3mL)。將混合物加熱至回流并且繼續(xù)攪拌5小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且濃縮至殘留類白色固體。將其溶于飽和的Na2C03水溶液中并且用CH2Cl2/MeOH9:1萃取。將合并的有機(jī)物經(jīng)MgS04干燥，過濾并且濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色譜(珪膠；梯度CH2C12—CH2Cl2/MeOH9:l)純化，得到2-(2，3-二氟-苯氧基甲基)-lH-咪唑(108mg)，為類白色固體。MS210.9([M+H+)。HN實施例3332-(2，3-二氯-苯基疏烷基曱基)-lH-咪唑a)2-(2，3-二氯-苯^g^危烷基甲基)-l-三苯曱基-l-咪唑0類似于實施例2.b，將2-氯甲基-l-三苯甲基-lH-咪唑與2，3-二氯苯硫醇反應(yīng)，得到2-(2，3-二氯-苯l^危烷基甲基)-l-三苯甲基-l-咪唑。類白色固體。MS(ISP):243.3([Trtj+)。b)2-(2,3-二氯-苯基硫烷基甲基)-lH-咪唑?qū)?-(2，3-二氯-苯基硫烷基甲基)-1-三苯甲基-1-咪唑(100mg)的EtOH(4mL)溶液用3NHC1(4mL)處理并且加熱至100。C達(dá)3小時。將反應(yīng)混合物濃縮并且溶于水中。通過加入K2C03將溶液變成堿性，然后用CH2Cl2/MeOH4:l萃取。將合并的有機(jī)物經(jīng)MgS04干燥，過濾并且濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色鐠(珪膠；梯度CH2C12—CH2CyMeOH95:5)純化，得到2-(2，3-二氯-苯l^危烷基甲基)-lH-咪唑(48mg)，為白色固體。實施例42-(2，3-二氯-苯亞磺?；谆?-lH-咪唑a)2-(2，3-二氯-苯亞磺?；鶗趸?-l-三苯曱基-lH-咪唑HN<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>將2-(2，3-二氯-苯基硫烷基甲基)-1-三苯甲基-1-咪唑(260mg;實施例3,a)的CH2Cl2/MeOH溶液冷卻至0。C并且在氬氣氣氛下用間-氯過苯甲酸(89mg)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時，然后用CH2Cl2稀釋并且用1NNaOH洗滌。將有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥，過濾并且濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色譜純化，得到2-(2，3-二氯-苯亞磺?；谆?-l-三苯甲基-lH-咪唑(204mg)，為白色固體。MS517.3([M+H+)。b)2-(2,3-二氯-苯亞磺?；鶗趸?-lH-咪唑類似于實施例3，b，將2-(2，3-二氯-苯亞磺?；谆?-1-三苯甲基-111-咪唑轉(zhuǎn)化為2-(2，3-二氯-苯亞磺?；谆?-lH-咪唑。白色固體。MS275.0([M+H+)。實施例52-(2，3-二氯-^t酰基甲基)-lH-咪唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>將2-(2，3-二氯-苯基硫烷基甲基)-1-三苯甲基-1-咪唑(260mg;實施例3.a)的CH2Cl2/MeOH溶液冷卻至0。C并且在氬氣氣氛下用間-氯過笨甲酸(MSmg)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天，然后用CH2Cl2稀釋并且用1NNaOH洗滌。將有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥，過濾并且濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色譜純化，得到2-(2，3-二氯-^t酰基曱基)-lH-咪唑(6mg)，為白色固體。MS(ISP):291.0([M+H]+)。實施例6(3-氯-千基)-(lH-咪唑-:2-基)-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>在3-氯苯甲醛(0.16mL，1.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中依次加入2-氨基咪峻硫酸鹽(0.19g,0.7mmo1)、四異丙基原鈦酸酯(0.51mL，1.7mmol)和三乙胺(0.19mL，1.4mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時，然后真空濃縮。將殘留物溶于乙醇(5mL)中，然后加入硼氫化鈉(54mg，1.4mmo1)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時，然后通過加入水猝滅。在室溫下進(jìn)一步攪拌15分鐘后，將反應(yīng)混合物過濾并且將濾餅用乙醇洗滌。將濾液真空濃縮并且將殘留物通過硅膠色譜(洗脫甲醇/二氯甲烷0:100至10:卯)純化，得到標(biāo)題化合物，為類白色固體(87mg，30%);MS(ISP):208.7([M+H+)。類似于實施例6獲得實施例7(3,4-二氯-節(jié)基)-(lH-咪唑-2-基)-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>由在二氯甲烷中的3，4-二氯苯甲醛、2-氨基咪喳硫酸鹽、四異丙基原鈥酸酯和三乙胺，然后用在乙醇中的硼氫化鈉處理。MS(ISP):246.1([{J/Cl}M+H+)、244.1([f7Cl/5Cl}M+H]+)、242.1([{35C1}M+H]+)實施例8(2，3-二氯-節(jié)基)-(lH-咪唑-2-基)-胺由在二氯甲烷中的2,3-二氯苯甲醛、2-氨基咪唑硫酸鹽、四異丙基原鈦酸酯和三乙胺，然后用在乙醇中的硼氬化鈉處理。MS(ISP):246.1({37Cl}M+H+)、244.1([{37Cl，35Cl}M+HI+)、242.1([{35Cl}M+H]+)。實施例9(1^)-(111-咪唑-2-基)-(1-苯基-乙基)-胺在苯乙酮(0.19mL，1.63mmol)的1，2-二氯乙烷(5mL)溶液中依次加入2-氨基咪哇硫酸鹽(0.22g，0.84mmo1)、四異丙基原鈦酸酯(0.60mL，2.05mmol)和三乙胺(0.23mL，1.66mmol)。將反應(yīng)混合物在卯。C下攪拌6小時，然后真空濃縮。將殘留物溶于乙醇(5mL)中，然后加入硼氫化鈉(64mg,1.69mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，然后通過加入水猝滅。在室溫下進(jìn)一步攪拌15分鐘后，將反應(yīng)混合物過濾并且將濾餅用乙醇洗滌。將濾液真空濃縮并且殘留物通過硅膠色譜(洗脫甲醇/二氯甲烷0:100至10:90)純化，得到標(biāo)題化合物，為棕色膠狀物(30mg，10%);MS(ISP):188.4([M+H+)。類似于實施例6獲得實施例10(111-咪唑-2-基)-(4-甲氧基-千基)-胺由在二氯甲烷中的4-甲氧基苯曱醛、2-M咪唑硫酸鹽、四異丙基原鈥酸酯和三乙胺，然后用在乙醇中的硼氫化鈉處理。MS(ISP):204.3([M+H]+)。實施例11(111-咪唑-2-基)-(3-甲基-千基)-胺由在二氯甲烷中的3-甲基苯甲醛、2-氨基咪唑硫酸鹽、四異丙基原鈥酸酯和三乙胺，然后用在乙醇中的硼氫化鈉處理。MS(ISP):188.4([M+H廣)。實施例12(2-氟-芐基)-(lH-咪唑-2-基)-胺由在二氯甲烷中的2-氟苯甲醛、2-氨基咪峻硫酸鹽、四異丙基原鈦酸酯和三乙胺，然后用在乙醇中的硼氫化鈉處理。MS(ISP):192,3([M+H+)。實施例13(1H-咪唑-2-基)-(4-甲基-千基)-胺38由在二氯甲烷中的舡甲基苯甲醛、2-氨基咪唑硫酸鹽、四異丙基原鈥i旨和三乙胺，然后用在乙醇中的硼氫化鈉處理。MS(ISP):188.4(M+H]+)。實施例14(1H-咪唑-2-基)-(3-甲氧基-節(jié)基)-胺由在二氯甲烷中的3-甲氧基苯甲醛、2-氨基咪唑疏酸鹽、四異丙基原鈥酸酯和三乙胺，然后用在乙醇中的硼氫化鈉處理。MS(ISP):204.1([M+H]+)。實施例15(111-咪唑-2-基)-(2-甲氧基-千基)-胺由在二氯曱烷中的2-曱氧基苯甲醛、2-氨基咪喳硫酸鹽、四異丙基原鈥酸酯和三乙胺，然后用在乙醇中的硼氬化鈉處理。MS(ISP):204.3(M+H廣)。實施例16(3_氟-芐基)-(111-咪唑-2-基)-胺39、2-氨基咪唑硫酸鹽、四異丙基原鈦酸酯和三乙胺，然后用在乙醇中的硼氫化鈉處理。MS(ISP):192.3([M+H]+)。實施例17(111-咪唑-2-基)-(2-甲基-千基)-胺由在二氯甲烷中的2-甲基苯甲醛、2-氨基咪峻硫酸鹽、四異丙基原鈥酸酯和三乙胺，然后用在乙醇中的硼氫化鈉處理。MS(ISP):188.4([M+H+)。實施例18(1H-咪唑-2-基)-(3-三氟甲基-千基)-胺由在二氯甲烷中的3-(三氟甲基)苯曱醛、2-氨基咪哇硫酸鹽、四異丙基原鈦酸酯和三乙胺，然后用在乙醇中的硼氫化鈉處理。MS(ISP):242，3([M+H+)。實施例19(2，6-二曱基-節(jié)基)-(lH-咪唑-2-基)-胺a)(lH-咪唑-2-基)-l-苯基-甲-(E)-亞基l-胺在苯甲醛(1.92mL，18.8mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中依次加入2-氨基咪唑硫酸鹽(3.77g,14.3mmol)、四異丙基原鈦酸酯(6.83mL,23.3mmol)和三乙胺(3.90mL，2.81mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時，然后真空濃縮。將殘留物溶于乙酸乙酯和水中并且將混合物過濾。將濾液相分離并且將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并且真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體，將其用于下一步而無需進(jìn)一步純化(3.03g，95%);MS(ISP):172.1([M+Hj+)。b)(RSWlH-咪唑-2-基)-(l-苯基-丙基)-胺由在二氯甲烷中的2，6-二甲基苯甲醛、2-氨基咪唑硫酸鹽、四異丙基原鈦酸酯和三乙胺，然后用在乙醇中的硼氫化鈉處理。MS(ISP):202.4([M+H廣)。實施例20(RS)-(lH-咪唑-2-基)-(l-苯基-丙基)-胺41在(lH-咪唑-2-基)-[l-苯基-甲-(E)-亞基-胺(0.19mL，1.63mmol)的甲苯(6mL)溶液中加入三氟甲磺酸鈧(59mg，0，12mmol)。然后滴加入乙基溴化鎂(0.97mL，3M,2.91mmol)的醚溶液并且將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，然后通過加入飽和的氯化銨水溶液猝滅。將混合物用醚萃取兩次并且將有機(jī)相經(jīng)石克酸鈉干燥并且真空濃縮。將殘留物通過硅膠色語(洗脫甲醇/二氯甲烷0:100至10:90)純化，得到標(biāo)題化合物，為棕色膠狀物(67mg，29%);MS(ISP):202.4([M+H+)。類似于實施例9獲得實施例21(RS)-(lH-咪唑-2-基)-(l-鄰-曱苯基-乙基)畫胺由在二氯甲烷中的2-甲基-苯乙酮、2-氮基咪唑硫酸鹽、四異丙基原鈥酸酯和三乙胺，然后用在乙醇中的硼氫化鈉處理。MS(ISP):202.3([M+H+)。實施例22(RSHl-(2，3-二氯-苯基)-乙基HlH-咪唑-2-基)-胺由在二氯甲垸中的2,3-二氯-苯乙酮、2-tJ^咪唑石克酸鹽、四異丙基原鈥酸酯和三乙胺，然后用在乙醇中的硼氫化鈉處理。MS(ISP):42260.1([{37Cl}M+Hl+)、258，0([{37Cl35Cl}M+HI+)、256.2([{35Cl}M+Hj+)。類似于實施例6獲得實施例23(1H-咪唑-2-基)-萘-l-基甲基-胺由在二氯甲烷中的l-萘醛、2-氨基咪唑硫酸鹽、四異丙基原鈦酸酯和三乙胺，然后用在乙醇中的硼氫化鈉處理。MS(ISP):224,3([M+H廣)。實施例24(lH-咪唑-2-基)-萘-2-基甲基-胺由在二氯曱烷中的2-萘醛、2-氨基咪唑硫酸鹽、四異丙基原鈦酸酯和三乙胺，然后用在乙醇中的硼氫化鈉處理。MS(ISP):224.3([M+H+)。實施例25(2，6-二氯-節(jié)基)-(lH-咪唑-2-基)-胺由在二氯曱烷中的2，6-二氯苯曱醛、2-氨基咪唑硫酸鹽、四異丙基原鈥酸酯和三乙胺，然后用在乙醇中的硼氫化鈉處理。MS(ISP):246.2([{37Cl}M+H+)、244.2([{37Cl35Cl}M+H]+)、242.1([{37Cl}M+Hl+)。實施例26(3，4-二氟-千基)-(lH-咪唑-2-基)-胺由在二氯甲烷中的3，4-二氟苯甲醛、2-氨基咪唑硫酸鹽、四異丙基原鈥酸酯和三乙胺，然后用在乙醇中的硼氫化鈉處理。MS(ISP):210.1([M+H]+)。實施例27(2，3-二氟-千基)-(lH-咪唑-2-基)-胺由在二氯甲烷中的2，3-二氟苯甲醛、2-氨基咪唑硫酸鹽、四異丙基原鈥酸酯和三乙胺，然后用在乙醇中的硼氫化鈉處理。MS(ISP):210.1([M+H+)。實施例28(2-氯-6-乙基-千基)-(lH-咪唑-2-基)-胺由在二氯甲烷中的2-氯-6-乙基苯甲醛、2-氨基咪哇硫酸鹽、四異丙基原鈦酸酯和三乙胺，然后用在乙醇中的硼氫化鈉處理。MS(ISP):238.0([{37Cl}M+H+)、236.1([{35Cl}M+H]+)。類似于實施例9獲得實施例2944(RSHl-(2-氯-苯基)-乙基HlH-咪唑-2-基)-胺由在二氯甲烷中的2-氯-苯乙酮、2-氨基咪唑硫酸鹽、四異丙基原鈦酸酯和三乙胺，然后用在乙醇中的硼氫化鈉處理。MS(ISP):224.1([{37C1}M+H+)、222.2(K35C1}M+H+)。實施例A-G另外，應(yīng)用類似于以上描述的那些方法，制備以下已知的化合物，作為TAAR1激動劑A:2-苯乙基-lH-咪唑鹽酸鹽(CAS84694-97-3)B:2-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-lH-咪唑鹽酸鹽(CAS43111-25-7)C:2-(2-氯-苯氧基曱基)-lH-咪唑鹽酸鹽(CAS29786-72-9)D:2-(2，3-二氯-苯氧基甲基)-lH-咪唑(CAS87477-48-3)E:千基-(lH-咪唑-2-基)-胺(CAS14700-66-4)F:(4-氯-千基)-(lH-咪唑-2-基)-胺(CAS21714-30-7)G:(2-氯-節(jié)基)-(lH-咪唑-2-基)-胺(CAS21722-18-9)4權(quán)利要求1.式I化合物以及可藥用酸加成鹽其中X-R1是-CH2-，并且Y-R2是-CH(低級烷氧基)-、-CH(低級烷基)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-CH2-；或者X-R1是-NH-，并且Y-R2是-CH(低級烷基)-或-CH2-；Ar是苯基或萘基，該環(huán)任選被一個或兩個取代基取代，所述的取代基選自鹵素、低級烷氧基、低級烷基或被鹵素取代的低級烷基；除了以下化合物2-苯乙基-1H-咪唑鹽酸鹽，2-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑鹽酸鹽，2-(2-氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑鹽酸鹽，2-(2，3-二氯-苯氧基甲基)-1H-咪唑，芐基-(1H-咪唑-2-基)-胺，(4-氯-芐基)-(1H-咪唑-2-基)-胺，和(2-氯-芐基)-(1H-咪唑-2-基)-胺。2.權(quán)利要求1的式I化合物，其中X-R1是CH2。3.權(quán)利要求2的式I化合物，該化合物是2-2-(3-氯-苯基)-2-甲氧基-乙基卜lH-咪唑，或2-(2，3-二氯-苯基硫烷基甲基)-lH-咪唑。4.權(quán)利要求1的式I化合物，其中X-R1是NH。5.權(quán)利要求4的式I化合物，該化合物是(3-氯-千基)-(lH-咪唑-2-基)-胺，(3，4-二氯-千基)-(lH-咪唑-2-基)-胺，(2，3-二氯-節(jié)基)-(lH-咪唑-2-基)-胺，(1^)-(111-咪唑-2-基)-(1-苯基-乙基)-胺，(1H-咪唑-2-基)-(3-甲基-千基)-胺，(3-氟-節(jié)基)-(lH-咪唑-2-基)-胺，(RS)-(lH-咪唑-2-基)-(l-鄰-甲苯基-乙基)-胺，(RS)-[l-(2，3-二氟-苯基)-乙基HlH-咪唑-2-基)-胺，(1H-咪唑-2-基)-萘-2-基曱基-胺，或(118)-[1-(2-氯-苯基)-乙基-(lH-咪唑-2-基)-胺。6.權(quán)利要求1的式I化合物，其中Y-I^是CH2。7.權(quán)利要求6的式I化合物，該化合物是(3-氯-千基)-(1H-咪唑-2-基)-胺，(3，4-二氯-千基)-(lH-咪唑-2-基)-胺，(2，3-二氟-節(jié)基)-(lH-咪唑-2-基)-胺，(111-咪唑-2-基)-(3-甲基-節(jié)基)-胺，(3-氟-節(jié)基)-(lH-咪唑-2-基)-胺，或(1H-咪唑-2-基)-萘-2-基曱基-胺。8.權(quán)利要求1的式I化合物，其中Y-R2是-CH(低級烷基)或-CH(低級烷氧基)。9.權(quán)利要求8的式I化合物，該化合物是2-[2-(3-氯-苯基)-2-甲氧基-乙基-lH-咪唑，(1^)-(111-咪唑-2-基)-(1-苯基-乙基)畫胺，(1^)-(111-咪唑-2-基)-(1-苯基-丙基)-胺，(RS)-(lH-咪唑-2-基)-(l-鄰-甲苯基-乙基)-胺，(1^)-[1-(2，3-二氯-苯基)-乙基]-(lH-咪唑-2-基)-胺，或(RS)-[l-(2-氯-苯基)-乙基HlH-咪唑-2-基)-胺。10.權(quán)利要求1的式I化合物，其中Y-W是-0-。11，權(quán)利要求10的式I化合物，該化合物是2-(2，3-二氟-苯氧基甲基)-lH-咪唑。12.權(quán)利要求1的式I化合物，其中Y-R2是-S-、S(O)-或-S(Oh13.權(quán)利要求12的式I化合物，該化合物是2-(2，3-二氯-苯基硫烷基甲基)-lH-咪峻，2-(2，3-二氯-苯亞磺?；谆?-lH-咪唑，或2-(2，3-二氯-^t?；谆?-1H-咪唑。14.制備式I化合物的方法，該方法包括a)將式II化合物脫保護(hù)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>得到式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中定義如上述，或者b)將式V化合物烷基化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>得到式II-l化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>并且4艮據(jù)步驟a)脫保護(hù)，得到式1-1化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中Ar如以上定義，或者c)將式III-3化合物與式IV-2化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>得到式II-2化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>并且根據(jù)步驟a)脫保護(hù)，得到式1-2化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中Ar如以上定義；或者d)將式III-3化合物與式IV-3化合物反應(yīng)III-3ArSHIV-3得到式II-3化合物II-3并且々艮據(jù)步驟a)脫保護(hù)，得到式1-3化合物N厶N(yùn)HI-3其中Ar如以上定義；或者e)將式II-3化合物氧化II-3得到式II-4或II-5化合物n厶nn厶n并且根據(jù)步驟a)脫保護(hù)，得到式1-4或1-5化合物〇ii,s、Arntnh其中Ar如以上定義；或者f)將式VI化合物還原i-4或〇VPn^nhFTN得到式1-6化合物nknhFTHNArn'nhviu1-6其中W是氫或低級烷基并且進(jìn)一步的定義如以上定義；或者g)將式VI-1化合物與式R2MgHal化合物反應(yīng)，其中Hal和Ar如以上定義，NHn人nhvi-1得到式I-6化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中W是低級烷基并且進(jìn)一步的定義如以上定義；并且如果需要，將獲得的化合物轉(zhuǎn)化為可藥用酸加成鹽。15.權(quán)利要求1的式I化合物，不論是通過權(quán)利要求14中要求的方法還是通過相當(dāng)?shù)姆椒▉碇苽涞摹?6.包含一種或多種式I和以下化合物的藥物2-苯乙基-lH-咪唑鹽酸鹽，2-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-lH-咪唑鹽酸鹽，2-(2-氯-苯氧基甲基)-lH-咪唑鹽酸鹽，2-(2，3-二氯-苯氧基甲基)-lH-咪唑，千基-(lH-咪唑-2-基)-胺，0-氯-爺基)-(lH-咪唑-:2-基)-胺，和(2-氯-爺基)-(lH-咪唑-2-基)-胺。17.權(quán)利要求16中要求的藥物，其用于治療抑郁癥、焦慮癥、^目性精神障礙、注意缺陷多動癥、應(yīng)激相關(guān)障礙、精神病性精神障礙、精神分裂癥、神經(jīng)疾病、帕金森病、神經(jīng)變性障礙、阿爾茨海默病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質(zhì)濫用和代謝障礙、進(jìn)食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥、血脂異常、能量消耗和同化障礙、體溫內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定障礙和功能障礙、睡眠和晝夜節(jié)律障礙以及心血管障礙。18.權(quán)利要求17的藥物，其包含一種或多種權(quán)利要求1-13中要求的化合物，用于治療抑郁癥、精神病、帕金森病、焦慮癥和注意缺陷多動癥(ADHD)。19.權(quán)利要求l的式I和以下化合物在制備用于治療抑郁癥、焦慮癥、雙相性精神障礙、注意缺陷多動癥、應(yīng)激相關(guān)障礙、精神病性精神障礙、精神分裂癥、神經(jīng)疾病、帕金森病、神經(jīng)變性障礙、阿爾茨海默病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質(zhì)濫用和代謝障礙、進(jìn)食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥、血脂異常、能量消耗和同化障礙、體溫內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定障礙和功能障礙、睡眠和晝夜節(jié)律障礙以及心血管障礙的藥物中的用途2-苯乙基-lH-咪唑鹽酸鹽，2-(3，4-二氯-苯氧基曱基)-lH-咪唑鹽酸鹽，2-(2-氯-苯氧基甲基)-lH-咪唑鹽酸鹽，2-(2，3-二氯-苯氧基曱基)-lH-咪唑，節(jié)基-(lH-咪唑-2-基)-胺，(払氯-千基)-(lH-咪唑-:2-基)-胺，和(2-氯-節(jié)基)-(lH-咪唑-2-基)-胺。20.如上文所述的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中X-R¹是-CH₂-并且Y-R²是-CH(低級烷氧基)-、-CH(低級烷基)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-或-CH₂-；或者X-R¹是-NH-并且Y-R²是-CH(低級烷基)-或-CH₂-；Ar是苯基或萘基，該環(huán)任選被一個或兩個取代基取代，所述的取代基選自鹵素、低級烷氧基、低級烷基或被鹵素取代的低級烷基；以及可藥用酸加成鹽。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I化合物對痕量胺相關(guān)受體(TAAR)、特別是TAAR1具有很好的親和性?；衔锟梢杂糜谥委熞钟舭Y、焦慮癥、雙相性精神障礙、注意缺陷多動癥(ADHD)、應(yīng)激相關(guān)障礙、精神病性精神障礙例如精神分裂癥、神經(jīng)疾病例如帕金森病、神經(jīng)變性障礙例如阿爾茨海默病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質(zhì)濫用和代謝障礙例如進(jìn)食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥、血脂異常、能量消耗和同化障礙、體溫內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定障礙和功能障礙、睡眠和晝夜節(jié)律障礙以及心血管障礙。文檔編號A61P25/00GK101557810SQ200780045864公開日2009年10月14日申請日期2007年12月3日優(yōu)先權(quán)日2006年12月13日發(fā)明者G·蓋雷,H·思塔德爾,K·格勒布克斯賓登,R·諾克羅斯申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司