專利名稱：：泌尿系統(tǒng)疾病的治療藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及膀胱過度活動癥、尿頻、尿失禁、前列腺肥大所伴隨的排尿障礙或尿路結(jié)石的治療藥，其特征在于含有具磷酸二酯酶9型(PDE9)抑制作用的化合物作為有效成分。
背景技術(shù)：
：排尿障礙大致分為排尿時以足夠的尿勢無法排出的排出障礙和儲尿期無法保存尿的儲尿障礙。目前，排出障礙的治療中大多使用ai阻斷劑，而儲尿障礙的治療中大多使用抗膽44藥。但這些藥物的長期治療效果并不充分，具有因副作用而導(dǎo)致的生活質(zhì)量(QOL)下降等缺點，所以人們要求開發(fā)基于與以往不同的新的作用機制、例如鉀通道開口作用或環(huán)狀鳥苷3',5，-一磷酸(cGMP)分解抑制作用等的藥物。cGMP在平滑肌松弛、記憶/學(xué)習(xí)功能調(diào)節(jié)、視網(wǎng)膜的光反應(yīng)、細(xì)胞增殖、免疫反應(yīng)等各種細(xì)胞事象中擔(dān)負(fù)重要作用。在正常細(xì)胞內(nèi)，一氧化氮(NO)-cGMP系統(tǒng)主導(dǎo)的cGMP的合成和PDE系統(tǒng)主導(dǎo)的cGMP的分解保持平衡，但在疾病狀態(tài)的細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞中NO-cGMP系統(tǒng)的功能下降，細(xì)胞內(nèi)cGMP的合成處于低水平。另一方面，cGMP的分解水平并沒有發(fā)生變化，所以在疾病狀態(tài)的細(xì)胞內(nèi)cGMP濃度處于低狀態(tài)。因此，人們期待著阻止細(xì)胞內(nèi)cGMP的分解、糾正細(xì)胞內(nèi)cGMP濃度的下降會對疾病的治療或預(yù)防有效。PDE中存在多種類型，特異性地分解cGMP的是5型(PDE5)、6型(PDE6)和9型(PDE9)。其中，PDE9顯示出最低的Km值(J.Biol.Chemistry,第273巻，No.25,15559-15564(1998))，由此認(rèn)為其與9cGMP的親和性高，尤其參與cGMP的分解。迄今為止，作為具有PDE9抑制作用的化合物，已知有吡唑并嘧咬"f汙生物，關(guān)于該4'f生物，例如有報道稱其對胰島素抵抗性疾病等的治療有用、對循環(huán)系統(tǒng)障礙等的治療有用、以及對認(rèn)知/學(xué)習(xí)/記憶能力的改善有用(參照PCT國際公開WO03/037432小冊子、PCT國際公開WO03/037899小冊子和PCT國際公開WO2004/018474小冊子)。但是，論述PDE9抑制作用與對泌尿系統(tǒng)疾病的治療效果的相關(guān)性的文獻(xiàn)尚不存在。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供基于PDE9抑制作用的泌尿系統(tǒng)疾病的治療藥。本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)抑制PDE9對膀胱過度活動癥、尿頻/尿失禁、前列腺肥大癥所伴隨的排尿障礙等排尿障礙、尿路結(jié)石等與尿路相關(guān)的各種疾病的治療有效，夂(人而完成了本發(fā)明。于是，根據(jù)本發(fā)明，提供膀胱過度活動癥、尿頻、尿失禁、前列腺肥大所伴隨的排尿障礙或尿路結(jié)石的治療藥，其特征在于含有具PDE9抑制作用的化合物作為有效成分。本說明書中，"具有PDE9抑制作用的化合物"是指，相對于PDE9的ICso值至少為1^mol/L以下、優(yōu)選為100nmol/L以下的化合物?；衔锏腎Qo值例如可以通過后述"PDE9抑制作用的測定"項所示的實驗進(jìn)行測定。本發(fā)明中，只要是相對于PDE9的ICso值至少為1〃mol/L以下的化合物即可，可以沒有特別限定地用作有效成分，有效成分的具體例子有例如下述式(I)(V)的化合物等。式ffl所示的漆吩并嘧咬書f生物或其鹽10(CH2)n—c。2H式中,W表示氫原子、d-6烷基、Ci6烷氧基d-6烷基或含19個卣原子的C^鹵代烷基；f表示氫原子、C-6烷基、苯基Cw烷基或氨基；R表示C2—6烷基、C2—6烯基、氨基甲?；鵆L6烷基、氨基Cw烷基、Ci-6烷基氨基cl6烷基、二-(cl6烷基)氨基d—6烷基、C^烷硫基或Y-X-基；或者，R2和R3可以一起形成四亞曱基；X表示直接鍵合或CH2、CH(OH)、CH(C6H5)、CO、CH2CH2、CH2CO、COCH2、S、O或NH;Y表示根據(jù)情況可被選自鹵原子、C^烷基、含19個卣原子的Cl6卣代烷基、d-6烷氧基、含19個的鹵原子的d.6鹵代烷氧基、Cw烷硫基、含19個卣原子的CL6卣代烷硫基、d—4亞烷基二氧基、羧基、d-6烷氧基羰基、氧基、氨基、硝基和苯基的1~3個取代基取代的芳族碳環(huán)基、芳族雜環(huán)基、C4—7環(huán)烷基、C4-7環(huán)烯基、含1或2個氮原子的57元飽和雜環(huán)基、或者與5或6元飽和環(huán)基形成縮環(huán)且含有1或2個氮原子的5~7元々包和雜環(huán)基；Z1表示S或O;n表示0或14的整數(shù)。式(n)所示的p奎唑啉衍生物或其鹽式中，W表示根據(jù)情況可被選自鹵原子、d—6烷基、含19個卣原子的d-6卣代烷基和Cw烷氧基的13個取代基取代的苯基或芳族雜環(huán)基;m表示13的整數(shù)。式(IID所示的喹喔p林衍生物或其鹽RS和RS分別獨立地表示氫原子；卣原子；根據(jù)情況可被羥基、卣原子、d-6烷氧基、含19個鹵原子的CL6鹵代烷氧基、羧基、d.6烷氧基羰基、d-6烷酰基、氨基、酰胺基、氨基曱?；⒀趸?、碳環(huán)基或雜環(huán)基取代的Cw烷基或d《烷氧基；根據(jù)情況可被羥基、d_6烷基、C2-6烯基、Cw炔基、含19個鹵原子的CL6鹵代烷基、C!-6烷氧基、含l9個鹵原子的d-6鹵代烷氧基、氨基、碳環(huán)基或雜環(huán)基取代的?；?；根據(jù)情況可被選自c^烷基、(:2-6烯基、<:2.6炔基、烷?；?、碳環(huán)基和雜環(huán)基的12個取代基取代的氨基；羥基；或沖艮據(jù)情況可被鹵原子、d—6烷基、d—6烷氧基、含l9個鹵原子的d-6鹵代烷氧基、硝基或氨基取代的嘧咬基；W表示才艮據(jù)情況可被羥基、鹵原子、d-6烷氧基、含19個卣原子的CL6卣代烷氧基、羧基、d-6烷氧基羰基、烷酰基、氨基(其中，該氨基根據(jù)情況可進(jìn)一步被選自C"烷基、(32.6烯基、C2-6炔基、含19個卣原子的d.s鹵代烷基、烷?；⑻辑h(huán)基和雜環(huán)基的12個取代基取代)、酰胺基、氨基曱酰基、氧基、碳環(huán)基或雜環(huán)基(其中，該碳環(huán)基和雜環(huán)基根據(jù)情況可分別進(jìn)一步被幾基、卣原子、C,—6烷基、式中，(32-6烯基、C2—6炔基、d-6烷氧基、羧基、Q—6烷氧基羰基、氨基、酰胺基或氨基甲?；〈?取代的C^烷基、Cw烯基或C2—9炔基；根據(jù)情況可被鹵原子、羥基、Cw烷基、C2-6烯基、(:2.6炔基、d-6烷氧基(其中，該d-6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基和C!-6烷氧基根據(jù)情況可分別獨立地進(jìn)一步被鹵原子、羥基、d-6烷氧基、含1~9個鹵原子的Cw鹵代烷氧基、羧基、Cw烷氧基羰基、烷?；?、氨基、酰胺基、氨基甲酰基、碳環(huán)基或雜環(huán)基取代)、含19個卣原子的CL6囟代烷氧基、羧基、d—6烷氧基羰基、烷?；?、氨基、酰胺基、氨基曱?；?、碳環(huán)基或雜環(huán)基取代的芳基、飽和碳環(huán)基或飽和雜環(huán)基；羧基；d—6烷氧基羰基(其中，該Cw烷氧基羰基中的d-6烷氧基部分根據(jù)情況可進(jìn)一步被羥基、鹵原子、Cw烷氧基、含1~9個鹵原子的d—6鹵代烷氧基、羧基、C!—6烷氧基羰基、氨基、酰胺基、氨基曱酰基、碳環(huán)基或雜環(huán)基取代)；酰胺基(其中，該酰胺基中的氨基部分根據(jù)情況可進(jìn)一步被選自Ci—6烷基、C2-6烯基、Cw炔基、含19個鹵原子的d—6鹵代烷基、烷?；?、碳環(huán)基和雜環(huán)基的12個取代基取代)；或氨基曱?；?其中，該氨基曱?；械陌被糠指鶕?jù)情況可進(jìn)一步被選自C"烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、含1~9個鹵原子的Cw鹵代烷基、烷酰基、碳環(huán)基和雜環(huán)基的12個取代基取代)；Rs表示氫原子；羥基；根據(jù)情況可被羥基、鹵原子、&-6烷氧基、含19個卣原子的Q—6卣代烷氧基、羧基、Q-6烷氧基羰基、烷?；被?、酰胺基、氨基甲?；蜓趸〈腃,-6烷基；或根據(jù)情況可被選自Cw烷基、€2.6烯基、C2-6炔基、含19個鹵原子的d.6卣代烷基、烷?；?、碳環(huán)基和雜環(huán)基的12個取代基取代的氨基；尺9和1112分別獨立表示氫原子；卣原子；根據(jù)情況可被羥基、卣原子、d—6烷氧基、含19個鹵原子的C^鹵代烷氧基、羧基、d-6烷氧基羰基、烷?；被?、酰胺基、氨基甲?；蜓趸〈膁-6烷基、C^烯基或CL6烷氧基；氰基；或硝基；RW和RH分別獨立地表示氫原子；尚原子；4艮據(jù)情況可被羥基、鹵原子、C,-6烷氧基、含l9個鹵原子的Q-6鹵代烷氧基、羧基、d.6烷氧基羰基、烷?；被?其中，該氨基根據(jù)情況可進(jìn)一步被選自Q-6烷基、C^烯基、C2-6炔基、含l9個鹵原子的d-6鹵代烷基、烷?；?、碳環(huán)基和雜環(huán)基的12個取代基取代)、酰胺基、氨基曱?；?、氧基、碳環(huán)基或雜環(huán)基(其中，該碳環(huán)基和雜環(huán)基根據(jù)情況可分別進(jìn)一步被羥基、鹵原子、Q-6烷基、(32_6烯基、C2-6炔基、C,—6烷氧基、羧基、C^烷氧基羰基、氨基、酰胺基或氨基甲?；〈?取代的C,-6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基或d-6烷氧基；氰基；根據(jù)情況可被選自d-6烷基、(^2.6烯基、<:2.6炔基(其中，該d—6烷基、<:2.6烯基和<:2.6炔基根據(jù)情況可分別獨立地進(jìn)一步被幾基、卣原子、Ci-6烷氧基、含19個鹵原子的C^鹵代烷氧基、羧基、d，6烷氧基羰基、d-6烷?；?、氨基、酰胺基、氨基曱?；?、氧基、碳環(huán)基或雜環(huán)基取代)、烷?；⑻辑h(huán)基和雜環(huán)基(其中，該碳環(huán)基和雜環(huán)基根據(jù)情況可分別進(jìn)一步被羥基、鹵原子、C,—6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、C,—6烷氧基、羧基、C,—6烷氧基羰基、氨基、酰胺基或氨基甲?；〈?的12個取代基取代的氨基；根據(jù)情況可被羥基、鹵原子、d-6烷基、C2-6烯基、C2—6炔基、Cw烷氧基(其中，該CV6烷基、Cw烯基、C2-6炔基和Cw烷氧基根據(jù)情況可分別獨立地進(jìn)一步被羥基、鹵原子、C^烷氧基、含19個鹵原子的d-6囟代烷氧基、羧基、d—6烷氧基羰基、Cw烷?；被?、酰胺基、氨基曱酰基、氧基、碳環(huán)基或雜環(huán)基取代)、含1~9個卣原子的C"卣代烷氧基、^J^、Cw烷氧基羰基、氨基、酰胺基或氨基曱?；〈奶辑h(huán)基或雜環(huán)基；COR13;或S02R13;1113表示氫原子；羥基；根據(jù)情況可被羥基、鹵原子、C^烷氧基、含19個卣原子的Q-6囟代烷氧基、羧基、d-6烷氧基羰基、烷?；被?其中，該氨基根據(jù)情況可進(jìn)一步被選自C,-6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、含19個面原子的C"卣代烷基、烷?；⑻辑h(huán)基和雜環(huán)基的l-2個取代基取代)、酰胺基、氧基、碳環(huán)基或雜環(huán)基(其中，該碳環(huán)基和雜環(huán)基根據(jù)情況可分別進(jìn)一步被羥基、卣原子、Cw烷基、14C2-6烯基、C2-6炔基、Cw烷氧基、羧基、Q-6烷氧基羰基、氨基、酰胺基或氨基曱酰基取代)取代的6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基或d.6烷氧基；根據(jù)情況可被選自Q-6烷基、(32.6烯基、C2-6炔基(其中，該C!-6烷基、02_6烯基和C2—6炔基根據(jù)情況可分別獨立地進(jìn)一步被羥基、鹵原子、Cw烷氧基、含l9個鹵原子的d-6鹵代烷氧基、羧基、6烷氧基羰基、烷?；?、氨基、酰胺基、氨基曱酰基、氧基、碳環(huán)基或雜環(huán)基取代)、含19個卣原子的d—6卣代烷基、烷?；?、碳環(huán)基和雜環(huán)基(其中，該碳環(huán)基和雜環(huán)基根據(jù)情況可分別進(jìn)一步被羥基、卣原子、d—6烷基、C2—6烯基、Cw炔基、C!-6烷氧基、羧基、C"烷氧基羰基、氨基、酰胺基或氨基曱?；〈?的12個取代基取代的氨基；或根據(jù)情況可被選自羥基、鹵原子、d-6烷基、Cw烯基、C2-6炔基、Cw烷氧基(其中，該d,6烷基、C:6烯基、(22.6炔基和CL6烷氧基根據(jù)情況可分別獨立地進(jìn)一步被羥基、鹵原子、Q-6烷氧基、含19個卣原子的Cw鹵代烷氧基、羧基、Cw烷氧基羰基、烷?；?、氨基、酰胺基、氨基甲?；⒀趸?、碳環(huán)基或雜環(huán)基取代)、含19個卣原子的d-6卣代烷氧基、羧基、d-6烷氧基羰基、烷?；?、氨基(其中，該氨基根據(jù)情況可進(jìn)一步被選自Cw烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、含19個鹵原子的d—6卣代烷基、烷?；?、碳環(huán)基和雜環(huán)基的12個取代基取代)、酰胺基、氨基曱酰基、氧基、碳環(huán)基和雜環(huán)基(其中，該石友環(huán)基和雜環(huán)基根據(jù)情況可分別進(jìn)一步被羥基、鹵原子、d—6烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、d-6烷氧基、羧基、Cw烷氧基羰基、氨基、酰胺基或氨基甲酰基取代)的12個取代基取代的吖丙啶-l-基、吖丁啶-l-基、吡咯烷-l-基、哌啶-l-基、哌嗪-l-基、嗎啉-l-基或吡唑-l-基；Z2表示S或0;A1、人2和A'分別獨立地表示N或C;其中，A1、八2和八3分別表示N時，R5、116和1112均不存在。式(IV)所示的吡唑并嘧咬衍生物或其鹽15fi14式中，R"表示被選自鹵原子、Cw烷基、三氟曱基、三氟曱氧基、氰基、羥基、硝基和d.e烷氧基的15個取代基取代的苯基；R"表示戊烷-3-基或(:4.6環(huán)烷基；Z3表示S或0。式(V)所示的p比哇并嘧p定書f生物或其鹽式中，R"表示氫原子或d-6烷基，其中，R"與W或1^結(jié)合；R"表示根據(jù)情況可被羥基或烷氧基取代的Cw烷基；根據(jù)情況可被烷基、羥基或烷氧基取代的Cw環(huán)烷基；根據(jù)情況可被烷基、羥基或烷氧基取代的飽和5~6元雜環(huán)；het1;或Ar、R"表示根據(jù)情況可被A—或d-6烷基取代的Cw環(huán)烷基；才艮據(jù)情況可被選自O(shè)Ar2、SAr2、NHC(0)d-6烷基、het2、黃嘌呤和萘的1或2個取代基取代的C^烷基；其中，A/和A一分別獨立地表示下式(VI)的基團〔式中，R19、R^和R"分別獨立地選自氫原子、卣原子、苯氧基、苯基、CF3、OCF3、R22、SR22和0R22(其中，R22表示het3、或者表示根據(jù)情況可被苯基取代的Cw烷基，所述苯基根據(jù)情況可被選自鹵原子、CF3、OCF3、Cw烷基和Cw烷氧基的13個取代基取代)，或者1119和R^—起形成3或4原子連接，其中，該連接根據(jù)情況可以含有選自O(shè)、S和N的12個雜原子〕；其中，het1、hef和hef可以相同或不同，表示含有選自O(shè)、S和N的13個雜原子的芳族56元雜環(huán)，該雜環(huán)根據(jù)情況可被選自Q.6烷基、C^烷氧基、囟原子以及苯基的13個取代基取代，所述苯基根據(jù)情況可被選自卣原子和Q—6烷基的1~3個取代基取代。本說明書中，表記"C"，、"CM"、"C卜9"、"C2.6，，、"C2-9，，、"C3-7"、"C3.8，，、"C4-6"、"C4-7"和"Cw"意思是指帶有這些表記的基團的碳原子數(shù)處于該表記中的數(shù)字范圍內(nèi)。于是，"d-6烷基"可以是直鏈狀或支鏈狀，其例子有曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等，其中優(yōu)選曱基、乙基、正丙基、異丙基和正丁基。"Cw烷基"可以是直鏈狀或支鏈狀，其具體例子有上述Q'6烷基中例示的基團、以及例如1-乙基-正丙基、正庚基、正辛基、正壬基、2-乙基-1,1-二曱基-正丁基、1,2,3-三甲基-正丁基、1,5-二曱基-正庚烷-3-基等，其中優(yōu)選1-乙基-正丙基。"C2-6烷基"中包括除曱基外的上述Cw烷基中定義的基團，特別優(yōu)選乙基、正丙基、異丙基和正丁基。"C2—6烯基"可以在任意位置具有1個或多個雙4t且為直鏈狀或支鏈狀，具體例子有乙烯基、烯丙基、異丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁二烯基、2-曱基烯丙基、l-戊烯基、1-己烯基等，其中優(yōu)選乙烯基、烯丙基和異丙烯基。"C2-9烯基"可以在任意位置具有l(wèi)個或多個雙鍵、且為直鏈狀或支鏈狀，其具體例子有上述C2—6烯基中例示的基團、以及例如l-庚烯基、l-辛烯基、l-壬烯基等。"(:2.6炔基，，可以在任意位置具有1個或多個三鍵、且為直鏈狀或支鏈狀，具體例子有乙炔基、丙炔基、l-戊炔基等，其中優(yōu)選乙炔基。"C2-9炔基，，可以在任意位置具有1個或多個三鍵、且為直鏈狀或支鏈狀，其具體例子有上述C2-6炔基中定義的基團、以及例如l-庚炔基、4-乙基庚烷-5-炔基等。"Cw烷氧基"是被C"烷基取代的氧(O)基，例如有曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等，其中優(yōu)選曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。"d-6烷硫基"是被Q-6烷基取代的硫(S)基，例如有曱硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、正己硫基等，其中優(yōu)選甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基和正丁硫基。"CL6烷酰基"是被d—6烷基取代的羰(O0)基，例如有乙?；?、丙?；?、丁酰基、戊酰基、己?；?，其中優(yōu)選乙?；捅；?。"Cm亞烷基二氧基，，中包括例如亞曱二氧基、亞乙二氧基、亞丙二氧基、四亞甲二氧基等，其中優(yōu)選亞甲二氧基和亞乙二氧基。"C3-8環(huán)烷基"中包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基；"C4—7環(huán)烷基，，中包括環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基；而"Cw環(huán)烷基"中包括環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基；但各環(huán)烷基中，優(yōu)選環(huán)戊基和環(huán)己基。"C3.8環(huán)烯基，，中包括環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基；"C4-7環(huán)烯基"中包括環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基；而"(:5-7環(huán)烯基"中包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基；但各環(huán)烯基中，優(yōu)選環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。"卣原子"包括氟、氯、溴和碘原子，特別優(yōu)選氟、氯和溴原子。"含1~9個卣原子的d-6鹵代烷基"意思是指被相同或不同的1~9個鹵原子取代的、符合上述定義的d-6烷基，例如有氟曱基、三氟曱基、1,2-二氯乙基、l-氯-2-溴乙基、五溴乙基、七氟丙基、1-氯-正丙基、2-淡-2-甲基乙基、3-氯-正戊基、2-溴-3-氯-正己基等，其中優(yōu)選被相同或不同的15個卣原子取代的、碳原子數(shù)為1或2的烷基。"含1~9個鹵原子的d-6鹵代烷氧基"是指被上述"含1~9個卣原子的d-6鹵代烷基"取代的氧(O)基，而"含1~9個卣原子的d-6卣代烷疏基"是指被上述"含1~6個鹵原子的d-6鹵代烷基"取代的硫(S)基。上述式(I)的Ri的定義中的"C!-6烷氧基d、6烷基"，是指符合上述定義的、被Cw烷氧基^^代的d-6烷基，例如有甲氧基甲基、曱氧基乙基、曱氧基-正丙基、甲氧基-正丁基、曱氧基-正己基、乙氧基曱基、異丙氧基曱基、乙氧基乙基、正丁氧基-正丙基等，其中優(yōu)選曱氧基曱基、曱氧基乙基、乙氧基曱基和乙氧基乙基。上述式(I)的R2的定義中的"苯基Cw烷基"，是指被苯基取代的、符合上述定義的C^烷基;上述式(I)的R3的定義中的"氨基曱?；?烷基"，是指被氨基曱?；?-CONH2)取代的、符合上述定義的Cw烷基；而"氨基C.6烷基"是指被氨基(-NH2)取代的、符合上述定義的Cw烷基。上述式(i)的re的定義中，"CL6烷基氨基d-6烷基"是指上述氨基Cw烷基中的氨基進(jìn)一步被1個符合上述定義的d—6烷基取代的基團；"二-(C-6烷基)氨基d—6烷基"是指該氨基進(jìn)一步被2個符合上述定義的CL6烷基取代的基團。其中，取代二-(C"烷基)氨基d-6烷基中的氨基的2個Cl6坑基可以相同或彼此不同。上述式(I)的Y的定義中，"d-6烷氧基羰基"是指被符合上述定義的d—6烷氧基取代的羰基(CO)。上述式(i)的y和上述式(m)的r7的定義中的"芳族碳環(huán)基"包含碳原子數(shù)為620的芳族碳環(huán)基，具體例子有苯基、l-茚基、l-萘基、2-萘基、2-蒽基、l-苊基等，其中優(yōu)選苯基、l-萘基和2-萘基。上述式(I)的Y、上述式(II)的R"和上述式(III)的W的定義中的"芳族雜環(huán)基"包含單環(huán)或多環(huán)芳族雜環(huán)基，所迷單環(huán)或多環(huán)芳族雜環(huán)基含有選自N、O和S的12個雜原子、且一個環(huán)為5或6元環(huán)。例如有吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、嗯唑基、異瞎唑基、噻唑基、吡咬基、吡嗪基、嘧咬基、喊。秦基、巧|哚基、苯并咪唑基、苯并嗯唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基等，其中優(yōu)選單環(huán)芳族雜環(huán)基。上述式(I)的Y的定義中，"含有1或2個氮原子的57元飽和雜環(huán)基，，的例子有吡咯烷基、哌咬基、哌。秦基、氮雜蕈基(azepinyl)等，其中優(yōu)選哌咬基和哌溱基。上述式(I)的Y的定義中，"與5或6元飽和環(huán)基形成縮環(huán)、且含有1或2個氮原子的57元飽和雜環(huán)基，，的例子有六氫環(huán)戊[b]吡咯基、六氫環(huán)戊[c]吡咯基、八氫環(huán)戊[b]吡啶基、八氫環(huán)戊[c]吡啶基、十氫環(huán)戊[b]氮雜萆基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、十氫喹啉基、十氫異喹啉基、十二氫苯并[b]氮雜罩基、八氫吡咯并[2,3-d]吡啶基、八氫吡咯并[l,2-a]吡唑基(pyrazyl)、八氫吡啶并[l，2-a]嘧咬基、十氫酞。秦基、十氫萘咬基、十氫喹唑啉基等，其中優(yōu)選十氫喹啉基、十氫異喹啉基和八氫吡咯并[l,2-a]p比唑基(pyrazyl)。上述式(II)中，對位于形成喹唑啉骨架的笨環(huán)上的羧基的取代位置沒有特別限定，優(yōu)選為喹唑啉的6位或7位，其中優(yōu)選為7位。上述式(III)的R7的定義中，"飽和碳環(huán)基"包括上述C3.8環(huán)烷基，其中優(yōu)選環(huán)戊基和環(huán)己基。上述式(in)的R的定義中，"飽和雜環(huán)基"是指含有1~3個選自N、O和S的雜原子的57元飽和雜環(huán)基，其例子有吡咯烷基、呋喃基(fiimnyl)、咪唑烷基、吡唑烷基、氧硫雜環(huán)戊烷基(oxathiolanyl)、哌啶基、派,基、四氫吡喃基、嗎啉基、氮雜萆基、嚼庚英基(oxepinyl)、二氮雜草基等，其中優(yōu)選吡咯烷基、哌啶基和哌"秦基。上述式(III)的R7的定義中的"芳基"包括上述式(I)的Y的定義中的芳族碳環(huán)基中例示的基團和上述式(I)的Y的定義中的芳族雜環(huán)基中例示的基團。上述式(III)的R5R8、R1Q、R"和R^的定義中的"碳環(huán)基，，中包括上述定義的芳族碳環(huán)基和飽和碳環(huán)基。上述式(m)的R5~R8、R1G、R11和R13的定義中的"雜環(huán)基"中包括上述定義的芳族雜環(huán)基和飽和雜環(huán)基。需要說明的是，式(IV)的化合物和式(V)的化合物例如分別為PCT國際公開WO2004/018474小冊子和PCT國際公開WO03/037899小冊子中記載的已知化合物，關(guān)于上述式(IV)和(V)的化合物中各取代基等的語句的定義、式(IV)和(V)的化合物的制造方法等，通過引用上述文獻(xiàn)而代替了記載。本發(fā)明的治療藥中，優(yōu)選的一組有效成分為W表示Cw烷基時的式(I)的化合物；特別優(yōu)選Ri表示曱基時的《(I)的，合物。本發(fā)明的治療藥中，優(yōu)選的另一組有效成分為:112表示氫原子時的式(i;)的化合物。二'本發(fā)明的治療藥中，優(yōu)選的又一組有效成分為113表示Y-X-基時的式(I)的化合物；其中特別優(yōu)選X表示CH2、S、O或NH時的式(I)的化合物，尤其優(yōu)選X表示CH2時的式(I)的化合物。并且，特別優(yōu)選在R表示Y-X-基的情況下，Y表示根據(jù)情況可被選自鹵原子、d-6烷基、含16個鹵原子的d-6鹵代烷基、Cw烷氧基、含16個卣原子的d-6卣代烷氧基、C^烷硫基、含19個鹵原子的d-6鹵代烷硫基、C,-4亞烷基二氧基、羧基、Cw烷氧基羰基、氨基、硝基和苯基的13個取代基取代的芳族碳環(huán)基或芳族雜環(huán)基時的式(I)的化合物。本發(fā)明的治療藥中，優(yōu)選的又一組有效成分為21表示0時的式(I)的化合物。本發(fā)明的治療藥中，優(yōu)選的又一組有效成分為n表示0時的式(I)的化合物。本發(fā)明的治療藥中，優(yōu)選的又一組有效成分為W表示根據(jù)情況可被選自由原子、Cw烷基、含1~6個鹵原子的鹵代烷基和Cu6烷氧基的1~3個取代基取代的苯基時的式(II)的化合物。本發(fā)明的治療藥中，優(yōu)選的又一組有效成分為m表示l時的式(n)的化合物。本發(fā)明的治療藥中，優(yōu)選的又一組有效成分為V表示C、且R5表示氫原子時的式(III)的化合物。本發(fā)明的治療藥中，優(yōu)選的又一組有效成分為A表示N時的式(III)的化合物。本發(fā)明的治療藥中，優(yōu)選的又一組有效成分為八3表示C、且R12表示氫原子時的式(III)的化合物。本發(fā)明的治療藥中，優(yōu)選的又一組有效成分為下述式(m)的化合物，在該式(m)的化合物中，f表示根據(jù)情況可被羥基、卣原子、C"烷氧基、含l9個鹵原子的Q—6鹵代烷氧基、羧基、6烷氧基羰基、烷?；?、氨基(其中，該氨基根據(jù)情況可進(jìn)一步被選自Cw烷基、C^烯基、(:2_6炔基、含19個鹵原子的C!—6面代烷基、烷?；?、碳環(huán)基和雜環(huán)基的12個取代基取代)、酰胺基、氨基曱?；⒀趸?、碳環(huán)基或雜環(huán)基(其中，該碳環(huán)基和雜環(huán)基根據(jù)情況可分別進(jìn)一步被羥基、鹵原子、Cw烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cw烷氧基、羧基、d-6烷氧基羰基、氨基、酰胺基或氨基曱?；〈?取代的C^烷基或Cw烯基；或根據(jù)情況可被鹵原子、羥基、C^烷基、C^烯基、C2—6炔基、d.6烷氧基(其中，該CV6烷基、C2—6烯基、(:2.6炔基和Cw烷氧基根據(jù)情況可分別獨立地進(jìn)一步被鹵原子、羥基、Cw烷氧基、含19個鹵原子的d，6卣代烷氧基、羧基、Cw烷氧基羰基、烷?；?、氨基、酰胺基、氨基曱?；⑻辑h(huán)基或雜環(huán)基取代)、含19個囟原子的d-6鹵代烷氧基、羧基、CV6烷氧基羰基、烷?；?、氨基、酰胺基、氨基甲酰基、碳環(huán)基或雜環(huán)基取代的飽和碳環(huán)基。其中特別優(yōu)選為W表示可被羧基取代的Q.9烷基或C2.9烯基、或者C5-7環(huán)烷基時的式(III)的化合物。本發(fā)明的治療藥中，優(yōu)選的又一組有效成分為R8表示氫原子；或根據(jù)情況可被羥基、鹵原子、d-6烷氧基、含1~9個鹵原子的d.6囟代烷氧基、羧基、Ci6烷氧基羰基、烷?；?、氨基、酰胺基、氨基甲?；蜓趸〈膁-6烷基時的式(m)的化合物。其中優(yōu)選118表示氫原子或d-6烷基時的式(III)的化合物。本發(fā)明的治療藥中，優(yōu)選的又一組有效成分為八3表示C、且W和R^均表示氫原子時的式(ni)的化合物。本發(fā)明的治療藥中，優(yōu)選的又一組有效成分為如下所述的式(in)的化合物，在該式(III)的化合物中，R"表示卣原子；根據(jù)情況可一皮羥基、鹵原子、Cw烷氧基、含1~9個鹵原子的Cw鹵代烷氧基、羧基、Cw烷氧基羰基、烷酰基、氨基(其中，該氨基根據(jù)情況可進(jìn)一步被選自d-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、含l9個鹵原子的d-6鹵代烷基、烷?；?、碳環(huán)基和雜環(huán)基的12個取代基取代)、酰胺基、氨基曱?；⒀趸?、碳環(huán)基或雜環(huán)基(其中，該碳環(huán)基和雜環(huán)基根據(jù)情況可分別進(jìn)一步被羥基、鹵原子、Cw烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、Cw烷氧基、羧基、Q-6烷氧基羰基、氨基、酰胺基或氨基甲?；〈?取代的Cw烷基；或COR";并且，R"表示根據(jù)情況可被選自C^烷基、Q-6烯基、C2—6炔基、d-6烷氧基(其中，該d—6烷基、C2-6烯基、C2.6炔基和d-6烷氧基根據(jù)情況可分別獨立地進(jìn)一步被羥基、鹵原子、d_6烷氧基、含19個鹵原子的C"卣代烷氧基、羧基、d-6烷氧基羰基、烷?；?、氨基、酰胺基、氨基曱?；⒀趸?、碳環(huán)基或雜環(huán)基取代)、含l9個卣原子的d—6卣代烷基、烷酰基、碳環(huán)基和雜環(huán)基(其中，該碳環(huán)基和雜環(huán)基根據(jù)情況可分別進(jìn)一步被羥基、卣原子、d-6烷基、C2—6烯基、(:2_6炔基、Cj-6烷氧基、羧基、Cw烷氧基羰基、氨基、酰胺基或氨基曱?；〈?的1~2個取代基取代的氨基；或根據(jù)情況可被選自羥基、鹵原子、6烷基、C2，6烯基、(:2.6炔基、CL6烷氧基(其中，該Cb6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C,-6烷氧基根據(jù)情況可分別獨立地進(jìn)一步被羥基、鹵原子、Ci—6烷氧基、含19個鹵原子的C^鹵代烷氧基、羧基、d—6烷氧基羰基、烷酰基、氨基、酰胺基、氨基曱?；?、氧基、碳環(huán)基或雜環(huán)基取代)、含l9個卣原子的d-6鹵代烷氧基、羧基、C^烷氧基羰基、烷?；被?其中，該氨基根據(jù)情況可進(jìn)一步被選自Cw烷基、C2-6烯基、<:2.6炔基、含l9個鹵原子的Q—6囟代烷基、烷酰基、碳環(huán)基和雜環(huán)基的12個取代基取代)、酰胺基、氨基曱?；?、氧基、碳環(huán)基和雜環(huán)基(其中，該碳環(huán)基和雜環(huán)基根據(jù)情況可分別進(jìn)一步被羥基、鹵原子、Cw烷基、(32_6烯基、C2—6炔基、Cw烷氧基、羧基、d-6烷氧基羰基、氨基、酰胺基或氨基曱?；〈?的1~2個取代基取代的吖丙啶-l-基、吖丁啶-l-基、吡咯烷-l-基、哌啶-l-基、哌嗪-l-基、嗎啉-l-基或吡唑-l-基。其中優(yōu)選為R"表示卣原子、根據(jù)情況可被鹵原子取代的d-6烷基或COR13、并且R"表示根據(jù)情況可被12個C^6烷基取代的氨基、或根據(jù)情況可被CL6烷基(其中，該c,-6烷基根據(jù)情況可進(jìn)一步被羥基取代)取代的哌嗪-i-基時的式(in)的化合物。本發(fā)明的治療藥中，優(yōu)選的又一組有效成分為如下所述的式(in)的化合物，該式(ni)的化合物中，Rn表示卣原子；或根據(jù)情況可被擇基、卣原子、d—6烷氧基、含19個卣原子的d—6鹵代烷氧基、羧基、Ci6烷氧基羰基、烷?；?、氨基(其中，該氨基根據(jù)情況可進(jìn)一步被選自Cw烷基、(:2.6烯基、(32.6炔基、含19個鹵原子的C"鹵代烷基、烷?；?、碳環(huán)基和雜環(huán)基的12個取代基取代)、酰胺基、氨基曱酰基、氧基、碳環(huán)基或雜環(huán)基(其中，該碳環(huán)基和雜環(huán)基根據(jù)情況可分別進(jìn)一步被羥基、鹵原子、C,-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C"烷氧基、羧基、d-6烷氧基羰基、氨基、酰胺基或氨基甲?；〈?取代的d.e烷氣基。其中特別優(yōu)選RH表示鹵原子或d-6烷氧基時的式(III)的化合物。本發(fā)明的治療藥中，優(yōu)選的又一組有效成分為ZS表示O時的式(m)的化合物。本發(fā)明的治療藥中，作為有效成分的優(yōu)選化合物的具體例子例如有以下化合物5-曱基-4-氧代-2-(噻吩-3-基曱基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸、5-曱基—4-氧代-2-(噻吩-2-基曱基)-3，4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸、242-(5-氯噻吩-2-基甲基)-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸、5_曱基_2-(4-曱基噻唑-2-基曱基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸、5-曱基-4-氧代-2-(吡啶-3-基甲基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸、2-(2-氟芐基)-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸、2-(3-氟芐基)-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸、2-(4-氟爺基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氳噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、2-(2-氯千基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸、2-(3-氯芐基)-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸、其鈉鹽及其鈉鹽.1/2乙醇合物、2-(4-氯千基)-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫p塞吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、2-(3-渙芐基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸、2-(4-溴千基)-5-曱基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、5-甲基-2-(2-曱基千基)-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸、5-曱基-2-(3-甲基千基)-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、5-甲基-2-(4-曱基芐基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、2-(2,6-二曱基芐基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2,3-化密啶-6-甲酸、2-(4-乙基千基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸、2-(4-異丙基卡基)-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、2-(4-叔丁基千基)-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、5-甲基-4-氧代-2-(2-三氟曱基芐基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、5-甲基4-氧代-2-(3-三氟曱基千基)-3,4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸、5-甲基—4-氧代-2-(4-三氟甲基芐基)-3,4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸、2-(4-羥基千基)-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸、2-(2-曱氧基芐基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸、2-(3-曱氧基芐基)-5-曱基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸、5-甲基-4-氧代-2-(2-三氟曱氧基芐基)-3,4-二氬噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、5-曱基-4-氧代-2-(3-三氟曱氧基芐基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸、5-曱基-4-氧代-2-(4-三氟甲氧基芐基)-3,4-二氫噻吩并[2,3<1嘧啶-6-曱酸、2-(2-節(jié)氧基節(jié)基)-5-曱基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、2-(3-芐氧基芐基)-5-曱基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸、2-(2-乙氧基芐基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸、2-(4-丁氧基卡基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、2-(2，3-二氯芐基)-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、2-(2,4-二氯節(jié)基)-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-曱酸、2-(3,4-二氯千基)-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-曱酸、其鈉鹽及其鈉鹽.1/2乙醇合物、2_(3,4-二甲氧基節(jié)基)-5-曱基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸、5-甲基-2-(3,4-亞曱二氧基芐基)-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸、5-甲基-2-(4-曱硫基芐基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、5_曱基_4_氧代_2_(2_三氟曱硫基芐基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸、2-(2-羧基千基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、2-(聯(lián)苯-4-基曱基)-5-曱基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、2乂3-溴-4-曱氧基千基)-5-曱基-4-氧代-3,4-二氬噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸、2_(5_溴_2-曱氧基千基)-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-(1]嘧啶-6-甲26酸、2-(2-氯-5-三氟曱基芐基)-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、2-(2-氟-3-三氟甲基千基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸、2-(2-氟-5-三氟曱基芐基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸、2-(3-氟-5-三氟甲基芐基)-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸、2-(4-氟-3-三氟曱基千基)-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-(1]嘧啶-6-甲酸、2-(5-氟-2-三氟甲基芐基)-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、2-(3-氯-2-氟爺基)-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、2-(3-氯-4-氟千基)-5-曱基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、2-(5-氯-2-氟節(jié)基)-5-曱基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、2-(2-氯-6-氟芐基)-5-曱基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸、2-{3，5-雙(三氟曱基)芐基}-5-甲基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸、2-(3,4-二氟千基)-5-曱基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸、2-(2，5-二氟節(jié)基)-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸、2-(2，4-二氟節(jié)基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸、2-(2，6-二氟芐基)-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸、5-甲基-4-氧代-2-(2,3，5-三氟芐基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸、5-曱基-2-(萘-l-基曱基)-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、2-(a-雍基千基)-5-曱基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸、2-苯并聯(lián)曱苯(bitolyl，匕卜，^)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧p定-6-曱酸、5-甲基-4-氧代-2-(吡啶-2-基甲基)-3，4-二氫噻吩并[2，3-(1]嘧啶-6-曱酸、2-(環(huán)戊-1-烯基曱基)-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-曱酸、2-(環(huán)己-l-烯基曱基)-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、2-環(huán)戊基曱基-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸、2-環(huán)己基曱基-5-甲基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、5-曱基-4-氧代-2-哌啶基曱基-3,4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-曱酸、5-曱基-4-氧代-2-(4-氧代哌啶基曱基)-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-曱酸、2-(4-羧基哌啶基曱基)-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、5-甲基-2-(l-十氫喹啉基曱基)-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸、2-(4-叔丁氧基羰基哌溱-l-基甲基)-5-曱基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧咬-6-甲酸及其二鹽酸鹽、2-(八氫吡咯并[l,2-a]吡嗪-2-基曱基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、5_甲基_4-氧代-2-苯基-3，4-二氫噻吩并[2,3^]嘧啶-6-曱酸、5-曱基-2-(2-萘基)-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-曱酸、5-甲基-4-氧代-2-(2-吡咬基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸、5_甲基_4-氧代-2-(3-吡咬基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸、5-曱基-4-氧代-2-(吡嗪-2-基)-3，4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、2-(2-呋喃基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸、5—甲基_4-氧代-2-(瘺吩-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-3]嘧啶-6-曱酸、5_甲基-4-氧代-2-苯乙基-3,4-二氫噻吩并[2,34]嘧啶-6-甲酸、5-甲基-4-氧代-2-((3-氧代苯乙基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、2-[2-(3-氯苯基)-2-氧代乙基]-5-曱基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、2-丁基-5-甲基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、2-烯丙基-5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、5-曱基-2-甲硫基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、2-氨基曱?；鶗趸?5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、2-(2-氨基乙基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸氫溴酸鹽、5-曱基-4-氧代-2-苯氧基-3,4-二氫噻吩并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸、5-甲基-4-氧代-2-苯硫基-3,4-二氫噻吩并[2,3-"嘧啶-6-曱酸、5-甲基-4-氧代-2-苯基氨基-3,4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-曱酸、3-芐基-2,5-二曱基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、2-(3,4-二氯千基)-3,5-二甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸、3-曱基-4-氧代-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[l,2-a]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-曱酸、2-(3,4-二氯千基)-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-乙酸、2-(3,4-二氯芐基)-5-曱基4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-丙酸、2-(3,4-二氯千基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-丁酸、2-(3,4-二氯千基)-4-氧代-5-三氟甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸、2-(3,4-二氯芐基)-5-曱氧基甲基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸、4-氧代-2(塞吩-3-基曱基)-3,4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸、4-氧代-2-(噻吩-2-基甲基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸、2-,基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、2-(3-氯芐基)-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、4-氧代-2-(3-三氟曱基芐基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸、2-(3,4-二氯千基)-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、2-(環(huán)戊-l-烯基甲基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、5-曱基-2-(噻吩-3-基甲基)-4-硫代-3，4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、5-甲基-2-(噻吩-2-基甲基)-4-硫代-3,4-二氫噻吩并[2，3^]嘧啶-6-甲酸、2-千基-5-甲基-4-硫代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸、2-(3-溴芐基)-5-曱基-4-硫代-3,4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-曱酸、2-(3-氯節(jié)基)-5-曱基-4-硫代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-曱酸、5-甲基-4-硫代-2-(3-三氟甲基芐基)-3，4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸、2-(3,4-二氯千基)-5-曱基-4-硫代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、2-(3-氯-4-氟芐基)-5-甲基-4-硫代-3,4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-曱酸、2-(環(huán)己-l-烯基曱基)-5-曱基-4-硫代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、2-(環(huán)戊-l-烯基甲基)-5-曱基-4-硫代-3,4-二氫噻吩并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸、和2-亞環(huán)戊基曱基-5-曱基-4-疏代-3,4-二氫噻吩并[2,3-(1]嘧啶-6-甲酸、2-千基-4-硫代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、2-(3，4-二氯千基)-4-硫代-3,4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-曱酸、2-千基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、2-(5-氯噻吩-2-基甲基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸、2-(2-氟芐基)-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸、2-(3-氟千基)-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-曱酸、2-(4-氟千基)-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸、2-(2-氯千基)-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、2-(4-氯,基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、2-(3-溴芐基)-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、2-(3-曱基芐基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2,3-(1]嘧啶-6-甲酸、4-氧代-2-(2-三氟甲基芐基)-3,4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-曱酸、2-(環(huán)己烯-l-基甲基)-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、5-曱基-4-氧代-2-(噻吩-2-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、2-(>-羥基噻吩-2-基曱基)-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3^]嘧啶-6-曱酸、5-曱基-4-氧代-2-〔(2-噻吩-2-基)乙基〕-3,4-二氫噻吩并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸、5-曱基-4-氧代-2-(噻吩-2-基羰基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-(1]嘧啶-6-甲酸、5-曱基-4-氧代-2-(噻吩-2-基磺胺基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸、5-曱基-4-氧代-2-(噻吩-2-基氧基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸、5-甲基-4-氧代-2-(噻吩-2-基氨基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸、2-(5-氟噻吩-2-基曱基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氬噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、2-(5-溴噻吩-2-基曱基)-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、5_曱基-2-(5-曱基噻吩-2-基曱基)-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-(1]嘧啶-6-甲酸、2-(5-氟噻吩-3-基甲基)-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸、2-(5-氯p羞吩-3-基甲基)-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸、2-(5-溴噻吩-3-基甲基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸、5-曱基-2-(5-曱基噻吩-3-基曱基)-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸、2-(呋喃-2-基曱基)-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-曱酸、2-(呋喃-3-基曱基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、2-(5-氯呋喃-2-基甲基)-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、2-(5-氯呋喃-3-基曱基)-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸、2-(5-氯噁唑-2-基曱基)-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、5-曱基-4-氧代-2-(吡啶-4-基曱基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、5-曱基-4-氧代-2-(嘧啶-2-基曱基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、2-(4-曱氧基芐基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸、2-(3，5-二氯千基)-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、2-(4-氯-3-氟芐基)-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、2-(4-氯-3-曱基芐基)-5-曱基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸、2-(4-氯-3-三氟甲基芐基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6腸曱酸、2-(3-氯-5-三氟曱基芐基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸、2-(3-羧基節(jié)基)-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸、2-(3-乙氧基羰基芐基)-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、2畫(3-氨基芐基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、5-曱基-2-(3-硝基芐基)-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸、3-氨基-2-芐基-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、3-氨基-5-甲基-4-氧代-2-(噻吩-2-基甲基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、3-氨基-5-曱基-4-氧代-2-(噻吩-3-基甲基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、3-氨基-2-(5-氯噻吩-2-基曱基)-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧口定-6-曱酸、3-氨基-2-(2-氟芐基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸、3-氨基-2-(3-氟芐基)-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、3-氨基-2-(4-氟芐基)-5-曱基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、3-氨基-2-(2-氯芐基)-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、3-氨基-2-(3-氯芐基)-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、3-氨基-2-(4-氯千基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-曱酸、3-氨基-2-(3,4-二氯芐基)-5-曱基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2,3-(1]嘧啶-6-曱酸、3-氨基-2-(3-溴芐基)-5-曱基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-曱酸、3_氣基_5-甲基-2-(3-曱基芐基)-4-氧代-3,4-二氬噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸、3-氨基-5-甲基-4-氧代-2-(2-三氟甲基芐基)-3，4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、3-氨基-5-甲基-4-氧代-2-(3-三氟曱基芐基)-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-曱酸、3-氨基-2-(環(huán)戊烯-l-基曱基)-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-曱酸、3-氨基-2-(環(huán)己烯-l-基曱基)-5-曱基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸、2-(3-氯節(jié)基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸、2-(3,4-二氯千基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-甲酸、2-(3,4-二甲氧基千基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸、2-(2-曱氧基芐基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-曱酸、2-(3-曱氧基千基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸、4-氧代-2-(2-吡。定基甲基)-3，4-二氫喹唑啉-7-曱酸、4-氧代-2-(3-吡啶基甲基)-3,4-二氬p套唑啉-7-甲酸、4-氧代-2-(2-噻吩基甲基)-3,4-二氬喹唑啉-7-曱酸、2-節(jié)基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸、2-(2-曱基芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸、2-(3-曱基芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸、2-(3-乙基千基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸、2-(3-異丙基千基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸、2-(4-甲基節(jié)基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-曱酸、2-(4-曱氧基千基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-甲酸、2-(2-乙氧基芐基)-4-氧代-3,4-二氬喹唑啉-7-曱酸、2-(3-乙氧基芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸、2-(4-乙氧基芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸、2-(3-叔丁氧基千基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-甲酸、4-氧代-2-(2-三氟甲基千基)-3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸、4-氧代-2-(3-三氟曱基千基)-3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸、4-氧代-2-(4-三氟曱基千基)-3，4-二氳喹唑啉-7-甲酸、2-(2-氟芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-甲酸、2-(3-氟芐基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-曱酸、2-(4-氟節(jié)基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸、2-(2-溴芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸、2-(3-溴芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-甲酸、2-(4-溴千基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-曱酸、2-(2-氯芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸、2-(3-氯芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸、2-(4-氯千基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-曱酸、342_(4_氟_3_三氟曱基芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸2-(2，3-二氟芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-甲酸、2-(2,4-二氟芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸、2-(2，5-二氟芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-甲酸、2-(2，6-二氟芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-甲酸、2-(3，4-二氟芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸、2-(3-氯-2-氟芐基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-甲酸、2_(4-氯-2-氟芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-甲酸、2-(5-氯-2-氟節(jié)基)-4-氧代-3，4-二氬喹唑啉-7-曱酸、2-(4-氯-3-氟千基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-甲酸、2-(2-氯-4-氟千基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-甲酸、2-(3-氯-4-氟節(jié)基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-甲酸、2-(3-溴-4-氟節(jié)基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-甲酸、2-(2,6-二氯千基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸、2-(2,5-二氯爺基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-曱酸、2-(3,5-二氯千基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸、4-氧代-2-(2,3,4-三氟卡基)-3,4-二氫喹唑啉-7-甲酸、4-氧代-2-(2,4,5-三氟節(jié)基)-3,4-二氫喹唑啉-7-甲酸、4-氧代-2-(2,4,6-三氟千基)-3，4-二氫喹唑啉-7-甲酸、4-氧代-2-(3，4，5-三氟千基)-3,4-二氫喹唑啉-7-甲酸、2-(2-氟-4-甲氧基千基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-甲酸、2-(4-氟-3-曱氧基千基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸、2-(2,3-二甲氧基千基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-甲酸、2-(2,6-二甲氧基千基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-甲酸、2-(2-氟-5-甲基節(jié)基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸、2-(3-氟-4-曱基千基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-甲酸、2-(4-氟-3-曱基千基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-甲酸、2-(4-氯-3-曱基節(jié)基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑淋-7-曱酸、2-(4-甲氧基-3-甲基芐基)-4-氧代-3,4-二氳喹唑啉-7-曱酸、2-(2，3-二曱基節(jié)基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸、2-(2，5-二曱基芐基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-甲酸、2-(3，4-二甲基千基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-甲酸、2-(3，5-二甲基芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸、2-(2，6-二曱基千基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸、2-[2-(6-氯吡啶基曱基)]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-曱酸、2-[2-(5,6-二氯吡。錄曱基)]-4-氧代-3，4-二氫p奎唑啉-7-曱酸、2-[3-(6-氯吡啶基曱基)]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-曱酸、2-[3-(5,6-二氯吡咬基曱基)]-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸、2-[2-(6-曱氧基吡啶基曱基)]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-甲酸、2-[2-(5，6-二甲氧基吡咬基甲基)]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-曱酸、2-[3-(6-曱氧基吡咬基甲基)]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-曱酸、2-[3-(5，6-二曱氧基吡啶基甲基)]-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸、4-氧代-2-(3-噻吩基曱基)-3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸、2-[2-(5-氯噻吩基曱基)]-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸、2-[2-(5-曱氧基噻吩基曱基)]-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸、2-節(jié)基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-曱酸、2-(3,4-二氯芐基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-甲酸、2-(3，4-二曱氧基千基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-甲酸、2-(2-甲氧基芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-曱酸、2-(3-曱氧基芐基)-4-氧代-3,4-二氬喹唑啉-6-曱酸、2-(3-氯芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-甲酸、4-氧代-2-(2-吡咬基曱基)-3,4-二氫喹唑啉-6-曱酸、4-氧代-2-(3-吡咬基曱基)-3,4-二氫喹唑啉-6-甲酸、4-氧代-2-(2-噻吩基甲基)-3,4-二氫喹唑啉-6-甲酸、2-千基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-曱酸、2-(3,4-二氯節(jié)基)斗氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-曱酸、2-(3，4-二甲氧基,基)-4-氧代-3，4-二氫查唑啉-5-甲酸、2-(2-甲氧基千基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-曱酸、2-(3-甲氧基芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-甲酸、2-(3-氯千基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-5-甲酸、4-氧代-2-(2-吡啶基曱基)-3,4-二氫喹唑啉-5-曱酸、4-氧代-2-(3-吡咬基甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-甲酸、4-氧代-2-(2-噻吩基甲基)-3，4-二氫喹唑啉-5-甲酸、2-千基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-8-甲酸、2-(3，4-二氯千基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-8-甲酸、2-(3,4-二甲氧基卡基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉_8-甲酸、2-(2-曱氧基芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-8-甲酸、2-(3-甲氧基芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-8-曱酸、2-(3-氯芐基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-8-曱酸、4-氧代-2-(2-吡啶基甲基)-3,4-二氫喹唑啉-8-甲酸、4-氧代-2-(3-吡咬基甲基)-3，4-二氫喹唑啉-8-曱酸、4-氧代-2-(2-p塞吩基曱基)-3,4-二氫喹唑啉-8-曱酸、4-氧代-2-苯乙基-3，4-二氫喹唑啉-7-曱酸、2-(3,4-二氯苯乙基)-4-氧代-3，4-二氳喹唑啉-7-曱酸、2-(3,4-二甲氧基苯乙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-甲酸、2-(2-曱氧基苯乙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸、2-(3-曱氧基苯乙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸、2-(3-氯苯乙基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸、4-氧代-2_[2-(2-外匕咬基)乙基]-3,4_二氫喹唑啉-7-曱酸、4_氧代_2-[2-(3-吡咬基)乙基]-3，4-二氫喹唑啉_7-曱酸、4-氧代-2-[2-(2-噻吩基)乙基]-3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸、4-氧代-2-(3-苯基丙基)-3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸、2-[3-(3,4-二曱氧基苯基)丙基]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-甲酸、2_[3-(2-曱氧基苯基)丙基]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-7-甲酸、2-[3-(3-曱氧基苯基)丙基]-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-甲酸、2-[3-(3-氯苯基)丙基]-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸、4-氧代-2-[3-(2-吡咬基)丙基]-3，4-二氫喹唑啉-7-曱酸、4-氧代-2-[3-(3-吡>^^)丙基]-3,4_二氫喹唑啉-7-曱酸、4-氧代-2-[3-(2-噻吩基)丙基]-3，4-二氫喹唑啉-7-甲酸、7-氯-l-異丙基咪唑并[l,5-a]喹喔啉-4(5H)-酮、l-異丙基-N,N-二曱基-4-氧代-4，5-二氫咪唑并[l,5-a]喹喔啉-7-甲酰胺、l-環(huán)己基-8-甲氧基-N,N-二曱基-4-氧代-4,5-二氫咪唑并[l,5-a]喹喔啉-7-甲酰胺、l-環(huán)己基-8-乙氧基-N,N-二曱基-4-氧代-4，5-二氫咪唑并[l,5-a]喹喔啉-7-曱酰胺、8-氯-l-環(huán)己基-N,N-二甲基-4-氧代-4,5-二氫咪唑并[l,5-a]喹喔啉-7-曱酰胺、l-[(8-氯-l-環(huán)己基-4-氧代-4,5-二氫咪唑并[l,5-a]喹喔啉-7-基)羰基]_4-(2-羥基乙基)哌嘹、3—(7-乙基-4-氧代-4,5-二氫咪唑并[l,5-a]喹喔啉-l-基)丙酸、3-(4-氧代-7-三氟甲基-4,5-二氫咪唑并[l,5-a]喹喔啉-l-基)丙酸、3-(7-溴-4-氧代-4,5-二氫咪唑并[1,S-a]喹喔啉-1-基)丙酸、(E)-3-(4-氧代-7-三氟曱基-4,5-二氫吡咯并[l，2-a]喹喔啉-l-基)丙烯酸、N,N-二曱基-4-氧代-l-(四氫吡喃-4-基)-4，5-二氫咪唑并[l，5-a]喹喔啉-8-曱酰胺、N,N,3-三曱基-4-氧代-l-(四氫吡喃-4-基)-4,5-二氫咪唑并[l,5-a]喹喔啉-8-曱酰胺、^^二甲基-4-氧代-1-(四氫噻喃-4-基)_4，5-二氫咪唑并[1,5-3]喹喔啉-8-曱酰胺、N,N-二曱基-l-[4-(l-甲基哌咬基)]-4-氧代-4,5-二氫咪唑并[l,5-a]喹喔啉-8-曱酰胺、1_環(huán)己基-N-曱基-4-氧代-N-三氟曱基-4,5-二氫咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-38l-環(huán)己基-4-氧代-N,N-雙(三氟甲基)-4,5-二氫咪唑并[l,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺、l-環(huán)己基-N-(2-乙氧基乙基)-N-甲基-4-氧代-4,5-二氫咪唑并[l，5-a]喹喔啉-8-曱酰胺、l-環(huán)己基-N-曱基-4-氧代-N-(2-丙氧基乙基)-4,5-二氫咪唑并[l，5-a]喹喔啉-8-甲酰胺、l-環(huán)己基-N-(2-異丙氧基乙基)-N-曱基-4-氧代-4,5-二氫咪唑并[l,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺、l-環(huán)己基-N-(3-曱氧基丙基)-N-曱基-4-氧代-4,5-二氫咪唑并[l,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺、1-環(huán)己基-N-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-N-三氟曱基-4,5-二氫咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-曱酰胺、1-環(huán)己基-N-(2-曱氧基乙基)-3-甲基-4-氧代-N-三氟曱基-4,5-二氫咪唑并[l,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺、l-環(huán)己基-N-曱基-4-氧代-N-(2-三氟曱氧基乙基)-4,5-二氫咪唑并[l,5-a]會虔啉-8-曱酰胺、1-環(huán)己基-N,3-二甲基-4-氧代-N-(2-三氟甲氧基乙基)-4，5-二氫咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-曱酰胺、1-環(huán)己基-N-曱基-N-[4-(1-甲基哌啶基)]-4-氧代-4,5-二氫咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-曱酰胺、l-環(huán)己基-N-甲基-4-氧代-N-(2-吡啶基)-4，5-二氫咪唑并[l,5-a]喹喔啉-8-甲酰胺、l-環(huán)己基-N-曱基-4-氧代-N-(3-吡啶基)-4,5-二氫咪唑并[l,5-a]喹喔啉-8-曱酰胺、l-環(huán)己基-N-曱基-4-氧代-N-(4-吡啶基)-4，5-二氫咪唑并[l,5-a]喹喔啉-8-曱酰胺、l-環(huán)己基-N-曱基-4-氧代-N-(2-吡啶基甲基)-4,5-二氫咪唑并[l,5-a]喹喔啉-8-曱酰胺、l-環(huán)己基-N-甲基-4-氧代-N-(3-吡咬基曱基)-4,5-二氫咪唑并[l,5-a]會喔啉-8-甲酰胺、l-環(huán)己基-N-曱基-4-氧代-N-(4-吡啶基曱基)-4，5-二氫咪唑并[l，5-a]奮鬼啉-8-曱酰胺、1-環(huán)己基-N,N-二曱基-4-氧代-8-三氟曱氧基-4,5-二氫咪唑并[l,5-a]p奎喔啉-7-甲酰胺、5-(3-氯千基)-3-異丙基-l,6-二氫吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、3-吡啶-3-基-5-(2,6-二氯千基)-l,6-二氫吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、3-丁基-5-(2-甲氧基芐基)-1,6-二氫吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、3-叔丁基-5-(3-氯千基)-l,6-二氫吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、3-異丙基-5-(2-苯氧基千基)-l，6-二氫吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、3-吡啶-3-基-5-(2-千氧基千基)-l,6-二氫吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、3-異丙基-5-(2-三氟曱氧基芐基)-l，6-二氫吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、3-環(huán)戊基-5-(2-千氧基芐基)-l，6-二氫吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、3-吡啶-3-基-5-(2-三氟曱基芐基)-1,6-二氫吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、3-環(huán)戊基-5-(2-三氟曱氧基芐基)-l,6-二氫吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、3-吡啶-3-基-5-(2-三氟曱氧基千基)-l，6-二氫吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、3-環(huán)戊基-5-(2,4,6-三氟芐基)-l，6-二氫吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-環(huán)戊基曱基-3-異丁基-l,6-二氫吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、6-(3-氯千基)-l-環(huán)戊基-l,5-二氫吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮、6-(2-氟芐基)-l-環(huán)戊基-l,5-二氫吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮、6-(3，4-二氯節(jié)基)-l-環(huán)戊基-l,5-二氫吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮、6-(3-曱基千基)-1-(1-乙基丙基)-1，5-二氫吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮、6-(3-氯芐基)-l-環(huán)戊基-l,5-二氫吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-硫酮等。本發(fā)明的治療藥中，用作有效成分的化合物根據(jù)情況可以是鹽的形式，其鹽的例子有鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等堿金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽；與三乙胺、二環(huán)己胺、吡咯烷、嗎啉、吡啶等有機堿的鹽；銨鹽等。另外，根據(jù)取代基的種類，例如還可以形成與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸的鹽；與乙酸、草酸、枸櫞酸、乳酸、酒石酸、對曱苯磺酸等有機酸的鹽。上述鹽中特別優(yōu)選制藥學(xué)上可接受的鹽。上述式(i)、(n)和(ni)的化合物，可以按照后述制備例所述的制備方法或其自身已知的制備方法、例如SYNTHESIS,1980，150-151、Bioorg.Med.Chem.Lett.，2002(12),1275-1278等所述的制備方法容易地制造。如上所述，式(IV)的化合物和式(V)的化合物分別記載在PCT國際乂>開WO2004/018474小冊子和PCT國際公開WO03/037899小冊子中。本發(fā)明的治療藥具有優(yōu)異的PDE9抑制作用，可作為用于治療、處置與PDE9所產(chǎn)生的cGMP的分解相關(guān)的疾病、例如膀胱過度活動癥、尿頻、尿失禁、前列腺肥大癥所伴隨的排尿障礙、神經(jīng)源性膀胱、間質(zhì)性膀胱炎、尿路結(jié)石、前列腺肥大癥、勃起障礙、認(rèn)知障礙、神經(jīng)障礙、阿爾茨海默病、肺高血壓癥、慢性阻塞性肺疾患、缺血性心臟病、高血壓、心絞痛、心J幾梗塞、動脈硬化、血栓癥、栓塞癥、I型糖尿病、n型糖尿病等的藥物。而且，在上述疾病中，本發(fā)明的治療藥在治療或處置膀胱過度活動癥、尿頻、尿失禁、前列腺肥大癥所伴隨的排尿障礙和尿路結(jié)石方面有用，特別是在膀胱過度活動癥、尿頻、尿失禁和前列腺肥大癥所伴隨的排尿障礙的治療或處置中發(fā)揮優(yōu)異的效果。本發(fā)明的治療藥中使用的化合物或其鹽中，還存在除PDE9抑制作用外還兼具輕度的PDE5抑制作用的化合物，含有這種化合物或其鹽的治療藥被期待著發(fā)揮基于其PDE5抑制作用的作用效果。本發(fā)明的治療藥中使用的化合物或其鹽所具有的PDE9抑制作用和PDE5抑制作用以及對排尿障礙病態(tài)模型的效果，可以通過以下所述的實-險來顯示。(1)PDE9抑制作用的測定1)人重組PDE9蛋白的制備根據(jù)GenBank數(shù)據(jù)庫中登錄的hsPDE9A1的核香酉M列(檢索號AF048837)，以下述序列(7*7&々厶.:77At〉7*.乂《4才亍夕社)作為才莫板DNA，使用P化TurboDNA聚合酶(STRATAGENE社)，利用以下條件的聚合酶鏈反應(yīng)擴增hsPDE9A1片段。hPDE9-5A引物CCTAGCTAGCCACCATGGGATCCGGCTCCTCChPDE9-3A引物TTTTCCTTTTGCGGCCGCTTATTAGGCACAGTCTCCTTCACTGPCR條件:[95°C、5分鐘]xl循環(huán)、[(95。C、1分鐘)，(58°C、2分鐘)，(72°C、3分鐘)]x25循環(huán)、[72°C、10分鐘]xl循環(huán)。所得hsPDE9A1片段經(jīng)Nhel和Notl進(jìn)行限制酶處理后，插入pcDNA3.1(+)表達(dá)載體(Invitrogen社)中，形成人PDE9表達(dá)載體。大量培養(yǎng)轉(zhuǎn)化了人PDE9表達(dá)載體的大腸桿菌，得到大量人PDE9表達(dá)載體，將其用LIPOFECTAMINE2000試劑(GIBCO社)瞬時導(dǎo)入COS-l細(xì)胞中。將該細(xì)胞在水冷卻的緩沖液A(40mmol/LTris-HClpH7.5、15mmol/L千脒、15mmol/L2-巰基乙醇、1〃g/mL胃酶抑素A、1〃g/mL亮肽素、5mmol/LEDTA)中勻漿，4。C下以14,000xg離心10分鐘，之后分離收集上清，得到人重組PDE9蛋白溶液。2)PDE9抑制作用的測定)水冷卻下向150〃L含有33.3nmol/L濃度的[3H]-cGMP(比活性=244.2GBq/mmol)的緩沖液B(70mmol/LTris-HClpH7.5,16.7mmol/LMgCl2,33.3nmol/L[3H]-cGMP)溶液中加入50〃L評^介化合物溶液(將化合物溶于DMSO中，之后用蒸餾水稀釋使DMSO的濃度達(dá)到5%的溶液)和50將上述制備的PDE9蛋白溶液用緩沖液C(40mmol/LTris-HClpH7.5，15mmol/L芐脒，15mmol/L2-巰基乙醇，1〃g/mL胃酶抑素A,1Ag/mL亮肽素)稀釋至1,500倍的溶液。將該混合溶液在30。C下溫浴30分鐘，之后在沸水中加熱90秒使PDE9的酶反應(yīng)停止。接下來，恢復(fù)至室溫，加入50^L蛇毒(SIGMA社1mg/mL),在30°C下溫浴IO分鐘，從而將先前的反應(yīng)中生成的fH]-5，-GMP轉(zhuǎn)化成卩H]-鳥苷。使該反應(yīng)液通過填充有1mL經(jīng)0.5mol/L鹽酸活化的陽離子交換樹脂(Bio-RadAG50W-X4樹脂，網(wǎng)目大小200-400)的柱，用12mL蒸餾水洗脫分離未反應(yīng)基質(zhì)(卩H]-cGMP)，之后用3mL3mol/L的氨水洗脫卩H]-鳥苷，用液體閃爍計數(shù)器測定放射活性。評價化合物的PDE9抑制率可通過下式算出。d一橫用各巹試化合物時的放射活性、觸Jv對照實驗中的放射活性乂，評價化合物對PDE9的ICso值可以由各種濃度下的抑制率求得。各受試化合物的抑制率或IC5。值見后述表AC。(2)PDE5抑制作用的測定1)人重組PDE5蛋白的制備根據(jù)GenBank數(shù)據(jù)庫中登錄的hsPDE5A1的核苷S殳序列(檢索號NM-001083)，以下述序歹'J(SIGMAGENOSYS社)作為引物，以人前列腺MATCHMAKERcDNA文庫(CLONTECH社)作為模板DNA,使用KDDplusDNA聚合酶(TOYOBO社)，利用以下條件的聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)擴增hsPDE5A1片段。hPDE5-5,E引物CGGAATTCCAACCATGGAGCGGGChPDE5-3，引物GCTCTAGATCAGTTCCGCTTGGCCTGGPCR條件[94°C、2分鐘]xl循環(huán)、[(94。C、30秒)，(65°C、30秒)，(6S。C、3分鐘)]x25循環(huán)、[68°C、6分鐘]xl循環(huán)。所得hsPDE5A1片段經(jīng)XBaI和EcoRI進(jìn)行限制酶處理后，插入pcDNA3.1(+)表達(dá)載體(Invitrogen社)中，形成人PDE5表達(dá)載體。大量培養(yǎng)轉(zhuǎn)化了人PDE5表達(dá)載體的大腸桿菌，得到大量人PDE5表達(dá)載體，將其用LIPOFECTAMINE2000試劑(GIBCO社)瞬時導(dǎo)入COS-l細(xì)胞中。將該細(xì)胞在水冷卻的緩沖液A中勻漿，4。C下以14,000xg離心IO分鐘，之后分離收集上清，得到人重組PDE5蛋白溶液。2)PDE5抑制作用的測定利用與上述PDE9抑制作用的測定相同的方法，測定評價化合物的PDE5抑制活性，算出其抑制率，求出各化合物相對于PDE5的IC5Q值。其結(jié)果與對PDE9的抑制作用一并見下述表AC。需要說明的是，后述表C和表D中化合物編號C-ll的化合物記載在公開式(V)的化合物的PCT國際公開WO03/037899小冊子中。表A<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>表B<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>表C<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>(3)對排尿障礙病態(tài)模型的PDE9抑制作用的研究將3~4周齡的雌性Hartley系豚鼠(日本SLC社)在戊巴比妥(30mg/kg,腹腔注射)麻醉下開腹，在距膀胱頸部為12mm末梢側(cè)的尿道中放置寬1.4mm、內(nèi)徑2.0mm的聚乙烯管?？p合傷口后，飼養(yǎng)3周以上，由此制作確認(rèn)不伴有排尿的出現(xiàn)膀胱內(nèi)壓上升(無抑制收縮)和產(chǎn)生殘尿的豚鼠尿道部分阻塞模型。將該模型在尿烷(lg/kg,腹腔注射)麻醉下分別在膀胱尖部和右頸靜脈中插入膀胱內(nèi)壓測定用和靜脈內(nèi)給藥用導(dǎo)管。將膀胱導(dǎo)管的另一端經(jīng)由三通閥連接在壓強傳感器和輸液泵上，由輸液泵以0.4mL/分鐘的速度向膀胱內(nèi)持續(xù)注入生理鹽水，誘發(fā)排尿反射。而且，誘發(fā)排尿反射后立即停止向膀胱內(nèi)注入生理鹽水。誘發(fā)排尿反射時，用壓強傳感器測定膀胱內(nèi)壓，所得膀胱內(nèi)壓曲線記錄在筆記錄儀上。另外，使用一次性的秤量皿收集所排出的尿，測定其重量。并且，經(jīng)由膀胱導(dǎo)管用注射器吸出膀胱內(nèi)殘留的生理鹽水，來測定殘尿量。誘發(fā)排尿反射后停止注入生理鹽水，約1分鐘后再次開始注入生理鹽水以誘發(fā)排尿反射，重復(fù)上述操作多次(通常為4次)，使排尿反射穩(wěn)定。使排尿反射穩(wěn)定后，以10mL/kg的容量用4分鐘靜脈內(nèi)給予化合物溶液(將化合物或其甲磺酸鹽溶解于DMSO后，用生理鹽水或蒸餾水稀釋的溶液)或生理鹽水，與此同時重復(fù)從給藥開始到30分鐘后的上述排尿反射的操作，測定膀胱內(nèi)壓、排尿量和殘尿量。另外，還測定上述操作進(jìn)行中的無抑制收縮的發(fā)生頻率。在使用多只豚鼠的實驗<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>于是，本發(fā)明的治療藥作為具有PDE9抑制作用的藥物或兼具輕度的PDE5抑制作用的具有PDE9抑制作用的藥物，用于人、其它哺乳動物的PDE9相關(guān)疾病的治療、處置等，可以口服給藥或胃腸外給藥(例如肌注、靜注、直腸給藥、經(jīng)皮給藥等)。在此，由于抑制PDE5時尿道松弛，所以在化合物還兼具輕度的PDE5抑制作用的情況下，期待其還具有降低殘尿量的作用?？梢詫⒈景l(fā)明的藥物與無毒性的添加劑一起調(diào)制成固體形態(tài)(例如片劑、硬膠嚢劑、軟膠嚢劑、顆粒劑、散劑、細(xì)粒劑、丸劑、糖錠片等)、半固體形態(tài)(例如栓劑、軟膏等)或液體形態(tài)(例如注射劑、乳劑、懸浮液、洗劑、噴霧劑等)任一種制劑形態(tài)后使用。作為能夠用于上述制劑的無毒性的添加劑，其例子有淀粉、明膠、葡萄糖、乳糖、果糖、麥芽糖、碳酸鎂、滑石粉、硬脂酸鎂、曱基纖維素、羧曱基纖維素或其鹽、阿拉伯膠、聚乙二醇、對羥基苯曱酸烷基酯、糖漿、乙醇、丙二醇、凡士林、碳蠟、甘油、氯化鈉、亞硫酸鈉、磷酸鈉、枸櫞酸等。該藥物中還可以含有治療學(xué)上有用的其它藥物。該藥物中，上述式(i)、(n)、(m)、(iv)或(v)的化合物的含量根據(jù)其劑型、給藥形式等而不同，當(dāng)劑型為固體和半固體形態(tài)時，通?？梢院?.1~50%(重量)的上述化合物；當(dāng)劑型為液體形態(tài)時，通常可以含有0.05~10%(重量)濃度的上迷化合物。本發(fā)明的藥物中，上述式(i)、(n)、(m)、(iv)或(v)的化合物的給藥量可以根據(jù)作為對象的包括人在內(nèi)的恒溫動物的種類、作為對象的疾病的種類、給藥途徑、癥狀的輕重、醫(yī)生的診斷等廣泛地改變，但通常每天可以為0.01-5mg/kg、優(yōu)選0.022mg/kg的范圍內(nèi)。但是，根據(jù)上述患者的癥狀的輕重、醫(yī)生的診斷等，當(dāng)然可以給予少于上述范圍的下限的量或多于上限的量。可以將上述給藥量按l天1次或分成數(shù)次進(jìn)行給藥。實施例以下，利用制備例和實施例來進(jìn)一步具體說明本發(fā)明。制備例15-曱基-4-氧代-2-f噻吩-3-基曱基V3,4-二氬漆吩并「2,3-dl嗜咬-6-甲壘(化合物編號A-l)l-a):5-曱基-4-氧代-2-。塞吩-3-基曱基)-3、4-二氫噻吩并「2.3-dl嘧啶-6-曱酸乙酯的合成將515mg5-氨基-3-甲基噻吩-2，4-二甲酸二乙酯和296mg3-遙吩乙腈加入到8mL4當(dāng)量的氯化氫二嗯烷溶液中，攪拌10小時。攪拌后，將反應(yīng)混合液置于水上，用25。/。的氨水調(diào)節(jié)至pH89。過濾收集析出的結(jié)晶，用水、己烷依次清洗。將粗結(jié)晶從N,N-二甲基曱酰胺和環(huán)己烷的混合液中重結(jié)晶，得到397mg標(biāo)題化合物。i關(guān)MR(DMSO-d6)S:1.30(3H,t，J=7.1Hz)，2.81(3H，s),3.97(2H,s),4.30(2H，q，J=7.1Hz)，7.0-7.6(3H,m),12.74(1H，brs)MS(m/z):334(M+)l-b):5-曱基-4-氣代-2-(噻吩-3-基曱基V3.4-二氫噻吩并『2,3-dl嘧啶-6-曱酸的合成將379mg上述l-a)合成的5-曱基-4-氧代-2-(噻吩-3-基曱基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酯、3.4mL1N的氫氧化鈉水溶液和2.2mL乙醇的混合物加熱回流2小時。將反應(yīng)液放置冷卻后置于冰上，用稀鹽酸調(diào)節(jié)至酸性后，過濾收集析出的結(jié)晶。將結(jié)晶水洗后，減壓加熱下干燥，得到320mg標(biāo)題化合物。iH-NMR(DMSO-d6)5:2.79(3H,s),3.96(2H，s),7.0-7.6(3H，m),12.69(1H,brs)，13.32(1H,brs)MS(m/z):306(M+)以下，進(jìn)行與制備例l相同的操作，合成制備例2~33的化合物。制備例25-甲基-4-氧代-2-(噻吩-2-基甲基)-3,4-二氪p塞吩并f2,3-dl嘧咬-6-甲酸(化合物編號A-2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>'H-NMR(DMSO-d6)&2.79(3H,s),4.17(2H,s),6.9-7.5(3H，m),12.75(1H，brs),13.35(1H,brs)MS(m/z):306(M+)制備例32-〖5-氯噱吩-2-基曱基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并「2,3-dl嘧啶-6-曱酸(化合物編號A-3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>'H-NMR(DMSO-d6)S:2.79(3H,s),4.13(2H,s),6.91(1H,d,J=3.9Hz),6.98(lH,d,J-3.9Hz),12.74(1H，brs),13.37(1H，brs)MS(m/z):342(M++2),340(M十)制備例4-1)2-G-氯芐基V5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并f2,3-dl嘧啶-6-甲酸(化合物編號A-4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>力-NMR(DMSO-d6)S:2.79(3H，s)，3.98(2H,s)，7.2-7.4(3H,m)，7.45(1H,s)，12.72(1H,brs)，13.33(1H，brs)MS(m/z):336(M++2),334(M+)制備例4-2)2-〖3-氯芐基)-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并「2.3-dl嘧啶-6-曱酸鈉補得到上述制備例4-l)的化合物的鈉鹽。"H-畫R(DMSO-d6)S:2.73(3H，s),3.92(2H，s),7.2-7.4(3H,m),7.44(1H,s),12.34(1H，brs)制備例4-3)2-(3-氯芐基)-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并「2,3-dl嘧咬-6-曱酸鈉鹽.1/2乙醇合物1/2C2H5OH得到上述制備例4-1)的化合物的鈉鹽.1/2乙醇合物。i冊MR(DMSO-d6)S:1.06(1,5H，t,J=7.0Hz),2.73(3H，s)，3.44(1H,q,J=6.9Hz)，3.92(2H，s),4.34(0.5H，brs),7.2-7.4(3H，m),7.44(1H,s),12.32(1H，brs)(下劃線部分為來自乙醇的峰。)制備例52-(3-溴芐基V5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并「2,3-dl嘧啶-6-甲酸(化合物編號A-5)^-NMR(DMSO-d6)5:2,79(3H，s),3.97(2H，s)，7,2-7.7(4H，m),12.71(1H,brs),13.34(1H,brs)MS(m/z):380(M++2),378(M+)制備例65-曱基-4-氣代-2-(3-三氟甲基芐基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-(11嘧啶-6-曱酸(化合物編號A-6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>^-NMR(DMSO-d6)S:2.79(3H,s),4.08(2H,s)，7.5-7.7(3H,m),7.76(1H,s)，12.75(1H,brs)，13.34(1H,brs)MS(m/z):368(M+)制備例7-1)2-(3,4-二氯芐基V5-甲基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并「2、3-dl。密咬-6-甲鱉(化合物編號A-7)'H陽NMR(DMSO-d6)&2.79(3H,s),3.99(2H,s)，7.3-7.7(3H，m),12.71(1H，brs)，13.33(1H,brs)MS(m/z):370(M++2)，368(M+)制備例7-2)2-(3.4-二氯芐基V5-甲基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并IZ3-dl嘧啶-6-曱酸鈉鹽得到制備例7-2)的化合物的鈉鹽。力-麗R(DMSO-d6)S:2.73(3H,s),3.93(2H,s)，7.34(1H，dd,J=1.9，8.5Hz),7.59(m,d,J=8.5Hz)，7.64(1H,d，J=1.9Hz),12.31(1H，brs)制備例7-3)2-a4-二氯芐基)-5-曱基-4-氣代-3,4-二氫噻吩并「2,3-dl嘧啶-6-曱酸鈉鹽.1/2乙醇合物得到制備例7-3)的化合物的鈉鹽'1/2乙醇合物。,H-NMR(DMSO-d6)S:1廁1.5H,t，J=7.0Hz),2.73(3H，s),3.4-3.5(1H,m)，3.93(2H，s)，4.34(U5H,brt)，7.34(1H,dd,J56=1.9，8.5Hz),7.59(1H,d，J=8.5Hz),7.64(1H，d,J=1.9Hz),12.31(IH，brs)(下劃線部分為來自乙醇的峰。)制備例85-甲基-4-氣代-2-(7-三氟曱硫基芐基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-dl。密咬-6-曱酸(化合物編號A-8)iH-NMR(DMSO-d6)S:2.80(3H,s)，4.32(2H,s)，7.4-7.6(3H,m)，7.7-7.8(1H,m)，12.77(1H,brs)，13.32(1H,brs)MS(m/z):400(M+)制備例92-〖4-氟-3-三氟曱基芐基)-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并『2,3-dl嗜咬-6-曱酸(化合物編號A-9)iH-NMR(DMSO-d6)5:2.79(3H,s),4.07(2H，s)，7.4-7.5(1H,m)，7.6-7.8(1H,m),7.8-7.9(1H,m)，12.73(1H,brs)，13.34(1H,brs)MS(m/z):386(M"制備例102-G-氯-4-氟芐基V5-甲基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并f2,3-dl嘧啶-6-甲遮(化合物編號A-10)H-NMR(DMSO-d6)S:2.79(3H,s),3.97(2H,s)，7.3-7.5(2H，m),7.5-7.7(1H,m)，12.69(1H,brs),13.34(1H，brs)MS(m/z):354(M++2)，352(M+),183(基峰)制備例112-(5-氯-2-氟芐基)-5-甲基-4-氧代-3.4-二氫噻吩并f2,3-dl嘧啶-6-甲遮(化合物編號A-ll)'H-NMR(DMSO-d6)3:2.80(3H,s)，4.05(2H,s),7.26(1H，t,J=9.1Hz),7.3-7.5(1H,m),7.52(1H，dd，J=2.7，6.2Hz)，12.73(1H，brs),1336(1H,brs)MS(m/z):354(M++2),352(M+，基峰)制備例122-(2,5-二氟芐基)-5-曱基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并「2,3-dl嘧啶-6-曱M:(化合物編號A-12)'H-NMR(DMSO-d6)3:2.80(3H,s)，4.06(2H,s),7.1-7.4(3H,m),12.79(1H，brs),13.34(1H，brs)MS(m/z):336(M+)制備例132-〖環(huán)戊-1-烯基曱基)-5-甲基-4-氣代-3,4-二氫噻吩并「2,3-(11嘧啶-6-曱酸(化合物編號A-13)力-NMR(DMSO-d6)S:1.7-1.9(2H，m)，2.2-2.4(4H,m),2.80(3H，s),3.41(2H，s),5.48(m，s),12.51(1H,brs),13.31(1H,brs)MS(m/z):290(M+)制備例142-(環(huán)己-1-烯基曱基)-5-甲基-4-氣代-3,4-二氫噻吩并「2,3-(11嘧啶-6-甲酸(化合物編號A-14)'H-麗R(DMSO-d6)S:1.4-1.5(2H,m),1.5-1.6(2H,m),1.9-2.0(4H，m)，2.77(3H,s)，3.23(2H,s),5.52(1H,s),12.42(1H,s)MS(m/z):304(M+),262(基峰)制備例154-氣代-2-(逸吩-3-基曱基)-3,4-二氫噻吩并「2.3-dl嘧啶-6-甲酸(化合物編號A-15)^-NMR(DMSO-d6)5:4.00(2H，s)，7.10(1H,dd，J=1.5，5.0Hz),7.3-7.4(m，m),7.49(m，dd,J=3.0，5.0Hz)，7.83(1H,s)，12.83(1H,s)，13.52(1H，brs)MS(m/z):292(M+)制備例164-氣代-2-(噻吩-2-基曱基V3、4-二氫噻吩并f2,3-dl嘧啶-6-甲酸(化合物編號A-16)'H-NMR(DMSO-d6)&4.20(2H,s)，6.99(1H,dd，J=3.5，5.3Hz)，7.0-7.1(1H,m),7.42(1H，dd，J=1.2，5.0Hz)，7.85(1H,s),12.89(1H,s),13.57(1H,brs)MS(m/z):292(M+)制備例172-爺基-4-氧代-3,4-二氬p塞吩并「2,3-dl嘧啶-6-甲酸(化合物編號59A-17)o進(jìn)行與實施例1相同的操作，由制備例45合成的2-千基-4-氧代-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-曱酸乙酯合成標(biāo)題化合物。iH-NMR(DMSO畫d6)5:3.99(2H,s),7.2-7.4(5H,m),7.84(1H,s),12.87(1H，brs)，13.56(1H，brs)MS(m/z):286(M+)，169(基峰)制備例182-(3-氯芐基)-4-氧代-3,4-二氫噻吩并「2,3-dl嘧啶-6-甲酸(化合物編號A-18)力-NMR(DMSO-d6)S:4.01(2H,s),7.3-7.4(3H,m),7.4-7.5(1H,m)，7.84(1H,s),12.87(1H,s)，13.50(1H,brs)MS(m/z):320(M+)制備例194-氣代-2-(3-三氟甲基芐基〗-3,4-二氫噻吩并[2,3-dl嘧啶-6-甲酸(化合物編號A-19)iH-雇R(DMSO-d6)S:4.11(2H，s),7.5-7.7(3H，m),7.77(1H,s),7.84(m,s)，12.89(1H，s)，13.58(1H，brs)MS(m/z):354(M+)制備例202-a4-二氯芐基)-4-氧代-3,4-二氫噻吩并「2,3-dl嘧啶-6-曱酸(化合物編號A-20)'H德R(DMSO-d6)&4.02(2H,s),7.36(1H,dd,J=1.9，8.3Hz),7.60(1H,d,JHz),7.66(1H,d,J=1.9Hz),7.85(1H,s),12.85(1H，brs),13.57(1H,brs)MS(m/z):356(M++2),354(M+),169(基峰)制備例212-(環(huán)戊-l-烯基曱基)-4-氣代-3.4-二氬噻吩并「2.3-dl嘧。定-6-甲酸(化合物編號A-21)'H-NMR(DMSO-d6)5:1.3-1.4(2H,m),2.2-2.4(4H,m),3.44(2H,s),5.4-5.5(IH,m)，7.85(1H,s)，12.66(1H，s),13.55(IH，brs)MS(m/z):276(M+)制備例225-曱基-2-(噻吩-3-基甲基)-4-硫代-3,4-二氫噻吩并「2,3-dl嘧啶-6-甲壘(化合物編號A-22)'H-NMR(DMSO-d6)S:3,05(3H，s),4.10(2H,s)，7.10(1H,dd，J=1.2，5.0Hz),7.3-7.4(1H，m)，7.4-7.6(1H,m),13,57(IH，brs),13.94(IH，brs)MS(m/z):322(M+，基峰)制備例235-曱基-2-(噻吩-2-基曱基)-4-硫代-3、4-二氬噻吩并「2,3-dl嘧啶-6-曱逡(化合物編號A-23)'H-NMR(DMSO-d6)S:3.05(3H,s)，4.31(2H,s)，6.99(1H，dd，J=3.5,5.0Hz)，7.05(1H，dd,J=1.3，3.5Hz),7.43(1H,dd，J=1.3,5,0Hz),13.59(1H，brs),14.00(1H，brs)MS(m/z):322(M+)，97(基峰)制備例242-辛基-5-曱基-4-硫代-3,4-二氫p塞吩并「2.3-dl嘧啶-6-曱酸(化合物編號A-24)'H-NMR(DMSO-d6)5:3.05(3H，s)，4.10(2H，s),7.2-7.4(5H，m)，13.56(1H,brs)，13.98(1H,brs)MS(m/z):316(M十，基峰)制備例252-(3-溴芐基)-5-曱基-4-硫代-3,4-二氫噻吩并r2.3-dl嘧啶-6-曱酸(化合物編號A-25)!H-NMR(DMSO-d6)S:3.05(3H，s)，4.11(2H，s),7.2-7.4(2H，m),7.4-7.5(1H,m),7.5-7.7(1H,m),13.58(1H,brs)，13.97(1H,brs)MS(m/z):396(M十+2，基峰)，394(M+)制備例262-G-氯芐泉V5-甲基-4-硫代-3,4-二氫噻吩并f2,3-dl嘧啶-6-甲酸(化合物編號A-26)丄H-NMR(DMSO-d6)5:3.05(3H，s),4.12(2H,s)，7.2-7.5(4H,m),13.57(IH,brs),B.97(1H，brs)62MS(m/z):352(M++2)，350(M+，基峰)制備例27甲酸(化合物編號A-27)'H-NMR(DMSO-d6)5:3.05(3H，s)，4.22(2H,s)，7.5-7.7(3H，m),7.78(1H,s),13.58(1H,brs)，14.00(1H,brs)MS(m/z):384(M+,基峰)制備例282-(3.4-二氯芐基V5-曱基-4-硫代-3,4-二氫噻吩并f2,3-dl嘧啶-6-曱II(化合物編號A-28)力-麗R(DMSO-d6)S:3.05(3H，s),4.13(2H,s),7.35(1H,dd,J=1.9,8.3Hz),7.60(1H，d,J=8.3Hz),7,67(1H，d,J=1.9Hz)，13.57(1H，brs),14.96(1H,brs)MS(m/z):386(M++2),384(M+,基峰)制備例292-G-氯-4-氟芐基V5-曱基-4-硫代-3,4-二氫噻吩并r2,3-dl嘧啶-6-甲^(化合物編號A-29)工H-NMR(DMSO-d6)S:3.05(3H，s)，4.11(2H,s)，7.3-7.5(2H，m),7.5-7.7(1H,m)，13.59(1H,brs)，13.97(IH，brs)MS(m/z):370(M++2)，368(M+,基峰)制備例302-(環(huán)己-1-烯基甲基)-5-甲基-4-疏代-3,4-二氫噻吩并「2,3-(11嘧啶-6-甲酸(化合物編號A-30)'H-NMR(DMSO-d6)S:1.4-1.7(4H，m)，1.8-2.1(4H,m),3.06(3H,s),3.39(2H，s),5.53(1H,s)，13.56(1H，brs)，13.72(1H，brs)MS(m/z):320(M+，基峰)制備例312"環(huán)戊-1-烯基曱基)-5-曱基-4-硫代-3,4-二氫噻吩并「2,3-(11嘧啶-6-曱酸和2-亞環(huán)戊基甲基-5-曱基-4-硫代-3,4-二氫噻吩并「2,3-(11嘧啶-6-曱酸(化合物編號A-31)環(huán)戊-l-烯基甲基體'H-NMR(DMSO-d6)S:1.7-1.9(2H，m),2,2-2.4(4H,m)，3.06(3H,s)，3.54(2H,s)，5.4-5.5(1H,m),13.47(1H，brs)，13.77(1H，brs)亞環(huán)戊基曱基體^-NMR(DMSO-d6)S:1.6-1.9(4H，m),2,4-2.7(2H,m),2.8-2.9(2H，m)，3.06(3H,s),6.4-6.5(1H,m),13.47(1H，brs)，13.77(m，brs)MS(m/z):314(M+)制備例322-爺基-4-硫代-3,4-二氬瘞吩并「2,3-dl嘧咬-6-曱酸(化合物編號A-32)^-NMR(DMSO-d6)S:4.13(2H,s)，7.2-7.4(5H,m),8,00(1H，s),13.77(1H,brs),14.26(1H,brs)MS(m/z):302(M+,基峰)HN、>制備例332-a4-二氯芐基)-4-硫代-3,4-二氫噻吩并「2,3-dl嘧啶-6-曱酸(化合物編號A-33)'H-NMR(DMSO-d6)5:4.16(2H,s),7.35(1H,dd，J=1.9，8.3Hz)，7.61(1H，d，J=8.3Hz)，7.67(1H，d,J=1.9Hz)，8.01(H,s)，13.77(1H，brs),14,22(m，brs)MS(m/z):372(M++2)，370(M+,基峰)制備例342-(3-氯芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-甲酸(化合物編號B-l)34-a):2-(3-氯芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸曱酯的合成將628mg氨基對苯二甲酸二曱酯、546mg3-氯苯基乙腈和15mL4N的氯化氫二噁烷溶液的混合物在室溫下攪拌7小時。進(jìn)一步在30°C下攪拌63小時、在70。C下攪拌25小時，之后加入冰，再加入7mL25%的氨水，過濾收集析出的結(jié)晶，用水、乙醚、氯仿依次清洗。加熱下通風(fēng)干燥，得到670mg標(biāo)題化合物。iH-NMR(DMSO-d6,S):3.91(3H,s)，3.99(2H，s)，7.3-7.4(3H，m),7.4-7.5(1H，m),7.96(1H，dd,J-1.4,8.3Hz),8.08(1H，d，J=1.4Hz),8.19(1H，d，J=8.3Hz),12.61(1H，brs)MS(m/z):327(M+-1)34-b):2-(3-氯卡基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸的合成將336mg上述34-a)合成的2-(3-氯千基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸曱酯、3.0mL1N的氫氧化鈉水溶液和6mL乙醇的混合物加熱回流2.5小時。將反應(yīng)液放置冷卻，之后加入3.0mL1N的鹽酸和655mL水，過濾收集析出的結(jié)晶。將結(jié)晶水洗后加熱下通風(fēng)干燥，得到300mg標(biāo)題化合物。!H陽麗R(DMSO-d6，S):3.99(2H,s),7.3-7.4(3H，m)，7.4-7.5(1H，m)，7.95(1H，dd，J-1.4,8.3Hz)，8.07(1H,d,J=1.4Hz),8.17(1H,d,J=8.3Hz)，12.58(1H,brs),13.40(1H，brs)MS(m/z):313(M+-1)以下，進(jìn)行與制備例34相同的操作，合成制備例35~42的化合物。制備例352-(3,4-二氯芐基)-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸(化合物編號B墨2)tH-NMR(DMSO-d6,S):3.99(2H,s),7.38(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),7.59(1H,d,J=8.3Hz),7.68(1H,d，J=2.0Hz),7.9-8.0(IH，m),8.05(1H,d,J=1.5Hz)，8.17(1H，d,J=8.3Hz),12.56(1H,brs),13.41(IH，brs)MS(m/z):349(M++2),347(M+，基峰)制備例362-(3.4-二甲氧基芐基)-4-氣代-3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸(化合物編號B-3)使用制備例3合成的2-(3,4-二曱氧基芐基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉_7_曱酸曱酯，進(jìn)行與實施例2相同的操作，得到標(biāo)題化合物。)H畫NMR(DMSO-d6,S):3.70(3H，s),3.74(3H,s),3.86(2H,s),6.8-7.0(2H，m),7.04(1H,s)，7.9-8.0(1H，m)，8.06(1H，d,J=l.lHz)，8.09(1H,d，J=8.3Hz)，12.43(1H,brs)MS(m/z):340(M+,基峰)制備例372-(2-甲氣基芐基)-4-氧代-3.4-二氫喹唑啉-7-甲酸(化合物編號B-4)!H-NMR(DMSO-d6，S):3.75(3H,s)，3.93(2H,s)，6.89(1H，dt，J=0.8，7.4Hz)，6.98(1H,d，J=8.1Hz),7.1-7.2(1H,m)，7.2-7.3(1H,m)，7.91(1H,dd,J=1.6，8.1Hz)，7.97(1H，d，J=1.2Hz)，8.17(1H,d,J=8.1Hz),12.42(1H,brs)，13.34(1H,brs)MS(m/z):310(M+),279(基峰)制備例382-G-曱氣基芐基V4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸(化合物編號B-5)iH-NMR(畫SO-d6，5):3.72(3H,s)，3.90(2H,s),6.8-6.9(1H,m)，6.94(1H,d,J=7.7Hz),6.9-7.0(1H,m),7.22(1H，t，J=7.9Hz),7.92(1H,dd,J=1.5,8.3Hz)，8.07(1H,d,J=1.5Hz)，8.15(1H，d，J=8.3Hz)，12.53(1H,brs)，13.37(1H,brs)MS(m/z):310(M+),309(基峰)制備例394-氧代-2-(2-吡啶基甲基V3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸(化合物編號B-6)MS(m/z):281(M+),280(基峰)制備例404-氧代-2"3-吡啶基甲基〗-3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸(化合物編號:B-7)MS(m/z):281(M+),280(基峰)制備例414-氧代-2-(2-噻吩基曱基〗-3,4-二氫喹唑啉-7-曱酸(化合物編號:B-8)'H-NMR(DMSO-d6,S):4.15(2H,s)，6.9-7.0(1H，m)，7.0-7.1(1H,m)，7.3-7.4(1H,m),7.9-8.0(1H,m)，8.08(1H，d，J=l.lHz),8.18(m，d,J=8.3Hz),12.57(1H,brs),13.38(1H,brs)MS(m/z):286(M+,基峰)制備例422-(3-氯芐基V3-曱基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-7-甲酸(化合物編號B陽9)H-NMR(DMSO-d6，S):3.51(3H，s),4.34(2H，s),7.2-7.5(4H，68m),7.98(m，dd,J=1.4，8.5Hz),8.05(1H,d，J=1.4Hz),8.22(1H,d，J=8.5Hz),13.43(m,brs)MS(m/z):327(M+-l，基峰)制備例437-氯-l-異丙基咪唑并「l,5-al喹喔啉-4(5HV酮(化合物編號C-l)43-a):1-(4-氯-2-硝基苯基)-2-異丙基-1H-咪唑的合成將1.01g4-氯-l-氟-2-灘基苯、634mg2-異丙基咪唑、1.46mLN,N-二異丙基乙胺和12mL乙腈的混合物加熱回流15小時。餾去溶劑，加入水，之后用稀鹽酸調(diào)節(jié)至酸性。用二乙醚清洗后，將水層用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至堿性，用氯仿萃取2次。將有機層水洗后用石危酸鎂干燥，餾去溶劑，得到0.98g標(biāo)題化合物。iH-NMR(CDCl3，S):1.22(6H，d,J=6.9Hz)，2.5-2.8(1H,m),6.81(1H,d,J=1.2Hz),7.09(1H，d，J=1.5Hz)，7.39(1H，d，J=8.5Hz),7.71(1H，dd,J=2.3,8.5Hz),8.05(1H,d,J=2.7Hz)MS(m/z):267(M++2)，265(M+)43-b):5-氯-2-(2-異丙基-lH-咪唑-l-基)苯胺的合成將0.98g上述43-a)合成的l-(4-氯-2-硝基苯基)-2-異丙基-lH-咪唑、4.16g氯化4易(II)二水合物和8.8mL乙醇的混合物加熱回流2.7小時。水冷下用2N的氫氧化鈉水溶液中和，之后加入氯仿，進(jìn)4亍沸石過濾。用氯仿清洗，將濾液移入分液漏斗中，用氯仿萃取2次。將有機層水洗后用硫酸鎂干燥，餾去溶劑，得到0.72g標(biāo)題化合物。!H-畫R(CDCl3，S):1.21(6H,d,J=4.2Hz)，2.6-2.9(1H,m)，3.63(2H，brs),6.7-6.9(3H，m)，6.99(1H，d,J=8.5Hz),7.12(1H,d,J=1.5Hz)MS(m/z):237(M++2),235(M+)6943-cV.7-氯-l-異丙基咪唑并「l,5-al喹喔啉-4(5H)-酮的合成將720mg上述43-b)合成的5-氯-2-(2-異丙基-lH-咪唑-l-基)苯胺、743mgl,l，-羰基二咪唑和23mL1,2-二氯苯的混合物在氮氣氛下加熱回流4.3小時。將反應(yīng)液^:置冷卻后，過濾收集析出的結(jié)晶。將結(jié)晶用曱醇清洗后減壓下加熱干燥，得到600mg標(biāo)題化合物。tH-NMR(DMSO-d6，5):1.39(6H，d,J=6.6Hz),3.7-3.9(1H,m),7.28(1H,dd，J=2.7,8.9Hz),7.35(1H，d,J=2.3Hz)，7.79(1H，s)，8.05(1H,d，J=8.9Hz),1L44(1H，brs)MS(m/z):263(M++2),261(M+)以下，進(jìn)行與制備例43相同的操作，合成制備例44~52的化合物。制備例44l-異丙基-N.N-二曱基-4-氧代-4,5-二氫咪唑并『l,5-al喹喔啉-7-曱酰胺(化合物編號C-2)!H-NMR(DMSO-d6，S):1.42(6H，d，J=6.6Hz)，2.8-3.1(6H，m),3.7-3.9(IH，m)，7.29(1H，dd，J=1.9，8.5Hz),7.35(1H,d,J=1.5Hz)，7.80(1H,s)，8.08(1H,d，J=8.5Hz),U.44(1H,brs)MS(m/z):298(M+)制備例45l-環(huán)己基-8-曱氣基-N,N-二甲基-4-氣代-4、5-二氫咪唑并U,5-al喹鬼p林-7-曱酰胺(化合物編號C-3)'H-NMR(DMSO-d6，S):1.2-1.4(1H,m)，1.4-1.6(2H，m),1.6-2.0(5H，m)，2.17(2H,brd,J=12.7Hz),2.80(3H,s),2.99(3H，s)，3.4-3.6(1H,m)，3.94(3H,s)，7.13(1H,s),7.51(1H,s),7.78(1H,s)，11.31(1H,brs)MS(m/z):368(M十)制備例46l-環(huán)己基-8-乙氧基-N,N-二曱基-4-氧代-4,5-二氫咪唑并f1,5-a奎喔啉-7-甲酰胺〖化合物編號C-4)H-NMR(DMSO-d6,5):1.2-1.6(3H,m),U8(3H,t,J=6.9Hz)，1.6-1.9(3H,m),1.87(2H,brd，J=13.1Hz)，2.15(2H,brd,J=12.0Hz),2.82(3H,s),3.00(3H,s)，3.4-3.6(1H,m)，4.21(2H，q,J=6.8Hz)，7.14(1H,s)，7.48(m，s),7.77(1H，s)，11.30(1H，brs)MS(m/z):382(M+)制備例478-氯-l-環(huán)己基-N,N-二曱基-4-氣代-4,5-二氫咪唑并「l,5-al喹喔啉-7-曱酰胺(化合物編號C-5)丄H-NMR(DMSO-d6,S):1.2-1.4(1H，m),1.4-1.6(2H,m),1.6-1.9(3H,m),1.86(2H，brd,J=13.1Hz),2.09(2H,brd,J=13.1Hz),2.83(3H,s)，3.03(3H,s),3.3-3.5(1H，m)，7.21(1H,s),7.81(1H,s),7.89(1H,s)，11.56(1H,brs)MS(m/z):374(M++2),372(M+)制備例48l-IY8-氯-l-環(huán)己基-4-氧代-4,5-二氫咪唑并fl,5-al喹喔啉-7-基)羰基l-4-(2-羥乙基)哌嗪(化合物編號C-6)'H-麗R(DMSO-d6，S):1.2-1.4(1H,m),1.4-1.9(5H,m)，1.86(2H,brd，J=12.7Hz),2.09(2H，brd,卜12.7Hz)，2.3-2.5(4H,m),3.1-3.3(2H,m),3.3-3.6(3H，m)，3.66(2H，brs)，4.4-4.5(1H,m),7.22(m，s),7.81(1H,s),7.88(1H,s)，11.53(1H,brs)MS(m/z):457(M十)制備例493-r7-乙基-4-氧代-4,5-二氫咪唑并「l,5-al喹喔啉-l-基)丙酸(化合物編號C-7)!H-麗R(DMSO-d6,S):1.21(3H，t，J=7.5Hz),2.66(2H，q,J=7.5Hz),2.91(2H,t,J=6.7Hz)，3.46(2H,t,J=6.7Hz)，7.12(1H,dd,J=1.9,8.9Hz),7.18(1H，d，JM.9Hz)，7.74(1H,s),7.96(1H，d，J=8.9Hz)，U.29(1H,brs),12.20(1H,brs)72MS(m/z):285(M+),240(基峰)制備例503-(4-氣代-7-三氟曱基-4,5-二氫咪唑并「l,5-al喹喔啉-l-基)丙酸(化合物編號C-8)'H-麗R(DMSO-d6，S):2.93(2H，t，J-6.7Hz)，3.50(2H,t，J=6.7Hz)，7.60(1H，dd,J=1.5,8.9Hz)，7.65(1H,d，J=1.5Hz)，7.82(1H,s)，8.25(IH,d,J=8.9Hz)，11.57(1H,brs),12.24(IH，brs)MS(m/z):325(M+),280(基峰)制備例513一(7-溴-4-氧代-4,5-二氫咪唑并fl,5-al喹喔啉-l-基〗丙酸(化合物編號C-9)C02H'H-NMR(DMSO-d6,S):2.90(2H,t,J=6.6Hz),3.44(2H，t，J=6.6Hz)，7.42(IH,dd,J=2.3,9.1Hz),7.49(1H，d，J=2.3Hz),7.78(IH,s)，7.99(IH,d,J=9.1Hz),11.43(IH,s)，12.22(IH,brs)MS(m/z):337(M++2),335(M+)制備例52fEV3-(4-氣代-7-三氟曱基-4,5-二氫吡咯并「1.2-al喹喔啉-l-基)丙烯M(化合物編號C-10)力-NMR(DMSO-d6，S):6.55(1H,d,J=15.4Hz),7.1-7.3(2Hm),7.6-7.7(2H,m)，7.95(1H,d,J=9.6Hz)，8.02(1H,d,J=15.4Hz)U.66(1H，brs),12.65(1H,brs)MS(m/z):322(M+),277(基峰)實施例1:片劑的制劑例mg/片活性成分5.0淀斗分10.0乳糖73.0羧曱基纖維素釣10.0滑石粉1.0硬脂酸鎂_1.0100.0將活性成分粉碎至70pm以下的粒度，向其中加入淀粉、乳糖和羧曱基纖維素釣，充分混合。向上述混合粉末中加入10%的淀粉漿，攪拌混合，制粒。干燥后整粒使粒徑達(dá)到1000;mi左右，向其中混合滑石粉和硬脂酸鎂，進(jìn)行壓片。權(quán)利要求1.膀胱過度活動癥、尿頻、尿失禁、前列腺肥大所伴隨的排尿障礙或尿路結(jié)石的治療藥，其特征在于含有具磷酸二酯酶9型抑制作用的化合物作為有效成分，所述磷酸二酯酶9型簡稱為PDE9。2.權(quán)利要求l所述的治療藥，其中具PDE9抑制作用的化合物選自下述式(I)、(11)、(m)、(IV)和(V)的化合物，式(I)所示的p塞吩并嘧咬衍生物或其鹽W表示氫原子、d-6烷基、Cw烷氧基Cw烷基或含1~9個鹵原子的CL6卣代烷基；W表示氫原子、Cw烷基、苯基Cw烷基或氨基；R3表示C2—6烷基、C2-6烯基、氨基曱?；鵧-6烷基、氨基d-6烷基、CL6烷基氨基Cw烷基、二-(CL6烷基)氨基d-6烷基、Cw烷硫基或Y-X-基；或者，R2和R3可以一起形成四亞曱基；X表示直接寺囊合或CH2、CH(OH)、CH(C6H5)、CO、CH2CH2、CH2CO、COCH2、S、O或麗；Y表示根據(jù)情況可被選自鹵原子、d,6烷基、含19個鹵原子的d.6鹵代烷氧基、d-6烷氧基、含19個的鹵原子的d.6鹵代烷基、d-6烷硫基、含19個卣原子的Ci.6卣代烷硫基、C,—4亞烷基二氧基、羧基、Cw烷氧基羰基、氧基、氨基、硝基和苯基中的l-3個取代基取代的芳族碳環(huán)基、芳族雜環(huán)基、C^環(huán)烷基、(34.7環(huán)烯基、含1或2個氮原子的57元飽和雜環(huán)基、或者與5或6元飽和環(huán)基形成縮環(huán)且式(I)中,含有1或2個氮原子的57元飽和雜環(huán)基;Z1表示S或O;n表示0或14的整數(shù)；式(II)所示的會唑啉4汙生物或其鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(II)式(n)中，W表示根據(jù)情況可被選自鹵原子、Cw烷基、含19個鹵原子的C,.6卣代烷基和C^烷氧基的13個取代基取代的苯基或芳族雜環(huán)基;m表示13的整數(shù)；式(III)所示的喹喔啉衍生物或其鹽式(m)中，115和116分別獨立地表示氫原子；卣原子；根據(jù)情況可被羥基、鹵原子、CL6烷氧基、含l9個鹵原子的Q-6鹵代烷氧基、羧基、Q-6烷氧基羰基、Ci6烷?；被?、酰胺基、氨基曱酰基、氧基、碳環(huán)基或雜環(huán)基取代的C！—6烷基或Cp6烷氧基；根據(jù)情況可被羥基、d.6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、含l9個卣原子的d-6卣代烷基、Cw烷氧基、含l9個鹵原子的d-6鹵代烷氧基、氨基、碳環(huán)基或雜環(huán)基取代的?；?；根據(jù)情況可被選自Cw烷基、(32.6烯基、C2-6炔基、烷?；⑻辑h(huán)基和雜環(huán)基的1~2個取代基取代的氨基；羥基；或根據(jù)情況可被鹵原子、Cw烷基、d—6烷氧基、含l9個鹵原子的Cw鹵代烷氧基、硝基或氨基取代的嘧啶基；R表示根據(jù)情況可被羥基、鹵原子、Q-6烷氧基、含19個卣原子的d—6卣代烷氧基、羧基、6烷氧基羰基、烷?；?、氨基、酰胺基、氨基甲?；?、氧基、碳環(huán)基或雜環(huán)基取代的Cw烷基、(32.9烯基或C2-9炔基，其中，所迷氨基根據(jù)情況可進(jìn)一步被選自d-6烷基、C2—6烯基、(32-6炔基、含19個鹵原子的d—6鹵代烷基、烷?；?、碳環(huán)基和雜環(huán)基的12個取代基取代，而所述碳環(huán)基和雜環(huán)基根據(jù)情況可分別進(jìn)一步被羥基、鹵原子、d—6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、Cw烷氧基、羧基、C^烷氧基羰基、氨基、酰胺基或氨基曱?；〈桓鶕?jù)情況可被鹵原子、羥基、(^.6烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、Cw烷氧基、含1~9個鹵原子的&-6鹵代烷氧基、羧基、Cw烷氧基羰基、烷?；?、氨基、酰胺基、氨基甲?；?、碳環(huán)基或雜環(huán)基取代的芳基、飽和碳環(huán)基或飽和雜環(huán)基，其中，所述Ci-6烷基、C2，6烯基、C2—6炔基和C"烷氧基根據(jù)情況可分別獨立地進(jìn)一步被鹵原子、羥基、Q—6烷氧基、含l9個卣原子的d-6卣代烷氧基、羧基、Cw烷氧基羰基、烷?；?、氨基、酰胺基、氨基曱酰基、碳環(huán)基或雜環(huán)基取代；羧基；Q—6烷氧基羰基，該Cw烷氧基羰基中的Cw烷氧基部分根據(jù)情況可進(jìn)一步被羥基、卣原子、C^6烷氧基、含19個卣原子的d-6卣代烷氧基、羧基、Cu6烷氧基羰基、氨基、酰胺基、氨基曱?；?、碳環(huán)基或雜環(huán)基取代；酰胺基，該酰胺基中的氨基部分根據(jù)情況可進(jìn)一步被選自Cw烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、含19個卣原子的C,-6卣代烷基、烷酰基、碳環(huán)基和雜環(huán)基的12個取代基取代；或氨基甲酰基，該氨基甲?；械陌被糠指鶕?jù)情況可進(jìn)一步被選自C"烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、含19個卣原子的CL6鹵代烷基、烷?；⑻辑h(huán)基和雜環(huán)基的12個取代基取代；Rs表示氫原子；羥基；根據(jù)情況可被羥基、鹵原子、C^烷氧基、含19個卣原子的C"6鹵代烷氧基、羧基、d—6烷氧基羰基、烷?；?、氨基、酰胺基、氨基曱酰基或氧基取代的C)—6烷基；或根據(jù)情況可被選自Cw烷基、Cw烯基、C2—6炔基、含19個卣原子的d-6卣代烷基、烷酰基、碳環(huán)基和雜環(huán)基的12個取代基取代的氨基；W和R"分別獨立地表示氫原子；卣原子；根據(jù)情況可被羥基、鹵原子、d—6烷氧基、含19個鹵原子的CL6閨代烷氧基、羧基、d-6烷氧基羰基、烷?；?、氨基、酰胺基、氨基甲?；蜓趸〈?烷基、C2—6烯基或d—6烷氧基；氰基；或硝基；R^和R"分別獨立地表示氫原子；卣原子；根據(jù)情況可被羥基、鹵原子、d—6烷氧基、含l9個鹵原子的Q-6鹵代烷氧基、羧基、d—6烷氧基羰基、烷?；?、氨基、酰胺基、氨基曱?；⒀趸?、碳環(huán)基或雜環(huán)基取代的Q-6烷基、C2—6烯基、C2-6炔基或d-6烷氧基，其中，所述氨基根據(jù)情況可進(jìn)一步被選自C^烷基、(32-6烯基、C2-6炔基、含19個卣原子的d—6卣代烷基、烷?；?、碳環(huán)基和雜環(huán)基的12個取代基取代，而所述碳環(huán)基和雜環(huán)基根據(jù)情況可分別進(jìn)一步被羥基、鹵原子、d—6烷基、C2-6烯基、C2—6炔基、C"烷氧基、羧基、C,-6烷氧基羰基、氨基、酰胺基或氨基甲?；〈?；氰基；根據(jù)情況可被選自Q-6烷基、C2-6烯基、C2—6炔基、烷?；⑻辑h(huán)基和雜環(huán)基的12個取代基取代的氨基，其中，所述C^烷基、C2.6烯基和C2-6炔基根據(jù)情況可分別獨立地進(jìn)一步被羥基、鹵原子、Cw烷氧基、含19個鹵原子的Cw卣代烷氧基、羧基、CL6烷氧基羰基、Cw烷?；?、氨基、酰胺基、氨基甲酰基、氧基、碳環(huán)基或雜環(huán)基取代，而所述碳環(huán)基和雜環(huán)基根據(jù)情況可分別進(jìn)一步被羥基、鹵原子、Ci—6烷基、Cw烯基、c^炔基、C^烷氧基、羧基、d-6烷氧基羰基、氨基、酰胺基或氨基曱?；〈桓鶕?jù)情況可被羥基、鹵原子、Cw烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、d—6烷氧基、含19個卣原子的Q-6卣代烷氧基、、Cw烷氧基羰基、氨基、酰胺基或氨基曱?；〈奶辑h(huán)基或雜環(huán)基，其中，所述Q-6烷基、<32.6烯基、C2-6炔基和C,—6烷氧基根據(jù)情況可分別獨立地進(jìn)一步被羥基、鹵原子、d—6烷氧基、含19個鹵原子的Cw鹵代烷氧基、羧基、Cw烷氧基羰基、Cw烷酰基、氨基、酰胺基、氨基曱酰基、氧基、碳環(huán)基或雜環(huán)基取代；COR13;或S02R13;R。表示氫原子；羥基；根據(jù)情況可被羥基、鹵原子、C^烷氧基、含19個卣原子的Q-6卣代烷氧基、羧基、Cw烷氧基羰基、烷酰基、氨基、酰胺基、氧基、碳環(huán)基或雜環(huán)基取代的Q-6烷基、C2.6烯基、C2-6炔基或C,-6烷氧基，其中，所述氨基根據(jù)情況可進(jìn)一步被選自d-6烷基、(^.6烯基、C2-6炔基、含19個鹵原子的d.6鹵代烷基、烷?；?、碳環(huán)基和雜環(huán)基的1~2個取代基取代，而所述碳環(huán)基和雜環(huán)基根據(jù)情況可分別進(jìn)一步被羥基、鹵原子、6烷基、C2—6烯基、C2.6炔基、Cw烷氧基、羧基、Cw烷氧基羰基、氨基、酰胺基或氨基甲?；〈?；根據(jù)情況可被選自CL6烷基、C2-6烯基、C2—6炔基、含19個卣原子的CL6卣代烷基、烷酰基、碳環(huán)基和雜環(huán)基的1~2個取代基取代的氨基，其中，所述C!-6烷基、C2-6烯基和C2—6炔基沖艮據(jù)情況可分別獨立地進(jìn)一步被羥基、卣原子、Cw烷氧基、含19個卣原子的Cw由代烷氧基、羧基、Cw烷氧基羰基、烷酰基、氨基、酰胺基、氨基曱酰基、氧基、碳環(huán)基或雜環(huán)基取代，而所述碳環(huán)基和雜環(huán)基根據(jù)情況可分別進(jìn)一步被羥基、鹵原子、d-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Q—6烷氧基、羧基、CL6烷氧基羰基、氨基、酰胺基或氨基曱?；〈换蚋鶕?jù)情況可被選自羥基、鹵原子、Q-6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、Cw烷氧基、含l9個鹵原子的Cw鹵代烷氧基、羧基、C"烷氧基羰基、烷?；被?、酰胺基、氨基甲?；?、氧基、碳環(huán)基和雜環(huán)基的12個取代基取代的吖丙啶-1-基、吖丁啶-l-基、吡咯烷-l-基、哌啶-l-基、旅溱-l-基、嗎啉-l-基或吡唑-l-基，其中，所述Cw烷基、C2-6烯基、C^炔基和Cw烷氧基根據(jù)情況可分別獨立地進(jìn)一步被羥基、鹵原子、d—6烷氧基、含19個鹵原子的Cw鹵代烷氧基、羧基、d-6烷氧基羰基、烷?；?、氨基、酰胺基、氨基曱酰基、氧基、碳環(huán)基或雜環(huán)基取代，而所述氨基根據(jù)情況可進(jìn)一步被選自Cw烷基、C^烯基、C2-6炔基、含1~9個卣原子的C"卣代烷基、烷?；⑻辑h(huán)基和雜環(huán)基的12個取代基取代，所述碳環(huán)基和雜環(huán)基根據(jù)情況可分別進(jìn)一步被羥基、鹵原子、Cw烷基、(:2.6烯基、C2-6炔基、Cw烷氧基、羧基、Cw烷氧基羰基、氨基、酰胺基或氨基曱?；〈籞2表示S或O;A1、八2和AS分別獨立地表示N或C;其中，當(dāng)A1、八2和八3分別獨立表示N時，R5、116和1112均不存在；式(IV)所示的吡唑并嘧口定書f生物或其鹽式(IV)中，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>R"表示被選自鹵原子、Cw烷基、三氟曱基、三氟曱氧基、氰基、羥基、硝基和cl6烷氧基的1~5個取代基取代的苯基；R"表示戊烷-3-基或(:4-6環(huán)烷基；zs表示S或0;以及式(V)所示的吡唑并嘧啶衍生物或其鹽式(V)中，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>R"表示氫原子或C"烷基，其中，1116與！^或^[2結(jié)合；R"表示根據(jù)情況可被羥基或烷氧基取代的d-6烷基；根據(jù)情況可被烷基、羥基或烷氧基取代的Cw環(huán)烷基；根據(jù)情況可被烷基、羥基或烷氧基取代的飽和56元雜環(huán)；het1;或Ar1;R"表示根據(jù)情況可被A或Cl6坑基取代的Cw環(huán)烷基；根據(jù)情況可被選自O(shè)Ar2、SAr2、NHC(0)d—6烷基、het2、黃嘌呤和萘的1或2個取代基取代的Cw烷基；其中，A—和A—分別獨立表示下式(VI)的基團式(VI)中，R19、R^和R"分別獨立地選自氫原子、卣原子、笨氧基、苯基、CF3、OCF3、R22、SR22和OR22，其中R"表示het3或根據(jù)情況可被苯基取代的Cw烷基，所述苯基根據(jù)情況可進(jìn)一步被選自鹵原子、CF3、OCF3、Cw烷基和C"烷氧基的13個取代基取代；或者，1119和R加一起形成3或4原子連接，其中該連接根據(jù)情況可以含有選自O(shè)、S和N的12個雜原子；其中，上述het1、he和hef可以相同或不同，表示含有選自O(shè)、S和N的13個雜原子的芳族56元雜環(huán)，該雜環(huán)根據(jù)情況可被選自d-6烷基、Q-6烷氧基、卣原子以及苯基的l-3個取代基取代，所述苯基根據(jù)情況可被選自鹵原子和C"烷基的13個取代基取代。3.藥物組合物，該組合物同時含有具PDE9抑制作用的化合物和無毒性的添力口劑而形成，其用于治療膀胱過度活動癥、尿頻、尿失禁、前列腺肥大所伴隨的排尿障礙或尿路結(jié)石。4.膀胱過度活動癥、尿頻、尿失禁、前列腺肥大所伴隨的排尿障礙或尿路結(jié)石的治療方法，其特征在于對需要治療的患者給予有效量的具PDE9抑制作用的化合物。5.具PDE9抑制作用的化合物在治療膀胱過度活動癥、尿頻、尿失禁、前列腺肥大所伴隨的排尿障礙或尿路結(jié)石中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開了膀胱過度活動癥、尿頻、尿失禁、前列腺肥大所伴隨的排尿障礙或尿路結(jié)石的治療藥，該治療藥以具有PDE9抑制作用的化合物作為有效成分。文檔編號A61P43/00GK101557826SQ20078004576公開日2009年10月14日申請日期2007年12月12日優(yōu)先權(quán)日2006年12月13日發(fā)明者中野洋一,五反田浩太郎,岡田亮,小林秀男,新保淳,朝烏章申請人:Aska制藥株式會社